CN101535327A - 抗凝血化合物 - Google Patents

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CN101535327A CNA2007800418237A CN200780041823A CN101535327A CN 101535327 A CN101535327 A CN 101535327A CN A2007800418237 A CNA2007800418237 A CN A2007800418237A CN 200780041823 A CN200780041823 A CN 200780041823A CN 101535327 A CN101535327 A CN 101535327A
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Abstract

本发明涉及抗凝血剂(即阻止血液凝固的物质)。特别是，本发明涉及可以口服的抗凝血的低聚糖。

Description

抗凝血化合物
引用的所有文件全文并入本文以供参考。
技术领域
本发明涉及抗凝血剂(即阻止血液凝固的物质)。特别是，本发明涉及可以口服的抗凝血的低聚糖。
背景技术
肝素是抗凝血剂，并且是属于糖胺聚糖(glycosaminoglycan)族的天然硫酸化多糖(sulphated polysaccharide)。肝素作为调节剂预防血液大量凝聚，由此避免血块形成。肝素的抗凝血活性(anticoagulant activity)由它加速抑制凝血级联系统(blood-coagulation cascade)中的几种蛋白酶来反映，这些蛋白酶包括因子Xa和凝血酶。
肝素和肝素衍生的药物通过粘附在抗凝血酶(AT)的特定结合区域抑制因子Xa的活性。一旦肝素或肝素衍生的药物粘附在抗凝血酶的特定结合区域，它们诱导抗凝血酶(AT)中的构象变化。AT中的构象变化抑制因子Xa的活性。研究已经显示能显著结合AT，并抑制因子Xa的最小结构单元是五糖。
欧洲专利0 649 854显示能与AT结合的糖类，其中五糖链被认为特别有利于抑制因子Xa。WO 98/03554和WO 99/36443中也公开了通过与AT结合能抑制凝血酶的低聚糖。
另外，美国专利US 4,841,041和US 6,670,338公开了具有抗血栓活性(antithrombotic activity)和抗因子Xa活性的五糖。这些五糖被认为不能通过抑制AT使凝血酶失活。
然而，肝素的使用伴随着问题，该问题可以通过使用低分子量肝素(LMWH)克服，相比于未经分馏的肝素，低分子量肝素具有改进的药代动力学(pharmacokinetic)性质(例如，更长的半衰期)。尽管使用LMWH有药代动力学优势，但是当口服给药时不能吸收，所以它们只能胃肠外(parenterally)给药。因此，尽管其有良好的抗凝血(antithrombic)性质，但是肝素和LMWH面临口服给药后下降的生物利用度。
因此，仍然需要制备能口服给药的肝素衍生物。理想地，这类抗凝血剂在酸性条件下应该稳定，例如在存在于胃中的抗凝血剂。相比于天然产物，制备通过化学合成得到的化合物特别有优势。
本发明目的在于制备低聚糖衍生物，其用作抗凝血剂且具有改善的性质，因此它们可用于口服给药。本发明的一个特定目的是制备这样的低聚糖衍生物，其不但在胃肠道具有提高的稳定性，而且能穿过肠黏膜，因此它们能在肠道被吸收。尤其理想的是制备能穿过肠黏膜的低聚糖衍生物，因为它们能克服肝素、肝素类似物和LMWH伴随的口服生物利用度问题。本发明的另一个目的是制备低聚糖衍生物，该低聚糖衍生物由于它们亲油性高而特别适合在盖伦制剂(galenicformulation)中使用。
附图说明
附图显示直接十二指肠内注射后，示例化合物在血浆(plasma)中的吸收动力学活性，方法将在下面详细描述。附图中使用的化合物编号对应说明书中所述的实施例号。
图1显示本发明示例化合物的吸收动力学活性。该图还显示合成的肝素类似物，磺达肝癸(fondaparinux)的吸收动力学活性。
图2至4显示本发明示例化合物的吸收动力学活性的数据。
图2显示O-烷基/族(O-alkyl/family)的吸收动力学活性，其中R13，R14和R15选自相同的官能团，且所述化合物衍生自5S模板。
图3显示O-烷基/NHR族的吸收动力学活性，其中R14和R15为O-烷基/O-芳基烷基且R13为NHR”且所述化合物衍生自4S模板。
图4显示O-烷基/NHR族的吸收动力学活性，其中R14和R15为O-烷基/O-芳基烷基且R13为NHR”且所述化合物衍生自5S模板。
发明内容
本发明一方面提供了包含五糖的化合物、盐、溶剂化物或前药，所述五糖能作为抗凝血剂并抑制因子Xa。
五糖
肝素族中的抗凝血剂，例如LMWH，带负电荷且为亲水性，这些使得它们在临床使用上受限制。抗凝血剂，例如LMWH，通常口服生物利用度低，这使它们不适合经口服给药。
本发明化合物包含少量硫酸基(sulfate groups)，但保留药理学作用(即抗凝血活性)。当使用肝素族中的抗凝血剂时面临的亲水问题已经通过用疏水基团取代羟基得到克服。这些取代降低分子的亲水性，使分子更适于口服给药。
