KR20090074226A - 혈액응고를 방해하는 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 항응고제(즉 혈액의 응고를 멈추게하는 물질)에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 경구적으로 사용가능한 항혈전(antithrombic) 올리고사카라이드에 관한 것이다.

항응고제, 올리고사카라이드

Description

혈액응고를 방해하는 화합물{ANTICOAGULANT COMPOUNDS}

여기에 인용된 모든 문헌들은 완전하게 레퍼런스에 의하여 삽입된다.

본 발명은 항응고제(즉 혈액의 응고를 멈추게하는 물질)에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 경구적으로 사용가능한 항혈전(antithrombic) 올리고사카라이드에 관한 것이다.

헤파린은 항응고제이고 글리코사미노글리칸 계열에 속하는 천연 황산화된(sulphated) 다당류이다. 헤파린은 혈액의 대량 응고를 저해하고 따라서 결정적인 피떡(clot) 형성을 저해하는 조절제로서 작용한다. 헤파린의 항응고 활성은 인자 Xa 및 트롬빈을 포함하는 혈액-응고 캐스케이드에서 몇몇 프로테이즈의 저해를 가속화하는 그것의 활성에 의하여 나타난다.

헤파린 및 헤파린 유래 의약품들은 안티트롬빈(AT)의 특정 결합 도메인에 결합하여서 인자 Xa의 활성을 저해한다. 일단 헤파린 또는 헤파린 유래 의약품들이 안티트롬빈의 특정 결합 도메인에 결합하면 그들은 안티트롬빈(AT)에서 형태적인 변화를 유도한다. 인자 Xa의 활성을 저해하는 것이 AT에서의 형태학적인 변화이다. 연구들은 AT에 유의적으로 결합할 수 있고, 인자 Xa를 저해할 수 있는 가장 적은 구조적인 구성체가 펜타사카라이드(pentasaccharide)라는 것을 보였다.

AT에 결합할 수 있는 당류들(Saccharides)은 유럽특허 0 649 854에서 알 수 있고, 여기서 펜타사카라이드 체인은 인자 Xa를 저해하는데 특히 효과적이라고 말하였다. AT에 결합하여서 트롬빈을 저해할 수 있는 올리고당류들은 또한 WO 98/03554 및 WO 99/36443에서 개시된다.

또한 미국특허 US 4,841,041 및 US 6,670,338호는 항혈전 활성 및 항-인자 Xa 활성을 가지는 펜타사카라이드를 개시한다. 이들 펜타사카라이드들은 AT의 저해를 통하여 트롬빈을 불할성화하지 않는다고 언급하였다.

그러나 헤파린의 사용과 관련된 문제들이 있고, 그것은 비분획화된 헤파린에 비하여 개선된 약동학적(pharmacokinetic) 특성(예를 들어 긴 반감기)을 가지는 저 분자량 헤파린들(LMWHs)을 사용하여 극복될 수 있다. LMWHs의 사용과 관련된 약동학적 잇점에도 불구하고, 경구투여시 흡수의 부족으로 인하여 그들은 단지 비경구적으로 투여될 수 있다. 따라서 그들의 잘 확립된 항혈전 특성들에도 불구하고 헤파린 및 LMWHs들은 경구투여시 감소된 생체이용률의 문제가 있다.

따라서 경구적으로 투여될 수 있는 헤파린 유도체의 제조에 대한 필요성이 존재한다. 이상적으로 그러한 항응고제들은 위에서 발견되는 것과 같은 산성 조건 하에서도 안정하여야 한다. 천연 산물과는 대조적으로 화학적 합성에 의하여 얻을 수 있는 화합물들을 제조하는 것은 특히 효과적일 수 있다.

본 발명은 경구 투여할 수 있는 것과 같은 개량된 특성들을 가지고 항응고제 로서 작용할 수 있는 올리고당 유도체들을 제조하는 것이 목적이다. 본 발명의 특별한 목적은 위장관에서 증가된 안정성을 가지고 장막을 통과하여 그 장(intestine)에서 그것들이 흡수될 수 있는 올리고당 유도체들을 제조하는 것이다. 헤파린, 헤파린 아나로그들 및 LMWHs과 관련된 경구 생체이용률 문제를 극복할 수 있기 때문에, 장막을 통과할 수 있는 올리고당 유도체들을 제조하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명의 추가적인 목적은 갈레닉(galenic) 제제에서 사용을 위하여 채택되기에 특별하게 적합한 올리고당 유도체들을 제조하는 것이고, 그것은 그들의 증가된 친유성(lipophilicity)으로부터 발생한다.

본 발명의 일 구체 예에 있어서, 본 발명은 항응고제로 작용할 수 있고, 인자 Xa를 저해할 수 있는 펜타사카라이드를 포함하는 화합물, 염, 용매 화합물(solvate) 또는 그것의 프로드러그를 제공한다.

펜타사카라이드(Pentasaccharide)

LMWHs과 같은 헤파린 계열의 항응고제들은 네거티브 차지이고 친수성이어서 그들의 임상적 용도에 제한을 야기한다. LMWHs와 같은 항응고제들은 전형적으로 그들을 경구 투여에 부적합게 하는 낮은 경구 생체이용률을 가진다.

본 발명의 화합물들은 감소된 수의 황산 기를 가지고 있는 반면에 약리효과(즉 항 응고 활성)을 가지고 있다. 헤파린 계열의 항응고제들을 사용시에 직면하는 친수성 문제들은 소수성 기들로 하이드록시 기들을 치환하여서 극복된다. 이들 치환들은 그 분자의 친수성을 감소시켜서 경구 투여에 더 적합하게 한다.

본 발명의 올리고당류들은 화학식(I)이다:

여기서:

R₂, R₇, R₈ 및 R₁₆은 OSO₃H 및 NHSO₃H:로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₆ 및 R₁₂는 각 COOH이고;

R₁, R₃, R₄, R₅, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 OH, OSO₃H, NH₂, NR'R", N₃, O-알킬, O-아실(acyl), O-알케닐(alkenyl), O-알키닐(alkynyl), O-아릴(aryl), O-헤테로아릴(heteroaryl), O-헤테로사이크릴(heterocyclyl), O-아미노알킬(aminoalkyl), O-알킬아릴(alkylaryl), O-아릴알킬(arylalkyl), O-알킬헤테로아릴(alkylheteroaryl), O-알킬헤테로사이크릴(alkylheterocyclyl):로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

적어도 R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅ 중 하나는 NH₂, NR'R", N₃, O-(C_4-30-알킬), O-(C_4-30-아실), O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-헤테로아릴, O-헤테로사이크릴, O-아미노알킬, O-알킬아릴, O-아릴알킬, O-알킬헤테로아릴, O-알킬헤테로사이크릴:로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R_12'는 H 및 알킬:로 구성된 군으로부터 선택되고;

X는 CH₂ 및 CH₂CH₂:로 구성된 군으로부터 선택되고;

여기서 R'는 H 및 알킬:로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

여기서 R"는 H, 알킬, 알케닐, 알콕시(alkoxy), C(O)알킬, C(O)알콕시, C(O)아릴, C(O)알킬아릴, C(O)아릴알킬 및 친유성 전달 부위(lipophilic delivery moiety):로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및

여기서 R', R", R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 알킬, 알콕시알킬(alkoxyalkyl), 알콕시아릴(alkoxyaryl), 알키닐(alkynyl), 헤테로아릴(heteroaryl), 아릴(aryl), 아릴알킬(arylalkyl), 알크아릴(alkaryl), COOH, COO알킬, SH, S-알킬, SO₂H, S0₂알킬, S0₂아릴, SO₂알크아릴, P(OH)(O)₂, 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 퍼할로알킬(perhaloalkyl), OH, O-알킬, =O, NH2, =NH, NH알킬, N(알킬)₂, =N알킬, NHC(O)알킬, C(O)NH₂, C(O)NH알킬, C(O)N(알킬)₂, C(O)NH아릴, NO₂, ONO₂, CN, SO₂, SO₂NH₂, C(O)H, C(O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기, 바람직하게는 하나, 둘 또는 세 개의 작용기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기언급된 작용기들 중 하나는 적당한 보호기에 의하여 선택적으로 보호되고; 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.

본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 OH, OSO₃H, NH₂, NR'R", N₃, O-(C_4-30-알킬), O-(C_4-30-아실), O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-헤테로아릴, O-헤테로사이크릴(heterocyclyl), O-아미노알킬(aminoalkyl), O-알킬아릴(alkylaryl), O-알킬헤테로아릴(alkylheteroaryl), O-알킬헤테로사이크릴(alkylheterocyclyl):로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

여기서 R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 알킬, 알콕시알킬(alkoxyalkyl), 알콕시아릴(alkoxyaryl), 알키닐(alkynyl), 헤테로아릴(heteroaryl), 아릴(aryl), 아릴알킬(arylalkyl), 알크아릴(alkaryl), COOH, COO알킬, SH, S-알킬, SO₂H, S0₂알킬, S0₂아릴, SO₂알크아릴(alkaryl), P(OH)(O)₂, 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 퍼할로알킬(perhaloalkyl), OH, O-알킬, =O, NH₂, =NH, NH알킬, N(알킬)₂, =N알킬, NHC(O)알킬, C(O)NH₂, C(O)NH알킬, C(O)N(알킬)₂, C(O)NH아릴, NO₂, ONO₂, CN, SO₂, SO₂NH₂, C(O)H, C(O)알킬 및 C(O)NH아릴(aryl):로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기언급된 아민(amine) 함유 작용기들 중 하나는 벤질옥시카르보닐(benzyloxycarbonyl) 작용기와 같은 적당한 보호기에 의하여 선택적으로 보호된다.

본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 OH, N₃, NH₂, NR'R", OSO₃H, O-알킬, O-알킬아릴(alkylaryl), O-아릴알킬(arylalkyl) 및 O-아실(acyl):로 구성된 군으로부터 선택되고;

여기서 R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 OH, 알킬, 할로, 할로알킬(haloalkyl), 퍼할로알킬(perhaloalkyl), NH₂, NO₂, ONO₂:로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기들로 독립적으로 선택적으로 치환되고 상기언급된 아민 함유 작용기들 중 하나는 벤질옥시카르보닐 기에 의하여 선택적으로 보호된다.

본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, R₄, R₉, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 OH, N₃, OSO₃H, O-알킬, O-알킬아릴, O-아릴알킬, NH₂, NR'R" 및 O-아실:로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 친유성 전달 부위(lipophilic delivery moiety)는 답즙산들(bile acids), 스테롤들(sterols), 비-스테로이드 항염증제들(non-steroidal antiinflammatories), SNAD 및 SNAC:로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 R' 기는 H 및 메틸:로 구성된 군 중 어느 하나로부터 선택된다.

본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 상기 R” 기는 H, 알킬, 알케닐(alkenyl), 알콕시(alkoxy), C(O)알킬, C(O)알콕시, C(O)알킬아릴, C(O)아릴알킬, 니플루믹산(niflumic acid), 미네랄 코르티코이드들, 바람직하게는 디옥시코로일(deoxycholoyl;DOCA), 콜레스테롤, 소디움 N-[10-(2-하이드록시벤조일)아미노] 데카노에이트(SNAD) 및 소디움 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노] 카프릴레이트(SNAC):로 구성된 군으로부터 선택되고;

여기서 상기 R" 기들은 알킬, 할로, 할로알킬, 퍼할로알킬, NO₂, ONO₂:로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기들 바람직하게는 하나 둘 또는 세 개의 작용기들로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 언급된 작용기들 중 하나는 질소 보호기와 같은 적당한 보호기에 의하여 선택적으로 보호되며, 예를 들어 NH₂는 벤질옥시카르보닐(Z) 기(예를 들어 Z-아미노)에 의하여 보호될 수 있다.

본 발명의 더욱 바람직한 구체예에 있어서, 상기 R” 기는 H, (벤질옥시카르보닐)아미노헥사노일(즉 Z-아미노헥사노일), 사이클로펜틸프로파노일, DOCA, SNAD, SNAC, 헥사노일, 하이드로신나모일, 3- 사이클로펜틸프로파노일, 3,5-비스(트리프루오로메틸)벤조일, (4-나이트로옥시)부타노일, 도데카노일, 아라키도일, 아미노헥사노일, 니플루믹산으로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 R" 기는 DOCA, C(O)알킬, C(O)아릴알킬, H 및 C(O)알킬:로 구성된 군으로부터 선택되고;

여기서 상기에서 언급된 작용기들은 벤질옥시카르보닐 기에 의하여 선택적으로 보호된 하나 이상의 NH₂ 기들에 의하여 선택적으로 치환된다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에 있어서, R' 및 R"은 모두 알킬이고 바람직하게는 메틸이다.

바람직하게는 본 발명의 올리고당류들은 하기와 같다:

여기서:

R₂, R₇, R₈ 및 R₁₆은 OSO₃H 및 NHSO₃H:로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₆ 및 R₁₂는 각 COOH이고;

R₁, R₃, R₄, R₅, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 OH, OSO₃H, NH₂, O-알킬, O-아실(acyl), O-알케닐(alkenyl), O-알키닐(alkynyl), O-아릴(aryl), O-헤테로아릴(heteroaryl), O-헤테로사이크릴(heterocyclyl), O-아미노알킬(aminoalkyl), O-알킬아릴(alkylaryl), O-알킬헤테로아릴(alkylheteroaryl), O-알킬헤테로사이크릴(alkylheterocyclyl):로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

적어도 R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅ 중 하나는 NH₂, O-(C_4-30-알킬), O-(C_4-30-아실), O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-헤테로아릴, O-헤테로사이크릴, O-아미노알킬, O-알킬아릴, O-알킬헤테로아릴, O-알킬헤테로사이크릴:로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R_12‘는 H 및 알킬:로 구성된 군으로부터 선택되고;

X는 CH₂ 및 CH₂CH₂:로 구성된 군으로부터 선택되고;

여기서 R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 알킬, 알콕시알킬(alkoxyalkyl), 알콕시아릴(alkoxyaryl), 알키닐(alkynyl), 헤테로아릴(heteroaryl), 아릴(aryl), 아릴알킬(arylalkyl), 알크아릴(alkaryl), COOH, COO알킬, SH, S-알킬, SO₂H, S0₂알킬, S0₂아릴, SO₂알크아릴, P(OH)(O)₂, 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 퍼할로알킬(perhaloalkyl), OH, O-알킬, =O, NH₂, =NH, NH알킬, N(알킬)₂, =N알킬, NHC(O)알킬, C(O)NH₂, C(O)NH알킬, C(O)N(알킬)₂, C(O)NH아릴, NO₂, ONO₂, CN, SO₂, SO₂NH₂, C(O)H, C(O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기, 바람직하게는 하나, 둘 또는 세 개의 작용기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;

또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.

더욱 바람직하게는 본 발명의 올리고당류는 화학식(II)이다:

본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 R₃ 기는 OSO₃H이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 R₁, R₅ 및 R₁₁은 각각 O-알킬이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 R₁, R₅, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 O-알킬이다. 바람직하게는 이들 O-알킬 기는 OMe이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 R₂, R₇ 및 R₈ 작용기들은 각각 OSO₃H이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 R₃는 OSO₃H 및 O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 상기 O-알킬 기는 OMe이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 R_{12 ’}는 CH₂CH₃이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 X는 CH₂이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 R₁₄ 및 R₁₅는 OH, O-알킬 및 O-아릴알킬:로 구성된 군으로부터 선택된다.

바람직하게는 R₁₄ 및 R₁₅는 OH, O-메틸, O-부틸, O-헥실 및 O-벤질:로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 R₁₃은 O-알킬, O-아릴알킬, N₃, NH₂ 및 NR'R":로 구성된 군으로부터 선택되고,

여기서 R'는 H로부터 선택되고 R"는 C(O)알킬 및 C(O)알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고 상기언급된 작용기들 중 하나는 벤질옥시카르보닐과 같은 적당한 보호기에 의하여 선택적으로 보호될 수 있는 하나 이상의 NH₂ 기들로 선택적으로 치환된다.

바람직하게는 R₁₃은 O-메틸, O-헥실, O-벤질, N₃, NH₂, NH(Z-아미노헥사노일), NHQ-사이클로펜틸프로파노일) 및 NH하이드로신나모일:로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 R₉는 OH, OSO₃H, N₃, O-알킬 및 NR'R":로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R'은 수소이고 R"는 DOCA로부터 선택된다. 바람직하게는 R₉은 OH, OSO₃H, N₃, O-헥실 및 NDOCA:로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 R₄ 작용기는 OH, OSO₃H, N₃, O-알킬 및 NR'R":로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R'은 수소이고 R"는 C(O)알킬아릴이다.

바람직하게는 R₄는 OH, OSO₃H, N₃, O-헥실 및 NH하이드로신나모일:로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 R₁₀은 OCH₃이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 R₁₃은 NH₂이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 R₄, R₉, R₁₄ 및 R₁₅ 작용기들은 각각 OH이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 OH, OSO₃H, NH₂, 0-(C_4-30-알킬), O-(C_4-30-아실), O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-헤테로아릴, O-헤테로사이크릴, O-아미노알킬, O-알킬아릴, O-알킬헤테로아릴, O-알킬헤테로사이크릴:로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

여기서 R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 알킬, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알키닐, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 알크아릴(alkaryl), COOH, COO알킬, SH, S-알킬, SO₂H, SO₂알킬, SO₂아릴, SO₂알크아릴(alkaryl), P(OH)(O)₂, 할로, 할로알킬, 퍼할로알킬, OH, O-알킬, =O, NH₂, =NH, NH알킬, N(알킬)₂, =N알킬, NHC(O)알킬, C(O)NH₂, C(O)NH알킬, C(O)N(알킬)₂, NO₂, CN, SO₂, SO₂NH₂, C(O)H, C(O)알킬 및 C(O)NH아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기들 바람직하게는 하나 둘 또는 세 개의 작용기들로 독립적으로 선택적으로 치환된다.

바람직하게는 상기 작용기 R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 OH, OSO₃H, NH₂, O-(C_4-30-알킬), O-(C_4-30-아실), O-헤테로사이크릴, O-아릴, O-알킬아릴:로부터 독립적으로 선택되고;

여기서 R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 할로, 할로알킬, 퍼할로알킬, OH, O-알킬, =O, 알킬, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알키닐, 아릴알킬, 알크아릴, 헤테로아릴 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기들 바람직하게는 하나 둘 또는 세 개의 작용기들로 독립적으로 선택적으로 치환된다.

더욱 바람직하게는 상기 작용기들 R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 O-부틸, 노나노일, (4-tert-부틸)벤질옥시, 3-사이클로펜틸프로판오일(propanoyl), 헥사노일(hexanoyl), 2,2-디메틸프로필옥시(dimethylpropyloxy), 4-클로로벤질옥시(chlorobenzyloxy), OH 및 디옥시콜로일(deoxycholoyl):로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 작용기들 R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 각 O-부틸이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 작용기들 R₃, R₄, R₉, R₁₀, R13, R₁₄ 및 R₁₅는 각각 노나노일(nonanoyl)이다.

본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 작용기들 R₃, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 각각 (4-tert-부틸)벤질옥시이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 작용기들 R₃, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 각각 헥사노일(hexanoyl)이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 작용기들 R₃, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 각각 4-클로로벤질옥시(chlorobenzyloxy)이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 작용기들 R₃, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 각 OH이다.

본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 작용기들 R₄ 및 R₉은 각 3-사이클로펜틸프로판오일(cyclopentylpropanoyl)이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 작용기들 R₄ 및 R₉은 각 2,2-디메틸프로필옥시(dimethylpropyloxy)이다.

본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 작용기들 R₄ 및 R₉은 각 OH이다.

본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 작용기들 R₄ 및 R₉은 각 디옥시코로일(deoxycholoyl)이다.

본 명세서에 있어서, 작용기들 -COOH, -OSO₃H 및 -NHSO₃H는 그들의 산성 형태를 나타낸다. 그들의 산성 형태의 서술은 또한 그들의 염 형태로 확정되는 것으로 이해될 것이다. 바람직한 구체예에서 이들 작용기들은 그들의 염 형태이고, 더욱 바람직하게는 나트륨 염 형태이다.

상기 펜타사카라이드는 여러 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이러한 것은 당업자에게 명백할 것이다. 다양한 이성질체의 위치들은 파상선(wavy line)으로 나타낸 것을 포함한다. 특별한 언급이 없으면 본 발명은 그러한 이성질체 형태 모두로 확장된다.

바람직하게는, 상기 올리고당류의 G 모노사카라이드 단위체는 하기 형태(conformation)를 가진다:

바람직하게는, 상기 올리고당류의 D, E, F 및 H 모노사카라이드 단위체는 D-글루코(gluco) 이성질체를 가진다:

또한 상기 올리고당류의 G 모노사카라이드 단위체는 하기 이성질체를 가지는 것이 바람직하다:

본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 작용기들 R₁, R₅ 및 R₁₁은 각 OMe이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 작용기들 R₂, R₇, R₈ 및 R₁₆은 각 OSO₃H이다.

본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 작용기 X는 CH₂이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 작용기 R_12'는 CH₂CH₃이다.

의심할 여지 없이, 본 발명은 상기 언급된 구체예들의 조합으로 확장된다.

본 발명의 더 깊은 구체예에 있어서, 본 발명에서 기재된 펜타사카라이드 및 약학적으로 수용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

본 발명은 또한 본 발명의 펜타사카라이드를 약학적으로 수용가능한 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 더 깊은 구체예에 있어서, 치료에서 본 발명에 기재된 펜타사카라이드의 용도를 제공한다.

본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 혈액 응고 질환의 치료를 위한 의약품의 제조에서 본 발명에서 정의된 펜타사카라이드의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 치료적으로 유효한 양의 본 발명에서 정의된 펜타사카라이드를 인간 또는 동물 대상에게 투여하는 것을 포함하는 인간 또는 동물에서 혈액 응고 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 구체에에서 상기에 기재된 약제는 경구 투여용으로 사용될 수 있다. 바람직하게는 상기 치료 방법은 또한 경구 투여와 관련된다.

바람직하게는 상기 혈액 응고 질환은 심정맥 혈전증(deep vein thrombosis) 및 폐색전(pulmonary embolism)을 포함하는 심정맥 혈전 색전증(deep vein thromboembolism), 심정맥 혈전증의 수술 후 예방(post surgical prophylaxis), 관상동맥 증후군, 심근경색증(myocardial infarcation) 및 뇌졸중(stroke):로부터 선택된다.

정의들

약학적 조성물들

본 발명의 화합물들은 또한 약학적으로 수용가능한 염들의 형태로 존재할 수 있다. 약에서 용도에서, 본 발명의 화합물의 염들은 비독성 "약학적으로 수용가능한 염들"을 의미한다. FDA 승인된 약학적으로 수용가능한 염 형태들(Gould, P. L. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; Berge, S.M. et al. J. Pharm. Sci, 1977, 66(1), 1-19)은 약학적으로 수용가능한 산성/음이온 또는 염기성/양이온 염들을 포함한다.

물론 본 발명의 산성 또는 염기성 화합물들의 약학적으로 수용가능한 염들은 적어도 화학량적인(stoichiometric) 양의 원하는 염 형성 산 또는 염기로 자유(free) 염기 또는 산을 반응시키는 과정과 같은 통상적인 과정에 의하여 제조될 수 있다.

본 발명의 산성 화합물들의 약학적으로 수용가능한 염들은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연 및 암모늄과 같은 무기 양이온을 가지는 염 및 유기 염기들(organic bases)을 가지는 염들을 포함한다. 적당한 유기 염기들은 N-메틸-D-글루카민(glucamine), 알기닌(arginine), 벤자딘(benzathine), 디올아민(diolamine), 올아민(olamine), 프로카인(procaine) 및 트로메타민(tromethamine)을 포함한다.

본 발명의 염기성 화합물들의 약학적으로 수용가능한 염들은 유기 또는 무기 산들로부터 유래한 염들을 포함한다. 적당한 음이온들은 초산, 아디페이트, 베실레이트(besylate), 브로마이드(bromide), 캄실레이트(camsylate), 클로라이드(chloride), 구연산(citrate), 에디실레이트(edisylate), 에스토레이트(estolat)e, 푸마레이트(fumarate), 글루셉테이트(gluceptate), 글루코네이트(gluconate,) 글루쿠로네이트(glucuronate), 힙푸레이트(hippurate), 히크레이트(hyclate), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 하이드로클로라이드(hydrochloride), 이오다이드(iodide), 이세티오네이트(isethionate), 락테이트(lactate), 락토바이오네이트(lactobionate), 말레이트(maleate), 메실레이트(mesylate), 메틸브로마이드(methylbromide), 메틸설페이트(methylsulfate), 납실레이트(napsylate), 나이트레이트(nitrate), 올레이트(oleate), 파모에이트(pamoate), 포스페이트(phosphate), 폴리갈락투로네이트(polygalacturonate), 스테아레이트(stearate), 숙신산(succinate), 설페이트(sulfate), 서브살리실레이트(subsalicylate), 탄네이트(tannate), 타르트레이트(tartrate), 테레프탈레이트(terephthalate), 토실레이트 및 트리에티오다이드(triethiodide)를 포함한다. 하이드로클로라이드 염들이 특히 바람직하다.

본 발명은 또한 인 비조에서 분해되어 화학식 (I)의 종(specie)들을 내는 유도체 화합물(“프로-드러그”)들을 포함한다. 프로-드러그들은 종종 그들이 분해된 종들보다 타겟 수용체에 대한 더 낮은 효과를 가진다(그러나 늘 그렇지는 않다). 프로-드러그들은 원하는 종들이 화학적 또는 물리적 특성들을 가지고 그것이 그것의 투여를 어렵거나 비효율적으로 만들 때 특히 유용하다. 예를 들어서, 상기 바람직한 종들(species)은 단지 낮은 수용성일 수 있고, 그것은 점막 상피(mucosal epithelium)를 통한 낮은 운반일 수 있거나 그것은 바람직하지 않은 짧은 혈장 반감기일 수 있다. 프로-드러그들의 더 깊은 논의는 Stella, V. J. 외. "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, 112-176, Drugs, 1985, 29, 455-473 및 "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에서 발견될 수 있다.

아미노 기들 가지는 청구항에서 기재된 화합물들은 Mannich 염기를 형성하는 포름알데히드와 같은 케톤 또는 알데히드로 유도될(derivatised) 수 있다. 이것은 수용액에서 1차 동학(first order kinetics)을 가지고 가수분해될 것이다. 또한 하나 이상의 자유 하이드록시 작용기들을 가지는 청구항에 기재된 상기 화합물들은 약학적으로 수용가능한 에스테르의 형태로 에스테르화될 수 있다. 이것은 자유 하이드록시 기들을 가지는 본 발명의 화합물들로 생리적인 조건 하에서 가용매 분해(solvolysis)에 의하여 전환가능하다.

따라서 본 발명의 치료 방법에서, "투여"라는 용어는 특정적으로 개시된 화합물 또는 특정적으로 개시될 수는 없지만 대상에 투여 후 인 비보에서 특정적인 화합물로 전환되는 화합물로 기재된 여러 질환들의 치료를 포함할 것이다.

본 발명의 화합물들은 경구 또는 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular), 복강내(intraperitoneal), 피하(subcutaneous), 경피(transdermal), 직장(rectal) 및 국소 투여 및 흡입(inhalation)을 포함하는 비경구 경로에 의하여 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 경구 투여가 특히 바람직하다.

경구 투여를 위하여, 본 발명의 화합물들은 일반적으로 정제 또는 캡슐의 형태 또는 수용액 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다.

경구용 정제(Tablet)들은 불활성 희석제, 붕해제(disintegrating agents), 결합제(binding agents), 윤활제, 감미제, 향료, 색소 및 보존제들과 같은 약학적으로 수용가능한 부형제로 혼합된 상기 활성 성분을 포함할 수 있다. 적당한 불활성 희석제(inert diluents)들은 나트륨 및 칼슘 카르보네이트, 나트륨 및 칼슘 포스페이트 및 락토스를 포함한다. 옥수수 전분 및 알긴산(alginic acid)은 적당한 붕해제이다. 결합제들은 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는 만약 존재한다면 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 스테아릭산 또는 탈크일 수 있다. 그 정제들은 만약 존재한다면 위장관에서 흡수를 지연시키기 위한 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트(glyceryl distearate)와 같은 물질로 코팅될 수 있다.

경구용 캡슐들은 그 활성 성분이 고체 희석제와 혼합된 경질(hard) 젤라틴 캡슐 및 그 활성 성분이 물 또는 피너츠 오일, 액체 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일에 혼합된 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다.

근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 용도를 위하여, 본 발명의 그 화합물들은 일반적으로 적당한 pH 및 등장성(isotonicity)로 버퍼된 살균된 수용액 또는 현탁액에서 제공될 것이다. 적당한 수용성 비히클들은 링거 용액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨을 포함한다. 본 발명에 따르는 수용성 현탁액들은 셀루로스 유도체들, 소디움 알기네이트(sodium alginate), 폴리비닐-피로리돈(pyrrolidone) 및 검 트래거캔스(tragacanth)와 같은 현탁제 및 레시틴과 같은 습윤제를 포함할 수 있다. 수용성 현탁액들을 위한 적당한 보존제들은 에틸 및 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트를 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물들은 특히 하나 이상(다수)의 본 발명의 화합물, 예를 들어 둘 이상의 화합물들을 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 (a) 첫 번째 화합물이 본 발명의 화합물이고; 그리고 (b) 두 번째 약학적 화합물을 포함하는 약학적 제제 또는 시스템을 제공한다. 본 발명의 상기 다중 화합물들 또는 상기 첫 번째 및 두 번째 화합물들은 혼화제(admixture) 또는 분리된 조성물들로 예를 들어서 분리되었지만 동시 또는 연속 투여를 위하여 제제화된다(하기 참고).