本发明的低聚糖如通式(I)所示，或为其盐、溶剂化物或前药：
Figure A200780041823D00101
其中：
R2、R7、R8和R16独立地选自：OSO3H或NHSO3H；
R6和R12各自为COOH；
R1、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R13、R14和R15独立地选自：OH、OSO3H、NH2、NR’R”、N3、O-烷基、O-酰基、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-杂芳基、O-杂环基(O-heterocyclyl)、O-氨基烷基、O-烷基芳基、O-芳基烷基、O-烷基杂芳基、O-烷基杂环基；
条件是R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15中至少一个独立地选自：NH2、NR’R”、N3、O-(C4-30-烷基)、O-(C4-30-酰基)、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-杂芳基、O-杂环基、O-氨基烷基、O-烷基芳基、O-芳基烷基、O-烷基杂芳基、O-烷基杂环基；
R12’选自：H或烷基；
X选自：CH2或CH2CH2；
其中R’独立地选自：H或烷基；
其中R”is独立地选自：H、烷基、烯基、烷氧基、C(O)烷基、C(O)烷氧基、C(O)芳基、C(O)烷基芳基、C(O)芳基烷基或亲脂性递送部分(lipophilic deliverymoiety)；且
其中R’、R”、R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15各自任选独立地被一个或多个基团，优选被一个、两个或三个独立地选自下列的基团取代：烷基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、炔基、杂芳基、芳基、芳基烷基、烷芳基、COOH、COO烷基、SH、S-烷基、SO2H、SO2烷基、SO2芳基、SO2烷芳基、P(OH)(O)2、卤素、卤烷基、全卤烷基、OH、O-烷基、＝O、NH2、＝NH、NH烷基、N(烷基)2、＝N烷基、NHC(O)烷基、C(O)NH2、C(O)NH烷基、C(O)N(烷基)2、C(O)NH芳基、NO2、ONO2、CN、SO2、SO2NH2、C(O)H、C(O)烷基，且其中上述基团各自任选被合适的保护基保护。
在本发明的一个优选方面，R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15独立地选自：OH、OSO3H、NH2、NR’R”、N3、O-(C4-30-烷基)、O-(C4-30-酰基)、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-杂芳基、O-杂环基、O-氨基烷基、O-烷基芳基、O-烷基杂芳基、O-烷基杂环基；
其中R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15各自任选独立地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：烷基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、炔基、杂芳基、芳基、芳基烷基、烷芳基、COOH、COO烷基、SH、S-烷基、SO2H、SO2烷基、SO2芳基、SO2烷芳基、P(OH)(O)2、卤素、卤烷基、全卤烷基、OH、O-烷基、＝O、NH2、＝NH、NH烷基、N(烷基)2、＝N烷基、NHC(O)烷基、C(O)NH2、C(O)NH烷基、C(O)N(烷基)2、NO2、ONO2、CN、SO2、SO2NH2、C(O)H、C(O)烷基或C(O)NH芳基，且上述含胺基团各自任选被合适的保护基，例如苄氧羰基基团保护。
在本发明的一个优选方面，R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15选自：OH、N3、NH2、NR’R”、OSO3H、O-烷基、O-烷基芳基、O-芳基烷基或O-酰基；
其中R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15各自任选独立地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：OH、烷基、卤素、卤烷基、全卤烷基、NH2、NO2、ONO2，且上述含胺基团各自任选被苄氧羰基基团保护。
在本发明的一个优选方面，R4、R9、R13、R14和R15选自：OH、N3、OSO3H、O-烷基、O-烷基芳基、O-芳基烷基、NH2、NR’R”或O-酰基。
在本发明的一个优选方面，亲脂递送部分选自：胆汁酸、甾醇、非甾族抗炎剂、SNAD或SNAC。
在本发明的一个优选方面，R’基团选自：H或甲基中的任一种。