투여의 모드

본 발명의 화합물들은 당업계에서 주지된 것과 같이 직접적으로 또는 부형제를 포함한 약학적 조성물들(상기 참고)로 운반될 수 있다. 본 발명의 치료 방법은 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.

여기에서 사용된 "치료적으로 유효한 양" 또는 "치료적으로 유효한 용량"이라는 용어는 타겟 질환을 치료; 완화; 예방; 치료 또는 예방 효과를 나타내고; 환자의 생존을 연장시키는데 필요한 본 발명에 따르는 화합물의 양을 의미한다. 그러한 분자들의 독성 및 치료 효과는 세포 배양에서 표준 약학적 방법 또는 실험 동물, 예를 들어 LD50 (표본의 50%에서 치사량) 및 ED50(표본의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하여서 결정될 수 있다. 독성 대 치료 효과의 용량 비율은 치료 인덱스이고, 그것은 LD50/ED50 비율로 나타낼 수 있다. 높은 치료 인덱스를 나타내는 제제(Agents)들이 바람직하다.

치료적으로 유효한 양 또는 치료적으로 유효한 용량은 연구자들, 수의사들, 의사들 또는 다른 임상자에 의하여 찾아진 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 야기할 상기 화합물 또는 약학적 조성물의 양이다. 예를 들어서, 항응고 활성 및 예를 들어서 심정맥 혈전증(deep vein thrombosis) 및 폐색전(pulmonary embolism)을 포함하는 심정맥 혈전 색전증(deep vein thromboembolism), 심정맥 혈전증의 수술 후 예방(post surgical prophylaxis), 관상동맥 증후군, 심근경색증(myocardial infarcation) 및 뇌졸중(stroke) 등의 혈액 응고 질환의 치료 등.

바람직하게는 용량들은 독성이 없거나 거의 없는 ED50을 포함하는 순환(circulating) 농도의 범위 내에 해당된다. 용량들은 채택된 투여 형태 및/또는 이용된 투여 경로에 따라서 이들 범위 냉에서 변화될 수 있다. 그 정확한 제제, 투여 경로, 용량 및 투여 간격은 환자의 상태의 특성의 관점에서 당업계에 공지된 방법들에 따라서 선택되어야 한다.

투여 량 및 간격은 원하는 효과를 달성하기 위하여 충분한 활성 부위의 혈장 수준, 즉 최소 유효 농도(MEC)를 제공하기 위하여 개별적으로 맞추어질 수 있다. 그 MEC는 각 화합물에 대하여 변경될 수 있으나 예를 들어서 인 비트로 데이터 및 동물 실험으로부터 측정될 수 있다. 상기 MEC를 달성하기 위하여 필요한 용량은 개인적인 특성 및 투여 경로에 의존할 것이다. 국소 투여 또는 선택적인 섭취의 경우에, 그 약제의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.

일반적으로, 치료적으로 유효한 용량/양은 당업계에서 공지된 기술 및 통상적인 방법들을 사용하여 평가될 수 있다. 동물 연구들(예를 들어. 비-인간 영장류, 마우스, 토끼, 개, 또는 돼지들)에서 사용된 초기 용량들은 세포 배양 분석에서 확립된 유효 농도에 기반할 수 있다 . 그 동물-모델은 또한 적당한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다.

그 다음에 그러한 정보들은 인간 환자들에서 투여 경로 및 유용한 용량들을 결정하는데 사용될 수 있다.

특정한 환자에 필요한 특정 용량 수준은 치료될 질환의 중증도 투여 경로, 환자의 일반적인 건강 상태(즉, 연령, 체중 및 식사), 환자의 성별, 투여의 시기 및 빈도수, 처방 의사의 판단 및 치료 내성(tolerance)/반응(response)을 포함하는 다수의 인자들에 의존할 것이다. 그러나 일반적으로 1일 용량(단일 투여 또는 나누어서 투여이든지)은 1일에 0.01에서 500 mg, 더욱 일반적으로는 1일 0.1에서 50 mg 그리고 가장 일반적으로는 1일에 1에서 10 mg의 범위일 것이다. 또한, 용량은 단위 체중 당 투여될 수 있고, 이 예에서 전형적인 용량은 0.001 mg/kg 및 3 mg/kg 사이이고, 상세하게는 0.01 mg/kg 및 0.2 mg/kg 사이, 0.02 mg/kg 및 0.1 mg/kg 사이일 것이다.

약학 조성물에서 본 발명의 화합물들의 적당한 제형 및 투여의 효과적이고 통상적인 경로(상기 참고)는 통상적인 실험에 의하여 용이하게 결정될 수도 있다. 여러 제형 및 약물 전달 시스템은 당업게에서 이용가능하다(예를 들어 Gennaro AR (ed.). Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Lippincott Williams & Wilkins. 21st edition. July 3, 2005 및 Hardman JG, Limbird LE, Alfred G. Gilman AG. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw-Hill; 10th edition. August 13, 2001).

상기에서 언급한 바와 같이, 투여의 적당한 경로들은 예를 들어 질내, 직장, 장, 경구, 코(비강내) 폐 또는 다른 점막, 국소, 경피, 눈, 귀 및 장관외 투여를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물의 장점은 경구 투여에 특히 적합하다.

비경구 투여를 위한 1차 경로는 정맥내, 근육내, 및 피하 투여를 포함한다. 투여의 2차 경로는 복강내, 동맥내(intra-arterial), 관절내(intra-articular), 심장내(intracardiac), 수조내(intracisternal), 피내(intradermal), 병변내(intralesional), 안구내(intraocular), 흉강내, 경막내(intrathecal), 자궁내(intrauterine), 및 뇌실내(intraventricular) 투여를 포함한다.

그 약제의 물리적, 화학적 및 생물학적 특성과 함께 치료되어 지는 적용증(indication)은 국소 또는 전신성 전달이 바람직한지 뿐만 아니라 사용되어지는 투여의 경로 및 제형의 타입을 알려준다.

바람직하게는 본 발명의 조성물들은 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함하는 팩 또는 디스펜저 장치로 제공될 수 있다. 그러한 팩 또는 장치는 예를 들어 기포(blister) 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일 또는 바이알과 같은 유리 및 고무 스토퍼를 포함할 수 있다. 그 팩 또는 디스펜저 장치는 투여에 대한 지시서를 포함할 수 있다. 양립가능한 약학적 담체에서 제형화된 본 발명의 제제를 포함하는 조성물들은 적당한 용기에 위치되어서 지시된 질환의 치료가 표시될 수 있다.

이것 이외에 본 발명의 화합물들은 특히 그들의 친유성 때문에 갈레닉(galenic) 제형에서 사용되기에 적합하다. 그들의 가장 기본적인(basic) 형태에서, 갈레닉 제형들은 전형적으로 그들 중 하나는 경구적으로 이용되는 것이 낮은 두 화합물들을 혼합하여 제형화하는 것을 포함한다. 화합물들의 결과적인 혼합물은 그 화합물들이 그들의 증가된 친유성으로 인하여 더 효과적으로 장막을 통과할 수 있기 때문에 증가된 경구 이용률을 가진다. 그러나 갈레닉 제형화(formulation)들은 당업자에게 주지되고 그러한 제형화들 및 경구 전달 사이의 차이에 대해서는 예를 들어 Motlekar, N. A. 및 al. Journal of Controlled Release 2006, 113, 91-101에 상세하게 기재된다. 또한 당업자는 갈레닉 제형이 헤파린 및 LMWHs와 함께 사용돌 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다, 예를 들어 Goldberg, M. 및 al., Nature reviews 2003, 2, 289-295, Bernkop-Schniirch, A. 및 al. Expert Opin. Drug Deliv. 2004, 1, 87-98, Bernkop- Schnrch, A. 및 al. Journal of Pharmaceutical Science 2005, 94 (5), 966-972 및 Arbit, E. 및 al. Thrombosis Journal 2006, 4 (6), 1-25 (에미스피어(Emisphere) 기술)를 참고. 비록 이들 문헌들이 헤파린 및 LMWHs과 함께 갈레닉 제제의 사용을 논의하였지만, 만약 갈레닉 조성물들이 본 발명의 것들과 유사한 화합물들 즉 합성 친유성 올리고당류(oligosaccharides)들과 사용된다면 특히 효과적일 것이라는 것을 전에는 알지 못하였다.

화학적 정의

작용기의 겉보기 배향(apparent orientation)의 공식적인 표현(Formulaic representation)은 반드시 실질적인 배향을 나타내는 것을 의도하는 것은 아니다. 따라서 예를 들어서 C(O)NH로서 표현된 2가(divalent) 아마이드 기는 또한 NHC(O)를 커버한다.

단순성을 위하여, 1 가(monovalent) 작용기들 ("알킬" 또는 "알케닐"과 같은)을 의미하는데 통상적으로 사용되는 용어들은 하나 이상의 수소 원자(들)의 손실에 의하여 해당 1가 작용기로부터 형성되는 2가, 3가, 또는 4가 연결기(bridging groups)들을 의미하는 것으로 여기에서 또한 사용된다. 그러한 용어들이 1가 작용기를 의미하는지 또는 다가 작용기를 의미하는지는 문맥으로부터 명백하여 질 것이다. 다가 연결기가 사이클릭 부위로부터 형성되는 경우에, 그 연결 결합들(linking bonds)은 통상적인 원자가(valency)의 규칙에 따라서 적당한 고리 원자 상에 있을 수 있다.

특정 부위가 치환된(substituted) 경우에, 예를 들어서 헤테로아릴 링 상에 치환체를 포함하는 이미다졸 기는 다른 특별한 언급이 없다면, "치환된"이란 용어는 모든 가능한 동질이성체(isomer) 형태를 고려한다. 예를 들어서, 치환된 이미다졸은 모든 하기 치환(permutation)들을 포함한다:

여기에서 사용된 "치환된"이란 용어는 유기 화합물의 모든 허용되는 치환체들을 포함하는 것을 의도한다. 넓은 관점에서, 그 허용되는 치환체들은 유기화합물들의 비사이클릭(acyclic) 및 사이클릭, 가지가 있는(branched) 및 가지가 없는, 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 그 허용되는 치환체들은 하나 이상일 수 있고 적당한 유기 화합물들에서 동일하거나 다를 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 질소와 같은 헤테로원자들이 수소 치환체들 및/또는 헤테로원자들의 원자가를 만족시키는 여기에서 기재된 유기 화합물들의 허용되는 치환체들을 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물들의 허용되는 치환체들에 의하여 그 형태가 제한되는 것으로 의도되지 아니한다.

"포함하는" 및 "포함한다(comprises)"라는 용어는 "포함하는(including)" 뿐 아니라 "구성하는(consisting)"을 의미한다, 예를 들어서. X를 “포함하는” 조성물은 X 만을 포함하거나 다른 부가적인 구성, 예를 들어 X + Y를 포함할 수도 있다.

"실질적으로(substantially)"라는 용어는 "완전하게(completely)"를 배제하지 아니한다, 예를 들어서. Y가 "실질적으로 없는" 조성물은 Y가 완전하게 없을 수 있다. 필요한 경우, "실질적으로"라는 단어는 본 발명의 정의로부터 제외될 수 있다.

"선택적(Optional)" 또는 "선택적으로"는 상황들의 차후 기재된 이벤트들이 일어나거나 일어나지 않을 수 있다는 것을 의미하고 그 기재는 상기 이벤트 또는 환경이 일어나는 예들 및 일어나지 않는 예들을 포함한다.

"수도 있다(May)"는 상황들의 차후 기재된 이벤트들이 일어나거나 일어나지 않을 수 있다는 것을 의미하고 그 기재는 상기 이벤트 또는 환경이 일어나는 예들 및 일어나지 않는 예들을 포함한다.

본 발명에 따르는 화합물들이 적어도 하나의 키랄(chiral) 센터를 가지는 경우, 그들은 광학이성질체(enantiomer)로서 존재할 수 있다. 그 화합물들이 둘 이상의 키랄 센터를 가지는 경우, 그들은 부분 입체이성질체(diastereomer)들로서 추가적으로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물들의 제조를 위한 과정이 입체이성질체들의 혼합물을 만드는 경우, 이들 동질이성질체(isomer)들은 분취(preparative) 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의하여 분리될 수 있다. 그 화합물들은 라세미(racemic) 형태로 제조되거나 개별 광학이성질체들은 당업자에게 주지된 표준 기술들, 예를 들어 자유 베이스(base)의 분획 결정화 및 재생이 수반되는 광학 활성 산(acid)으로 염 형성에 의한 부분 입체이성질체 쌍들의 형성, 광학선택적인(enantiospecific) 합성 또는 분해(resolution)에 의하여 분리될 수 있다. 그 화합물들은 또한 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제(chiral auxiliary)의 제거가 수반되는 부분입체이성질체 에스테르 또는 아마이드들의 형성에 의하여 분리될 수 있다. 또한 그 화합물들은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다. 그러한 동질이성질체 및 그것의 혼합물들 모두는 본 발명의 범위 내에 포함된다.

한 작용기가 단일 탄소 원자 수에 의하여 정의된 둘 이상의 부위를 포함하는 경우, 예를 들어서, C_2-20-알콕시알킬, 그 탄소 원자 수는 그 작용기의 탄소 원자들의 전체 수를 나타낸다.

여기에 사용된, "친유성 전달 부위(lipophilic delivery moiety)"라는 용어는 친유성 전달제에 해당하는 래디컬(radical)을 의미하는 것으로 사용된다. 바람직하게는 친유성 전달제는 답즙산들(bile acids), 스테롤들(sterols), 비-스테로이드 항염증제들(non-steroidal antiinflammatories), SNAD(sodium N-[10-(2-hydroxybenzoyl) amino] decanoate) 및 SNAC(sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl) amino] caprylate):로 구성된 군으로부터 선택된다.

여기서 사용된 "친유성(lipophilic)"이란 용어는 n-부탄과 같거나 더 큰 옥탄올/물 분배계수(partition co-efficient)를 가지는 부위를 의미한다.

여기에 사용된 "담즙산"이란 용어는 콜레스테롤의 산화에 의하여 간에서 생성되고, (타우린 또는 글라이신 아미노산 또는 설페이트 또는 글루쿠로나이드와) 결합되고 쓸개에 저장되는 부위를 포함한다. 담즙산들의 전형적인 예들은 콜린산(cholic acid), 타우로콜린산(taurocholic acid), 글리코콜린산(glycocholic acid), 데옥시콜린산(deoxycholic acid), 및 케노데옥시콜린산(chenodeoxycholic acid)을 포함한다. 본 발명에서 데옥시콜린산이 특히 바람직한 담즙산이다.

여기에 사용된 "스테롤(sterol)"이란 용어는 스테로이드 서브군에 해당되고 아세틸-코엔자임 A로부터 합성된 양친매성(amphipathic) 지질들인 화합물들을 의미한다.

본 발명에서 사용된 스테롤들은 식물들의 스테롤들[즉 캄페스테롤(campesterol), 시토스테롤(sitosterol), 및 스티그마스테롤(stigmasterol)과 같은 파이토스테롤]이거나, 그들은 동물들의 스테롤들[즉 콜레스테롤 및 다른 스테로이드 호르몬과 같은 주스테롤(zoosterols)들]일 수 있다. 본 발명에서 사용된 바람직한 스테롤은 콜레스테롤이다.

여기에 사용된 "비 스테로이드성 항염증제(anti-inflammatory)"이란 용어는 바람직하게는 칼슘-활성화된 클로라이드 전류의 비-경쟁적인 저해제인 화합물들을 의미한다.

예를 들어서, 적당한 비-스테로이드성 항 염증제는 니플루믹산niflumic acid)이다.

여기에 사용된 "보호기(protecting group)"라는 용어는 당업자에게 주지되고, "Protecting Groups in Organic Synthesis" 3rd Edition T. W. Greene and P.G. Wuts, Wiley-Interscience, 1999에 기재된 작용기를 의미한다. 예를 들어, 강산으로 산분해 또는 부산물로 이산화탄소 및 톨루엔을 내는 촉매적 수소화(hydrogenation)에 의하여 제거될 수 있는 벤질옥시카르보닐(benzyloxycarbonyl)이 일반적인 아민(amine) 보호기이다. 또 다른 아민 보호기는 tert-부톡시(butoxy) 카르보닐(BOC)이고 이것은 디클로로메탄( dichloromethane)과 같은 유기 용매에서 염산 또는 삼불화초산(trifluoroacetic acid)과 같은 산으로 처리하여 제거될 수 있다.

당업자는 상기 논의된 것과 같은 아민들의 질소 원자들을 보호하는 것 이외에 예를 들어서 하이드록시 기와 같은 적당한 보호기로 다른 작용기들을 보호하고 탈보호(deprotect)할 필요가 있을 수 있다. 특정 보호 기의 탈보호화의 방법들은 보호되어지는 작용기 및 사용되어지는 보호기에 의존할 것이다. 예를 들어 보호화/탈보호화 방법론은 "Protective groups in Organic synthesis", T.W. Greene and P.G.M. Wutz를 참고.

여기에 사용된 "헤테로원자"라는 용어는 N, O, S, P, Si 및 할로겐(F, Cl, Br 및 I를 포함하는)을 포함한다. 하나 이상의 헤테로원자에 의하여 개입(interrupt)되는 탄화수소 체인에서 "헤테로원자"라는 용어는 N, O 및 S를 포함한다.

여기에 사용된 “할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 하나를 의미한다. 그러나 대부분의 경우에 본 발명의 화합물에서 할로겐 치환체는 염소, 브롬 및 불소 치환체이다. 할로(알킬)과 같은 작용기들은 모노-, 다이-, 트리- 및 퍼-할로 치환된 알킬 기들을 포함한다. 또한 그 할로 치환체들은 알킬 체인에서 한 위치에 있을 수 있다. "퍼할로(Perhalo)"는 완전하게 할로겐화된, 예를 들어 트리할로메틸 및 펜타클로로에틸을 의미한다.

여기에 기재된 "알킬"이란 용어는 표시된 것과 같은 탄소수를 가지는 고리, 직쇄 또는 측쇄 포화 1가(monovalent) 탄화수소 래디컬을 의미한다. 예를 들어서, "C1-30-알킬"이란 용어는 C₁, C₂, C₃, C₄, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁, C₁₂, C₁₃, C₁₄, C₁₅, C₁₆, C₁₇, C₁₈, C₁₉, C₂₀, C₂₁, C₂₂, C₂₃, C₂₄, C₂₅, C₂₆, C₂₇, C₂₈, C₂₉, 및 C₃₀ 알킬기들을 포함한다. 비한정적인 실시예에 있어서, 적당한 알킬기들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐, 도데실, 에이코실(eicosyl), 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 다이메틸사이크로헥실, 트리메틸사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로도데실, 스피로운데실(spiroundecyl), 바이사이클로옥틸 및 아다만틸(adamantyl), 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로펜틸프로필, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헥실프로필, 사이클로헥실부틸, 메틸사이클로헥실메틸, 다이메틸사이클로헥실메틸, 트리메틸사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 사이클로헵틸에틸, 사이클로헵틸프로필, 사이클로헵틸부틸 및 아다만틸메틸(adamantylmethyl)을 포함한다. 본 발명의 바람직한 알킬기들의 범위는 다음과 같다: C_1-30-알킬, C_2-28-알킬, C_3-26-알킬, C_4-24-알킬, C_4-22-알킬, C_5-20-알킬, C_5-18-알킬, C_6-16-알킬, C_7-14-알킬 및 C_8-12-알킬. 사이클로알킬기들의 바람직한 범위는 : C_4-30, C_4-20, C_4-15 및 C_5-13이다.

여기에 사용된 "알케닐"이란 용어는 표시된 것과 같은 탄소수를 가지는 고리, 직쇄 또는 측쇄 불포화 1가(monovalent) 탄화수소 래디컬을 의미하고 탄수-탄소 이중 결합의 특성을 갖는다. 예를 들어서, "C_2-30-알케닐"이란 용어는 C₂, C₃, C₄, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁, C₁₂, C₁₃, C₁₄, C₁₅, C₁₆, C₁₇, C₁₈, C₁₉, C₂₀, C₂₁, C₂₂, C₂₃, C₂₄, C₂₅, C₂₆, C₂₇, C₂₈, C₂₉, 및 C₃₀ 알케닐기들을 포함한다. 비한정적인 실시예에 있어서, 적당한 알케닐기들은 에테닐(ethenyl), 프로페닐(propenyl), 부테닐(butenyl), 페넨틸(penentyl), 헥세닐(hexenyl), 옥테닐(octenyl), 노네닐(nonenyl), 도데세닐(dodecenyl) 및 에이코세닐(eicosenyl)을 포함하고, 여기서 이중 결합은 탄소 체인에서 임의의 위치에서 존재할 수 있다. 본 발명의 알케닐기들의 바람직한 범위는: C_2-30-알케닐, C_2-28-알케닐, C_3-26-알케닐, C_4-24-알케닐, C_5-22-알케닐, C_5-20-알케닐, C_6-18-알케닐, C_6-16-알케닐, C_7-14-알케닐 및 C_8-12-알케닐이다. 바람직한 사이클로알케닐기들은 : C_4-30, C_4-20, C_5-15 및 C_6-13이다.

여기에 사용된 "알키닐"이란 용어는 표시된 것과 같은 탄소수를 가지는 고리, 직쇄 또는 측쇄 불포화 1가(monovalent) 탄화수소 래디컬을 의미하고 탄수-탄소 삼중 결합의 특성을 갖는다. 예를 들어서, "C_2-30-알키닐"이란 용어는 C₂, C₃, C₄, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁, C₁₂, C₁₃, C₁₄, C₁₅, C₁₆, C₁₇, C₁₈, C₁₉, C₂₀, C₂₁, C₂₂, C₂₃, C₂₄, C₂₅, C₂₆, C₂₇, C₂₈, C₂₉, 및 C₃₀ 알키닐(alkynyl)기들을 포함한다. 비한정적인 실시예에 있어서, 적당한 알키닐기들은 에티닐(ethynyl), 프로피닐(propynyl), 부티닐(butynyl),페니닐(penynyl), 헥시닐(hexynyl), 옥티닐(octynyl), 노니닐(nonynyl), 도디세닐(dodycenyl) 및 에이코시닐(eicosynyl)을 포함하고, 여기서 삼중 결합은 탄소 체인에서 임의의 위치에 존재할 수 있다. 본 발명의 바람직한 알키닐기들의 범위는: C_2-30-알키닐, C_2-28-알키닐, C_3-26-알키닐, C_4-24-알키닐, C_4-22-알키닐, C_5-20-알키닐, C_5-18-알키닐, C_6-16-알키닐, C_7-14-알키닐 및 C_8-12-알키닐이다. 바람직한 사이클로알키닐기들은 : C_8-30, C_9-20, C_5-15 및 C_10-13이다.

알콕시는 "알킬-O-"기를 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의한 것과 같다. 비한정적인 실시예에서, 적당한 알콕시기들은 메톡시, 에톡시, 프로폭시(propoxy), 부톡시, 펜톡시 및 헥톡시(hexoxy)이다.

여기에 사용된 "알콕시알킬"이란 용어는 알콕시 치환체를 가지는 알킬기를 의미한다. 결합은 그 알킬기를 통한다. 그 알킬 부분은 고리, 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 그러한 작용기의 알크(alk) 및 알킬 부분은 알킬의 정의에 관하여 상기에서 정의된 것과 같이 치환될 수 있다. 비한정적인 실시예에서, 적당한 알콕시알킬기는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필 및 에톡시프로필을 포함한다.

여기에 사용된 "알콕시아릴"이란 용어는 알콕시 치환체를 가지는 아릴기를 의미한다. 결합은 그 아릴기를 통한다. 그러한 작용기의 알콕시 및 아릴 부분은 알콕시 및 아릴의 정의에 관하여 여기에 정의된 것과 같이 치환될 수 있다. 그 알킬 부분은 고리, 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 비한정적인 실시예에서, 적당한 알콕시아릴기는 메톡시페닐, 에톡시페닐, 다이메톡시페닐 및 트리메톡시페닐을 포함한다.

여기에 사용된 "아릴"이라는 용어는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 링(ring), 바람직하게는 1, 2 또는 3 링을 가지고, 그것은 융합(fuse)되거나 바이사이클릭(bicyclic)일 수 있는 1가 방향족 카르보사이클릭 래디컬을 의미한다. 바람직하게는, "아릴"이란 용어는 여기에 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환체들로 그 링에 치환될 수 있는 6 탄소 원자들을 가지는 방향족 모노사이클릭 링; 여기에 정의된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 치환체들로 그 링에 치환될 수 있는 7, 8, 9 또는 10 탄소 원자들을 가지는 방향족 바이사이클릭 또는 융합된 링 시스템; 또는 여기에 정의된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13 치환체들로 그 링에 치환될 수 있는 10, 11, 12, 13 또는 14 탄소 원자들을 가지는 방향족 트리사이클릭 링 시스템을 의미한다. 비한정적인 실시예에서, 적당한 아릴기들은 groups include 페닐, 바이페닐, 바이나프틸, 인다닐(indanyl), 페난트릴(phenanthryl), 프루오릴(fluoryl), 푸루오우레닐(flourenyl), 스틸빌(stilbyl), 벤질페난트릴(benzylphenanthryl), 아세나프틸(acenaphthyl), 아주레닐(azulenyl), 페닐나프틸, 벤질프루오릴, 테트라하이드로나프틸, 퍼리레닐(perylenyl), 피세닐(picenyl), 크리실(chrysyl), 피레닐(pyrenyl), 토릴(tolyl), 클로로페닐, 다이클로로페닐, 트리클로로페닐, 메톡시페닐, 다이메톡시페닐, 트리메톡시페닐, 프루오로페닐, 다이프루오로(difluoro)페닐, 트리프루오로페닐, 니트로페닐, 다이니트로페닐, 트리니트로페닐, 아미노페닐, 다이아미노페닐, 트리아미노페닐, 시아노페닐, 클로로메틸페닐, 토릴페닐, 자일릴(xylyl)페닐, 클로로에틸페닐, 트리클로로메틸페닐, 다이하이드로인데닐(dihydroindenyl), 벤조사이클로헵틸 및 트리프루오로메틸페닐을 포함한다. 본 발명의 바람직한 아릴기들의 범위는: C_6-25-아릴, C_6-23-아릴, C_6-20-아릴, C_6-18-아릴, C_6-15-아릴, C_6-12-아릴, C_6-10-아릴, C_6-9-아릴, C_6-8-아릴 및 C_6-7-아릴이다.

"헤테로아릴"이란 용어는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 링, 바람직하게는 1, 2 또는 3 링들을 가지는 1가 불포화된 방향족 헤테로사이클릭 레디컬을 의미하고, 그것은 융합되거나 바이사이클릭될 수 있다. 바람직하게는 "헤테로아릴"은 적어도 1원(one member)인 N, O 또는 S 원자이고 선택적으로 1, 2 또는 3 부가적인 질소 원자들을 포함하는 5원(five members)을 함유하는 방향족 모노사이클릭 링 시스템, 1, 2 또는 3원(member)이 N 원자인 6원(six members)을 가지는 방향족 모노사이클릭 링, 적어도 1원(one member)이 N, O 또는 S 원자이고 선택적으로 1, 2 또는 3 원이 부가적인 질소 원자들을 포함하는 9원(nine members)을 가지는 방향족 바이사이클릭 또는 융합된 링 또는 1, 2 또는 3 원이 질소 원자들인 10원(ten members)을 가지는 방향족 바이사이클릭 링을 의미한다. 비한정적인 실시예에서, 적당한 헤테로아릴기들은 푸라닐(furanyl), 프링그리(pryingly), 피리딜(pyridyl), 프탈이미도(phthalimido), 싸이오페닐, 필로릴(pyrrolyl), 이미다졸일, 피라졸일(pyrazolyl), 씨아졸일(thiazolyl), 이소씨아졸일, 옥사졸일(oxazolyl), 옥사디아졸일(oxadiazolyl), 피로닐(pyronyl), 피라지닐, 테트라졸일, 싸이오나프틸(thionaphthyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 이소벤조푸릴(isobenzofuryl), 인돌일(indolyl), 옥시인돌일, 이소인돌일, 인다졸일, 인돌이닐(indolinyl), 아자인돌일(azaindolyl), 이소인다졸일, 벤조피라닐, 코우마리닐(coumarinyl), 이소코우마리닐, 퀴놀일(quinolyl), 이소퀴놀일, 신노리닐(cinnolinyl), 퀴나조리닐(quinazolinyl), 피리도피리딜(pyridopyridyl), 벤족사지닐(benzoxazinyl), 퀴녹사디닐(quinoxadinyl), 크로메닐(chromenyl), 크로마닐(chromanyl), 이소크로마닐, 카르보리닐(carbolinyl), 씨아졸일(thiazolyl), 이소옥사졸일(isoxazolyl), 이소옥사조로닐(isoxazolonyl), 이소씨아졸일(isothiazolyl), 트리아졸일(triazolyl), 옥사디아졸일(oxadiazolyl), 씨아디아졸일(thiadiazolyl), 벤조디옥세피닐(benzodioxepinyl) 및 피리다질(pyridazyl)을 포함한다. 본 발명의 바람직한 헤테로아릴기들의 범위는 :C_2-30-헤테로아릴, C_2-25-헤테로아릴, C_2-20-헤테로아릴, C_2-18-헤테로아릴, C_2-15-헤테로아릴, C_2-12-헤테로아릴, C_2-10-헤테로아릴, C_2-9-헤테로아릴, C_2-8-헤테로아릴 및 C_2-7-헤테로아릴이다.