在本发明的一个优选方面，R”基团选自：H、烷基、烯基、烷氧基、C(O)烷基、C(O)烷氧基、C(O)烷基芳基、C(O)芳基烷基、尼氟灭酸(niflumic acid，)、盐皮质激素(mineral corticoid)，优选脱氧胆酰基(deoxycholoyl)(DOCA)、胆固醇、N-[10-(2-羟基苯甲酰基)氨基]癸酸钠(SNAD)或N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠(SNAC)；
其中R”任选被一个或多个基团，优选被一个、两个或三个独立地选自下列的基团取代：烷基、卤素、卤烷基、全卤烷基、NO2、ONO2，且其中上述基团各自任选被合适的保护基保护，例如氮保护基，例如可以用苄氧羰基(Z)基团保护NH2(例如Z-氨基)。
在本发明进一步优选的方面，R”基团选自H、(苄氧羰基)氨基己酰基(即Z-氨基己酰基)、环戊丙酰基(cyclopentylpropanoyl)、DOCA、SNAD、SNAC、己酰基、氢化肉桂酰基、3-环戊丙酰基、3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基、(4-硝氧(nitrooxy))丁酰基、十二烷酰基、二十烷酰基、氨基己酰基、尼氟灭酸。
在本发明的另一优选方面，R”基团选自：DOCA、C(O)烷基、C(O)芳基烷基、H或C(O)烷基；
其中上述基团各自任选被一个或多个NH2基团取代，所述NH2基团任选被苄氧羰基基团保护。
在本发明的另一优选方面，R’和R”都是烷基，优选甲基。
优选，本发明的低聚糖如下所示，或为其盐、溶剂化物或前药：
其中：
R2，R7，R8和R16独立地选自：OSO3H或NHSO3H；
R6和R12各自为COOH；
R1、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R13、R14和R15独立地选自：OH、OSO3H、NH2、O-烷基、O-酰基、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-杂芳基、O-杂环基、O-氨基烷基、O-烷基芳基、O-烷基杂芳基、O-烷基杂环基；
条件是R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15中至少一个独立地选自：NH2、O-(C4-30-烷基)、O-(C4-30-酰基)、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-杂芳基、O-杂环基、O-氨基烷基、O-烷基芳基、O-烷基杂芳基、O-烷基杂环基；
R12’选自：H或烷基；
X选自：CH2或CH2CH2；且
其中R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15各自任选独立地被一个或多个基团，优选被一个、两个或三个独立地选自下列的基团取代：烷基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、炔基、杂芳基、芳基、芳基烷基、烷芳基、COOH、COO烷基、SH、S-烷基、SO2H、SO2烷基、SO2芳基、SO2烷芳基、P(OH)(O)2、卤素、卤烷基、全卤烷基、OH、O-烷基、＝O、NH2、＝NH、NH烷基、N(烷基)2、＝N烷基、NHC(O)烷基、C(O)NH2、C(O)NH烷基、C(O)N(烷基)2、C(O)NH芳基、NO2、CN、SO2、SO2NH2、C(O)H、C(O)烷基；
更优选，本发明的低聚糖如通式(II)所示：
Figure A200780041823D00122
在本发明的一个优选方面，基团R3为OSO3H。
在本发明的另一优选方面，基团R1、R5和R11各自为O-烷基。
在本发明的另一优选方面，基团R1、R5、R10和R11各自为O-烷基。优选，这些O-烷基基团是OMe。
在本发明的另一优选方面，基团R2、R7和R8各自为OSO3H。
在本发明的另一优选方面，基团R3选自OSO3H或O-烷基。优选O-烷基基团是OMe。
在本发明的另一优选方面，基团R12’为CH2CH3。
在本发明的另一优选方面，基团X为CH2。
在本发明的另一优选方面，基团R14和R15选自：OH、O-烷基或O-芳基烷基。
优选，R14和R15选自：OH、O-甲基、O-丁基、O-己基和O-苄基。
在本发明的另一优选方面，基团R13选自：O-烷基、O-芳基烷基、N3、NH2或NR’R”，
其中R’选自H，且R”选自C(O)烷基或C(O)烷基芳基，且上述基团各自任选被一个或多个NH2基团取代，所述NH2基团可任选被合适的保护基，例如苄氧羰基保护。
优选，R13选自：O-甲基、O-己基、O-苄基、N3、NH2、NH(Z-氨基己酰基)、NH(3-环戊丙酰基)或NH氢化肉桂酰基。
在本发明的另一优选方面，基团R9选自：OH、OSO3H、N3、O-烷基或NR’R”，其中R’为氢且R”选自DOCA。优选，R9选自：OH、OSO3H、N3、O-己基或NDOCA.
在本发明的另一优选方面，基团R4选自：OH、OSO3H、N3、O-烷基或NR’R”，其中R’为氢且R”为C(O)烷基芳基。
优选，R4选自：OH、OSO3H、N3、O-己基或NH氢化肉桂酰基。
在本发明的另一优选方面，基团R10为OCH3。
在本发明的另一优选方面，基团R13为NH2。
在本发明的另一优选方面，基团R4、R9、R14和R15各自为OH。
在本发明的另一优选方面，基团R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15独立地选自：OH、OSO3H、NH2、O-(C4-30-烷基)、O-(C4-30-酰基)、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-杂芳基、O-杂环基、O-氨基烷基、O-烷基芳基、O-烷基杂芳基、O-烷基杂环基；
其中R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15各自任选独立地被一个或多个基团，优选被一个、两个或三个独立地选自下列的基团取代：烷基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、炔基、杂芳基、芳基、芳基烷基、烷芳基、COOH、COO烷基、SH、S-烷基、SO2H、SO2烷基、SO2芳基、SO2烷芳基、P(OH)(O)2、卤素、卤烷基、全卤烷基、OH、O-烷基、＝O、NH2、＝NH、NH烷基、N(烷基)2、＝N烷基、NHC(O)烷基、C(O)NH2、C(O)NH烷基、C(O)N(烷基)2、NO2、CN、SO2、SO2NH2、C(O)H、C(O)烷基或C(O)NH芳基。
优选，基团R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15独立地选自：OH、OSO3H、NH2、O-(C4-30-烷基)、O-(C4-30-酰基)、O-杂环基、O-芳基、O-烷基芳基；
其中R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15各自任选独立地被一个或多个基团，优选被一个、两个或三个独立地选自下列的基团取代：卤素、卤烷基、全卤烷基、OH、O-烷基、＝O、烷基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、炔基、芳基烷基、烷芳基、杂芳基或芳基。
更优选，基团R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15独立地选自：O-丁基、壬酰基、(4-叔丁基)苄氧基、3-环戊丙酰基、己酰基、2，2-二甲基丙氧基、4-氯苄氧基、OH或脱氧胆酰基。
在本发明的一个优选方面，基团R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15各自为O-丁基。
在本发明的另一优选方面，基团R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15各自为壬酰基。
在本发明的一个优选方面，基团R3、R10、R13、R14和R15各自为(4-叔丁基)苄氧基。
在本发明的另一优选方面，基团R3、R10、R13、R14和R15各自为己酰基。
在本发明的另一优选方面，基团R3、R10、R13、R14和R15各自为4-氯苄氧基)。
在本发明的另一优选方面、基团R3、R10、R13、R14和R15各自为OH。
在本发明的一个优选方面，基团R4和R9各自为3-环戊丙酰基。
在本发明的另一优选方面，基团R4和R9各自为2，2-二甲基丙氧基。
在本发明的一个优选方面，基团R4和R9各自为OH。
在本发明的一个优选方面，基团R4和R9各自为脱氧胆酰基。
在本说明书中，基团-COOH、-OSO3H和-NHSO3H以其酸的形式表示。应该理解以其酸的形式的表示还延及其盐的形式。在优选的具体实施方案中，这些基团为其盐的形式，更优选其钠盐的形式。
应当理解五糖可以多种立体化学形式存在，这对本领域技术人员而言是显而易见的。可变化的立体化学的位置包括用波形线表示的位置。除了有特别说明，本发明延及所有这些立体化学形式。
有利地，低聚糖的G单糖单元具有下列构像(conformation)：
Figure A200780041823D00141
优选，低聚糖的D、E、F和H单糖单元具有D-葡萄糖的立体化学：
另外，优选低聚糖的G单糖单元具有下列立体化学：
在本发明的一个优选方面，基团R1、R5和R11各自为OMe。
在本发明的另一优选方面，基团R2、R7、R8和R16各自为OSO3H。
在本发明的另一优选方面，基团X为CH2。
在本发明的另一优选方面，基团R12’为CH2CH3。
为了避免疑义，本发明延及上述方面的任意组合。