"헤테로사이크릴"이란 용어는 적어도 1원이 N, O 또는 S 원자이고 선택적으로 한 부가적인 O 원자 또는 부가적인 N 원자를 포함하는 3원(members)을 가지는 포화 또는 부분적으로 불포화 고리; 적어도 1원이 N, O 또는 S 원자이고 선택적으로 한 부가적인 O 원자 또는 하나 또는 두 부가적인 N 원자를 포함하는 4 원(members)을 가지는 포화 또는 부분적으로 불포화 고리; 적어도 1원이 N, O 또는 S 원자이고 선택적으로 한 부가적인 O 원자 또는 하나, 둘 또는 세 개의 부가적인 N 원자를 포함하는 5 원(members)을 가지는 포화 또는 부분적으로 불포화 고리; 적어도 1, 2 또는 3원이 N, O 또는 S 원자이고 선택적으로 한 부가적인 O 원자 또는 하나, 둘 또는 세 개의 부가적인 N 원자를 포함하는 6 원(members)을 가지는 포화 또는 부분적으로 불포화 고리; 적어도 1, 2 또는 3원이 N, O 또는 S 원자이고 선택적으로 한 부가적인 O 원자 또는 하나, 둘 또는 세 개의 부가적인 N 원자를 포함하는 7 원(members)을 가지는 포화 또는 부분적으로 불포화 고리; 적어도 1, 2 또는 3원이 N, O 또는 S 원자이고 선택적으로 한 부가적인 O 원자 또는 하나, 둘 또는 세 개의 부가적인 N 원자를 포함하는 8 원(members)을 가지는 포화 또는 부분적으로 불포화 고리; 적어도 1원이 N, O 또는 S 원자이고 선택적으로 하나, 둘 또는 세 개의 부가적인 N 원자를 포함하는 9 원(members)을 가지는 포화 또는 부분적으로 불포화 바이사이클릭 링; 또는 적어도 1, 2 또는 3원이 N, O 또는 S 원자이고 선택적으로 한 부가적인 O 원자 또는 하나, 둘 또는 세 개의 부가적인 N 원자를 포함하는 10 원(members)을 가지는 포화 또는 부분적으로 불포화 바이사이클릭 링을 의미한다. 바람직하게는, 퍼옥사이드기를 포함하는 헤테로사이클들은 헤테로사이크릴의 정의로부터 배제된다. 비한정적인 실시예에서, 적당한 헤테로사이크릴기는 피로리닐(pyrrolinyl), 피로리디닐(pyrrolidinyl), 디옥소라닐(dioxolanyl), 테트라하이드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 모르포리닐(morpholinyl), 이미다조리닐(imidazolinyl), 이미다조리디닐(imidazolidinyl), 말레이미딜(maleimidyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 다이하이드로피라닐(dihydropyranyl), 숙신이미딜(succinimidyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 싸이오피라닐(thiopyranyl), 테트라하이드로싸이오피라닐 및 피페라지닐(piperazinyl)을 포함한다. 본 발명의 바람직한 헤테로사이크릴기들의 범위는: C_2-30-헤테로사이크릴, C_2-25-헤테로사이크릴, C_2-20-헤테로사이크릴, C_2-18-헤테로사이크릴, C_2-15-헤테로사이크릴, C_2-12-헤테로사이크릴, C_2-10-헤테로사이크릴, C_2-9-헤테로사이크릴, C_2-8-헤테로사이크릴 및 C_2-7-헤테로사이크릴.

여기에 사용된 "알크아릴" 및 "알킬아릴"이란 용어는 알킬 치환체를 가지는 아릴기를 의미한다. 결합은 아릴기를 통한다. 그러한 작용기들은 기재된 탄소 원자들의 수를 가진다. 그러한 작용기의 알킬 및 아릴 부분들은 알킬 및 아릴의 정의에 관하여 연기에 정의된 것으로 치환될 수 있다. 그 알킬 부분은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 특히 바람직한 알크아릴의 예들은 토릴(tolyl), 자이릴(xylyl), 부틸페닐, 메시틸(mesityl), 에틸토릴, 메틸인다닐(methylindanyl), 메틸나프틸, 메틸테트라하이드로나프틸, 에틸나프틸, 디메틸나프틸 , 프로필나프틸, 부틸나프틸, 메틸프루오릴(methylfluoryl) 및 메틸크리실(methylchrysyl)을 포함한다. 또 본 발명의 알크아릴 및 알킬아릴기들에 대한 바람직한 탄소 원자의 범위는 : C_7-30, C_7-25, C_7-20, C_7-18, C_7-15, C_7-12, C_7-10 및 C_7-9이다.

여기에 사용된 "아릴알킬"이란 용어는 아릴 치환체를 가지는 알킬기를 의미한다. 결합은 알킬기를 통한다. 그러한 작용기들은 기재된 탄소 원자들의 수를 가진다. 그러한 작용기의 아릴 및 알킬 부분들은 아릴 및 알킬의 정의에 관하여 여기에 정의된 것으로 치환될 수 있다. 그 알킬 부분은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 특히 바람직한 아릴알킬의 예들은 벤질, 메틸벤질, 에틸벤질, 디메틸벤질, 디에틸벤질, 메틸에틸벤질, 메톡시벤질, 클로로벤질, 디클로로벤질, 트리클로로벤질, 펜에틸(phenethyl), 페닐프로필, 디페닐프로필, 페닐부틸, 바이페닐메틸, 프루오로벤질, 디프루오로벤질, 트리프루오로벤질, 페닐토릴메틸, 트리프루오로메틸벤질, 비스(트리프루오로메틸)벤질, 프로필벤질, 토릴메틸(tolylmethyl), 프루오로펜에틸, 프루오레닐메틸(fluorenylmethyl), 메톡시펜에틸(methoxyphenethyl), 디메톡시벤질, 디클로로펜에틸(dichlorophenethyl), 페닐에틸벤질, 이소프로필벤질, 디페닐메틸, 프로필벤질, 부틸벤질, 디메틸에틸벤질, 페닐펜틸, 테트라메틸벤질, 페닐헥실, 디프로필벤질, 트리에틸벤질, 사이클로헥실벤질, 나프틸메틸, 디페닐에틸, 트리페닐메틸 및 헥사메틸벤질을 포함한다. 유사하게 본 발명의 바람직한 아릴알킬기에 대한 탄소 원자의 범위는: C_7-30, C_7-25, C_7-20, C_7-18, C_7-15, C_7-12, C_7-10 및 C_7-9이다.

"아미노알킬"이란 용어는 아민 치환체를 가지는 알킬기를 의미한다. 결합은 알킬기를 통한다. 그러한 작용기들은 "알킬" 작용기들에 대하여 상기에 나타낸 탄소 원자 수를 가진다. 그러한 작용기의 알킬 부분은 알킬의 정의에 관하여 여기에 정의된 것으로 치환될 수 있다. 비한정적인 실시예에서, 적당한 아미노알킬기들은 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸, 아미노펜틸 및 아미노헥실을 포함한다.

"아미노아릴"이란 용어는 아릴 치환체를 가지는 아민기를 의미한다. 결합은 알킬기를 통한다. 그러한 작용기들은 "아릴" 기들에 대하여 상기에서 표시된 탄소 원자들의 수를 가진다. 그러한 작용기의 아릴 부분은 아릴의 정의에 관하여 여기에 정의된 것으로 치환될 수 있다.

여기에 사용된 "아실(acyl)"이란 용어는 일반적인 화학식 -C(O)-R의 군을 의미하고, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이크릴, 알킬아릴 및 아릴알킬; 중 하나로부터 선택된다.

화합물 정의 내에서 선택적으로 치환된 것을 의미하는 하나 이상의 치환체에 관하여, 예를 들어 "알크아릴"은 그 치환체는 그 구성요소 부분, 예를 들어 알킬 및/또는 아릴 부분들의 한편 또는 양쪽에 있을 수 있다.

예를 들어 아릴, 헤테로아릴, 등 사이클릭 시스템 참조는 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 시스템들을 의미한다. 그러한 시스템들은 바이사이클로옥틸, 아다만틸(adamantyl), 바이페닐 및 벤조푸란과 같은 융합된, 비-융합된 및 스피로(spiro) 형태를 포함한다.

"단당류(monosaccharide)"라는 용어는 알데히드(알도스) 또는 케톤(케토스)의 형태로 3-10 탄소 원자들의 체인을 가지는 당 분자를 의미한다. 본 발명에서 사용되는 적당한 단당류들은 천연 및 합성 단당류들 모두를 포함한다.

그러한 단당류들은 자일로스, 아라비노스, 리보스, 라이조스와 같은 펜토스; 람노스 및 프럭토스와 같은 메틸 펜토스(6-디옥시헥소스);알로스, 알트로스, 포도당, 굴로스(gulose), 이도스(idose), 만노스, 갈락토스 및 탈로스(talose)를 포함한다. 바람직한 단당류들은 헥소스이다.

단당류들은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 위치(상기에서 나타낸)에서 또 다른 단당류기와 결합하여서 글리코실 결합을 형성하여 올리고당을 형성할 수 있다. 전형적으로, 한 단당류는 또 다른 단당류의 C₁ 탄소에 결합된 산소 원자를 통하여 C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 위치에 결합하여 글리코시딕 결합을 형성하고 올리고당을 형성한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 올리고당류들은 다이사카라이드, 트리사카라이드, 테트라사카라이드, 및 펜타사카라이드이다. 그러나 AT에 결합하기 위하여, 본 발명의 올리고당은 펜타사카라이드이다.

이온화가능 작용기들은 여기에 화학식에서 중성형태 또는 예를 들어 pH에 따라서 차지된 형태로 존재할 수 있다. 따라서 카르복실레이트기는 -COOH로 나타낼 수 있고, 이 화학식은 단순하게 중성 카르복실레이트기를 나타내는 것이고 다른 차지된 형태들은 본 발명에 의하여 포함된다(즉. COO^-).

유사하게 양이온 및 음이온 기들은 생리적 조건들 하에서 그 작용기에서 존재하는 차지를 의미하는 것으로 이해되어야 된다, 예를 들어 설페이트 기 -OSO₃H는 양성자를 주어서 음이온 -OSO₃ ^-로 되고, 이 산화는 생리적인 pH에서 일어날 수 있다. 또 카르복실기 -COOH는 양성자를 내어서 음이온 -COO^-기가 되고, 이 산화는 생리적인 pH에서 일어날 수 있다. 또 본 발명의 분자들의 차지된 염들을 포함한다. 사카라이드 링들은 오픈 및 클로즈된 형태로 존재할 수 있고, 클로즈된 형태는 여기에서 보여준 반면에 오픈 형태는 본 발명에 의하여 포함된다.

본 발명의 일부 화합물들은 다양한 레지오이성질체, 광학이성질체, 토토머 및 부분 입체이성질체(diastereomeric) 형태로 존재한다. 본 발명은 혼합물 뿐 아니라 서로 서로로부터 분리된 다른 레지오이성질체, 광학이성질체, 토토머 및 부분 입체이성질체를 포함한다는 것으로 이해될 것이다.

본 발명의 화합물의 차지된 형태들을 보충하는 카운터-이온들은 수소 또는 더욱 바람직하게는 나트륨, 칼슘, 마그네슘 및 칼륨을 포함하는 알카리 또는 알카리-토금속 이온들과 같은 약학적으로 수용가능한 카운터-이온들이다.

다른 '화합물'기 정의들은 그 전의 정의들 및 명명법의 일반적인 규정에 기초하여 당업자에 의하여 용이하게 이해될 것이다.

본 발명의 한 특징에 관하여 여기에 기재된 선택적인 특징은 본 발명의 다른 특징에 또한 적용될 수 있다는 것은 이해될 것이다.

일반적인 방법들(GENERAL PROCEDURES)

본 발명은 본 발명의 화합물들의 합성에 사용될 수 있는 하기 비한정적인 실시예에 의하여 더욱 상세하게 기술될 것이다. 그러나 당업자는 이들 방법들은 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이고, 그것의 범위를 제한하지 않는 것으로 이해할 것이다.

일반적인 제조 합성 예( General Preparatory Synthetic Scheme ) A

예(Scheme) 1 : 수용체 H 4의 제조

예 2: E 및 G 공여체 12의 제조

예 3: 수용체 F 17의 제조

예 4: 공여체 D 21의 제조

예 5: 이당류 G-H 27의 제조

예 6: 이당류 E-F 31의 제조

예 7: 3당류 ( trisaccharide ) DEF 33의 제조

예 8: 5당류(pentasaccharides) DEFGH 36, 37, 38의 제조

방법 A: 탈실릴화(Desilylation)

암모늄 플루오라이드(40 몰 당량)을 메탄올(70 L/mol) 내의 5당류(1몰 당량)의 용액에 첨가하였다. 상온에서 72시간 교반 후, CH₂Cl₂/메탄올/물(50:50:1)로 평형화된 Sephadex LH-20 컬럼 상에서 크로마토그래피(20 L/mmol)는 탈실릴화된 생성물을 주었다.

방법 B: 가수소분해(Hydrogenolysis)

13:20 tert-부탄올/물(250 L/mol) 내의 5당류 용액(1 몰 당량)을 24시간 동안 Pd/C 촉매(10%, 2 중량 당량)의 존재에서 수소 하에서 교반하고 Celite® 45를 통하여 여과하였다.

방법 C: 알킬화( Alkylation )

NaH 60%/오일(18 몰 당량)을 0℃에서 DMF (70 L/mol) 내의 5당류(1 몰 당량)의 용액에 첨가하고, 15분간 교반하였다. 이 시간 후, 알킬화제(18 몰 당량)을 첨가하고, 그 용액을 5시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 결과 용액을 에탄올로 중화하고 알킬화된 산물을 제조하기 위하여 CH₂Cl₂/메탄올/물(50:50:1)로 평형화된 Sephadex LH-20 컬럼(20 L/mmol)에 직접 부었다.

방법 D: 아실화( Acylation )

아실 클로라이드(10 몰 당량)을 0℃에서 피리딘(70 L/mol) 및 DMF (70 L/mol) 내의 5당류(1 몰 당량)의 용액에 첨가하고, 그 혼합액을 16시간 동안 교반하고 아실화된 산물을 제조하기 위하여 CH₂Cl₂/메탄올/물(50:50:1)로 평형화된 Sephadex LH-20 컬럼(20 L/mmol)에 직접 부었다.

중간 산물들(INTERMEDIATE PRODUCTS)

단당류 4 및 21은 당업계에 주지된 방법에 따라 제조되었다. 또 단당류 공여체 12는 US 6,670,338 호 및 Chen. Eur. J., 2001, 7(22), 4821에 기재된 방법에 따라 제조되었다.

이당류 GH 22의 제조

톨루엔(2 mL) 내의 4Å 분자체(220 mg), 4 (92.1 mg, 0.143 mmol), 및 12(84.1 mg, 0.172 mmol)의 혼합물을 상온에서 30분간 교반하였다. 그 현탁액을 -40℃로 냉각하고 톨루엔내의 0.14 M TMSOTf 용액(0.2 ml, 0.17 eq/imidate)을 첨가하였다. 다음에 그 반응 혼합물을 90분간 교반하고 온도를 점차적으로 -20℃로 상승시켰다. 다음, 그 반응 혼합물을 트리에틸아민으로 중화하고, CH₂Cl₂로 희석하고, Celite®를 통하여 여과한 후 농축하였다.

실리카겔 상의 분취용 TLC(톨루엔/AcOEt : 80/20+ 1% Et3N)는 화합물 22를 생성하였고(133.6 mg, 96%), 그것은 다음과 같은 특성을 가졌다: TLC: Rf=0.22, 실리카겔, 톨루엔/ AcOEt : 90/10 v/v; 아노머 양성자들의 화학적 이동: 5.14 및 4.70 ppm; 및 MS (ESI⁺): m/z 993.4 [M+Na]⁺. 그 다음에 Chem. Eur. J., 2001, 7(22), 4821에 기재된 방법들에 따라서 이당류 22는 이당류 27로 전환되었다.

이당류 EF 28의 제조

톨루엔(20 mL) 내의 4Å 분자체(2.2 g), 17 (1.025 g, 1.467 mmol), 및 12(864 mg, 1.76 mmol)의 혼합물을 상온에서 30분간 교반하였다. 그 현탁액을 -40℃로 냉각하고 톨루엔 내의 0.29 M TMSOTf 용액(1 ml, 0.17 eq/imidate)을 첨가하였다. 다음에 그 반응 혼합물을 90분간 교반하고 온도를 점차적으로 -20℃로 상승시켰다. 다음, 그 반응 혼합물을 트리에틸아민으로 중화하고, CH₂Cl₂로 희석하고, Celite®를 통하여 여과한 후 농축하였다.

실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/ AcOEt : 93/7)는 화합물 28 (1.36 g, 75%)을 생성하였고, 그것은 다음과 같은 특성을 가졌다: TLC: Rf=0.36, 실리카겔, 톨루엔/ AcOEt : 80/20 v/v; 아노머 양성자들의 화학적 이동: 5.15 및 4.90 ppm; 및 MS (ESI⁺): m/z 1049.4 [M+Na]⁺.

그 다음에 Chem. Eur. J., 2001, 7(22), 4821에 기재된 방법들에 따라서 이당류 28은 이당류 31로 전환되었다.

3당류 DEF 32의 제조

톨루엔(8 mL) 내의 4Å 분자체(1.0 g), 31 (402 mg, 0.367 mmol), 및 21 (281 mg, 0.441 mmol)의 혼합물을 상온에서 30분간 교반하였다. 그 현탁액을 -40℃로 냉각하고 톨루엔 내의 0.29 M TMSOTf 용액(250 μl, 0.17 eq/imidate)을 첨가하였다. 다음에 그 반응 혼합물을 90분간 교반하고 온도를 점차적으로 -20℃로 상승시켰다. 다음, 그 반응 혼합물을 트리에틸아민으로 중화하고, CH₂Cl₂로 희석하고, Celite®를 통하여 여과한 후 농축하였다.

실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/ AcOEt : 95/5)는 화합물 32 (436 mg, 71%)를 생성하였고, 그것은 다음과 같은 특성을 가졌다: TLC: Rf=0.36, 실리카겔, 톨루엔/ AcOEt : 80/20 v/v; 아노머 양성자들의 화학적 이동: 5.16 , 5.08 및 4.88 ppm; 및 MS (ESI⁺): m/z 1592.7 [M+Na]⁺.

그 다음에 Chem. Eur. J., 2001, 7(22), 4821에 기재된 방법들에 따라서 3당류 32는 3당류 33으로 전환되었다.

보호기화된(protected) 5당류 DEFGH 34의 제조

톨루엔(4 mL) 내의 4Å 분자체(500 mg), 33 (189 mg, 0.113 mmol), 및 27 (88 mg, 0.094 mmol)의 혼합물을 상온에서 30분간 교반하였다. 그 현탁액을 -40℃로 냉각하고 톨루엔 내의 0.29 M TMSOTf 용액(64 μl, 0.17 eq/imidate)을 첨가하였다. 다음에 그 반응 혼합물을 90분간 교반하고 온도를 점차적으로 -20℃로 상승시켰다. 다음, 그 반응 혼합물을 트리에틸아민으로 중화하고, CH2Cl2로 희석하고, Celite®를 통하여 여과한 후 농축하였다.

실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/ AcOEt : 95/5)는 화합물 34 (168 mg, 73%)를 생성하였고, 그것은 다음과 같은 특성을 가졌다: TLC: Rf=0.33, 실리카겔, 톨루엔/ AcOEt : 90/10 v/v; 아노머 양성자들의 화학적 이동: 5.50 , 5.28, 5.16 , 4.98 및 4.72 ppm; 및 MS (ESI⁺): m/z 1592.7 [M+Na]⁺.

5당류 DEFGH 35의 제조

5당류 34 (115 mg, 50μmol)는 0℃에서 18.4 ml의 CH₂Cl₂/TFA (99/1)에서 용해하였다. 그 용액을 상온에서 12시간 동안 교반하였고, CH₂Cl₂로 희석하였다.

포화 NaHCO₃ 수용액으로 세척하고, 그 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 농축하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(CH₂Cl₂MeOH:95/5)로 정제하여서 5.4 ml의 THF/MeOH (2/1) 혼합물에 용해된 76mg의 5당류 중간체를 생성하였다. 그 다음에, 1.7 ml의 2 M KOH 수용액을 0℃에서 액적형(dropwise)으로 첨가한 후 그 혼합물을 상온에서 2시간 교반하였다. 교반 후, 그 반응 혼합물을 이온 교환 수지 Dowex 50WX8-200으로 산성화하여, 여과하고 농축하여 건조하였다.

그 결과 5당류 산물을 7.6 ml의 건조 피리딘에 녹이고 삼산화황(sulphurtrioxide) 피리딘 복합체(181 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 빛의 차단하에서 55℃에서 18 시간 동안 가열하였다.

0℃로 냉각 후에, 그 용액을 MeOH 및 포화 NaHCO₃ 수용액으로 중화하였다. 그 반응 혼합물을 Sephadex LH20(dichloromethane/methanol : 1/1 + 물 1%) 상에 직접 부어서 0-설폰산화된(sulfonated) 5당류 35 (60 mg, 53%)를 생성하고, 그것은 다음과 같은 가졌다: 아노머 양성자들의 화학적 이동: 5.47, 5.31, 5.16, 4.71 및 4.67 ppm; MS (ESI-): 화학 질량=2316.37; 실험적 질량=2318.3.

5당류 DEFGH 36의 제조

5당류 35 (53 mg, 21.6 μmol)를 ‘방법 A:탈실릴화’에 따라서 탈실릴화하여서 5당류 36 (37 mg, 86%)을 생성하고, 그것은 다음과 같은 특성들을 가졌다: 아노머 양성자들의 화학적 이동: 5.39, 5.29, 5.17, 4.68 및 4.66 ppm; 및 MS (ESI^-): 화학적 질량=1838.25; 실험적 질량=1839.5.

5당류 DEFGH 37의 제조

5당류 35 (42 mg, 17.1 μmol) 21.6 μmol)를 ‘방법 B:가수소분해(Hydrogenolysis)’에 따라서 가수소분해하여하여서 5당류 37 (35.7 mg, 85%)을 생성하고, 그것은 다음과 같은 특성들을 가졌다: 아노머 양성자들의 화학적 이동: 5.41, 5.29, 5.16, 4.67 및 4.65 ppm; 및 MS (ESI^-): 화학 질량=1728.33; 실험적 질량=1729.4.

5당류 DEFGH 38의 제조

5당류 36 (37 mg, 18.6 μmol)을 ‘방법 B:가수소분해(Hydrogenolysis)’에 따라서 가수소분해하여하여서 5당류 38 (21.5 mg, 83%)을 생성하고, 그것은 다음과 같은 특성들을 가졌다: 아노머 양성자들의 화학적 이동: 5.31, 5.22, 5.03, 4.69 및 4.61 ppm; 및 MS (ESI^-): 화학 질량=1252.09; 실험적 질량=1253.1.

일반적인 제조 합성 예( General Preparatory Synthetic Scheme ) B

방법 E: O-알킬화에 대한 일반적인 방법

건조 둥근 바닥 플라스크에 무수 DMF (0.3 M) 내의 1,6-β-무수글루코피라노스(anhydroglucopyranose)를 넣고 NaH(7 eq.)을 첨가하였다. 그 용액을 RX (X = Cl 또는 Br, 8 eq.)을 액정 첨가하기 전에 0℃에서 30분간 교반하였다. 그 반응물을 0℃에서 밤새 교반하고 MeOH를 첨가하여서 과량의 NaH를 소진하였다. 그 반응물을 30분간 교반한 후 에틸 아세이트로 희석하였다. 그 유기 층을 포화 NaCl 용액, 물 및 포화 NaHCO₃ 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 그 유기 층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 필요한 경우에, 정제는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여서 O-알킬화된-l,6-β-무수글루코피라노스를 생성하였다.

방법 F: 초산분해(acetolvsis)에 대한 일반적인 방법

건조 둥근 바닥 플라스크에 O-알킬화된-l,6-β-무수글루코피라노스를 무수 초산(0.1 M) 및 TFA (11 eq.)의 혼합물에 녹였다. 그 반응물을 상온에서 1.5시간 교반하고 용매들을 감압하에서 제거하고 톨루엔으로 용매증발법(co-evaporation)을 수반하였다.

방법 G: 선택적인 탈아세틸화에 대한 일반적인 방법

건조 둥근 바닥 플라스크에 탈아세틸화된 사카라이드를 THF/MeOH (7/3, 0.03 M)의 혼합물에 넣고 그 용액을 0℃로 냉각하였다. 15분 동안 교반한 후, 그 용액을 2시간 동안 암모니아를 천천히 흘려서 거품화하였다(TLC는 시작 물질의 사라짐을 나타내었다). 그 후 그 반응 혼합물을 20분간 질소로 퍼지(purge)하고 감압하에서 농축하여서 건조하였다. 그 조 생성물을 더 이상 정제하지 아니하고 다음 단계에서 직접 사용하였다.

방법 H: 트리클로로아세티미드산(trichloroacetimidate) 형성에 대한 일반적인 방법

건조 둥근 바닥 플라스크에 사카라이드를 건조 다이클로로메탄(0.1 M)에서 녹이고 CCl₃CN (9 eq.) 및 K₂CO₃ (2.7 eq.)을 첨가하고, 그 전에 400℃에서 밤새 활성화하였다. 상온에서 밤새 교반 후, 그 반응 혼합물을 다이클로로메탄에서 희석하고 Celite®의 패드를 통하여 여과하고, 세척하고, 그 여과체를 농축하여 건조하였다. 그 결과 잔류물을 원하는 트리클로로아세티미드산을 생성하기 위하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.

방법 I: 커플링에 대한 일반적인 방법

건조 둥근 바닥 플라스크에 수용체와 공여체 모두를 4Å 분자체(1 weight eq. /수용체)를 포함하는 다이클로로메탄/디에틸 에테르의 혼합물(1/1 또는 1:2, 0.l eq./수용체)에 질소 하에서 첨가하였다. 1시간 교반 후, 온도를 -20℃로 냉각하고, 트리메틸시릴 트리프루오로메탄설포네이트(trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate) 또는 tert-부틸다이메틸시릴 트리프루오로메탄설포네이트(0.2 eq. vs 공여체)를 첨가하였다. 추가적으로 3시간 후, TLC 분석은 그 반응이 완성된 것을 나타내었다. 과량의 시약을 pH 7까지 트리에틸아민으로 중화하고 그 용액을 Celite®의 패드를 통하여 여과하였다. 그 후 그 여과체를 감압하에서 증발하여서 건조하고, 원하는 생성물을 얻기 위하여 Sephadex LH-20 젤 컬럼(다이클로로메탄/에탄올: 1/1)을 사용하거나 실리카 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.

방법 J: 사포닌화(saponification)에 대한 일반적인 방법

처음에 사포닌화되는 5당류를 THF/MeOH 혼합액(2/1, 0,01M)에 녹였다. 그 용액을 0℃에서 냉각하고 2M KOH (90 eq.)를 첨가하였다. 교반을 반응이 완결될 때까지 유지하였고, 여기서 그 반응 온도는 상온으로 증가시켰다. 그 다음, 그 반응을 pH 4-5까지 Dowex® 50WX8-200를 첨가하여서 산성화하였다. sephadex LH-20 (CH2Cl2/EtOH: 1/1)를 사용한 정제를 통하여 사포닌화된 생성물을 생성하였다.

방법 K: 설페이션(sulphation)에 대한 일반적인 방법

처음에, 설페이션되는 5당류를 건조 피리딘(0,015M)에서 용해하였다. 삼산화황(Sulphur trioxide) 피리딘 복합체(설페이션되는 OH당 5 eq.)를 첨가하였다. 그 혼합물을 빛으로부터 차단하고, 80℃에서 3시간 동안 가열한 후 0℃로 냉각하였다. 메탄올(10 eq./삼산화황 피리딘 복합체 eq.)을 액정 첨가한 후, 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가(pH 9에 도달함)하였다. 상온에서 밤새 교반 후, 그 혼합물을 여과하고 그 여과체를 sephadex LH-20 컬럼의 상단에 직접 가하고, 다이메틸포르마이드로 용출하였다. 그 생성물을 함유하는 분획들을 같이 모아서 설페이션된 5당류를 제조하기 위하여 진공 하에서 그 용매를 농축하였다.

방법 L: 탈실릴화에 대한 일반적인 방법

처음에 탈실릴화되는 5당류를 건조 메탄올(0,02M)에서 녹이고 암모늄 플루오라이드(20 eq.)를 첨가하였다. 그 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 후 0℃로 냉각하였다. pH 9에 도달하기 위하여 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하였다. 혼합물의 여과 후, 그 여과체를 직접 sephadex LH-20 컬럼의 상단에 직접 가하고, 다이메틸포르마이드로 용출하였다. 그 생성물을 함유하는 분획들을 같이 모아서 원하는 5당류를 제조하기 위하여 진공 하에서 그 용매를 농축하였다.

방법 M: 가수소분해(Hydrogenolysis)

둥근 바닥 플라스크에서, 환원되어지는(reduced) 올리고당을 Pd/C 또는 Pd(OH)2 (10 mg, 1 중량 eq.) 및 tert-BuOH/H₂O (1:1, 10 mg/mL)으로 혼합하였다. 그 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 수소로 퍼지하고 수소 분위기 하에서 교반하였다. 그 반응 혼합물을 여과하고 흰색 무정형 고체를 얻기 위하여 동결건조하였다.

단당류들의 제조

제조 1 : 단당류 51 , 52, 53 및 54의 합성

2, 3, 4-트리-O-메틸-6-O-아세틸-D-글루코피라노실 트리클로로아세티이미드산(trichloroacetimidate) 51의 합성

단계 1.a: 2, 3, 4-트리-O-메틸-l ,6-무수- β-글루코피라노스 39의 합성

l,6-무수-/β-D-글루코피라노스(4 g, 25 mmol)의 O-알킬화는 방법 E에 기재된 것과 같이 수행하였고, 그것은 더 이상 정제하지 아니하고 다음 단계에 사용되는 조 화합물 39 (6 g)를 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.49 (s, 1H, H-1), 4.64 (d, 1H, J_5,6 = 5.8 Hz, H- 5); 3.93 (d, 1H, J_6a,6b = 7.2 Hz, H-6); 3.74 (dd, 1H, J_6a,6b = 7.2 Hz, J_5,6 = 5.8 Hz, H-6); 3.49, 3.48 및 3.46 (3s, 9H, OMe); 3.34 (s1, 1H, H-3); 3.15 (s1, 1H, H-2); 3.11 (s1, 1H, H-4)

단계 1.b: 2, 3, 4-트리-O-메틸-l, 6-다이-O-아세틸-α,β-D-글루코피라노스 43의 합성

l,6-무수-2, 3, 4-트리-O-메틸-β-D-글루코피라노스 39 (5 g, 24.7 mmol)의 초산분해는 방법 F에 기재된 것과 같이 수행하였고, 그것은 더 이상 정제하지 아니하고 다음 단계에 사용되는 조 화합물 43 (5.82 g, 정량 수율, α/β: 83/17)을 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 6.30 (s1, 0,83H, H-lα), 5.49 (d, 0.17H, J_1,2 = 8.6 Hz, H-lβ); 3.66, 3.55 및 3.48 (3s, 9H, OMe); 2.16 및 2.10 (s, 6H, CH₃-Ac).

단계 1.c: 2, 3, 4-트리-O-메틸-6-O-아세틸-α,β-D-글루코피라노스 47의 합성

l,6-다이-O-아세틸-2, 3, 4-트리-O-메틸-β-D-글루코피라노스 43(1.6 g, 5.26 mmol)의 선택적인 가수분해는 방법 G에 기재된 것과 같이 수행하였고, 그것은 더 이상 정제하지 아니하고 다음 단계에 사용되는 조 화합물 47 (1.01 g, 74 %, α/β: 63/37)를 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.34 (s1, 0.63H, H-lα), 4.61 (d, 0,37H, J = 7.5 Hz, H-1/β), 4.41에서 4.13 (m, 2H, H-6); 3.65, 3.54, 3.53 (s, 9H, OMe); 2.11 및 2.12 (s, 3H, OAc).

단계 1d: 2, 3, 4-트리-O-메틸-6-O-아세틸-α,β-D-글루코피라노실 트리클로로아세트이미드산 51의 합성

6-O-아세틸-2,3,4-트리-O-메틸-α,β-D-글루코피라노스 47(0.719 g, 2.3 mmol)의 트리클로로아세트이미드산 형성은 방법 H에 기재된 것과 같이 수행하였고, 정제 후에 화합물 51 (α/β: 19/81, 0.935 g)을 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 8.60 (s, 1H, NH), 6.48 (d, 1Η, J = 3.5 Hz, H-1α, 19 %), 5.66 (dd, 1H, J = 2.2, 5.5 Hz, H-1β, 81 %), 3.70 (s, 3H, OMe), 3.60 (s, 3H, OMe), 3.50 (s, 3H, OMe), 2.10 (s, 3H, OAc).

단당류 52, 53 및 54는 2, 3, 4-트리-O-메틸, 6-0-아세틸-D- 글루코피라노실 트리클로로아세트이미드산 51의 합성에 대하여 상기에서 언급된 것과 동일한 방법에따라서 제조되었다 .

2, 3, 4-트리-O-부틸-O-아세틸-α,β-D-글루코피라노실 트리클로로아세트아미드산 52의 합성

6-O-아세틸-2,3,4-트리-O-부틸-α,β-D-글루코피라노스 48 (1.15 g, 2.9 mmol)의 트리클로로아세트이미드산 형성은 방법 H에 기재된 것과 같이 수행하였고, 정제 후,에 화합물 52 (1.36 g, 87 %, α/β: 2/1)를 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 8.62 (s, 0.1H, NHβ), 8.56 (s, 0.19Η, NHα), 6.45 (d, 1Η, J = 3.5 Hz, H-1α, 19 %), 5.64 (dd, 1H, J = 2.0Hz, 8.0 Hz, H-lβ, 81 %), 2.07 (s, 3H, OAc).

2, 3. 4-트리-O-헥실-6-O-아세틸-α,β-D-글루코피라노실 트리크로로아세트이미드산 53의 합성

6-O-아세틸-2,3,4-트리-O-헥실-α,β-D-글루코피라노스 49(1.15 g, 2.34 mmol)의 트리클로로아세트이미드산 형성은 방법 H에 기재된 것과 같이 수행하였고, 정제 후에 화합물 53 (α/β: 24/76, 1.34 g, 92 %)을 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 8.65 (s, 0.24H, NHα), 8.57 (s, 0.76Η, NHβ, 6.47 (d, 0.24Η, J1,2 = 3.6 Hz, H-1α), 5.67 (dd, 0.76H, J_1,2 = 5.9 Hz 및 J_1,3 = 2.1 Hz H-1/β);4.37-4.2 (m, 2H); 4.2-4.1 (m, 1.5H); 2.08 및 2.07 (s, 3H, CH₃-OAc); 1.68-1.45 (m, 6Η, O-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃);1.43-1.21(m, 18H, O-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃);0.97-0.84 (m, 9H, O-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃).

2, 3, 4-트리-O-벤질-6-O-아세틸-α,β-D-글루코피라노실 트리크로로아세트이미드산 54의 합성

2,3,4-트리-O-벤질-6-O-아세틸-α,β-D-글루코피라노스 50 (0.71 g, 1.44 mmol)의 트리클로로아세트이미드산 형성은 방법 H에 기재된 것과 같이 수행하였고, 정제 후에 화합물 54 (214 mg 이성체 α, 646 mg 이성체 β, α/β = 3/7, 94 %)를 생성하였다.

이성체(Isomer) α:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 8.63 (s, 1H, N-H); 7.4-7.27 (m, 15H, arom.); 6.49(d, 1H, J_1,2= 3.4 Hz, H-1α), 5.01 (d, 1H, J = 10.7 Hz, CH-Ph); 4.91 및 4.86 (q_AB, 2Η, J= 10.9 Hz, CH-Ph); 4.77 및 4.71 (q_AB, 2Η, J = 11,75 Hz, CH-Ph); 4.61 (d, 1Η, J = 10.7 Hz, CH-Ph); 4.24 (m, 2Η, H-6); 4.14-4.03 (m, 2H, H-4 및 H-5); 3.77 (dd, 1H, J_1,2 = 3.4 Hz 및 J_2,3 = 9.6 Hz); 3.62 (t, 1H, J_3,4= J_2,3 = 9.6 Hz); 2.04 (s, 3H, CH₃-OAc).

이성체 β:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 8.7 (s, 1H, N-H); 7.4-7.25 (m, 15Η, arom.); 5.84(d, 1H, J_1,2 = 7.62 Hz, H-1β), 4.97 (d, 1H, J = 10.9 Hz, CH-Ph); 4.95 (d, 1Η, J = 10.9 Hz, CH-Ph); 4.87 및 4.78 (q_AB, 2Η, J = 10.9 Hz, CH-Ph); 4.83 (d, 1Η, J = 10.9 Hz, CH-Ph);4.61 (d, 1Η, J = 10.9 Hz, CH-Ph); 3.38-4.24 (m, 2Η, H-6); 3.85-3.63 (m, 4H, H-2, H-3,H-4 및 H-5); 2.03 (s, 3H, CH₃-OAc).

제조 2: 단당류 75, 76, 77, 78 및 79의 합성

1 ,6-O-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-메틸-α,β-D-글루코피라노스 트리클로로아세트이미드산 71의 합성

단계 2.a: l,6-무수-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-메틸-β-D- 글루코피라노스 56의 합성

l,6-무수-2-아지도-2-디옥시-β-D-글루코피라노스 55 (3 g, 16.03 mmol)의 O-알킬화는 방법 E에 기재된 것과 같이 수행하였고, 그것은 더 이상 정제하지 아니하고 다음 단계에 직접 사용되는 조 화합물 56 (4 g)을 생성하였다.

단계 2.b: l,6-다이-O-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-메틸-α,β-D-글루코피라노스 61의 합성

l,6-무수-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-메틸-β-D-글루코피라노스 56 (3.45 g, 16.03 mmol)의 초산분해는 방법 F에 기재된 것과 같이 수행하였고, 그것은 더 이상 정제하지 아니하고 다음 단계에 직접 사용되는 조 화합물 61 (α/β = 89/11, 4.3 g)을 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 6.17 (d, 0.89H, J_1,2 = 3.5 Hz, H-1α), 5.43 (d, 0.1 1H, J_1,2 = 8.7 Hz, H-1/β), 4.29-4.25 (m, 2H, H-6); 3.81 (m, 1H, H-5); 3.72 (s, 3H, OMe), 3.57 (s, 3H, OMe), 3.46 (m, 1H, H-2); 3.24 (m, 1H, H-3); 2.17 (s, 3H, OAc), 2.11 (s, 3H, OAc).

단계 2.c: 6-O-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-메틸-α,β-D- 글루코피라노스 66의 합성

l,6-다이-O-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-메틸-α,β-D- 글루코피라노스 61 (5.09 g, 16.03 mmol)의 선택적인 아노머 초산 가수분해는 방법 G에 기재된 것과 같이 수행하였고, 그것은 더 이상 정제하지 아니하고 다음 단계에 직접 사용되는 조 화합물 66 (5.65 g)을 생성하였다.

단계 2.d: 6-O-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-메틸-α,β-D-글루코피라노스 트리클로로아세트이미드산 71의 합성

6-O-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-메틸-α,β-D-글루코피라노스 66 (4.41 g, 16.03 mmol)의 트리클로로아세트이미드산 형성은 방법 H에 기재된 것과 같이 수행하였고, 그것은 정제 후 화합물 71 (α/β: 32/68, 5.47 g, 4단계에서 81 %)을 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 8.79 (s, 1H, NH), 6.34 (d, 0.32H, J_1,2 = 3.5 Hz, H-1α), 5.58 (d, 0.68H, J_1,2 = 8,7 Hz, H-lβ), 4.39-4.22 (m, 2H, H-6); 3.70 (s, 3H, OMe), 3.56 (s, 3H, OMe), 3.33-3.16 (m, 1H, H-2); 2.10 (s, 3H, OAc).

단당류들 72, 73, 74 및 75는 6-O-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-메틸-α,β-D-글루코피라노스 트리클로로아세트이미드산 71의 합성에서 사용된 것과 동일한 방법에 따라 제조하였다.

6-O-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-부틸-α,β-D-글루코피라노스 트리클로로아세트이미드산 72의 합성

6-O-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-부틸-α,β-D-글루코피라노스 67(1.8 g, 5.01 mmol)의 트리클로로아세트이미드산 형성은 방법 H에 기재된 것과 같이 수행하였고, 그것은 정제 후 화합물 72 (α/β: 43/57, 2.52 g, 4 단계에서 84 %)를 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), 5 = 8.71 (s, 1H, NH), 6.35 (d, 0.43Η, J_1,2 = 3.4 Hz,H-lα), 5.54 (d, 0.57H, J_1,2 = 8.4 Hz, H-lβ), 2.08 (s, 3H, OAc).

6-O-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-헥실-α,β-D-글루코피라노스 트리클로로아세트이미드산 73의 합성

6-O-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-헥실-α,β-D-글루코피라노스 68 (2.34 g, 5.63 mmol)의 트리클로로아세트이미드산 형성은 방법 H에 기재된 것과 같이 수행하였고, 그것은 정제 후 화합물 73 (α/β: 37/63, 2.29 g, 4 단계에서 73 %)을 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 8.70 (s, 1H, NH), 6.34 (d, 0.37Η, J_1,2 = 3.4 Hz, H-lα), 5.56 (d, 0.63H, J_1,2 = 8.5 Hz, H-1β), 2.08 (s, 3H, OAc).

α

6-O-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-벤질-α,β-D-글루코피라노스 트리클로로아세트이미드산 74의 합성

6-O-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-벤질-α,β-D-글루코피라노스 69 (1.16 g, 2.72 mmol)의 트리클로로아세트이미드산 형성은 방법 H에 기재된 것과 같이 수행하였고, 그것은 정제 후 화합물 74 (α/β = 7/3, 1.31 g, 4 단계에서 84 %)을 생성하였다.

이성체 α

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 8.77 (s, 1H, NH), 6.43 (d, 1Η, J_1,2 = 3.6 Hz, H-1α), 2.04 (s, 3H, OAc).

이성체 β

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 8.75 (s, 1H, NH), 5.64 (d, 0.63Η, J_1,2 = 8.0 Hz,H-lβ), 2.04 (s, 3H, OAc).

6-O-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-(3-페닐프로필)-α,β-D-글루코피라노스 트리클로로아세트이미드산 75의 합성

6-O-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-(3-페닐프로필)-α,β-D-글루코피라노스 70 (1.18 g, 2.45 mmol)의 트리클로로아세트이미드산의 형성은 방법 H에 기재된 것과 같이 수행하였고, 그것은 정제 후 화합물 75 (α/β: 27/73, 1.02 g, 4단계에서 66 %)를 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 8.74 (s, 1H, NH), 6.38 (d, 0.27Η, J = 3.4 Hz, H-1α, 0.27), 5.59 (d, 0.73H, J = 8.5 Hz, H-1β, 0.73), 2.07 (s, 3H, OAc).

제조 3: 단당류 79 및 80의 합성

단계 3.a: 메틸 4,6-벤질리덴-2,3-다이-O-벤질-α-D-글루코피라노사이드 77의 합성

1 L 둥근 바닥 플라스크에, Ar의 분위기 하에서, 0℃에서, 건조 DMF(100 mL)의 화합물 76 (50 g, 172 mmol)을 건조 DMF (400 mL) 현탁액의 NaH (오일 내의 60 %) (20.64 g, 516 mmol, 3 eq.)에 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반 후, DMF (200 mL)를 첨가하였다(그 혼합물의 침전). 온도를 0℃로 유지하고 벤질 브로마이드(62 mL, 516 mmol, 3 eq.)를 방울방울 첨가하였다. 그 혼합물을 그 온도가 천천히 상온으로 증가되는 시간 동안 밤새 교반하였다. 잔류 NaH를 i-PrOH로 0℃에서 조심스럽게 소멸시켰다. 그 혼합물을 Et2O (800mL) 및 물 (800 mL) 사이에서 분획하였다. 그 수층을 Et₂O (800 mL)으로 2회 추출하였다. 그 유기 층을 모아서 MgSO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여서 황색 결정으로 화합물 77을 얻었다. 에탄올에서 재결정화는 백색 결정으로 화합물 77 (58g, 73%)을 얻었다.

단계 3.b: 메틸 2,3 ,6-트리-O-벤질-α-D-글루코피라노사이드 79의 합성

3 구(three necked) 2L 둥근 바닥 플라스크에, 건조 CH₂Cl₂ (1.2 L)에서 분자체 4Å(55 g) 및 화합물 77 (55 g, 119 mmol)을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 온도를 0℃로 낮추고 Et₃SiH (210 mL, 1.3 mol, 10.9 eq.) 그리고 삼불화초산(TFA) (10 mL, 130 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 다음에 그 결과 혼합물을 교반하고 상온으로 그 온도를 증가시켰다. 다시 그 온도를 0℃로 낮추고 TFA (10 mL, 130 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하였다. 그 결과 혼합물을 교반하고 상온으로 그 온도를 증가시켰다. 이 과정(TFA의 첨가)은 시작 물질 77의 적절한 전환을 얻을 때가지 3회 이상 반복하였다. Celite®에서 여과 후, 그 결과 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고 물과 포화 NaHCO₃ 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 그 유기층 MgSO₄로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 크로마토그래피 컬럼(에틸 아세테이트/헵탄: 1/5에서 1/4)은 화합물 79(43.1g, 79%)를 얻었다.

단계 3.b’: 메틸 2,3-다이-O-벤질-α-D-글루코피라노사이드 78의 합성

1L 둥근 바닥 플라스크에, 화합물 77 (15.6 g, 33.71 mmol)을 테트라하이드로푸란(45 mL)에 녹였다. 물(64 mL)과 초산(97 mL)을 연속적으로 첨가하고 그 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 그 용매를 톨루엔 증발증류 3회로 제거하고 그 조 화합물을 실리카의 패드(CH₂Cl₂/MeOH: 90/10)를 통하여 여과하여서 화합물 78 (12.2 g, 97%)을 생성한다.

단계 3.c: 메틸 2,3-다이-O-벤질-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 80의 합성

둥근 바닥 플라스크에, 화합물 78 (12.2 g, 32.6 mmol)을 건조 다이클로로메탄에 녹였다. 트리에틸아민(5.5 mL, 1.2 eq.), 다이메틸아미노피리딘(398.1 mg, 0.1 eq.) 및 tert-부틸다이페닐클로로실란(11.9 mL, 1.4 eq.)을 연속적으로 첨가하고 그 결과 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 주지된 워크-업(workup) 조건들을 적용하고 실리카 젤 상의 정제(헵탄/에틸 아세테이트: 90/10에서 80/20)는 화합물 80을 생성하였다(18.13 g, 91%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 7.75-7.24 (m, 20H, arom.); 5.12 (d, 1H, J = 11.3 Hz, CH-Ph); 4.81 및 4.78 (q_AB, 2Η, J = 10 Hz, CH2-Ph); 4.70 (d, 1Η, J = 11.3 Hz, CH- Ph); 4.65 (d, 1Η, J_1,2 = 3.4 Hz, H-1), 3.95-3.79 (m, 3H, H-6 및 H-5); 3.71-3.57 (m, 2H, H-3 및 H-4); 3.52 (dd, 1H, J_2,3 = 9.6 Hz 및 J_1,2 = 3.5 Hz, H-2); 3.39 (s, 3H, OMe);1.07 (s, 9H, CH₃-tBu).

[α]_D = +33.8 (c = 0.5, CH₂Cl₂)

제조 4: 단당류 84 및 85의 합성

4.a: 메틸 4,6-벤질리덴-2-O-벤질-α-D-글루코피라노사이드 81의 합성

IL 둥근 바닥 플라스크에, 화합물 76 (35 g, 124 mmol)을 건조 다이메틸포르마이드(350 mL)에 녹이고 0℃로 냉각하였다. 나트륨 하이드라이드(오일 내에 60%, 5.95 g, 147 mmol, 1.2 eq.)를 나누어서 첨가하고 그 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 벤질 브로마이드(17.7 mL, 149 mmol, 1.2 eq.)를 천천히 첨가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반 후, 잔류 NaH를 메탄올(20 mL)를 첨가하여서 소멸시켰다. 그 혼합물을 다이클로로메탄(1.5 mL)에서 희석시키고 물(700 mL), 포화 NaHCO₃ 수용액 (700 mL) 및 물(700 mL)로 연속적으로 세척하였다.그 유기 층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 실리카 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트:85/15에서 50/50)에 의한 조 화합물의 정제는 화합물 81을 생성하였다(28.6g, 62%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 7.55-7.29 (m, 10H, arom.); 5.53 (s, 1H, CH-Ph);4.80 및 4.72 (q_AB, 2H, J = 11.9 Hz, CH₂-Ph); 4.63 (d, 1Η, J_1,2 = 3.4 Hz, H-1), 4.26 (dd, 1H, J_6a,6b = 9.4 Hz 및 J_5,6a = 5.2 Hz, H-6a); 4.17 (dd, 1H, J_6a,6b = 9.4 Hz 및 J_5,6b = 2.0 Hz, H-6b); 3.83 (m, 1H, H-5); 3.72 (t, 1H, J_3,4 = J_4,5 = 9.1 Hz, H-4); 3.51 (t, 1H, J_3,4 = J_2,3 = 9.7 Hz, H-3); 3.49 (dd, 1H, J_2,3 = 9.7 Hz 및 J_1,2 = 3.3 Hz, H-2); 3.39 (s, 3H, OMe).

단계 4.b: 메틸 4,6-벤질리덴-2-O-벤질-3-O-메틸-α-D- 글루코피라노사이드 82의 합성

500 mL 둥근 바닥 플라스크에, Ar의 분위기 하에서, 건조 DMF(180 mL)에 화합물 81 (28.6 g, 76.8 mmol)을 녹였다. 온도를 0℃로 냉각한 후 NaH (오일 내 60%, 3.84 g, 96 mmol, 1.25 eq.)을 천천히 첨가하고 메틸 브로마이드(12.77 mL, 115.2 mmol, 1.5 eq.)를 방울방울 첨가하고 그 결과 혼합물을 밤새 교반하고 그 반응 온도를 천천히 상온으로 증가시켰다. 잔류 NaH를 메탄올(30 mL)를 첨가하여서 소멸시키고, 잔류 I₂를 소멸시키기 위하여 포화 Na₂S₂O₃ 수용액(100 mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트(800 mL)로 희석하고, 그 유기 층을 NaCl 포화 수용액(3x700 mL) 및 물 (1x700 mL)로 연속적으로 세척하였다. 그 유기 층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여서 더 이상 정제없이 다음 합성 단계에 수행되는 조 화합물 82 (31.0 g)를 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 7.57-7.27 (m, 10H, arom.); 5.54 (s, 1H, CH-Ph); 4.89 및 4.70 (q_AB, 2H, J = 12.1 Hz, CH₂-Ph); 4.60 (d, 1Η, J_1,2 = 3.7 Hz, H-1), 4.27 (dd, 1H, J_6a,6b = 9.9 Hz 및 J_5,6a = 4.6 Hz, H-6a); 3.88-3.70 (m, 3H, H-4, H-5, H-6b); 3.52 (t, 1H, J_3,4 = J_2,3 = 9.3 Hz, H-3); 3.49 (dd, 1H, J_2,3 = 9.7 Hz 및 J_1,2 = 3.7 Hz, H-2); 3.41 (s, 3H, OMe).

[α]_D = +47.6 (c = 0.5, CH₂Cl₂)

단계 4.c: 메틸 2-O-벤질-3-O-메틸-α-D- 글루코피라노사이드 83의 합성

이 화합물은 상기 기재된 단당류 78의 제조에서 사용된 것과 동일한 방법을 사용하여서 제조하였다. 화합물 83은 더 이상 정제없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.

단계 4.c’: 메틸 2,6-다이-O-벤질-3-O-메틸-α-D-글루코피라노사이드 84의 합성

이 화합물은 상기 기재된 단당류 79의 제조에서 사용된 것과 동일한 방법을 사용하여서 제조하였다.

단계 4.d: 메틸 2-O-벤질-3-O-메틸-6-O-tert-부틸다이메틸시릴-α-D-글루코피라노사이드 85의 합성

이 화합물은 상기 기재된 단당류 80의 제조에서 사용된 것과 동일한 방법을 사용하여서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 7.74-7.26 (m, 15H, arom.); 4.79 및 4.67 (q_AB, 2H, J = 12.2 Hz, CH₂-Ph); 4.60 (d, 1Η, J_1,2 = 3.4 Hz, H-1), 3.87 (m, 2H, H-6); 3.71 (s, 3H, OMe); 3.67 (m, 1H, H-5); 3.56 (m, 2H, H-3 et H-4); 3.42 (m, 1H, H-2); 3.36 (s, 3H, OMe); 1.07 (s, 9H, CH₃-tBu).

[α]_D = +47 (c = 0.5, CH₂Cl₂)

이당류들의 제조

제조 5: 이당류 90의 합성

단계 5.a: 메틸 O-(메틸-4-O-레불리닐-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-벤질-α-D-글루코피라노사이드 87의 합성

화합물 86의 합성은 Das, S. K. et al. Chem. Eur. J. 2001, 7, 4821-4833에 기재되었다.

화합물 86 (150 mg, 0.21 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고 무수 다이클로로메탄 (1.6 mL)에서 용해하였다. 레블리닉 산(49 mg, 2 eq.)과 다음으로 EDAC (81 mg, 2 eq.)를 그 용액에 첨가하고 질소 하에서 상온에서 교반하였다. 5분 후, DMAP (5.2 mg, 0.2 eq.)를 첨가하고 그 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 그 유기 층을 다이클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, NH₄Cl 및 NaHCO₃ 포화 수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 정제는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄/AcOEt: 1:1)을 사용하여 수행하여 화합물 87을 생성하였다(101 mg, 59 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 4.62 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1), 4.61 (s, 1H, H-1'), 2.75-2.62 (m, 4H, CH₂-Lev), 2.18 (s, 3Η, CH₃-Lev).

단계 5.b: 아세틸 O-(메틸-4-O-레불리닐-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-1,3,6-트리-O-아세틸-2-O-벤질-α,β-D-글루코피라노사이드 88의 합성

화합물 87 (101 mg, 0.125 mmol)을 건조 둥근 바닥 플라스크에 놓고 얼음-베쓰에서 냉각하기 전에 무수 초산(8 mL)에 현탁하였다. 15 분 후, H₂SO₄ (AcOH에서 5%로 100 μL)를 첨가하였다. 그 반응을 상온에서 3시간 동안 교반하고 그것의 초기 부피의 2/3로 농축하였다. EtOAc (50 mL)를 첨가하고 그 유기 층을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제(톨루엔/ AcOEt: 7:3)는 화합물 88을 생성하였다(61 mg, 66 %), α/β 비율 = 3:l.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 6.32 (d, 0.75H, J = 3.5 Hz, H-lα), 5.65 (d, 0.25H, J = 7.7 Hz, H-1β), 5.46 (t, 0.25H, J = 9.7 Hz, H-3β), 5.28 (t, O.75H, J = 8.8 Hz, H-3α ), 4.45 (d, 1H, J = 7.7 Hz, H-1’), 2.16, 2.10, 2.09 (3s, 9H, CH₃).

단계 5.c: 메틸 O-(메틸-4-O-레불리닐-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-3,6-다이-O-아세틸-2-O-벤질-α,β-D-글루코피라노사이드 89의 합성

건조 둥근 바닥 플라스크에 화합물 88 (350 mg, 0.405 mmol)을 TΗF/MeOΗ (7/3, 500 μL)의 혼합물에 넣고 0℃로 냉각하였다. 15분간 교반한 후, 그 용액을 35분 동안에 암모니아로 부드럽게 기포화하면서 흘려주었다(TLC는 시작 물질의 소멸을 보여주었다). 그 다음에 그 반응 혼합물을 20분간 질소로 퍼지하고 감압하에서 농축하여서 건조하였다. 그 조 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(톨루엔/AcOEt: 5/7)을 사용하여 정제하여서 화합물89를 생성하였다(229 mg, 81 %).

단계 5.d: 메틸 O-(메틸-4-O-레불리닐-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2-O-벤질-3,6-다이-O-아세틸-α,β-D-글루코피라노사이드 90의 합성

건조 둥근 바닥 플라스크에, 화합물 89 (229 mg, 0.328 mmol)를 다이클로로메탄(1 mL)에 녹이고, Cs₂CO₃ (149 mg, 8 eq.) 및 CCl₃CN(265 μL, 8 eq.)을 첨가하였다. 상온에서 20분간 교반 후, 그 시작 물질은 소비되나 그 용액을 α/β 비율이 안정하게 유지할 때까지 또 다른 40분간 교반을 유지하였다. 그 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, Celite®의 패드로 여과하고, 세척하고 그 여과체를 그것의 초기 부피의 2/3로 농축하였다. 물을 첨가하고 그 수 층을 다이클로로메탄으로 추출하고, MgSO₄로 건조하고 감압 하에서 농축하여서 엷은 황색 고체의 화합물 90을 생성하였다 (205 mg, 74 %) α/β 비율= 25:75.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 8.55 (s, 0.75H, NHβ), 8.7 (s, 0.25Η, NHα), 6.6 (d, 0.75H, J = 3.30 Hz, H-1β), 5.85 (d, 0.25H, J = 7.80 Hz, H-1α).