在本发明的再一方面提供了一种药物组合物，其包含如本发明所述的五糖以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供了制备药物组合物的方法，该方法包括将本发明的五糖与药学上可接受的稀释剂或载体混合。
在本发明的再一方面提供了如本发明所述的五糖在治疗中的用途。
在本发明的另一方面提供了如本发明所述的五糖在制备治疗血凝固障碍的药物中的用途。
本发明还提供了治疗人类或动物受试者血凝固障碍的方法，该方法包括给予人类或动物受试者治疗有效量的如本发明所述的五糖。
在本发明另一方面，如上所述的药物可以口服给药。优选，治疗方法还涉及口服给药。
优选，血凝固障碍选自：包括深部静脉血栓形成(deep vein thrombosis)的深部静脉血栓栓塞和肺栓塞、手术后预防深部静脉血栓形成、冠状动脉综合征、心机梗塞或中风。
定义
药物组合物
本发明化合物也可以药学上可接受的形式存在。为了在药物中使用，本发明化合物的盐指无毒的“药学上可接受的盐”。FDA承认的药学上可接受盐的形式(Gould，P.L.International J.Pharm.，1986，33，201-217；Berge，S.M.等人J.Pharm.Sci.，1977，66(1)，1-19)包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。
当然，本发明的酸性或碱性化合物的药学上可接受的盐可以通过常规方法来制备，例如通过将游离碱或酸与至少化学计算量的所需的形成盐的(desiredsalt-forming)酸或碱反应。
本发明的酸性化合物的药学上可接受的盐包括与无机阳离子如钠、钾、钙、镁、锌和铵形成的盐，和与有机碱形成的盐。合适的有机碱包括N-甲基-D-葡萄糖胺、精氨酸、苄星青霉素、二醇胺(diolamine)、醇胺(olamine)、普鲁卡因和氨丁三醇(tromethamine)。
本发明的碱性化合物的药学上可接受的盐包括衍生自有机或无机酸的盐。合适的阴离子包括乙酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐(besylate)、溴化物、樟脑磺酸盐(camsylate)、氯化物、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸酯、马尿酸盐、乙内酰脲、氢溴化物、盐酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲基溴化物、甲基硫酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、对苯二酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)。特别优选盐酸盐。
本发明还包括衍生化合物(“前药”)，其在体内降解得到通式(I)类化合物。对目标受体，前药通常(但不总是)比它们降解得到的那类化合物效力低。当所需种类的化合物具有使其难于或无法有效给药的化学或物理活性时，特别适于使用前药。例如，所需种类的化合物可能溶解性很差，它可能很难通过黏膜上皮，或者它具有不理想的短血浆半衰期。前药的进一步讨论可以参见Stella，V.J.等人“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，112-176，Drugs，1985，29，455-473和“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
权利要求书中所述的具有氨基的化合物可以用酮或醛(例如甲醛)衍生以形成曼尼希碱。它可以在水溶液中通过一级动力学水解。另外，权利要求书中所述的具有一个或多个游离羟基的化合物可以被酯化成药学上可接受的酯。酯化是可逆的，在生理条件下通过溶剂分解成本发明的具有游离羟基的化合物。
因此，在本发明治疗方法中，术语“给药”包括用具体公开的化合物或用没有具体公开的化合物治疗所述的各种疾病，但是没有具体公开的化合物给药至受试者后在体内转化成具体的化合物。
应该预期本发明化合物可以通过口服或胃肠外途径给药，胃肠外途径包括静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、透皮、直肠和局部给药，和吸入给药。特别优选本发明的化合物经口服给药。
为了口服给药，本发明的化合物通常以片剂或胶囊或水溶液或悬浮液形式提供。
用于口服的片剂可以包括活性成分，其与药学上可接受的赋形剂，例如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂混合。合适的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙，磷酸钠和磷酸钙，和乳糖。玉米淀粉和海藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶。如果存在润滑剂，那么它通常是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，可以使用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等材料对片剂进行包衣，以延迟胃肠道的吸收。