제조 6: 이당류 94의 합성

단계 6.a: 메틸 O-(메틸-4-O-레불리닐-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-1,3-다이-O-아세틸-2-O-벤질-α-D-글루코피라노사이드 91의 합성

250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 화합물 88 (5g, 6.75 mmol)을 THF/MeOH (1/1) 혼합물 (72 mL)에 녹인 후 [tert-BuSnOH(Cl)]₂ (190.7 mg, 0.34 mmol, 0.05 eq.)를 첨가하였다. 그 혼합물을 30℃에서 밤새 가열한 후, 그것을 진공 하에서 농축하여 건조하였다. 그 결과 잔류물을 실리카겔 젤 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트: 5/5)로 정제하여서 무정형 백색 분말로 화합물 91을 생성하였다 (3.26g, 69%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 7.38-7.14 (m, 5H, arom.), 6.29 (d, 1H, J_1,2 = 3.4 Hz, H-1), 5.47 (t, 1H, J_2,3 = J_3,4 = 9.5 Hz, H-3), 5.14 (d, 1H, J_3',4' = 8.5 Hz, H-4'); 4.64 및 4.55 (q_AB, 2H, J = 12 Hz, CH2Ph); 4.61 (d, 1Η, J_1',2' = 7.4 Hz, H-1'); 4.03-3.77 (m, 4H); 3.68 (s, 3H, CO₂Me); 3.60 (dd, 1H, J₁ = 9.5 hz, J₂ = 3.5 Hz); 3.52 및 3.13 (s, 6H, OMe); 3.36 (t, 1H, J = 8.2 Hz); 3.13 (t, 1H, J = 8.0 Hz); 2.61 (m, 2H, CH₂-CH₂COCH₃); 2.61 (m, 2H, CH₂-CH₂COCH₃); 2.20 (s, 3H, CH₂-CH₂COCH₃); 2.17 및 2.11 (2s, 6Η, CH₃Ac); 1.97 (m, 1Η, CH-CH₃); 1.11 (m, 1H, CH-CH₃); 0.92 (t, 3 H, J = 7.8 Hz, CH-CH₃).

단계 6.b: 메틸 O-(메틸-4-O-레불리닐-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-1,3-다이-O-아세틸-2-O-벤질-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 92의 합성

100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 화합물 91 (2.96 g, 4.24 mmol)을 다이클로로메탄(15 mL)에 녹였다. tert-부틸다이페닐클로로실란(5.5 mL, 21.2 mmol, 5 eq.), 트리에틸아민(3 mL, 21.2 mmol, 5 eq.) 및 4-다이메틸아미노피리딘(258.4 mg, 2.1 mmol, 0.5 eq.)을 연속적으로 가하고 그 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 다이클로로메탄에서 희석은 주지된 워크-업 방법에 의하여 수행하여서 조 잔류물(8.9g)을 생성하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제(톨루엔/에틸 아세테이트: 8/2에서 5/5)는 흰색 무정형 고체로 화합물 92을 생성하였다(3.53g, 89%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 7.80-7.67 (m, 4H, arom.); 7.48-7.13 (m, 1 1H, arom.), 6.40 (d, 1H, J_1,2 = 3.6 Hz, H-1), 5.48 (t, 1H, J_2,3 = J_3,4 = 9.7 Hz, H-3), 5.12 (d, 1H, J_3’,4’ = 9.2 Hz, H-4’); 4.70 및 4.55 (q_AB, 2H, J = 12 Hz, CH₂Ph); 4.64 (d, 1Η, J_1',2'= 8.1 Hz, H-1'); 4.46 (dd, 1H, J₁ = 11.5 Hz 및 J₂ = 1.8 Hz); 4.02 (t, 1H, J = 10 Hz); 3.86 (m, 2H); 3.65 (s, 3H, CO₂Me); 3.60 (m, 1H); 3.55 및 3.47 (2s, 6H, OMe); 3.31 (t, 1H, J = 9.2 Hz); 3.13 (t, 1H, J = 8.4 Hz); 2.73 (m, 2H, CH₂-CH₂COCH₃); 2.54 (m, 2H, CH₂-CH₂COCH₃); 2.18 (s, 3H, CH₂-CH₂COCH₃); 2.13 및 2.05 (2s, 6Η, CH₃Ac); 2.03 (m, 1Η, CH-CH₃); 1.65 (m, 1H, CH-CH₃); 1.07 (s, 9H, CH₃-tBu); 0.87 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, CH-CH₃).

단계 6.c: 메틸 O-(메틸-4-O-레불리닐-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-3-O-아세틸-2-O-벤질-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α,β-D-글루코피라노사이드 93의 합성

화합물 93을 일반적인 방법 G에 따라서 제조하였다. 화합물 93 (3.36g)을 더 이상 정제하지 아니하고 다음 합성 단계에 사용되었다.

ESI-MS, 포지티브 모드: 918,35 [M+Na⁺]; 933,38 [M+K⁺].

단계 6.d: 메틸 O-(메틸-4-O-레불리닐-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-3-O-아세틸-2-O-벤질-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α,β-D-글루코피라노스 트리클로로아세트이미드산 94의 합성

화합물 94를 일반적인 방법 H에 따라서 제조하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 (톨루엔/에틸 아세테이트: 8/2 + 1%의 트리에틸아민)는 흰색 무정형 분말로 화합물 94를 생성하였다 (α/β: 6/4, 3.59g, 92%).

이성체 α:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 8.57 (s, 1H, NH); 7.81-7.69 (m, 4Η, arom.); 7.50- 7.12 (m, 11H, arom.), 6.59 (d, 1H, J_1,2 = 3.6 Hz, H-1), 5.62 (t, 1H, J_2,3 =J_3,4 = 9.7 Hz, H-3), 5.13 (d, 1H, J_{3’, 4’} = 8.9 Hz, H-4'); 4.74 및 4.62 (q_AB, 2H, J = 12.5 Hz, CH₂Ph); 4.62 (d, 1Η, J_{1’, 2’} = 8.5 Hz, H-1’); 4.34 (d, 1H, J = 10.7 Hz); 4.09-3.89 (m, 3H); 3.71(dd, 1H, J₁ = 10.4 Hz 및 J₂ = 3.2 Hz); 3.66 (s, 3H, CO₂Me); 3.55 및 3.44 (2s, 6H,OMe); 3.30 (t, 1H, J = 8.9 Hz); 3.16 (t, 1H, J = 8.6 Hz); 2.73 (m, 2H, CH₂-CH₂COCH₃); 2.55 (m, 2H, CH₂-CH₂COCH₃); 2.19 (s, 3H, CH₂-CH₂COCH₃); 2.19 (s, 3Η, CH₃Ac);2.04 (m, 1Η, CH-CH₃); 1.64 (m, 1H, CH-CH₃); 1.08 (s, 9H, CH₃-tBu); 0.87 (t, 3 H, J = 7.8 Hz, CH-CH₃).

이성체 β

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 8.71 (s, 1H, NH); 7.81-7.69 (m, 4Η, arom.); 7.49- 7.14 (m, 11H, arom.), 5.89 (d, 1H, J_1,2 = 7.8 Hz, H-1), 5.35 (t, 1H, J_2,3 = J_3,4 = 9.5 Hz, H-3), 5.13 (d, 1H, J_3',4' = 9 Hz, H-4'); 3.66 (s, 3H, CO₂Me); 3.57 및 3.47 (2s, 6H,OMe); 2.20 (s, 3H, CH₂-CH₂COCH₃); 2.01 (s, 3Η, CH₃Ac); 1.07 (s, 9Η, CH₃-tBu); 0.87 (t, 3 H, J = 7.8 Hz, CH-CH₃).

4당류들(TETRASACCHARIDES)의 제조

제조 7: 4당류 97, 98 및 100의 합성

화합물 95, 96 및 97의 합성은 Das, S. K. Chem. Eur. J. 2001, 7, 4821-4833에 기재되었다.

메틸 O-(메틸-4-O-레불리닐-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(3,6-다이-O-아세틸-2-O-벤질-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-벤질-α-D-글루코피라노사이드 98의 합성

이당류 90 (246 mg, 1.1 eq.)과 이당류 95 (181 mg, 0.266 mmol)의 커플링은 방법 I에 기재된 것과 같이 수행하였고 정제 후에 화합물 98을 생성하였다(202 mg, 56 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.13 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.93 (s, 1H, H-1 Glc^III), 4.54 (d, 1H, J= 8.7 Hz, H-1 GlcUA^IV), 4.49 (1H, d, J= 3.4 Hz, H-1 Glc^I).

메틸 O-(메틸-4-O-레불리닐-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(3,6-다이-O-아세틸-2-O-벤질-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2,3-다이-O-벤질-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 99의 합성

이당류 90 (250 mg, 0.297 mmol, 1 eq.)과 이당류 96 (368.7 mg, 0.445 mmol, 1.5 eq.)의 커플링은 방법 I에 기재된 것과 같이 수행하였고 정제 후에 화합물 99를 생성하였다(354.6 mg, 68 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 7.74-7.12 (m, 25H, arom.); 5.38 (t, 1H, J_2,3 = J_3,4 = 9.7 Hz, H-3 Glc^III); 5.23 (s1, 1H, H-1 ManUA^II), 5.10 (d, 1H, J_1,2 = 8.9 Hz, H-4 GlcUA^IV); 5.04-4.88 (m, 3H, CH₂-Ph, H-1 Glc^III); 4.8 및 4.69 (q_AB, 2H, J = 12 Hz, CH₂-Ph); 4.64-4.50 (m, 4Η, CH₂-Ph, Η-1 GlcUA^IV 및 H-1 Glc^I); 3.67 (s, 6H, CO₂Me); 3.49, 3.47 및 3.36 (3s, 9H, OMe); 2.76 (m, 2H, CH₂-CH₂-COCH₃); 2.60 (m, 2H, CH₂-CH₂-COCH₃); 2.20 (s, 3H, CH₂-CH₂-COCH₃); 2.11 및 2.09 (s, 6Η, CH₃-OAc); 1.73 (m, 1H, CH-CH₃); 1.03 (s, 9H, CH₃-tBu); 0.93 (t, 3Η, J = 8.1 Hz, CH₃-CH).

MALDI-MS, m/z: 1554.08 [M+Na]⁺ 1547.98 [M+K]⁺

메틸 O-(메틸-4-O-레불리닐-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(3,6-다이-O-아세틸-2-O-벤질-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2-O-벤질-3-O-메틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 100의 합성

이당류 90 (2 g, 2.37 mmol, 1 eq.)과 이당류 97 (2.3 g, 3.08 mmol, 1.3 eq.)의 커플링은 방법 I에 기재된 것과 같이 수행하였고 정제 후에 화합물 100을 생성하였다 (2.55 g, 75 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 7.73-7.11 (m, 20H, arom.); 5.35 (t, 1H, J_2,3 = J_3,4 = 9.6 Hz, H-3 Glc^III); 5.11 (d, 1H, J_1,2 = 7.6 Hz, H-4 GlcUA^IV); 5.10 (s1, 1H, H-1 ManUA^II); 5.04 (d, 1H, J_1,2 = 3.4Hz, H-1 Glc^III); 4.85 및 4.71 (q_AB, 2H, J = 12.4 Hz, CH₂-Ph); 4.68-4.51 (m, 4Η, CH₂-Ph, Η-1 GlcUA^IV 및 Η-1 Glc^I); 3.81 및 3.70 (2s, 6Η, CO₂Me); 3.67, 3.54, 3.35 및 3.10 (5s, 15H, OMe); 2.75 (m, 2H, CH₂-CH₂-COCH₃); 2.60 (m, 2H, CH₂-CH₂-COCH₃); 2.20 (s, 3H, CH₂-CH₂-COCH₃); 2.10 (s, 6Η, CH₃-OAc); 1.73 (m, 1Η, CH-CH₃); 1.03 (s, 9H, CH₃-tBu); 0.93 (t, 3Η, J = 8.1 Hz, CH₃-CH).

제조 8: 4당류 103 및 104의 합성

메틸 O-(메틸-4-O-레불리닐-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(3-O-아세틸-2-O-벤질-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2,3-다이-O-벤질-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 103의 합성

이당류 94 (0.5 g, 0.48 mmol, 1 eq.)와 이당류 101 (0,598 g, 0.72 mmol, 1.5 eq.)의 커플링은 방법 I에 기재된 것과 같이 수행하였고 정제 후에 화합물 103을 생성하였다 (1.15 g, 70 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 7.82-7.15 (m, 35H, arom.); 5.42 (t, 1H, J_2,3 = J_3,4 = 9.7 Hz, H-3 Glc^III); 5.19 (s1, 1H, H-1 ManUA^II), 5.11 (d, 1H, J_1,2 = 9.2 Hz, H-4 GlcUA^IV); 4.99 및 4.91 (q_AB, 2H, J = 10.1 Hz, CH₂-Ph); 4.99 (s1, 1Η, Η-1 Glc^III); 4.8 및 4.69 (q_AB, 2H, J= 12 Hz, CH₂-Ph); 4.66-4.50 (m, 4Η, CH₂-Ph, Η-l GlcUA^IV 및 Η-1 Glc^I); 3.67 (s, 3Η, CO₂Me); 3.55 (s, 3H, CO₂Me); 3.47, 3.45, 3.34 및 3.02 (4s, 12H, OMe); 2.73 (m, 2H, CH₂-CH₂-COCH₃); 2.55 (m, 2H, CH₂-CH₂-COCH₃); 2.18 (s, 3H, CH₂-CH₂-COCH₃); 2.04 (s, 3Η, CH₃-OAc); 1.60 (m, 1Η, CH-CH₃); 1.08 및 1.03 (s, 18H, CH₃-tBu); 0.85 (t, 3Η, J = 8.1 Hz, CH₃-CH).

메틸 O-(메틸-4-O-레불리닐-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(3-O-아세틸-2-O-벤질-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2-O-벤질-3-O-메틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 104의 합성

이당류 94 (1.13 g, 1.09 mmol, 1 eq.)와 이당류 102 (1.23 g, 1.63 mmol, 1.3 eq.)의 커플링은 방법 I에 기재된 것과 같이 수행하였고 정제 후에 화합물 104를 생성하였다 (2.55 g, 93 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 7.81-7.25 (m, 25H, arom.); 5.34 (t, 1H, J_2,3 = J_3,4 = 10 Hz, H-3 Glc^III); 5.12 (d, 1H, J_1,2 = 9.8 Hz, H-4 GlcU^IV); 5.06 (s1, 1H, H-1 ManUA^II), 5.03 (d, 1H, J_1,2 = 3.3 Hz, H-1 Glc^III); 4.88-4.53 (6H, 2*CH₂-Ph, Η-1 GlcUA^IV 및 Η-1 Glc^I); 3.66 (2s, 6Η, CO₂Me); 3.59, 3.56, 3.50, 3.34 및 3.12 (5s, 15H, OMe); 2.73 (m, 2H, CH₂-CH₂-COCH₃); 2.55 (m, 2H, CH₂-CH₂-COCH₃); 2.19 (s, 3H, CH₂-CH₂-COCH₃); 2.01 (s, 3Η, CH₃-OAc); 1.62 (m, 1Η, CH-CH₃); 1.08 및 1.01 (s, 18H, CH₃-tBu); 0.85 (t, 3Η, J = 7.7 Hz, CH₃-CH).

제조 9: 4당류 107의 합성

단계 9.a: 메틸 O-(메틸-4-O-레불리닐-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(3,6-다이-O-아세틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-α-D-글루코피라노사이드 105의 합성

건조 둥근 바닥 플라스크에, 화합물 98 (256 mg, 0.147 rnmol)을 1/1 무수 THF 및 절대 EtOH의 혼합액(전체 부피 26 mL)에 녹이고 Pd(OH)₂ (256 mg, 1 weight eq.)를 첨가하였다. 0℃에서 10분간 교반한 후, 그 반응 혼합물을 수소로 3회 퍼지하고 수소 분위기 하에서 상온에서 밤새 정치하였다. 그 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축하여서 다음 단계에서 직접 사용되는 화합물 105를 생성하였다 (310 mg).

단계 9.b: 조 메틸 O-(메틸-4-O-레불리닐-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노사이드 106의 합성

화합물 105 (456 mg, 0.456 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에서 무수 다이클로로메탄 (2.5 mL)에 넣고 상온에서 DMAP (110 mg, 2 eq.), 트리에틸아민(1.4 mL, 22 eq.) 및 무수 초산 (861 μL, 20 eq.)을 첨가하였다. 2시간 교반 후, 그 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (500 mL)으로 희석하였다. 그 유기 층을 5 % H₂SO₄ 용액, 물 및 포화 NaHCO₃ 수용액으로 연속해서 세척하고, MgSO₄로 건조하고 감압 하에서 농축하여서 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용되는 조 화합물 106을 생성하였다(544 mg).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.33 (t, 1H, J = 10.1 Hz, H-3 Glc^I), 5.22 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^III), 4.86-4.87 (bs, 2H, H-1 ManUA^II, H-1 Glc^I), 4.73 (dd, 1H, J = 3.6, 10.1 Hz, H-2 Glc^III), 4.81 (dd, 1H, J = 3.0, 10.1 Hz, H-2 Glc^I), 4.35 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H-1 GlcUA^IV).

단계 9.c: 메틸 O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노사이드 107의 합성

건조 둥근 바닥 플라스크에, 화합물 106 (221 mg, 0.189 mmol)을 무수 메탄올 및 다이클로로메탄의 혼합액(2/1, 3.6 mL)에 녹이고 하이드라진 아세테이트 (35 mg, 2 eq.)를 상온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 반응을 4시간동안 교반하고 다이클로로메탄 (30mL)에서 희석하였다. 그 유기 층을 5 % H₂SO₄ 용액, 및 포화 NaHCO₃ 수용액으로 연속해서 세척하고, MgSO₄로 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(톨루엔/아세톤, 7/3)는 화합물 107을 생성하였다(122 mg, 3단계에서 55 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.33 (t, 1H, J = 10.1 Hz, H-3 Glc^I), 5.22 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^III), 4.86-4.87 (bs, 2H, H-1 ManUA^II, H-1 Glc^I), 4.81 (dd, 1H, J = 3.0, 10.1 Hz, H-2 Glc^I), 4.73 (dd, 1H, J = 3.6, 10.1 Hz, H-2 Glc^III), 4.35 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H-1 GlcU^IV), 2.85 (bs, 1H, 0H GlcUA^IV).

제조 10: 4당류 112 및 113의 합성

4당류 112 및 113은 4당류 107의 제조에서 사용된 동일한 방법에 따라서 제조되었다.

메틸 O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-아세틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O- 메틸 -β-D- 만노피라노실우로네이트 )-(1→4)-O-2,3- 다이 -O-아세틸-6-O- tert - 부틸다이페닐시릴 -α-D- 글루코피라노사이드 112

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 7.81-7.32 (m, 20H, arom.); 5.57 (t, 1H, J_2,3 = J_3,4 = 9.0 Hz, H-3 Glc^I); 5.36 (t, 1H, J_2,3 = J_3,4 = 9.5 Hz, H-3 Glc^III); 5.32 (s1, 1H, H-1 Glc^III); 4.95 (s1, 1H, H-1 ManUA^II); 4.92 (d, 1H, J_1,2 = 3.8 Hz, H-1 Glc^I); 4.84 (dd, 1H, J_1,2 = 3.5 Hz 및 J_2,3 = 9.0 Hz, H-2 Glc^I); 4.77 (dd, 1H, J_1,2 = 3.5 Hz 및 J_2,3 = 9.5 Hz, H-2 Glc^III; 4.60 (d, 1H, J_1,2 = 7.7 Hz, H-1 GlcUA^IV); 3.76 및 3.67 (2s, 6H, CO₂Me); 3.58, 3.47, 3.35 및 3.29 (4s, 12H, OMe); 3.12 (s1, 1H, OH-GlcUA^IV); 2.10, 2.09, 2.04 및 2.03 (s, 12H, CH₃-OAc); 1.62 (m, 1Η, CH-CH₃); 1.086 및 1.06 (s, 18H, CH₃-tBu); 0.86 (t, 3H, J= 7.3 Hz, CH₃-CH).

MALDI-MS, m/z: 1486.71 [M+Na]⁺, 1501.71 [M+K]⁺

메틸 O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-아세틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2-O-아세틸-3-O-메틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 113

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 7.81-7.13 (m, 20H, arom.); 5.38 (t, 1H, J_2,3 = J_3,4 = 9.5 Hz, H-3 Glc^III); 5.35 (d, 1H, J_1,2 = 3.7 Hz, H-1 Glc^III); 5.15 (s1, 1H, H-1 ManUA^II), 4.90 (d, 1H, J_{1, 2} = 3.6 Hz, H-1 Glc^I); 4.80 (dd, 1H, J_1,2 = 3.6 Hz 및 J_2,3 = 9.5 Hz, H-2 Glc^I); 4.76 (dd, 1H, J_1,2 = 3.9 Hz 및 J_2,3 = 9.5 Hz, H-2 Glc^III); 4.60 (1H, H-1 GlcUA^IV); 3.76 및 3.67 (2s, 6H, CO₂Me); 3.64, 3.59, 3.48, 3.33 및 3.28 (5s, 15H, OMe); 2.82 (s1, 1H, OH-GlcUA^IV); 2.17, 2.05 및 2.02 (s, 9H, CH₃-OAc); 1.62 (m, 1Η, CH-CH₃); 1.08 및 1.06 (s, 18H, CH₃-tBu); 0.86 (t, 3Η, J= 7.7 Hz, CH₃-CH).

제조 11 : 4당류 120 및 121의 합성

4당류 114 및 115는 4당류 107의 제조에 사용된 것과 동일한 과정을 이용하여 제조되었다.

단계 11.a: 메틸 O-(메틸-4-O-레불리닐-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2-O-아세틸-3-O-메틸-α-D-글루코피라노사이드 116의 합성

20 mL 둥근 바닥 플라스크에, 화합물 114 (0.5 g, 0.374 mmol)를 건조 피리딘 (7.5 mL)에 녹이고 그 용액을 0℃로 냉각하였다. 그 다음에 하이드로겐 프루오라이드 피리딘(HF.pyridine) (330 μL, 50 eq.)을 방울방울 첨가하고 교반을 28시간 유지하고 그 반응 온도를 상온으로 증가시켰다. 0℃에서, 과량의 HF.피리딘 복합체는 메톡시트리메틸실란(3.2 mL, 1.2 eq/HF.pyridine eq.)을 첨가하여 소멸하고, 그 결과 용액을 상온에서 1시간 교반하였다. 그 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 건조하고 그 결과 잔류물을 실리카 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄: 6/1)로 정제하여서 화합물 116을 백색 무정형 분말로 생성하였다 (334 mg, 81%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.39 (t, 1H, J_2,3 = J_3,4 = 9.6 Hz, H-3 Glc^III); 5.29 (d, 1H, J_1,2 = 3.5Hz, H-1 Glc^III); 5.23 (s1, 1H, H-1 ManUA^II); 5.10 (d, 1H, J_3,4 = 7.6 Hz, H-4 GlcUA^IV); 4.88 (d, 1H, J_l,2 = 3.5 Hz, H-1 Glc^I); 4.75 (m, 2H, H-2 Glc^I 및 H-2 Glc^III); 4.40 (d, 1H, J^1,2 = 8.6 Hz, H-1 GlcUA^IV); 3.80 및 3.66 (2s, 6H, CO₂Me); 3.61, 3.52, 3.49, 3.43 및 3.37 (5s, 15H, OMe); 2.75 (m, 2H, CH₂-CH₂-COCH₃); 2.60 (m, 2H, CH₂-CH₂-COCH₃); 2.19 (s, 3H, CH₂-CH₂-COCH₃); 2.16, 2.11, 2.09 및 2.07 (4s, 12Η, CH₃-OAc); 1.74 (m, 1Η, CH-CH₃); 0.92 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH₃-CH).

단계 11.b: 메틸 O-(메틸-4-O-레불리닐-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2-O-아세틸-3-O-메틸-6-아지도-6-디옥시-α-D-글루코피라노사이드 118의 합성

50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 화합물 116 (711 mg, 0.65 mmol)을 건조 피리딘 (8 mL)에 녹였다. 그 다음에 상온에서 메실 클로라이드(75 μL, 0.95 mmol, 1.5eq.)를 방울방울 첨가하였다. 2시간 후, 그 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 그 결과 잔류물을 다이클로로메탄에 녹였다. 주지된 워크-업 조건은 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용되는 조 메실화된 (mesylated) 화합물(738 mg)을 생성하였다.

50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 중간체 메실화된 화합물 (0.65 mmol)을 다이메틸포르마이드(16 mL)에 녹였다. 소디움 아자이드(420 mg, 6.5 mmol, 10 eq.)를 첨가하고 그 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하였다. 그 다음 그 반응 혼합물을 여과하고 그 여과체를 진공 하에서 농축하여 건조하였다. 다이클로로메탄에서의 희석이 전통적인 방법에 의하여 수반되고 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 백색 무정형 분말로 화합물 118을 생성하였다 (555 mg, 2단계에 82%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.40 (t, 1H, J_2,3 = J_3,4 = 9.6 Hz, H-3 Glc^III); 5.30 (d, 1H, J_1,2 = 3.5Hz, H-1 Glc^III); 5.19 (s1, 1H, H-1 ManUA^II); 5.11 (d, 1H, J_3,4 = 8.9 Hz, H-4 GlcUA^IV); 4.90 (d, 1H, J_1,2 = 3.4 Hz, H-1 Glc^I); 4.77 (m, 2H, H-2 Glc^I 및 H-2 Glc^III); 4.40 (d, 1H, J_1,2 = 8.0 Hz, H-1 GlcUA^IV); 3.79 및 3.66 (2s, 6H, CO₂Me); 3.63, 3.52, 3.49, 3.44 및 3.41 (5s, 15H, OMe); 2.75 (m, 2H, CH₂-CH₂-COCH₃); 2.59 (m, 2H, CH₂-CH₂-COCH₃); 2.19 (s, 3H, CH₂-CH₂-COCH₃); 2.17, 2.11, 2.10 및 2.08 (s, 12Η, CH₃-OAc); 1.74 (m, 1Η, CH-CH₃); 0.93 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH₃-CH).

단계 11.c: 메틸 O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2-O-아세틸-3-O-메틸-6-아지도-6-디옥시-α-D-글루코피라노사이드 120의 합성

25 mL 둥근 바닥 플라스크에, 상온에서 화합물 118 (0.595mg, 0.53 mmol)을 다이클로로메탄/메탄올(1/2) 혼합물(5.3 mL)에 녹이고 하이드라진 아세테이트(100 mg, 1 mmol, 2 eq.)를 첨가하였다. 그 결과 혼합물을 상온에서 3시간 교반하였다. 주지된 워크-업 조건들은 실리카겔 상에서(다이클로로메탄/에틸 아세테이트 6/4 + 1 % 에탄올)을 수반하고 백색 무정형 고체로 화합물 120을 생성하였다 (363 mg, 67%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.39 (t, 1H, J_2,3 = J_3,4 = 9.7 Hz, H-3 Glc^III); 5.30 (d, 1H, J_1,2 = 3.9Hz, H-1 Glc^III); 5.18 (s1, 1H, H-1 ManUA^II); 4.90 (d, 1H, J^l,2 = 3.9 Hz, H-1 Glc^I); 4.78 (m, 2H, H-2 Glc^I 및 H-2 Glc^III); 4.40 (d, 1H, J_1,2 = 7.8 Hz, H-1 GlcUA^IV); 3.79 및 3.78 (2s, 6H, CO₂Me); 3.62, 3.61, 3.53, 3.44 및 3.41 (5s, 15H, OMe); 2.15, 2.11 및 2.08 (4s, 12H, CH₃-OAc); 1.73 (m, 1Η, CH-CH₃); 0.96 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH₃-CH).

4당류 121은 4당류 120의 제조에서 사용된 것과 동일한 과정을 이용하여 제조되었다.

메틸 O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2,3-다이-O-아세틸-6-아지도-6-디옥시-α-D-글루코피라노사이드 121

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.55 (t, 1H, J_2,3 = J_3,4 = 9.8 Hz, H-3 Glc^I); 5.34 (t, 1H, J_2,3 = J_3,4 = 9.8 Hz, H-3 Glc^III); 5.30 (d, 1H, J_1,2 = 3.5Hz, H-1 Glc^III); 5.01 (s1, 1H, H-1 ManUA^II); 4.92 (d, 1H, J_1,2 = 3.5 Hz, H-1 Glc^I); 4.86 (dd, 1H, J_1,2 = 3.5 Hz 및 J_3,4 = 9.8 Hz, H-2 Glc^I); 4.79 (dd, 1H, J_1,2 = 3.5 Hz 및 J_3,4 = 9.8 Hz, H-2 Glc^III); 4.39 (d, 1H, J_1,2 = 8.1 Hz, H-1 GlcUA^IV); 3.77 및 3.74 (2s, 6H, CO₂Me); 3.61, 3.52, 3.43 (3s, 12H, OMe); 2.10, 2.09, 2.08 및 2.07 (4s, 15H, CH₃-OAc); 1.73 (m, 1Η, CH-CH₃); 0.97 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH₃-CH).

제조 12: 4당류 126 및 127의 합성

단계 12.a: 메틸 O-(메틸-4-O-레불리닐-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-아세틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2-O-아세틸-3-O-메틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 122의 합성

25 mL 둥근 바닥 플라스크에, 화합물 114 (0.9 mg, 0.67 mmol)를 테트라하이드로푸란/메탄올 (1/1) 혼합액(6.8 mL)에 녹였다. [tert-BuSnOH(Cl)]₂ (152 mg, 0.27 mmol, 0.4 eq.)를 첨가하고 그 결과 혼합물을 45℃에서 5시간 가열하였다.

그 용매들의 농축과 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제(다이클로로메탄/에틸 아세테이트: 8/2 + 1% 에탄올)는 백색 무정형 분말로 화합물 122를 생성하였다(388 mg, 45%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 7.73-7.34 (m, 10H, arom.); 5.35 (m, 2H, H-3 Glc^III 및 H-1 Glc^III); 5.17 (s1, 1H, H-1 ManUA^II); 5.12 (d, 1H, J_3,4 = 8.8 Hz, H-4

GlcUA^IV); 4.90 (d, 1H, J_1,2 = 3.5 Hz, H-1 Glc^I); 4.80 (dd, 1H, J_1,2 = 3.5 Hz 및 J_3,4 = 9.7 Hz, H-2 Glc^I); 4.79 (dd, 1H, J_1,2 = 3.8 Hz 및 J_3,4 = 9.5 Hz, H-2 Glc^III); 4.57 (d, 1H, J_1,2 = 7.9 Hz, H-1 GlcUA^IV); 3.8 및 3.66 (3s, 6H, CO₂Me); 3.61, 3.51, 3.49, 3.33 및 3.24 (5s, 15H, OMe); 2.76 (m, 2H, CH₂-CH₂-COCH₃); 2.60 (m, 2H, CH₂-CH₂-COCH₃); 2.19 (s, 3H, CH₂-CH₂-COCH₃); 2.18, 2.09 및 2.01 (s, 9Η, CH₃-OAc); 1.78 (m, 1Η, CH- CH₃); 1.08 (s, 9H, CH₃-tBu); 0.90 (t, 3Η, J = 8.0 Hz, CH₃-CH).

다음 단계 즉. 아지데이션 (b) 및 레불리노일 절단 (c)은 4당류 120을 얻기 위하여 기재된 것으로 알 수 있었다.

메틸 O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-아세틸-6-아지도-6-디옥시-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2-O-아세틸-3-O-메틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 126

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 7.74-7.33 (m, 10H, arom.); 5.35 (t, 1H, J_1,2 = J_2,3 = 10.2 Hz, H-3 Glc^I); 5.30 (d, 1H, J_1,2 = 3.6 Hz, H-1 Glc^I); 5.16 (s1, 1H, H-1 ManUA^II);4.90 (d, 1H, J_1,2 = 3.6 Hz, H-1 Glc^I); 4.79 (m, 2H, H-2 Glc^I 및 H-2 Glc^III); 4.41 (d, 1H, J_1,2 = 7.9 Hz, H-1 GlcUA^IV); 3.8 및 3.78 (3s, 6H, CO₂Me); 3.62, 3.61, 3.52, 3.34 및 3.27 (5s, 15H, OMe); 2.18, 2.08 및 2.03 (s, 9H, CH₃-OAc); 1.79 (m, 1Η, CH-CH₃); 1.07 (s, 9H, CH₃-tBu); 0.98 (t, 3Η, J= 8.0 Hz, CH₃-CH).

4당류 127은 4당류 126의 제조에 사용된 것과 동일한 과정을 이용하여 제조되었다.

메틸 O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-아세틸-6-아지도-6-디옥시-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2,3-다이-O-아세틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 126

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 7.73-7.34 (m, 10H, arom.); 5.58 (t, 1H, J_1,2 = J_2,3 = 9.5 Hz, H-3 Glc^I); 5.33 (t, 1H, J_1,2 = J_2,3 = 9.5 Hz, H-3 Glc^III); 5.27 (d, 1H, J_1,2 = 3,7 Hz, H-1 Glc^I); 5.00 (s1, 1H, H-1 ManUA^II); 4.93 (d, 1H, J_1,2 = 3.6 Hz, H-I Glc^I); 4.86 (dd, 1H, J_1,2 = 3.5 Hz 및 J3,4 = 9.5 Hz, H-2 Glc^I); 4.77 (dd, 1H, J_1,2 = 3.5 Hz 및 J_3,4 = 9.5 Hz, H-2 Glc^III); 4.40 (d, 1H, J_1,2 = 8.5 Hz, H-1 GlcUA^IV); 3.77 및 3.75 (2s, 6H, CO₂Me); 3.62, 3.52, 3.35 및 3.25 (4s, 12H, OMe); 2.12, 2.10, 2.07 및 2.03 (s, 12H, CH₃-OAc); 1.78 (m, 1Η, CH-CH₃); 1.09 (s, 9H, CH₃-tBu); 0.97 (t, 3Η, J= 8.0 Hz, CH₃-CH).

5 당류(PENTASACCHARIDES)들의 합성

제조 13: 보호화된 ( protected ) 5당류들의 합성

하기에는 합성된 보호화된 5당류의 일반적인 화학식을 보고한다.

메틸 O-(6-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-벤질-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-2,3,6-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노사이드 128의 합성

화합물 107 (20 mg, 18.7 μmol.)과 화합물 49 (17 mg, 1.6 eq.)의 커플링은 방법 I에 기재된 것과 같이 수행되고 분취용 TLC (톨루엔/EtOAc, 2/3)에 의한 정제는 화합물 128 (17 mg, 62 %)을 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.32 (bs, 1H, H-1 Glc^V), 5.20 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^III), 4.85 (bs, 2H, H-1H, H-1 ManUA^II), 4.29 (d, 1H, J= 12.0 Hz, H-2 GlcUA^IV).

ESI-MS, 포지티브 모드, m/z: 1502.8 [M+Na]⁺, 1518.7 [M+K]⁺

나머지 5당류들은 5당류 128을 제조하는데 사용된 것과 동일한 과정으로 제조되었다.

메틸 O-(6-아세틸-2,3,4-트리-O-벤질-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-아세틸6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-2,3-다이-O-아세틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 129

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.23 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1), 4.91 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 Glc^I), 4.53 (d, 1H, J= 8.3 Hz, H-1 Glc^IV).

메틸 O-(6-아세틸-2,3,4-트리-O-벤질-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-아세틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-2-O-아세틸-3-O-메틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 130

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm) : δ = 5.33 (s, 1H, H-1 Glc^III), 5.20 (d, 1H, J= 3.6 Hz, H-1 Glc^V), 5.13 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.53 (d, 1H, J = 8.7 Hz, H-1 Glc^IV).

메틸 O-(6-아세틸-2,3,4-트리-O-메틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-아세틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-2-O-아세틸-3-O-메틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 131

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.32 (s, H-1, H-1 Glc^III), 5.19 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 Glc^V), 5.11 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.86 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 Glc^I), 4.49 (d, 1H, J = 8.3 Hz, H-1 Glc^IV).

MALDI, m/z: 1704.11 [M+Na]⁺, 1719.03 [M+K]⁺

[α]_D = 57.95 (c = 0.0055, CHCl₃)

메틸 O-(6-아세틸-2,3,4-트리-O-부틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-아세틸6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-2-O-아세틸-3-O-메틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 132

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.40- 5.30 (m, 2H, H-1 Glc^III, Glc^V) 5.12 (d, 1H, H-1 ManUA^II), 4.89 (d, 1H, 7 = 3.4 Hz, H-1 Glc^I), 4.51 (d, 1H, J = 8.3 Hz, H-1 Glc^IV).

MALDI, m/z: 1829.96 [M+Na]⁺, 1845.92 [M+K]⁺

[α]_D = 66.4 (c = 0.0041, CHCl₃)

메틸 O-(6-아세틸-2,3,4-트리-O-헥실-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-아세틸6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-2-O-아세틸-3-O-메틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 133

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.34 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1 Glc^III), 5.20 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 Glc^V), 5.13 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.89 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 Glc^I), 4.53 (d, 1H, J= 8.0 Hz, H-1 Glc^IV)

[α]_D = 69 (c = 0.0046, CHCl₃)

메틸 O-(6-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-벤질-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-아세틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-2-O-아세틸-3-O-메틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 134

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.34 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^V), 5.32 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 Glc^III), 5.11 (s, 1H, H-1 ManU^II), 4.86 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^I), 4.50 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1 Glc^IV).

MALDI, m/z: 1883.87 [Mn-Na]⁺, 1867.94 [M+K]⁺

[α]_D = 68 (c = 0.003, CHCl₃)

메틸 O-(6-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-메틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-아세틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-2-O-아세틸-3-O-메틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 135

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.39-5.32 (m, 2H, H-1, H-3 Glc^III), 5.30 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^V), 5.12 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.88 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^I), 4.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H-1 Glc^IV).

메틸 O-(6-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-부틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-아세틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-2-O-아세틸-3-O-메틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 136

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.33-5.25 (m, H-1, H-3 Glc^III), 5.23 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 Glc^V), 5.05 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.80 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 Glc^I), 4.51(d, 1H, J = 8.3 Hz, H-1 Glc^IV).

메틸 O-(6-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-헥실-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-아세틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-2-O-아세틸-3-O-메틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 137

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.33 (d 1H, J = 2.8 Hz, H-1 Glc^III), 5.30 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 Glc^V), 5.12 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.88 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 Glc^I), 4.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H-1 Glc^IV).

메틸 O-(6-아세틸-2-아지도-2,3,4-트리-O-메틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-2,3-다이-O-아세틸-6-아지도-6-디옥시-α-D-글루코피라노사이드 138

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.19 (d 1H, J = 3.4 Hz, H-1 Glc^III), 5.14 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^V), 4.92 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.84 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 Glc^I), 4.44(d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1 Glc^IV)

MALDI, m/z: 1322.43 [M+Na]⁺, 1338.31 [M+K]⁺

[α]_D = 92.9 (c = 0.75, CHCl₃)

메틸 O-(6-아세틸-2-아지도-2,3,4-트리-O-메틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-아세틸-6-아지도-6-디옥시-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-2,3-다이-O-아세틸-6-O-tert-부틸다이메틸시릴-α-D-글루코피라노사이드 139

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.20 (d 1H, J = 3.7 Hz, H-1 Glc^III), 5.10 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 Glc^V), 4.92 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.85 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^I), 4.36(d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1 Glc^IV)

MALDI, m/z: 1518.48 [M+Na]⁺, 1534.39 [M+K]⁺

[α]_D = 90.7 (c = 0.76, CHCl₃)

메틸 O-(6-아세틸-2,3,4-트리-O-메틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-아세틸-6-아지도-6-디옥시-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-2,3-다이-O-아세틸-6-아지도-6-디옥시-α-D-글루코피라노사이드 140

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.38-5.28 (m, 2H, H-1, H-3 Glc^III), 5.17 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 Glc^V), 5.01 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.92 (d, 1H, J = 3.0 Hz, H-1 Glc^I), 4.43 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1 Glc^IV)

MALDI, m/z: 1305.71 [M+Na]⁺, 1321.61 [M+K]⁺

[α]_D = 108 (c = 1.318, CHCl₃)

메틸 O-(6-아세틸-2,3,4-트리-O-메틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-2-O-아세틸-3-O-메틸-6-아지도-6-디옥시-α-D-글루코피라노사이드 141

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.29 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 Glc^III), 5.22 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 Glc^V), 5.18 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.89 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 Glc^I), 4.49 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1 Glc^IV).

MALDI, m/z: 1294.61 [M+Na]⁺, 1310.52 [M+K]⁺

메틸 O-(6-아세틸-2,3,4-트리-O-메틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-아세틸-6-아지도-6-디옥시-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-2-O-아세틸-3-O-메틸-6-O-tert-부틸다이메틸시릴-α-D-글루코피라노사이드 142

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.33-5.28 (m, 2H, H-1 Glc^III, H-1 Glc^V), 5.16 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.90 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GlcI), 4.40 (d, 1H, J = 7.4 Hz, H-1 Glc^IV).

메틸 O-(6-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-메틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-2-O-아세틸-3-O-메틸-6-아지도-6-디옥시-α-D-글루코피라노사이드 143

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ = 5.37 (d 1H, J = 3.7 Hz, H-1 Glc^III), 5.34 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 Glc^V), 5.22 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.94 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 Glc^I), 4.40 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H-1 Glc^IV)

MALDI, m/z. 1597.27 [M+Na]⁺, 1614.07 [M+K]⁺

메틸 O-(6-아세틸-2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-메틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-아세틸-6-아지도-6-디옥시-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-2-O-아세틸-3-O-메틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 144

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ppm), δ = 5.37- 5.26 (m, 3H), 5.15 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.90 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^I), 4.39 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H-1 Glc^IV)

[α]_D = 117 (c = 1, CHCl₃).

메틸 O-(2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-(3-페닐프로필)-6-O-아세틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-아세틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2-O-아세틸-3-O-메틸-α-D-글루코피라노사이드 145

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm), δ: 5.37- 5.32 (m, 2H, H-1 Glc^III , Glc^V), 5.14 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.90 (d, 1H, J= 3.4 Hz, H-1 Glc^I), 4.53 (d, 1H, J = 8.11 Hz, H-1 Glc^IV).

MALDI, m/z: 1924.01 [M+Na]⁺, 1939.96 [M+K]⁺.

[α]_D = 137 (c = 1, CHCl₃).

제조 14: 설페이트된 5당류들의 합성

단계 14.a : 메틸 O-(2,3,4-트리-O-메틸-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(메틸-2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-3-O-메틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 164의 합성

5당류 131은 방법 J에 따라서 처리하였다. sephadex LH- 20 컬럼 상에서 정제는 화합물 164를 생성하였다 (85%)

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 741.51 [M-2H]^2-.

단계 14.b : 메틸 O-(2,3,4-트리-O-메틸-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-설포-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2-O-설포-3-O-메틸-6-O-tert-부틸다이페닐시릴-α-D-글루코피라노사이드 헥사소디움 염 165의 합성

5당류 164는 방법 K에 의하여 처리되었고, sephadex LH-20 컬럼 상에서 DMF로 용출한 후, 화합물165을 생성하였다(96%).

¹H NMR (400 MHz, MeOD ppm), δ = 5.43 (d 1H, J = 3.4Hz, H-1 Glc^III), 5.33 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 Glc^V), 4.96 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^I), 4.77 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.67 (d, m, J = 8.5 Ηz, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1031.12 [M+2DBA-4H]^2-, 966.53 [M+DBA-3H]^2-, 901.95 [M-2H]^2-, 608,3 [M-3H]^3-.

단계 14.c: 메틸 O-(2,3,4-트리-O-메틸-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2-O-설포-3-O-메틸-α-D-글루코피라노사이드 헥사소디움 염 147의 합성

5당류 165는 방법 L에 의하여 처리하였고, sephadex LH-20 컬럼 상에서 정제는 화합물 147를 생성하였다(86%).

¹H NMR (400 MHz, MeOD ppm), δ = 5.43 (d 1H, J = 3.8Hz, H-1 Glc^III), 5.12 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 Glc^V), 5.03 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.96-4.91 (m, 2H, H-1 Glc^I, Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드 m/z: 1039.61 [M+3DBA-5H]^2-, 975.01 [M+2DBA-4H]^2-,

655.61 [M+2DBA-5H]^3-, 563.20 [M-3H]^3-.

하기에는 합성된 황산화된 5당류들의 일반식이다. 하기에 기재된 나머지 화합물들은 5당류 147을 얻는데 사용된 것과 유사한 방법에서 얻었다.

계열 1 : R3 = OMe

메틸 O-(2,3,4-트리-O-벤질-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-무수-3-O- 메틸 -β-D- 만노피라노실우로네이트 )-(1→4)-O-2-O-설포-3-O-메틸-α-D-글루코피라노사이드 헥사소디움 염 146

¹H NMR (400 MHz, MeOD, ppm), δ = 5.40 (d 1H, J = 3.3 Hz, H-1 Glc^III), 5.13 (d, 1H, J = 3.0 Hz, H-1 Glc^V), 5.01 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.96-4.90 (m, 2H, H-1 Glc^I, Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드 m/z: 1835.96 [M+2DBA-2H-Na]^1-, 1729.75 [M+2DBA-3H-SO₃]^-1, 1852.09 [M+3DBA-4H]^-1.

메틸 O-(2,3,4-트리-O-부틸-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2-O-설포-3-O-메틸-α-D-글루코피라노사이드 헥사소디움 염 148

¹H NMR (400 MHz, MeOD ppm), δ = 5.41 (d 1H, J = 3.0 Hz, H-1 Glc^III), 5.35 (br, 1H, H-1 Glc^V), 4.94 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 Glc^I), 4.70-4.58 (m, 1H, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1136.35 [M+2DBA-4H]^2-, 1071.73 [M+DBA-3H]^2-, 671.04 [M-3H]^3-

메틸 O-(2,3,4-트리-O-헥실-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2-O-설포-3-O-메틸-α-D-글루코피라노사이드 헥사소디움 염 149

¹H NMR (400 MHz, MeoD ppm), δ = 5.40 (d 1H, J = 3.8 Hz, H-1 Glc^III), 5.02-4.98 (m, 2H, H-1 ManUA^II, Glc^V), 4.92-4.81 (m, 2H, H-1 Glc^I , Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 897.67 [M+2DBA-4H]^2-, 833.07 [M+DBA-3H]^2-, 768.44

[M-3H]^3- , 511.97 [M-3H]^3-.

메틸 O-(2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-벤질-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2-O-설포-3-O-메틸-α-D-글루코피라노사이드 헥사소디움 염 150

¹H NMR (400 MHz, MeOD ppm), δ = 5.42 (d 1H, J= 3.7Hz, H-1 Glc^III), 5.32 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 Glc^V), 5.01(s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.93 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 Glc^I), 4.75(d, 1H, H-1 Glc^IV).

메틸 O-(2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-메틸-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2-O-설포-3-O-메틸-α-D-글루코피라노사이드 헥사소디움 염 151

¹H NMR (400 MHz, MeOD ppm), δ = 5.39 (d 1H, J = 3.7Hz, H-1 Glc^III), 5.20 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 Glc^V), 4.99(s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.90 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 Glc^I), 4.72 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 798.03 [M+2DBA-5H]^2-, 733.42 [M+DBA-3H]^2- , 668.81 [M+2H]^2-, 498.96 [M-3H]^3-.

메틸 O-(2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-부틸-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2-O-설포-3-O-메틸-α-D-글루코피라노사이드 헥사소디움 염 152

¹H NMR (400 MHz, MeOD, ppm), δ = 5.40 (d 1H, J = 3.4Hz, H-1 Glc^III), 5.20 (d, 1H, J = 2.9 Hz, H-1 Glc^V), 5.0 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.91 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 Glc^I), 4.73 (d, 1H, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 840.08 [M+2DBA-4H]^2-, 775.48 [M+DBA-3H]^2-, 710.87 [M+2H]^2-, 473.56 [M-3H]^3-.

메틸 O-(2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-헥실-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2-O-설포-3-O-메틸-α-D-글루코피라노사이드 헥사소디움 염 153

¹H NMR (400 MHz, MeOD, ppm), δ = 5.40 (d H, J = 3.7Hz, H-1 Glc^III), 5.20 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 Glc^V), 5.0(s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.91 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 Glc^I), 4.71 (d, 1H, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 868.2 [M+2DBA-4H]^2-, 803.6 [M+DBA-3H]^2-, 738.9 [M-2H]^2-.

메틸 O-(2,3,4-트리-O-메틸-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2-O-설포-3-O-메틸-6-아지도-6-디옥시-α-D-글루코피라노사이드 헵타소디움 염 154

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ = 5.47(d 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^III), 5.41 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^V), 5.24 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 5.07 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 Glc^I), 4.66 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 845.1 [M+2DBA-4H]^2-, 476.9 [M-3H]^3-

메틸 O-(2,3,4-트리-O-메틸-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-설포-6-아지도-6-디옥시-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2,6-다이-O-설포-3-O-메틸-α-D-글루코피라노사이드 헵타소디움 염 155

¹H NMR (400 MHz, MeOD, ppm), δ = 5.46 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1, Glc^III), 5.14 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 5.07 (b 1H, H-1 Glc^V), 4.93 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 Glc^I), 4.62 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H-1 Glc^IV).

메틸 O-(2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-부틸-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2-O-설포-3-O-메틸-6-아지도-6-디옥시-α-D-글루코피라노사이드 헵타소디움 염 156

¹H NMR (400 MHz, MeOD, ppm), δ = 5.48 (d 1H, J = 3.5 Hz, H-1 Glc^III), 5.10 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 Glc^V), 5.24 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 5.08 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 Glc^I), 4.67 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 957.3 [M+3DBA-5H]^2-, 892.7 [M+2DBA-4H]^2-, 828.1

[M+DBA-3H]^2-, 508.6 [M-3H]^3-.

메틸 O-(2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-부틸-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-설포-6-아지도-6-디옥시-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2,6-다이-O-설포-3-O-메틸-α-D-글루코피라노사이드 헵타소디움 염 157

¹H NMR (400 MHz, MeOD, ppm), δ = 5.46 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1, Glc^III), 5.11 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 Glc^V), 5.14 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.91 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 Glc^I), 4.58 (d, 1H, J = 8.5 Hz, H-1 Glc^IV).

메틸 O-(2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-(3-페닐프로필)-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2-O-설포-3-O-메틸-α-D-글루코피라노사이드 헥사소디움 염 158

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ = 5.41 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 5.05-4.99 (m, 2H, H-1), 4.92 (d, 1H, J= 3.5 Hz, H-1), 4.80 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 902.2 [M+2DBA-4H]^2-, 837.6 [M+DBA-3H]^2-, 773.0 [M-2H]^2-.

계열 2: R3 = OSO3Na

메틸 O-(2,3,4-트리-O-벤질-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2,3-다이-O-설포-α-D-글루코피라노사이드 헵타소디움 염 159

¹H NMR (400 MHz, MeOD, ppm), δ = 5.43 (d 1H, J = 3.07Hz, H-1 Glc^III), 5.30 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 5.15 (d, 1H, J = 3.07 Hz, H-1 Glc^V), 4.99-4.90 (m, 2H, H-1 Glc^I, Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1003.5 [M+3DBA-5H]^2-,625.8 [M+2DBA-5H]^2-, 582.8 M+2DBA-5H]^2-.

메틸 O-(2-아지도-2-디옥시-3,4-다이-O-벤질-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노사이드 노나소디움 염 160

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ = 5.43 (bs, 2H, H-1 Glc^III, H-1 ManUA^II), 5.22 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^V), 5.04 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^I), 4.88 (d, 1H, J = 7.5 Hz, H-1 GlcUA^IV), 4.67 (m, 1H, H-3 Glc^III), 4.46 (m, 1H, H-3 Glc^I), 4.25 (m, 2H, H-2 Glc^III, H-2 Glc^I).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1051.4 [M+3DBA-5H]^2-, 986.8 [M+2DBA-4H]^2-, 946.8 [M+1DBA-4H]^2-.

메틸 O-(2,3,4-트리-O-메틸-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2,3-다이-O-설포-6-아지도-6-디옥시-α-D-글루코피라노사이드 옥타소디움 염 161

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ = 5.47-5.42 (m, 2H, H-1, Glc^III, ManUA^II) 5.38 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 Glc^V), 5.12 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^I), 4.62 (d, 1H, J = 8.7 Hz, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 942.66 [M+3DBA-5H]^2-, 878.05 [M+2DBA-4H]^2-, 946.8 [M+1DBA-4H]^2-.

메틸 O-(2,3,4-트리-O-메틸-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-설포-6-아지도-6-디옥시-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노사이드 옥타소디움 염 162

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ = 5.26 (d 1H, J = 3.9 Hz, H-1 Glc^III), 5.22 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 5.10 (d, 1H, J = 3.9 Hz, H-1 Glc^V), 4.90 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 Glc^I), 4.42 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 942.6 [M+3DBA-5H]^2-, 878.0 [M+2DBA-4H]^2-.

메틸 O-(2,3,4-트리-O-메틸-6-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-메틸-5-C-에틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-(2,3-다이-O-설포-6-아지도-6-디옥시-α-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2,6-무수-3-O-메틸-β-D-만노피라노실우로네이트)-(1→4)-O-2,3-다이-O-설포-6-아지도-6-디옥시-α-D-글루코피라노사이드 옥타소디움 염 163

¹H NMR (400 MHz, MeOD, ppm), δ = 5.54 (d 1H, J = 3.7 Hz, H-1 Glc^III), 5.40 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 5.16 (d, 1H, J = 3.1 Hz, H-1 Glc^V), 5.08 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 Glc^I), 4.73 (d, 1H, J = 7.4 Hz, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 850.55 [M+2DBA-4H]^2-, 785.94 [M+2DBA-3H]^2-, 732.34 [M-2H]^2-, 480.56 [M-3H]^3-.

본 도면들은 하기에서 상세하게 기재된 과정인 직접 십이지장 내 주입(Direct Intra Duodenal Injection) 후 혈장에서 예시된 화합물들의 흡수 동역학적 활성을 나타낸다. 도면들에서 사용된 화합물 숫자는 명세서에 기재된 그것의 실시예(example)에 해당된다.

도 1은 본 발명의 예시된 화합물들의 흡수 동역학적 활성을 나타낸다. 이 그림은 또한 헤파린 합성 아나로그인, fondaparinux의 흡수 동역학적 활성도 나타낸다.

도 2에서 4는 본 발명의 예시된 화합물들의 흡수 동역학적 활성의 데이터를 나타낸다.

도 2는 O-알킬(alkyl)/계열의 흡수 동역학적 활성을 나타내고, 여기서 R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 동일한 작용기로부터 선택되고 그 화합물은 5S 주형(template)으로부터 유래한다.

도 3은 O-알킬/NHR 계열의 흡수 동역학적 활성을 나타내고, 여기서 R₁₄ 및 R₁₅는 O-알킬/O-아릴(aryl)알킬이고, R₁₃은 NHR"이고 그 화합물은 4S 주형(template)으로부터 유래한다.

도 4는 O-알킬/NHR 계열의 흡수 동역학적 활성을 나타내고, 여기서 R₁₄ 및 R₁₅는 O-알킬/O-아릴(aryl)알킬이고, R₁₃은 NHR"이고 그 화합물은 5S 주형(template)으로부터 유래한다.

실시예들(EXAMPLES)

일반적인 방법들

방법 O: 석신이미드 ( succinimide ) 시약으로 아실화에 대한 일반적 방법

석신이미드 시약(1.5 몰 당량/NH2 기) 및 다이이소프로필에틸아민 0.2M / DMF의 용액(1.5 몰 당량/ NH₂ 기)를 무수 DMF(100 L/mol)의 5당류(1 몰 당량)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 상온에서 24시간 교반하였다. 그 후 포화 NaHCO₃ 수용액을 그 반응 혼합물에 첨가하였다(25 L/ 5당류 mol). 그 결과 혼합물을 상온에 서 16시간 교반한 후 그것을 여과하고 DMF로 평형화된 Sephadex LH-20 컬럼(320 mL) 또는 Sephadex G25F 컬럼(3 L/mmol, 0.2 N NaCl) 상에 부었다. 그 모아진 분획들을 농축하고 Sephadex G25F 컬럼 상에서 탈염(물)하여서 아실화된 5당류를 생성하였다.

방법 P: 안하이드라이드 시약으로 아실화에 대한 일반적인 방법

트리에틸아민(1.5 몰 당량) 및 안하이드라이드 시약 (1.2 몰 당량)을 0℃로 냉각된 무수 DMF(100 L/mol)의 5당류(1 몰 당량)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 상온에서 20시간 교반한 후, 0.1 M NaOH 수용액(66 L/ 5당류 mol)을 첨가하고 그 결과 혼합물을 16시간 더 상온에서 교반하였다. 그 다음에 그것을 여과하고 DMF로 평형화된 Sephadex LH-20 컬럼(320 mL)에 직접 부었거나 Sephadex G25F 컬럼(3 L/mmol, 0.2 N NaCl) 상에 부었다. 그 모아진 분획들을 농축하고 Sephadex G25F 컬럼 상에서 탈염(물)하여서 아실화된 5당류를 생성하였다.

유사한 반응은 피리딘/안하이드라이드 혼합물에서 수행될 수 있다.

방법 Q: 아실 클로라이드 시약으로 아실화에 대한 일반적인 방법

트리에틸아민(10 몰 당량) 및 아실 클로라이드 시약 (5 몰 당량)을 무수 DMF(100 L/mol)의 5당류(1 몰 당량)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 상온에서 20시간 교반한 후, 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하고(30 L/ 5당류 mol), 그 결과 혼합물을 16시간 더 상온에서 교반하였다. 그 다음에 그것을 여과하고 그 용액을 DMF로 평형화된 Sephadex LH-20 컬럼(320 mL)에 직접 부었거나 Sephadex G25F 컬럼(3 L/mmol, 0.2 N NaCl) 상에 부었다. 그 모아진 분획들을 농축하고 Sephadex G25F 컬럼 상에서 탈염(물)하여서 아실화된 5당류를 생성하였다.

방법 R: 알킬화 및 사포닌화에 대한 일반적인 방법

NaH 60%/오일(5 몰 당량/OH)를 0℃에서 DMF(100 L/mol)의 5당류(1 몰 당량)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 상온에서 10분간 교반한 후, 알킬화제(15 몰 당량)을 첨가하고 그 용액을 16시간 더 상온에서 교반하였다. 그 다음에 그것을 메탄올로 중화하고 2시간 교반한 후 DMF로 평형화된 Sephadex LH-20 컬럼(320 mL)에 직접 부어서 알킬화되고 에스테르화된 산물을 생성하였다. 그 다음에 그 결과 혼합물을 메탄올/TMF 혼합물(1:2 비율, 150 L/ 5당류 몰)에서 녹이고 2M의 KOH 수용액(50 L/ 5당류 몰)을 방울방울 첨가하였다. 그 혼합물을 상온에서 48시간 교반한 후 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다(100 L/ 5당류 몰). 그 혼합물을 16시간 더 상온에서 교반한 후 여과하고, DMF로 평형화된 Sephadex LH-20 컬럼(320 mL)에 직접 부어서 알킬화되고 사포닌화된 5당류를 생성하였다.