用于口服的胶囊包括硬明胶胶囊(其中活性成分和固体稀释剂混合)和软明胶胶囊(其中活性成分和水或油，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合)。
为了肌肉内、腹膜内、皮下和静脉内使用，本发明的化合物通常以无菌水溶液或悬浮液提供，缓冲至合适的pH和等渗性。合适的含水载体包括林格氏溶液和等渗氯化钠。本发明的水悬浮液可以包括悬浮剂，例如纤维素衍生物、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮和西黄蓍胶(gum tragacanth)，以及湿润剂如卵磷脂。合适的用于水悬浮液的防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯。
尤其是，本发明的药物组合物可以包含多于一个本发明的化合物(多个)，例如两个或多个化合物。本发明还提供药物制剂或体系，其包含(a)第一化合物，该化合物为本发明的化合物；和(b)第二药物化合物。所述本发明的多个化合物或所述第一和第二化合物可以在掺加物(admixture)中配制或作为分开组分配制，例如同时却分开给药，或相继给药(参见下述内容)。
给药方式
可以将本发明的化合物直接递送或以含有本领域公知的赋形剂(参见上述内容)的药物组合物的形式递送。本发明的治疗方法涉及给予受试者治疗有效量的本发明化合物。
本文所用的术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”指为达到下述目的所需要的本发明的化合物量：治疗；改善；预防目标病情；显示可测的治疗或预防效果；延长患者的存活。可以通过细胞培养或实验动物的标准药学方法测定这些分子的毒性和治疗效果，例如通过测定LD50(50％种群的致死量)和ED50(50％种群的有效治疗量)。毒性效果对治疗效果的剂量比是治疗指数，其可以表达为比率LD50/ED50。优选表现高治疗指数的试剂。
治疗有效量或治疗有效剂量是能引发组织、系统、动物或人类的生物学或医学反应的化合物或药物组合物的量，该组织、系统、动物或人类正被研究人员、兽医、医生(medical doctor)或其他临床医生研究。例如，抗凝血活性和治疗血凝固障碍，例如包括深部静脉血栓形成的深部静脉血栓栓塞和肺栓塞、手术后深部静脉血栓形成、冠状动脉综合征、心机梗塞、中风等等。
剂量优选落入循环浓度的范围，其包括低毒或无毒的ED50。剂量可以在此范围变化，取决于应用的剂型和/或使用的给药途径。依据本领域已知的方法，考虑患者病症的特性，可以选择确切的制剂、给药途径、剂量和给药间隔(dosageinterval)。
可以个别地调节剂量和间隔以提供足以达到所需的作用的活性部分的血浆水平，即最低有效浓度(MEC)。各个化合物的MEC有变化，但是可以通过如体外数据或动物实验进行评价。达到MEC所需的剂量取决于个体的性质和给药途径。在局部给药或选择性吸收的情况，药物的有效局部浓度可以不涉及血浆浓度。
通常，使用本领域已知的常规方法和技术可以评价治疗有效剂量/量。动物研究(例如非人类灵长类、小鼠(mice)、兔子、狗或猪)中使用的初始剂量可以基于细胞培养试验中建立的有效浓度。动物模型也可以用于测定合适的浓度范围和给药途径。然后，这些信息可用于测定人类患者的有用剂量和给药途径。
任何特定患者所需的具体剂量水平取决于多种因素，包括治疗病症的严重程度、给药途径、患者的一般健康(即年龄、体重和饮食)，患者的性别、给药的时间和频率、处方医生的判断和对治疗的耐受性/反应。然而，一般而言，每日剂量(无论单次剂量给药或分次剂量给药)的范围在每日0.01至500mg，更通常在每日0.1至50mg，最通常在每日1至10mg。或者，可以按每单位体重给药，这种情况，典型剂量为0.001mg/kg至3mg/kg，特别为0.01mg/kg至0.2mg/kg，0.02mg/kg至0.1mg/kg。
还可以容易地通过常规实验决定给药的有效、便利的途径和本发明化合物在药物组合物(参见上述内容)中的合适制剂。本领域的各种制剂和药物递送系统都可用(参见，例如Gennaro AR(ed.).Remington：The Science and Practice ofPharmacy.Lippincott Williams & Wilkins.第21版.July 3，2005和Hardman JG，Limbird LE，Alfred G.Gilman AG.Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis ofTherapeutics.McGraw-Hill；第10版.August 13，2001)。
如上所述，合适的给药途径包括，例如阴道、直肠、肠、口服、鼻(鼻内)、肺或其它黏膜、局部、透皮、眼睛、耳和胃肠外给药。