방법 S: 설페이션(sulphation)에 대한 일반적인 방법

삼산화황 피리딘 복합체(5 molar eq./OH)를 무수 피리딘(77 L/mol)의 5당류(1 몰 당량)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 빛의 차단 하에서 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 0℃로 냉각한 후 그 용액을 메탄올로 중화하고(40 molar eq. /PyrSO₃) 2시간 교반하였다. 이 시간 후, 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하였다(30 L/5당류 몰). 그 다음 그 혼합물을 상온에서 16시간 더 교반하였다. 그 후 그것을 여과하고 DMF로 평형화된 Sephadex LH-20 컬럼(320 mL)에 직접 부었거나 Sephadex G25F 컬럼(3 L/mmol, 0.2 N NaCl) 상에 부었다. 그 모아진 분획들을 농축하고 Sephadex G25F 컬럼 상에서 탈염(물)하여서 황산화된 5당류를 생성하였다.

방법 T: 가수소 분해( Hvdrogenolysis )에 대한 일반적인 방법

1: 1 tert-부탄올/물 혼합물(0.1 mL/mg)의 5당류 용액(1 몰 당량)을 수소 하에서 Pd(OH)₂/C 촉매(20%, 0.5 중량 당량)의 존재 하에서 48시간 동안 교반하고 Celite^® 45 및 PTFE 밀리포어 막을 통하여 여과하였다. 그 용액을 농축하여서 건조하여서 가수소분해된 산물을 생성하였다.

O-알킬/ 계열: R ₁₃ = R ₁₄ /R ₁₅

4S 주형들(templates)에서 유래한 화합물들

실시예 1

이 실시예는 방법 T에 따라서 실시예 2로부터 제조하였다(수율: 39%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.46-5.38 (broad s, 1H, H-1), 5.00-4.84 (m, 3H,H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 925.7 [M+2DBA-4H]^2-, 861.1[M+DBA-3H]^2-, 796.5 [M-2H]^2-

실시예 2

이 실시예는 방법 P에 따라서 제조하였다(수율: 91%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.40 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^III), 5.18 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 Glc^V) , 4.96 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.92 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 Glc^I), 4.77 (1H, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1061.2 [M+2DBA-4H]^2-, 996.6 [M+DBA-3H]^2-

실시예 3

이 실시예는 방법 P에 따라서 제조하였다(수율: 85%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.39-5.34 (braod s, 1H, H-1), 5.15 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1), 5.00 (s, 1H, H-1), 4.94-4.87 (m, 2H, H-1), 4.72 (H, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1061.2 [M+2DBA-4H]^2-, 996.6 [M+DBA-3H]^2-.

실시예 4

이 실시예는 방법 R에 따라서 제조하였다(수율: 90%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.42 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 Glc^III), 5.18 (d, 1H, J = 2.7 Hz, H-1 Glc^V), 4.99 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.93 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H- 1 Glc^I), 4.77 (d, 1H, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 856.0 [M+DBA-3H]^2-, 791.4 [M-2H]^2-, 743.5 [M+5DBA- 8H]^3-.

실시예 5

이 실시예는 방법 R에 따라서 제조하였다(수율: 92%).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1019.5 [M+2DBA-4H]^2-, 954.4 [M+DBA-3H]².

실시예 6

이 실시예는 제조 14에 따라서 제조하였다(화합물 145).

실시예 7

이 실시예는 제조 14에 따라서 제조하였다(화합물 147).

실시예 8

이 실시예는 방법 S에 따라서 제조하였다(수율: 80%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.44 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^III), 5.42 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 Glc^V), 5.07 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.89 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 Glc^I), 4.71 (d, 1H, J = 8.5 Hz, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1051.1 [M+3DBA-5H]^2-, 986.5 [M+2DBA-4H]^2-.

실시예 9

이 실시예는 제조 14에 따라서 제조하였다(화합물 154).

실시예 10

이 실시예는 방법 Q에 따라서 제조하였다(수율: 58%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.43 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1), 5.33 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1), 4.94 (s, 1H, H-1), 4.89 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 894.2 [M+2DBA-4H]^2-, 829.6 [M+3DBA-5H]^2-.

실시예 11

이 실시예는 방법 Q에 따라서 제조하였다(수율: 86%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.43 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 Glc^III), 4.69 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 Glc^V), 5.04 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.91 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 Glc^I), 4.69 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 952.2 [M+2DBA-4H]^2-, 887.6 [M+DBA-3H]^2-.

실시예 12

이 실시예는 방법 O에 따라서 제조하였다(수율: 93%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.43 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 Glc^III), 5.33 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 Glc^V), 4.92 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.89 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^I), 4.69 (d, 1H, J= 8.0 Hz, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 673.8 [M+DBA-4H]^3-, 630.8 [M-3H]^3-.

실시예 13

이 실시예는 방법 O에 따라서 제조하였다(수율: 93%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.43 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1 Glc^III), 5.33 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^V), 4.94 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.89 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 Glc^I), 4.77 (d, 1H, J = 7.7 Hz, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 607.7 [M+DBA-4H]^3-, 564.6 [M-3H]^3-

실시예 14

이 실시예는 방법 O에 따라서 제조하였다(수율: 68%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.43 (d, 1H, J= 3.8 Hz, H-1), 5.33 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 4.95 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.89 (d, 1H, J= 3.6 Hz, H-1), 4.71 (d, 1H, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 955.6 [M+3DBA-5H]^2-, 550.6 [M-3H]^3-.

실시예 15

이 실시예는 방법 P에 따라서 제조하였다(수율: 88%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.43 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 Glc^III), 5.33 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 Glc^V), 4.94 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.89 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 Glc^I), 4.70 (1H, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 881.1 [M+2DBA-4H]^2-, 816.5 [M+DBA-3H]^2-, 500.9 [M-3H]^3-.

실시예 16

이 실시예는 방법 Q에 따라서 제조하였다(수율: 90%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.43 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 Glc^III), 5.33 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 Glc^V), 4.94 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.86 (d, 1H, J= 3.8 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 881.1 [M+2DBA-4H]^2-, 816.5 [M+DBA-3H]^2-, 500.9 [M-3H]^3-.

실시예 17

이 실시예는 제조 14에 따라서 제조하였다(화합물 157).

실시예 18

이 실시예는 방법 O에 따라서 제조하였다(수율: 94%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.52 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 5.32 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1), 5.23 (s, 1H, J = 1.0 Hz, H-1 ManUA^II), 5.09 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1), 4.70 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1140.9 [M+3DBA-5H]^2-, 1075.8 [M+2DBA-4H]^2-.

5S 주형들(templates)로부터 유래한 화합물들

실시예 19

이 실시예는 방법 P에 따라서 제조하였다(수율: 76%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.42 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 5.08 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H-1), 5.02 (s, 1H, H-1), 4.92 (d, 1H, J = 2.9 Hz, H-1), 4.82 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1045.7 [M+3DBA-5H]^2-.

실시예 20

이 실시예는 방법 P에 따라서 제조하였다(수율: 73%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.36 (d, 1H, J = 2.7 Hz, H-1), 5.32 (s, 1H, H-1), 5.16 (d, 1H, J = 2.5 Hz, H-1), 4.91 (d, 1H, J = 2.7 Hz, H-1), 4.71 (d, 1H, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1101.7 [M+3DBA-5H]^2-, 691.4 [M+2DBA-5H]^3-.

실시예 21

이 실시예는 방법 R에 따라서 제조하였다(수율: 65%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.35 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 5.27 (s, 1H, H-1), 5.18 (d, 1H, J= 3.0 Hz, H-1), 4.95 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드 m/z: 1030.1 [M+2DBA-4H]^2-, 965.0 [M+DBA-3H]^2-.

실시예 22

이 실시예는 방법 R에 따라서 제조하였다(수율: 63%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.29 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H-1), 5.16 (broad s, 1H, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 953.6 [M+2DBA-4H]^2-, 889.0 [M+DBA-3H]^2-.

실시예 23

이 실시예는 방법 R에 따라서 제조하였다(수율: 53%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.38 (broad s, 1H, H-1), 5.25 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 5.18-5.11 (m, 1H, H-1), 4.92 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 4.65 (broad s, 1H, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 967.5 [M+2DBA-4H]^2-, 902.9 [M+DBA-3H]^2-.

실시예 24

이 실시예는 방법 R에 따라서 제조하였다(수율: 28%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.38 (bs, 1H, H-1), 5.25 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 5.18-5.11 (m, 1H, H-1), 4.92 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 4.65 (broad s, 1H, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 995.6 [M+2DBA-4H]^2-, 931.0 [M+DBA-3H]^2-.

실시예 25

이 실시예는 방법 R에 따라서 제조하였다(수율: 74%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.42 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^III), 5.30 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 5.19 (d, 1H, J = 3.0 Hz, H-1), 4.94 (d, 1H, J = 3.0 Hz, H-1), 4.71-4.65 (m, 1H, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1023.7 [M+2DBA-4H]2-, 959.0 [M+DBA-3H]2-.

실시예 26

이 실시예는 방법 R에 따라서 제조하였다(수율: 38%).

1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), δ: 5.42 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1), 5.17 (d, 1H, J = 2.9 Hz, H-1), 4.95 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1057.8 [M+2DBA-4H]^2-, 993.2 [M+DBA-3H]^2-.

실시예 27

이 실시예는 방법 R에 따라서 제조하였다(수율: 5%).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1052.3 [M+2DBA-4H]^2-, 992.8 [M+DBA-3H]^2-, 714.7 [M-3H]^3-.

실시예 28

이 실시예는 방법 R에 따라서 제조하였다(수율: 83%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.43 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^III), 5.15 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 4.98 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.90 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 4.66 (d, 1H, J= 7.7 Hz, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 902.7 [M+2DBA-4H]^2-, 838.1 [M+DBA-3H]^2-, 773.5 [M-2H]^2-.

실시예 29

이 실시예는 제조 14에 따라서 제조하였다(화합물 158).

실시예 30

이 실시예는 제조 14에 따라서 제조하였다(화합물 163).

실시예 31

이 실시예는 방법 T에 따른 실시예 30으로부터 제조하였다(수율: 94%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.46-5.40 (m, 2H, H-1 Glc^III, H-1 ManUA^II), 5.31 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 Glc^V), 5.12 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 Glc^I), 4.62 (d, 1H, J = 7.8Hz, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 695.3 [M-2H]^2-.

실시예 32

이 실시예는 방법 O에 따라서 제조하였다(수율: 76%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.53-5.47 (m, 2H, H-1), 5.38 (bs, 1H, H-1), 5.12 (s, 1H, H-1), 4.63-4.48 (m, 1H, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 831.7 [M+DBA-4H]^3-, 788.6 [M-3H]^3-.

실시예 33

이 실시예는 방법 O에 따라서 제조하였다(수율: 93%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.49 (s, 1H, H-1), 5.41 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1), 5.36 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1), 5.11 (d, 1H, J= 3.6 Hz, H-1), 4.60-4.55 (m, 1H, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1114.3 [M+2DBA-4H]^2-, 656.4 [M-3H]^3-.

실시예 34

이 실시예는 방법 Q에 따라서 제조하였다(수율: 86%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.50 (s, 1H, H-1), 5.44 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 5.38 (d, 1H, J= 3.6 Hz, H-1), 5.11 (d, 1H, J= 3.6 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1064.7 [M+2DBA-4H]^2-, 1000.1 [M+DBA-3H]^2-, 623.3 [M-3H]^3-.

실시예 35

이 실시예는 방법 O에 따라서 제조하였다(수율: 93%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.43 (bs, 1H, H-1), 5.36 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1), 3.09 (d, 1H, J= 3.8 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 955.7 [M+2DBA-4H]^2-, 891.1 [M+DBA-3H]^2-.

실시예 36

이 실시예는 방법 H에 따라서 제조하였다(수율: 73%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.51 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 Glc^III), 5.49 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 5.42 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 Glc^V), 5.20 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^I), 4.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 838.0 [M+2DBA-4H]^2-, 773.4 [M+DBA-3H]^2-, 708.8 [M-2H]^2-, 515.3 [M+DBA-4H]^3-, 472.3 [M-3H]^3-.

실시예 37

이 실시예는 제조 14 에 따라서 제조되었다(화합물 161).

실시예 38

이 실시예는 방법 T에 따라서 제조되었다(수율:93%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.44 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 5.40 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1), 5.34 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1), 5.11 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 4.60 (d, 1H, 7 = 7.9 Hz, H-1 GIc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 865.1 [M+2DBA-4H]^2-, 800.5 [M+DBA-3H]^2-.

실시예 39

이 실시예는 방법 P에 따라서 제조되었다(수율:73%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.36-5.32 (m, 2H, H-1 GIc^III, H-1 ManUA^II), 5.27 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^V), 4.97 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIc^I), 4.52 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 978.6 [M+3DBA-5H]^2-, 914.1 [M+2DBA-4H]^2-.

실시예 40

이 실시예는 방법 O에 따라서 제조되었다(수율:84%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.53-5.47 (m, 2H, H-1 GIc^III, H-1 ManUA^II), 5.44(d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 Glc^V), 5.13 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIc^I), 4.69 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1 GIc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1238.6 [M+4DBA-6H]^2-, 1174.0 [M+3DBA-5H]^2-.

실시예 41

이 실시예는 방법 P에 따라서 제조되었다(수율:81%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.55-5.47 (m, 2H, H-1 GIc^III, H-1 ManUA^II), 5.44(d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 Glc^V), 5.14 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIc^I), 4.70 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H-1 GIc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1020.8 [M+3DBA-5H]^2-, 956.2 [M+2DBA-4H]^2-, 551.0 [M-3H]^3-.

실시예 42

이 실시예는 방법 Q에 따라서 제조되었다(수율:91%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.54 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 5.44 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^V), 5.16 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIc^I), 4.69 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1 GIc^IV), 5.52- 5.49 (m, 1H, H-1 Glc^III).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1049.7 [M+3DBA-5H]^2-, 985.1 [M+2DBA-4H]^2-.

실시예 43

이 실시예는 방법 Q에 따라서 제조되었다(수율:73%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.53-5.48 (m, 2H, H-1 ManUA^II, H-1 Glc^III), 5.44 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 Glc^V), 5.13 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIc^I), 4.69 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1 GIc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 991.8 [M+3DBA-5H]^2-, 927.1 [M+2DBA-4H]^2-.

실시예 44

이 실시예는 방법 O에 따라서 제조되었다(수율:88%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.41-5.33 (m, 2H, H-1), 5.31 (d, 1H, J = 2.6 Hz, H- 1), 4.99 (d, 1H, H-1), 4.56 (d, 1H, J= 8.0 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1117.9 [M+4DBA-6H]^2-, 1053.3 [M+3DBA-5H]^2-, 988.7 [M+2DBA-4H]^2-.

실시예 45

이 실시예는 방법 O에 따라서 제조되었다(수율:79%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.46 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 Glc^III), 5.44 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 5.39 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 Glc^V), 5.09 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIc^I), 4.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1125.4 [M+4DBA-6H]^2-, 1060.3 [M+3DBA-5H]^2-.

실시예 46

이 실시예는 방법 P에 따라서 제조되었다(수율:88%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.48-5.41 (m, 3H, H-1), 5.39 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1), 5.09 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1126.9 [M+4DBA-6H]^2-, 1061.8 [M+3DBA-5H]^2-, 621.4 [M+DBA-4H]^3-, 578.3 [M-3H]^3-.

실시예 47

이 실시예는 방법 Q에 따라서 제조되었다(수율:99%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), 5: 5.46 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 Glc^III), 5.40 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 Glc^V), 5.37 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 5.02 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIc^I), 4.65 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H- 1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 995.8 [M+3DBA-5H]^2-, 931.2 [M+2DBA-4H]^2-.

실시예 48

무수 DMF(0.380 ml)의 아라키도닉 산의 용액(3.2 mg, 2 eq./5당류)에 TBTU (l-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-lH-벤조트리아졸리움 테트라프루오로보레이트 3-옥사이드, 3.4 mg, 2 eq./5당류) 및 다이이소프로필아민(53 μl, 2 eq./5당류)을 첨가하였다. 그 혼합액을 상온에서 1시간 45분 동안 교반하였다. 이 용액을 그 다음에 무수 DMF(0.2 ml)의 5당류 용액(1몰 당량)에 첨가하였다. 이 혼합액을 상온에서 19시간 교반하였다. 그 후 포화 NaHCO₃ 수용액 10 방울을 첨가하였다. 그 혼합액을 상온에서 1시간 교반하였다. 그 다음에 것을 여과하고 그 용액을 DMF로 평형화된 Sephadex LH-20 컬럼(370 mL) 상에 직접 부어서 아실화된 5당류를 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 540 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 5.08 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 4.65 (d, 1H, J = 8.1 Hz, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1072.8 [M+3DBA-5H]^2-, 1008.2 [M+2DBA-4H]^2-, 585.6 [M-3H]^3-.

실시예 49

이 실시예는 방법 O에 따라서 제조되었다(수율:96%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.49 (s, 1H, H-1), 5.46 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 5.40 (d, 1H, J= 3.7 Hz, H-1), 5.08 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1), 4.65 (d, 1H, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1061.8 [M+3DBA-5H]^2-, 621.4 [M+DBA-4H]^3-, 578.3 [M-3H]^3-.

실시예 50

이 실시예는 방법 O에 따라서 제조되었다(수율:66%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.53-5.45 (m, 2H, H-1), 5.43 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 Glc^V), 5.16-5.10 (m, 1H, H-1), 4.69 (d, 1H, J= 8.0 Hz, H-1 GIc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 995.2 [M+3DBA-5H]^2-, 930.6 [M+2DBA-4H]^2-.

실시예 51

이 실시예는 방법 H에 따라서 제조되었다(수율:70%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.24 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIc^III), 5.18 (s, 1H, H- 1), 5.11 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 Glc^V), 4.91 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIc^I), 4.42 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1 GIc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 838.0 [M+2DBA-4H]^2-, 773.4 [M+DBA-3H]^2-.

실시예 52

이 실시예는 제조 14에 따라서 제조되었다(화합물 162).

실시예 53

이 실시예는 방법 O에 따라서 제조되었다(수율:78%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.53-5.47 (m, 2H, H-1 ManUA^II, H-1 GIc^III), 5.38(d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 Glc^V), 5.18 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIc^I), 4.59 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1 GIc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1174.0 [M+3DBA-5H]^2-, 695.8 [M+DBA-4H]^3-.

실시예 54

이 실시예는 방법 O에 따라서 제조되었다(수율:76%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.50-5.45 (m, 2H, H-1), 5.38 (d, 1H, J= 3.8 Hz, H-1), 5.16 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1074.3 [M+3DBA-5H]^2-, 1009.7 [M+2DBA-4H]^2-, 629.7 [M+DBA-4H]^3-.

실시예 55

이 실시예는 방법 Q에 따라서 제조되었다(수율:60%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.52-5.44 (m, 2H, H-1), 5.40 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H- 1), 5.16 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIc^I), 4.63 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1049.7 [M+3DBA-5H]^2-, 613.3 [M+DBA-4H]^3-.

실시예 56

이 실시예는 방법 Q에 따라서 제조되었다(수율:80%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.48 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 5.43 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 GIc^I), 5.40 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 Glc^V), 5.17 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H- 1 Glc^III), 4.50 (d, 1H, J = 7.5 Hz, H-1 GIc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 995.7 [M+3DBA-5H]^2-, 931.1 [M+2DBA-4H]^2-.

실시예 57

이 실시예는 방법 O에 따라서 제조되었다(수율:68%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.41-5.37 (m, 2H, H-1), 5.29 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1), 5.08 (d, 1H, J= 3.2 Hz, H-1), 5.03 (s, 1H, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1053.2 [M+3DBA-5H]^2-, 988.6 [M+2DBA-4H]^2-, 615.7 [M+DBA-4H]^3-.

실시예 58

이 실시예는 방법 Q에 따라서 제조되었다(수율:67%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.47-5.43 (m, 2H, H-1), 5.37 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 5.13 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 991.7 [M+3DBA-5H]^2-, 574.7 [M+DBA-4H]^3-.

실시예 59

이 실시예는 방법 P에 따라서 제조되었다(수율:45%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.47-5.43 (m, 2H, H-1), 5.37 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1), 5.13 (d, 1H, J= 3.2 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 978.7 [M+3DBA-5H]^2-, 914.1 [M+2DBA-4H]^2-, 849.5 [M+DBA-3H]^2-.

실시예 60

이 실시예는 방법 T에 따라서 제조되었다(수율:96%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.51 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 5.49 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIc^III), 5.40 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 Glc^V), 5.17 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIc^I), 4.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 921.6 [M+2DBA-4H]^2-.

O-알킬/NHR 계열: R ₁₄ , R ₁₅ = 0- 알킬 /O- 아릴알킬 , R ₁₃ : NHR "

4S 주형들(templates)로부터 유래한 화합물들

실시예 61

이 실시예는 제조 14에 따라 제조되었다(화합물 150).

실시예 62

이 실시예는 제조 14에 따라 제조되었다(화합물 151).

실시예 63

이 실시예는 제조 14에 따라 제조되었다(화합물 152).

실시예 64

이 실시예는 제조 14에 따라 제조되었다(화합물 153).

실시예 65

이 실시예는 방법 T에 따라 제조되었다(수율 = 84%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.42 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 Glc^III), 5.06 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H-1 Glc^IV, 5.02 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.92 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1), 4.84 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 697.9 [M-2H]^2-, 464.9 [M-3H]^3-.

실시예 66

이 실시예는 방법 O에 따라 제조되었다(수율 = 74%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.51 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIc^III), 5.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz, H-1 Glc^IV), 5.10 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 5.01 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIc^I), 4.91 (d, 1H, J= 3.6 Hz, H-1 Glc^V)

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1071.4 [M+2DBA-4H]^2-, 1006.3 [M+DBA-3H]^2-.

실시예 67

이 실시예는 방법 O에 따라 제조되었다(수율 = 84%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.42 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIc^III), 5.08 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H-1 Glc^IV), 5.02 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.93 (d, 1H, J = 3.0 Hz, H-1), 4.82 (d, 1H, J = 3.1 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 950.8 [M+2DBA-4H]^2-, 886.2 [M+DBA-3H]^2-.

실시예 68

이 실시예는 방법 O에 따라 제조되었다(수율 = 77%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.42 (d, 1H, J= 3.8 Hz, H-1), 5.06 (d, 1H, J = 7.7 Hz, H-1), 5.02 (s, 1H, H-1), 4.93 (d, 1H, J= 3.3 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 971.8 [M+2DBA-4H]^2-, 907.2 [M+DBA-3H]^2-, 561.4 [M- 3H]^3-.

실시예 69

이 실시예는 방법 P에 따라 제조되었다(수율 = 95%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.42 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 5.06 (d, 1H, J = 8.1 Hz, H-1), 5.02 (s, 1H, H-1), 4.94 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 4.83 (d, 1H, J= 3.4 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 959.4 [M+2DBA-4H]^2-, 894.8 [M+DBA-3H]^2-, 553.1 [M-3H]^3-.

실시예 70

이 실시예는 방법 Q에 따라 제조되었다(수율 = 77%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.49 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1), 5.46 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 5.25 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.80 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H-1 Glc^IV), 3.06 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 889.2 [M+2DBA-4H]^2-, 824.6 [M+DBA-3H]^2-.

실시예 71

이 실시예는 방법 Q에 따라 제조되었다(수율 = 71%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.41 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 5.05-4.99 (m, 2H, H-1), 4.92 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1), 4.80 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 829.6 [M+DBA-3H]^2-.

실시예 72

이 실시예는 제조 14에 따라 제조되었다(화합물 158).

실시예 73

이 실시예는 제조 14에 따라 제조되었다(화합물 160).

실시예 74

이 실시예는 방법 O에 따라 제조되었다(수율: 77%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.44 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1), 4.96-4.86 (m, 3H,H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 859.8 [M+DBA-4H]^3-, 816.7 [M-3H]^3-.

실시예 75

이 실시예는 방법 Q에 따라 제조되었다(수율: 92%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.47 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1), 5.08-5.03 (m, 2H, H-1), 4.93 (d, 1H, J= 3.7 Hz, H-1), 4.87 (d, 1H, J = 7.4 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 694.4 [M+DB A-4H]^3-, 651.4 [M-3H]^3-.

실시예 76

이 실시예는 방법 Q에 따라 제조되었다(수율: 88%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.46 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1), 4.99-4.86 (m, 4H, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1063.9 [M+3DBA-5H]^2-, 998.8 [M+2DBA-4H]^2-.

실시예 77

이 실시예는 방법 O에 따라 제조되었다(수율: 87%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.40 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 5.13 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 5.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1 Glc^IV), 4.93-4.88 (m, 2H, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 859.8 [M+2DBA-5H]^3-, 816.7 [M-3H]^3-.

실시예 78

이 실시예는 제조 14에 따라 제조되었다(화합물 157).

실시예 79

이 실시예는 방법 O에 따라 제조되었다(수율: 86%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.45 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 5.11 (s, 1H, H-1), 4.91 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1156.4 [M+2DBA-4H]^2-, 727.2 [M+DBA-4H]^3-.

실시예 80

이 실시예는 방법 Q에 따라 제조되었다(수율: 97%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.37 (d, 1H, 7 = 3.1 Hz, H-1), 5.11-5.04 (m, 2H, H-1), 4.93-4.85 (m, 2H, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1106.7 [M+2DBA-4H]^2-.

실시예 81

이 실시예는 방법 O에 따라 제조되었다(수율: 88%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.50 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1), 5.26 (s, 1H, H-1), 5.09-5.00 (m, 2H, H-1), 4.97 (d, 1H, J = 7.7 Hz, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1114.3 [M+2DBA-4H]^2-, 699.4 [M+DBA-4H]^3-, 656.0 [M-3H]^3-.

실시예 82

이 실시예는 방법 S에 따라 제조되었다(수율: 80%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.46-5.37 (m, 2H, H-1), 5.10 (s, 1H, H-1), 4.91 (d, 1H, J = 3.0 Hz, H-1), 4.68 (1H, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1083.3 [M+4DBA-6H]^2-, 1018.7 [M+3DBA-5H]^2-, 954.1 [M+2DBA-4H]^2-, 592.6 [M+DBA-4H]^3-.

실시예 83

이 실시예는 방법 S에 따라 제조되었다(수율: 94%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.45 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 GIc^III), 5.37 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 Glc^V), 5.10 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.92 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIc^I), 4.70 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1 GIc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 984.7 [M+3DBA-5H]^2-, 920.1 [M+2DBA-4H]^2-.

실시예 84

이 실시예는 방법 S에 따라 제조되었다(수율: 95%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.41 (d, 1H, J = 2.9 Hz, H-1 Glc^III), 5.33 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1), 5.07 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.89 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 4.67 (d, 1H, H-I).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1077.3 [M+4DBA-6H]^2-, 1012.8 [M+3DBA-5H]^2-, 948.2[M+2DBA-4H]^2-.

실시예 85

이 실시예는 방법 S에 따라 제조되었다(수율: 97%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.43 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIc^III), 5.36 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 Glc^V), 5.22 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 5.01 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIc^I), 4.62 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1 GIc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 943.1 [M+3DBA-5H]^2-, 878.5 [M+2DBA-4H]^2-, 541.9 [M+DBA-4H]^3-.

실시예 86

메탄올(0.74 mL)의 5당류의 용액(7.4 mg, 4.3 mmol)을 수소 하에서, PdlO%/C 촉매 (3.7 mg) 및 포름알데히드 37%(48 μl, 150 eq)의 존재 하에서 48시간 동안 교반하고 PTFE 밀리포어 막을 통하여 여과하였다. 그 용액을 농축하여서 가수소분해된 5당류를 생성하였다(7.0 mg, 수율: 93%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.45 (d, 1H, J = 2.9 Hz, H-1 Glc^I), 3.43 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 Glc^V), 3.09 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.90 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIc^I), 4.85 (d, 1H, J = 7.5 Hz, H-1 Glc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 921.1 [M+2DBA-4H]^2-.

실시예 87

이 실시예는 방법 T에 따라 제조되었다(수율: 99%).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 935.2 [M+2DBA-4H]^2-, 870.6 [M+DBA-3H]^2-.

실시예 88

이 실시예는 방법 O에 따라 제조되었다(수율: 67%).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, ppm), δ: 5.44 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIc^I), 5.09 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 4.95-4.88 (m, 3H, H-1 Glc^III, H-1 GIc^IV, H-1 Glc^V).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 786.0 [M+2DBA-5H]^3-, 742.9 [M+DBA-4H]^3-.

5S 주형들(templates)로부터 유래한 화합물들

실시예 89

이 실시예는 방법 S에 따라 제조되었다(수율: 78%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.41 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1 GIc^III), 5.38 (s, 1H, H-1 ManUA^II), 5.33 (d, 1H, J= 3.5 Hz, H-1 Glc^V), 5.04 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1 GIc^I).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1063.7 [M+4DBA-6H]^2-, 999.1 [M+3DBA-5H]^2-, 934.4 [M+2DBA-4H]^2-.

실시예 90

이 실시예는 방법 P에 따라 제조되었다(수율: 59%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.50-5.38 (m, 2H, H-1), 5.14-5.04 (m, 3H, H-1).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1091.7 [M+4DBA-6H]^2-, 1027.1 [M+3DBA-5H]^2-, 962.5 [M+2DBA-4H]^2-.

실시예 91

이 실시예는 방법 T에 따라 제조되었다(수율: 99%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.55-5.44 (m, 2H, H-1 ManUA^II, H-1 GIc^III), 5.31 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 Glc^V), 5.17 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIc^I), 4.92 (d, 1H, J = 7.25 Hz, H-1 GIc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 949.0 [M+3DBA-5H]^2-, 884.4 [M+2DBA-4H]^2-.