本发明化合物的优点在于它们特别适于口服给药。
胃肠外给药的主要途径包括静脉内、肌肉内和皮下给药。给药的次要途径包括腹膜内、动脉内、关节内、心内、脑池内(intracisternal)、真皮内、病损内、眼内、胸膜内、鞘内、子宫内和心室内给药。要治疗的病症以及药物的物理、化学和生物学性质决定使用的制剂的类型和给药途径，且无论局部或系统递送都是优选。
如果需要，本发明的组合物可以存在于包装或分配设备中，包含一种或多种单位剂型，该单位剂型包含活性成分。这类包装或设备可以包含金属或塑料箔，如泡罩包(blister pack)，或在小瓶中的玻璃和橡胶塞。包装或分配设备可以带有给药的说明。还可以制备包含配制在可配伍的药物载体中的本发明的试剂的组合物，置于合适的容器中，并贴上标签用于治疗指明的病症。
除了上面所述，本发明的化合物由于其亲脂性，特别适于在盖伦制剂(galenicformulation)中使用。在它们最基本的形式中，盖伦制剂通常涉及混合两种化合物以形成制剂，两种化合物之一口服性差。所得化合物的混合物具有提高的口服利用度，因为其增加的亲脂性，所以化合物能更有效的通过肠黏膜。然而，本领域技术人员熟知盖伦制剂，并且这类制剂和口腔递送本身的区别描述在，例如Motlekar，N.A.和al.Journal of Controlled Release 2006，113，91-101中。另外，技术人员还知道盖伦制剂可与肝素和LMWH一起使用，例如参见Goldberg，M.和al.，Nature reviews 2003，2，289-295，Bernkop-Schnürch，A.和al.Expert Opin.Drug Deliv.2004，1，87-98，Bernkop-Schnürch，A.和al.Journal of Pharmaceutical Science 2005，94(5)，966-972和Arbit，E.和al.Thrombosis Journal 2006，4(6)，1-25(Emispheretechnology)。虽然这些文件讨论了盖伦制剂与肝素和LMWH一起使用，但是先前并不知道如果盖伦组合物与类似本发明的化合物(即合成亲脂低聚糖)的化合物一起使用，会特别有优势。
化学定义
官能团的表观定位的公式化代表不必然代表实际的定位。因此，例如，表示为C(O)NH的二价酰胺基也涵盖NHC(O)。
为了简单起见，通常用于指单价基团的术语(例如“烷基”或“烯基”)，在本文使用时还指二价、三价或四价桥连基，其通过相应单价基团失去一个或多个氢原子而形成。从上下文看，无论该术语指单价基团或多价基团都是清楚的。根据标准化合价规则，从环部分形成多价桥连基时，连接键可以在任何合适的环原子上。
任何特定部分被取代时，例如在杂芳基环上含有取代基的咪唑基，除非另有说明，术语“取代的”包括所有可能的异构形式。例如，取代的咪唑包括下列所有变换：
Figure A200780041823D00191
如本文所用，术语“取代的”被认为包括有机化合物的所有允许的取代基。在宽泛的方面，允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状，支化和非支化，碳环和杂环，芳香和非芳香的取代基。允许的取代基对合适的有机化合物可以是一个或多个且相同或不同。为了本发明的目的，杂原子如氮可以有氢取代基和/或本文所述有机化合物的任何允许的取代基，这些取代基满足杂原子的原子价。并不以任何方式通过有机化合物的允许取代基来限制本发明。
术语“包含”(“comprising”，“comprises”)指“包括”(“including”)及“由......组成”(“consisting”)，例如“包含”X的组合物可以排他性的由X组成，或者包括其它的东西例如X+Y。
术语“基本上”并不排除“完全地”，例如组合物“基本上不含”Y可以是完全不含Y。必要时，术语“基本上”可以从本发明的定义中省略。
“任选的”或“任选地”指接下来描述的情况事件可能发生或者不发生，且说明书包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。
“可以”指接下来描述的情况事件可能发生或者不发生，且说明书包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。
本发明化合物具有至少一个手性中心时，相应地它们可以以对映体存在。化合物具有两个或多个手性中心时，它们还可以以非对映体存在。制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术分离，例如制备色谱(preparative chromatography)。可以以外消旋形式制备化合物，或者个别对映体可以通过本领域技术人员已知的标准技术制备，例如通过对映选择性(enantiospecific)合成或拆分，通过与具旋光性的酸反应形成盐以形成非对映异构对，接着分步结晶并再生游离碱。化合物还可以通过形成非对映异构酯或酰胺拆分(resolved)，接着色谱分离并除去手性助剂。或者，使用手性HPLC柱拆分化合物。应该理解所有这些异构体及其混合物均涵盖在本发明的范围内。