실시예 92

이 실시예는 방법 P에 따라 제조되었다(수율: 57%).

¹H NMR (400 MHz, D₂O, ppm), δ: 5.57-5.50 (m, 2H, H-1), 5.21 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 5.18 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1), 5.03 (d, 1H, J= 7.7 Hz, H-1 GIc^IV).

ESI-MS, 네가티브 모드, m/z: 1063.7 [M+4DBA-6H]^2-, 999.1 [M+3DBA-5H]^2-, 934.4 [M+2DBA-4H]^2-.

실시예 93

메틸 0-(2,3,4-트리-0-부틸-6-0-설포-α-D-글루코피라노실)-(l→4)-0-(2-O-부틸-5-C-에틸-3-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로닉 에시드)-(l→4)-O-(6-O-부틸- 2,3-다이-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(l→4)-O-(2,6-무수-5-C-카르복시-3-O-메틸-β-D-만노피라노실)-(l→4)-3,6-다이-0-부틸-2-0-설포-α-D-글루코피라노사이드 헥사소디움 염 161의 합성.

5당류 38 (10 mg, 7.2 μmol)을 '방법 C:알킬화'에 따라서 1-브로모부탄으로 알킬화하여서 5 당류 161을 생성하였고(10.4 mg, 81%), 그것은 다음과 같은 특성을 지닌다: 아노머 프로톤들의 화학 이동: 5.42, 5.38, 5.15, 4.74 및 4.68 ppm; 및 MS (ESI^-): 화학 질량=1782.47; 실험적 질량=1783.4.

실시예 94

메틸 0-(2,3,4-트리-0-노나노일-6-0-설포-α-D-글루코피라노실)-(l→4)-0-(5-C-에틸-3-O-메틸-2-O-노나노일-β-D-글루코피라노실우로닉 에시드)-(l→4)-O-(6-O-노나노일-2,3-다이-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(l→4)-O-(2,6-무수-5-C-카르복시-3-O-메틸-β-D-만노피라노실)-(l→4)-3,6-다이-0-노나노일-2-0-설포-α-D-글루코피라노사이드 헥사소디움 염 162의 합성.

5당류 38 (10 mg, 7.2 μmol)을 '방법 D:아실화'에 따라서 2-노나노일 클로라이드로 아실화하여서 5 당류 162를 생성하였고(13.4 mg, 78%), 그것은 다음과 같은 특성을 지닌다: 아노머 프로톤들의 화학 이동: 5.54, 5.52, 5.21, 4.86 및 4.72 ppm; 및 MS (ESI^-): 화학 질량= 2370.87; 실험적 질량= 2372.1.

실시예 95

메틸 0-(6-O-설포-2,3,4-트리-0-(4-tert-부틸벤질)-α-D-글루코피라노실)-(l→4)- 0-(5-C-에틸-3-O-메틸-2-O-(4-tert-부틸벤질)-β-D-글루코피라노실우로닉 에시드)-(l→4)-O-(6-O-사이클로펜탄프로피오닐-2,3-다이-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(l→4)-O-(2,6-무수-5-C-카르복시-3-O-메틸-β-D-만노피라노실)-(l→4)-6-0-사이클로펜탄프로피오닐-2-0-설포-3-O-(4-tert-부틸벤질)-α-D-글루코피라노사이드 헥사소디움 염 163의 합성.

5당류 37 (19 mg, 10.1 μmol)을 '방법 C:알킬화'에 따라서 4-tert-부틸벤질 클로라이드로 알킬화하였다. 그 결과 화합물을 방법 A:탈실릴화'에 기재된 방법으로 탈실릴화하고, 방법 D:아실화'에 따라서 사이클로펜탄프로필 클로라이드로 아실화하여서 5 당류 163을 생성하였고 (12.7 mg, 81%), 그것은 다음과 같은 특성을 지닌다: 아노머 프로톤들의 화학 이동: 5.52, 5.48, 5.26, 4.89 및 4.68 ppm; 및 MS (ESI^-): 화학 질량=2230.82; 실험적 질량=2231.9.

실시예 96

메틸 0-(2,3,4-트리-0-헥사노일-6-0-설포-α-D-글루코피라노실)-(l→4)-0-(5-C-에틸-2-O-헥사노일-3-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로닉 에시드)-(l→4)-O-(6-O-(2,2-다이메틸프로필)-2,3-다이-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(l→4)-O-(2,6-무수-5-C-카르복시-3-O-메틸-β-D-만노피라노실)-(l→4)-6-0-(2,2-다이메틸프로필)-3-O-헥사노일-2-0-설포-α-D-글루코피라노사이드 헥사소디움 염 164의 합성.

5당류 36 (18 mg, 9.1 μmol)을 '방법 C:알킬화'에 따라서 1-브로모-2,2-다이메틸프로판으로 알킬화하였다. 그 결과 화합물을 '방법 B:가수소분해'에 기재된 방법에 따라서 가수소분해하고, 방법 D:아실화'에 따라서 헥사노일 클로라이드로 아실화하여서 5 당류 164를 생성하였고 (12.3 mg, 67%), 그것은 다음과 같은 특성을 지닌다: 아노머 프로톤들의 화학 이동: 5.56, 5.49, 5.26, 4.89 및 4.71 ppm 및 MS (ESI^-): 화학 질량= 1882.61; 실험적 질량= 1883.7.

실시예 97

메틸 0-(2,3,4-트리-0-(4-클로로벤질)-6-0-설포-α-D-글루코피라노실)-(l→4)-0-(2-O-(4-클로로벤질)-5-C-에틸-3-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로닉 에시드)-(l→4)-O-(2,3-다이-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(l→4)-O-(2,6-무수-5-C-카르복시-3-O-메틸-β-D-만노피라노실)-(l→4)-3-0-(4-클로로벤질)-2-0-설포-α-D-글루코피라노사이드 헥사소디움 염 165의 합성.

5당류 37 (16 mg, 8.6 μmol))을 '방법 C:알킬화'에 따라서 4-클로로벤질 클로라이드로 알킬화하였다. 그 결과 화합물을 '방법 A:탈실릴화'에 기재된 방법에 따라서 탈실릴화하여서 당류 165를 생성하였고 (12.4 mg, 72%), 그것은 다음과 같은 특성을 지닌다: 아노머 프로톤들의 화학 이동: 5.67, 5.62, 5.22, 4.89 및 4.64 ppm 및 MS (ESI^-): 화학 질량= 2010.07; 실험적 질량= 1911.3.

실시예 98

메틸 0-(6-0-설포-α-D-글루코피라노실)-(l→4)-0-(5-C-에틸-3-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로닉 에시드)-(l→4)-O-(6-O-(디옥시콜로일)-2,3-다이-O-설포-α-D-글루코피라노실)-(l→4)-O-(2,6-무수-5-C-카르복시-3-O-메틸-β-D-만노피라노실)-(l→4)-(6-O-(디옥시콜로일)-2-0-설포-α-D-글루코피라노사이드 다이소디움 및 테트라-트리프로필 암모늄 166의 합성.

5당류 36 (18 mg, 9.1 μmol)을 '방법 D: 아실화'에 따라서 디옥시콜로일 클로라이드로 아실화하였다. 그 결과 화합물을 '방법 B: 가수소분해'에 기재된 방법으로 가수소분해하였다. 그 결과 5당류 소디움 염을 물에 녹이고 트리프로필 암모 늄 클로라이드(4 당량)을 첨가하였다. 그 혼합물을 상온에서 16시간 교반하였다. 그 용액을 그 다음에 물로 평형화된 Sephadex G25F 컬럼(50 mL)의 상단에 로딩하였다. 그 화합물을 포함하는 분획들을 모아서 농축하여서 5당류-트리프로필 암모늄 이온 복합체 166 (10.7 mg, 45%)을 생성하였고, 그것은 다음과 같은 특성을 가진다: 아노머 프로톤들의 화학 이동: 5.68, 5.62, 5.22, 4.89 및 4.64 ppm 및 MS (ESI^-): 화학 질량= 2000.66; 실험적 질량= 2001.7.

생물학적 테스트

본 발명의 화합물들의 생물학적 활성을 테스트하는데 적당한 여러 분석법이 있다는 것을 이해될 것이다. 그러나 본 발명의 화합물들의 생물학적 활성을 테스트하는데 적당한 방법은 하기에 리스트한다.

화합물들의 항-인자 Xa 활성의 결정

화합물들의 IC₅₀ 값들은 Stachrom HP 키트(Diagnostica Stago)를 사용하는 그들의 항-인자 Xa 활성에 의하여 결정되었다. 이 분석법은 STA Compact (Diagnostica Stago)에 의하여 수행되었다.

그 항-인자 Xa 활성은 표준으로 사용되는 폰다패리넉스(fondaparinux)에 대 하여 하였던 것과 동일한 방법에 의하여 결정되었다(하기 참조).

1. Fondaparinux + AT (과량) → [Fondaparinux ·AT]

2. [Fondaparinux ·AT] + fXa (과량) → [Fondaparinux ·AT ·fXa] + fXa (잔류)

3. 발색 기질→ 펩타이드 + pNA

폰다패리넉스는 샘플에 존재하는 항트롬빈 (AT)과 복합체로 분석되었다. 이 복합체의 농도는 AT의 가용성에 의존하였다. 더 일정한 농도의 AT를 얻기 위하여, 정제된 AT를 테스트 혈장에 첨가하고, 인자 Xa (과량 존재)를 폰다패리넉스의 양에 비례하여 중화하였고, [Fondaparinux ·AT] 복합체의 양을 결정하였다. 잔류 량의 fXa가 발색 기질을 가수분해하여서 발색기인 pNA를 방출하였다. 다음 그 색을 405 nm에서 광도계로 읽었다.

혈장에서 화합물들의 정량화

화합물들의 랫트 혈장 농도(μg 화합물/ mL 혈장)는 상기에 기재한 것과 같인 Stachrom HP 키트(Diagnostica Stago)를 사용하여서 인자 Xa 활성을 사용하여 그들의 항-인자 Xa 활성에 의하여 결정되었다. 이 분석은 STA Compact (Diagnostica Stago) 상에서 수행되었다. 특정 표준 곡선은 랫트 혈장에서 정량화되는 각 화합물들에서 수행되었다.

실시예- 경구 및 정맥 투여를 위한 약동학적 프로화일 결정 및 랫트 혈장에 서 그 화합불의 정량화

본 발명의 화합물의 혈장 농도는 상기 기재된 것과 같이 항 인자 Xa 활성에 의하여 결정되었다. 그 화합물들을 경구 및 정맥 투여에 용이하게 용액 상태로 제조하였고 그 용량을 변경하였다. 인간에서 경구투여가 바람직한 투여 경로이다.

본 발명의 화합물들의 약동학(Pharmacokinetics)은 암컷 Wistar Han 랫트에서 조사되었다. 랫트 혈액(9 볼륨)을 구연산 나트륨(1 볼륨)과 혼합하고 바람직하게는 혈액 세포로부터 헤파린 길항체의 분비를 최소화하기 위하여 얼음에 즉시 냉각한다. 모아진 후 즉시, 그 샘플을 3000 x g로 저온에서 10분간 원심분리를 하고(그 혈장은 8℃ 이하의 온도에서 전형적으로 24시간 안정) -20℃에서 냉동 저장하였다. 화합물들의 랫트 혈장 농도(μg 화합물/mL 혈장)은 상기에 기재된 것과 같이 인자 Xa 활성을 사용하여 그들의 항-인자 Xa 활성에 의하여 결정되었다.

직접 십이지장 내 주사로 화합물들의 약동학 연구:

직접 십이지장 내 주사(DIDI)는 장막을 가로지르는 그 화합물들의 능력을 평가하기 위하여 Wistar Han 랫트에서 사용되어 왔다. 장의 내강으로 직접 그 화합물을 주사하기 위하여 그 십이지장이 노출된 마취된 랫트에 대한 개복술(laparatomy)을 수행하였다. 이 비 생존 수술 방법은 그 화합물을 위를 우회하게 한다.

랫트는 그들의 노출된 복부를 꼬리 쪽에 위치하게 하고 그들의 머리를 얼굴보호장구(facemask) 아래 쪽에 위치하였다. 그 체온은 38℃를 유지하였다. 털은 절개 면적보다 약 150% 더 크게 제거하였고 절개 쪽으로 옮겨가지 않도록 깍은 털을 조심스럽게 청소하였다. 그 장은 #20 칼날을 사용하여 복부 절개 정중안성을 통하 여 노출되고 소장 상단 즉 십이지장을 분리하였다. 작은 구멍(small pore)을 고온 소작(cautery) 정밀 팁 유닛 1-2 cm를 사용하여 십이지장의 시작까지 수행하였고, 유연성 카테터를 십이지장 내강으로 그 구멍 내부로 통과시켰다. 유연성 카테터를 가지고 튜빙 후, 그 십이지장을 포셉으로 클립핑하여서 막았다. 의약 용액을 포함하는 주사기(2mg/kg BW)를 유연성 카테터 상에 위치하고 그 주사기 플런저를 천천히 밀어서 그 물질을 그 십이지장 속으로 방출하게하였다. 이 단계에서 비단 봉합사 #4.0을 사용하여서 피부로부터 그 신체 벽이 분리되는 두-층 폐쇄(closure)가 필요하다.

꼬리 정맥에서 혈액을 모으기 위하여, 일회용 카테터를 정맥내로 그 바늘을 위치시켜서 삽입하였다. 혈액을 구연산 튜브로 수집하였다(1 부피의 구연산/9 부피의 혈액). 하기 일반적인 혈액 샘플 스킴은 DDDI에서 통상 사용된다: 0', 5', 15', 30', 60', 90' 및 120'). 혈장은 3500 rpm로 4℃에서 원심분리하여서 수집하고 -20℃에서 냉동 보존하였다.

화합물들의 랫트 혈장 농도(μg 화합물/mL 혈장)은 상기에 기재된 것과 같이 인자 Xa 활성을 사용하여 그들의 항-인자 Xa 활성에 의하여 결정되었다.

위-장(Gastro-intestinal) 안정성

위-장 안정성 분석은 인공 액에서 수행되었고 그 정량화는 상기 기재된 것과 같이 항-인자 Xa 분석으로 수행되었다. 재구축된(reconstituted)액의 조성물은 포유류의 위 및 장에서 발견될 수 있는 액체와 유사하다:

- 인공 위액(SGF): NaCl 0,2%, HCl 0.7 %, 물에 펩신 0.32%, pH 1.2.

- 인공 장액(SIF): KH₂PO₄ 0.68%, NaOH 0.2 M, 물에 판크레아틴 1%, pH7.5.

연구는 37℃에서 수행되었고 샘플을 3시간 동안 매 30분 마다 시간의 함수로 취하였다. 그 반응을 SCF에 대해서는 pH 7.2에 도달하기 위하여 1M 소디움 바이카르보네이트를 첨가하였고, SIF에 대해서는 -20℃에서 스냅 동결하였다.

결과들

O-알킬/계열: R ₁₃ = R ₁₄ / R ₁₅

4S 주형들(templates)로부터 유래한 화합물들

항-인자 Xa 분석에 의한 IC50 결정

실시예	R13/R14/R15	R9	R4	항-fXa 활성 IC50(nM)
9	OMe	OSO3Na	N3	40.60

5S 주형들(templates)로부터 유래한 화합물들

항-인자 Xa 분석에 의한 IC50 결정

실시예	R13/R14/R15	R9	R4	항-fXa 활성 IC50(nM)
25	OBn	O헥실	O헥실	474.00
51	OMe	N3	OH	160.10
53	OMe	NHDOCA	OSO3Na	157.00

O-알킬/NHR 계열: R ₁₄ ,R ₁₅ = O-알킬/O-아릴알킬, R ₁₃ : NHR "

4S 주형들(templates)로부터 유래한 화합물들

항-인자 Xa 분석에 의한 IC50 결정

실시예	R14/R15	R13	R9	R4	항-fXa 활성 IC50(nM)
61	OBn	N3	OH	OH	76.80
67	OBn	NH(Z-아미노)헥사노일	OH	OH	181.60
70	OBn	NH(3-사이클로펜틸프로파노일)	OH	OH	219.20
78	OBn	N3	N3	OSO3Na	136.20
87	OHex	NH2	OSO3Na	OSO3Na	74.80

5S 주형들(templates)로부터 유래한 화합물들

항-인자 Xa 분석에 의한 IC50 결정

실시예	R14/R15	R13	R9	R4	항-fXa 활성 IC50(nM)
89	OBn	N3	OSO3Na	OSO3Na	28.00

Claims (37)

1. 화학식(I)의 올리고당을 포함하는 화합물:

   

   [화학식(I)]

   여기서:

   R₂, R₇, R₈ 및 R₁₆은 OSO₃H 및 NHSO₃H:로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

   R₆ 및 R₁₂는 각 COOH이고;

   R₁, R₃, R₄, R₅, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 OH, OSO₃H, NH₂, NR'R", N₃, O-알킬, O-아실(acyl), O-알케닐(alkenyl), O-알키닐(alkynyl), O-아릴(aryl), O-헤테로아릴(heteroaryl), O-헤테로사이크릴(heterocyclyl), O-아미노알킬(aminoalkyl), O-알킬아릴(alkylaryl), O-알킬헤테로아릴(alkylheteroaryl), O-알킬헤테로사이크릴(alkylheterocyclyl):로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되 고;

   적어도 R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅ 중 하나는 NH₂, NR'R", N₃, O-(C_4-30-알킬), O-(C_4-30-아실), O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-헤테로아릴, O-헤테로사이크릴, O-아미노알킬, O-알킬아릴, O-알킬헤테로아릴, O-알킬헤테로사이크릴:로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

   R_12'는 H 및 알킬:로 구성된 군으로부터 선택되고;

   X는 CH₂ 및 CH₂CH₂:로 구성된 군으로부터 선택되고;

   여기서 R'는 H 및 알킬:로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

   여기서 R"는 H, 알킬, 알케닐, 알콕시(alkoxy), C(O)알킬, C(O)알콕시, C(O)아릴, C(O)알킬아릴, C(O)아릴알킬 및 친유성 전달 부위(lipophilic delivery moiety):로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및

   여기서 R', R", R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 알킬, 알콕시알킬(alkoxyalkyl), 알콕시아릴(alkoxyaryl), 알키닐(alkynyl), 헤테로아릴(heteroaryl), 아릴(aryl), 아릴알킬(arylalkyl), 알크아릴(alkaryl), COOH, COO알킬, SH, S-알킬, SO₂H, S0₂알킬, S0₂아릴, SO₂알크아릴, P(OH)(O)₂, 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 퍼할로알킬(perhaloalkyl), OH, O-알킬, =O, NH₂, =NH, NH알킬, N(알킬)₂, =N알킬, NHC(O)알킬, C(O)NH₂, C(O)NH알킬, C(O)N(알킬)₂, C(O)NH아 릴, NO₂, ONO₂, CN, SO₂, SO₂NH₂, C(O)H, C(O)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 언급된 작용기들 중 하나는 적당한 보호기에 의하여 선택적으로 보호됨;

   또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
2. 제 1항에 있어서, 상기 R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 OH, OSO₃H, NH₂, NR'R", N₃, O-(C_4-30-알킬), O-(C_4-30-아실), O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-헤테로아릴, O-헤테로사이크릴(heterocyclyl), O-아미노알킬(aminoalkyl), O-알킬아릴(alkylaryl), O-알킬헤테로아릴(alkylheteroaryl), O-알킬헤테로사이크릴(alkylheterocyclyl):로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

   여기서 R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 알킬, 알콕시알킬(alkoxyalkyl), 알콕시아릴(alkoxyaryl), 알키닐(alkynyl), 헤테로아릴(heteroaryl), 아릴(aryl), 아릴알킬(arylalkyl), 알크아릴(alkaryl), COOH, COO알킬, SH, S-알킬, SO₂H, S0₂알킬, S0₂아릴, SO₂알크아릴(alkaryl), P(OH)(O)₂, 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 퍼할로알킬(perhaloalkyl), OH, O-알킬, =O, NH₂, =NH, NH알킬, N(알킬)₂, =N알킬, NHC(O)알킬, C(O)NH₂, C(O)NH알킬, C(O)N(알킬)₂, C(O)NH아릴, NO₂, ONO₂, CN, SO₂, SO₂NH₂, C(O)H, C(O)알킬 및 C(O)NH아릴(aryl):로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 언급된 아민(amine) 함유 작용기들 중 하나는 벤질옥시카르보닐(benzyloxycarbonyl) 작용기에 의하여 선택적으로 보호되는 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
3. 제 1항 및 제2항 중 어느 한 항에 있어서, R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 OH, N₃, NH₂, NR'R", OSO₃H, O-알킬, O-알킬아릴(alkylaryl), O-아릴알킬(arylalkyl) 및 O-아실(acyl):로 구성된 군으로부터 선택되고;

   여기서 R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 OH, 알킬, 할로, 할로알킬(haloalkyl), 퍼할로알킬(perhaloalkyl), NH₂, NO₂, ONO₂:로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기들로 독립적으로 선택적으로 치환되고 상기 언급된 아민 함유 작용기들 중 하나는 벤질옥시카르보닐 기에 의하여 선택적으로 보호되는 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
4. 제 1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 R' 기는 H이고, 상기 R” 기는 H, 알킬, 알케닐(alkenyl), 알콕 시(alkoxy), C(O)알킬, C(O)알콕시, C(O)알킬아릴, C(O)아릴알킬, 니플루믹산(niflumic acid), 미네랄 코르티코이드, 콜레스테롤, 소디움 N-[10-(2-하이드록시벤조일)아미노] 데카노에이트(SNAD) 및 소디움 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노] 카프릴레이트(SNAC):로 구성된 군으로부터 선택되고;

   여기서 상기 R" 기들은 알킬, 할로, 할로알킬, 퍼할로알킬, NH₂,NO₂, ONO₂:로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기들로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 언급된 아민 함유 작용기들 중 하나는 벤질옥시카르보닐 기에 의하여 선택적으로 보호되는 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 R' 기는 H이고, 상기 R” 기는 H, (벤질옥시카르보닐)아미노헥사노일, 사이클로펜틸프로파노일, 디옥시콜로일(DOCA), SNAD, SNAC, 콜레스테롤, 헥사노일, 하이드로신나모일, 3- 사이클로펜틸프로파노일, 3,5-비스(트리프루오로메틸)벤조일, (4-나이트로옥시)부타노일, 도데카노일, 아라키도일, 아미노헥사노일, 니플루믹산으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
6. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 R' 및 R"은 모두 알킬인 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 R₁, R₅ 및 R₁₁은 각 O-알킬인 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 R₁ 및 R₁₁은 O-알킬이고;

   R₂, R₇, R₈ 및 R₁₆은 OSO₃H이고;

   R₃는 OH, OSO₃H, O-알킬, O-아릴알킬, 및 O-아실:로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고 상기 작용기들 중 하나는 OH, 알킬, 할로 및 퍼할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기들로 선택적으로 치환되고;

   R₆ 및 R₁₂는 각각 COOH이고;

   R_12'는 CH₂CH₃이고;

   X는 CH₂인 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
9. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 R₁, R₅, R₁₀ 및 R₁₁은 O-알킬이고;

   R₂, R₇, R₈ 및 R₁₆은 OSO₃H이고;

   R₃는 OSO₃H 또는 O-알킬이고;

   R₆ 및 R₁₂는 각각 COOH이고;

   R_12'는 CH₂CH₃이고;

   X는 CH₂인 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₁₄ 및 R₁₅는 OH, O-아릴알킬 및 O-알킬아릴:로 구성된 군 중 하나로부터 선택되고;

    여기서 상기 R₁₄ 및 R₁₅는 알킬, 할로, 할로알킬, 퍼할로알킬, NO₂,ONO₂:로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기로 선택적으로 치환되고 상기 언급된 아민 함유 작용기 중 하나는 선택적으로 벤질옥시카르보닐 작용기에 의 하여 보호되는 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₁₃은 OH, O-알킬, O-아릴알킬, N₃, NH₂ 및 NR'R":로 구성된 군 중 하나로부터 선택되고;

    여기서 R", R' 및 R₁₃ 은 알킬, 할로, 할로알킬, 퍼할로알킬, NO₂,ONO₂:로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기로 선택적으로 치환되고 상기언급된 아민 함유 작용기 중 하나는 선택적으로 벤질옥시카르보닐 작용기에 의하여 보호되는 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₉은 OH, O-알킬, O-아실, N₃, NH₂, NR'R", OSO₃H, O-아릴알킬 및 O-알킬아릴:로 구성된 군 중 하나로부터 선택되고;

    여기서 R", R' 및 R₉ 은 알킬, 할로, 할로알킬, 퍼할로알킬, NO₂,ONO₂:로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기로 선택적으로 치환되고 상기 언급된 아민 함유 작용기 중 하나는 선택적으로 벤질옥시카르보닐 작용기에 의하여 보호되는 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₄는 OH, O-알킬, O-아실, N₃, NH₂, NR'R", OSO₃H, O-아릴알킬 및 O-알킬아릴:로 구성된 군 중 하나로부터 선택되고;

    여기서 R", R' 및 R₄는 알킬, 할로, 할로알킬, 퍼할로알킬, NO₂,ONO₂:로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기로 선택적으로 치환되고 상기 언급된 아민 함유 작용기 중 하나는 선택적으로 벤질옥시카르보닐 작용기에 의하여 보호되는 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
14. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 R₃는 OSO₃H이고;

    상기 R₁₀은 OCH₃이며;

    상기 R₁₃은 NH₂이고;

    상기 R₄, R₉, R₁₄ 및 R₁₅ 작용기들은 각각 OH인 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고당의 G 모노사카라이드 단위체는 하기 형태(conformation)를 가지는 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그:

    
16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고당의 D, E, F 및 H 모노사카라이드 단위체는 하기 D-글루코(gluco) 이성질체를 가지는 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그:

    
17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고당의 G 모노사카라이드 단위체는 하기 입체화학(stereochemistry)를 가지는 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그:

    
18. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₁, R₅ 및 R₁₁은 각 OMe인 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₂, R₇, R₈ 및 R₁₆은 각 OSO₃H인 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
20. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용기 X는 CH₂인 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용기 R_12'는 CH₂CH₃인 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
22. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용기들 R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 O-부틸, 노나노일, (4-tert-부틸)벤질옥시, 3-사이클로펜틸프 로판오일(propanoyl), 헥사노일(hexanoyl), 2,2-디메틸프로필옥시(dimethylpropyloxy), 4-클로로벤질옥시(chlorobenzyloxy), OH 및 디옥시콜로일(deoxycholoyl):로부터 독립적으로 선택된 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
23. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고당은 화학식(II)의 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그:

    

    [화학식 II]
24. 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₁₀은 OCH₃인 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
25. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₃는 OSO₃H 또는 OMe로 부터 선택된 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
26. 제 23항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₁₄ 및 R₁₅는 OH, O-알킬 및 O-아릴알킬:로 구성된 군 중 하나로부터 선택된 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
27. 제 23항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₁₃은 O-알킬, O-아릴알킬, N₃, 및 NR'R":로 구성된 군으로부터 선택되고,

    여기서 R'는 H로부터 선택되고;

    R"는 C(O)알킬, C(O)아릴알킬 및 H로 구성된 군 중 하나로부터 선택되고 여기서 상기 언급된 작용기들 중 하나는 벤질옥시카르보닐 작용기에 의하여 선택적으로 보호된 하나 이상의 NH₂기로 선택적으로 치환되는 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
28. 제 23항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₉는 OH, OSO₃H, N₃, O- 알킬, NR'R" 및 O-아릴알킬:로 구성된 군 중 하나로부터 선택되고;

    여기서 R'은 수소이고 R"는 DOCA로부터 선택되는 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
29. 제 23항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₄는 OH, OSO₃H, N₃, O-알킬 및 NR'R":로 구성된 군 중 하나로부터 선택되고;

    여기서 R'은 수소로부터 선택되고; R"는 C(O)아릴알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그것의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
30. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카운터-이온은 나트륨 및 칼륨:으로 구성된 군으로부터 선택된 염.
31. 상기 항들 중 어느 한 항에 따른 화합물, 염, 용매 화합물 또는 프로드러그 및 약학적으로 수용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
32. 상기 화합물, 염, 용매 화합물 또는 프로드러그를 약학적으로 수용가능한 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 제 31항의 약학적 조성물 제조 방법.
33. 치료의 용도를 위한 제 1 항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 염, 용매 화합물 또는 프로드러그.
34. 혈액 응고 질환의 치료를 위한 의약품의 제조에서 제 1 항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 염, 용매 화합물 또는 프로드러그의 용도.
35. 치료적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 염, 용매 화합물 또는 프로드러그를 인간 또는 동물 대상에게 투여하는 것을 포함하는 인간 또는 동물에서 혈액 응고 질환을 치료하는 방법.
36. 제34항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 경구 투여용인 용도 또는 방법.
37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈액 응고 질환은 심정맥 혈전증(deep vein thrombosis) 및 폐색전(pulmonary embolism)을 포함하는 심정맥 혈전 색전증(deep vein thromboembolism), 심정맥 혈전증의 수술 후 예방(post surgical prophylaxis), 관상동맥 증후군, 심근경색증(myocardial infarcation) 및 뇌졸중(stroke):로부터 선택되는 용도 또는 방법.

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