当基团包含两个或多个部分(该部分由单一碳原子数限定)，例如C2-20-烷氧基烷基，碳原子数指基团中碳原子的总数。
如本文所用，术语“亲脂递送部分(lipophilic delivery moiety)”指对应亲脂递送试剂的基团。优选，亲脂递送试剂选自：胆汁酸、甾醇、非甾族抗炎剂或化合物如N-[10-(2-羟基苯甲酰基)氨基]癸酸钠(SNAD)和N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠(SNAC)。
如本文所用，术语“亲脂”指具有辛醇/水分配系数的部分，其辛醇/水分配系数大于或等于正丁烷的辛醇/水分配系数。
如本文所用，术语“胆汁酸”包括在肝脏中通过氧化(用氨基酸牛磺酸或甘氨酸，或硫酸盐，或葡萄糖醛酸甙)结合的胆固醇生成的部分，并贮藏在胆囊中。典型的胆汁酸的例子包括胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、脱氧胆酸和鹅脱氧胆酸。在本发明中，脱氧胆酸是特别优选的胆汁酸。
如本文所用，术语“甾醇”优选指落入类固醇亚族的化合物，且是由乙酰基辅酶A合成的两亲脂类。本发明使用的甾醇可以是植物的甾醇(即植物甾醇，例如菜籽甾醇、谷甾醇和豆甾醇)，或它们可以是动物的甾醇(即动物甾醇，例如胆固醇和一些类固醇激素)。本发明使用的优选甾醇是胆固醇。
如本文所用，术语“非甾族抗炎剂”优选指钙激活的氯通道(calcium-activatedchloride current)的非竞争性抑制剂。例如，合适的非甾族抗炎剂是尼氟灭酸(niflumic acid)。
如本文所用，术语“保护基”指技术人员已知的官能团，并描述在“ProtectingGroups in Organic Synthesis”第3版T.W.Greene和P.G.Wuts，Wiley-Interscience，1999中。例如，苄氧羰基是常见的胺保护基，其可以通过使用强酸酸解除去，或者通过催化氢化作用生成二氧化碳和甲苯作为副产物除去。一个可选择的胺保护基是叔丁氧羰基(BOC)，其可以通过酸，例如三氟乙酸或氯化氢在有机溶剂如二氯甲烷中处理除去。
技术人员应该理解除了如上所述的保护胺的氮原子，可以用合适的保护基保护，和脱保护其它官能团，例如羟基。任何特定保护基的脱保护方法取决于使用的保护基和要保护的官能团。保护/脱保护的方法学例子参见“Protective groups inOrganic synthesis”，T.W.Greene和P.G.M.Wutz。
如本文所用，术语“杂原子”包括N、O、S、P、Si和卤素(包括F、Cl、Br和I)。在被一个或多个杂原子中断的烃链中，术语“杂原子”包括N、O和S。
本文所用术语“卤素”或“卤”指任何的氟、氯、溴和碘。然而，最常见，本发明的化合物的卤素取代是氯、溴和氟取代。基团如卤(烷基)包括单-、二-、三-和全卤取代的烷基基团。而且，卤取代可以在烷基链的任何位置。“全卤”指完全卤化，例如三卤甲基和五氯乙基。
如本文所用，术语“烷基”指具有所示碳原子数的环状，直链或支化的(branched)饱和单价烃基。例如，术语“C1-30-烷基”包括C1、C2、C3、C4、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29和C30烷基基团。经由非限制性的实施例，合适的烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、壬基、十二烷基、二十烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环己基、二甲基环己基、三甲基环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二烷基、螺十一烷基、二环辛基和金刚烷基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环己基丁基、甲基环己基甲基、二甲基环己基甲基、三甲基环己基甲基、环庚基甲基、环庚基乙基、环庚基丙基、环庚基丁基和金刚烷基甲基。本发明烷基基团的优选范围是：C1-30-烷基、C2-28-烷基、C3-26-烷基、C4-24-烷基、C4-22-烷基、C5-20-烷基、C5-18-烷基、C6-16-烷基、C7-14-烷基和C8-12-烷基。环烷基基团的优选范围是：C4-30、C4-20、C4-15和C5-13。
如本文所用，术语“烯基”指具有所示碳原子数和具有碳-碳双键的区别特征的环状，直链或支化的不饱和单价烃基。例如，术语“C2-30-烯基”包括C2、C3、C4、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29和C30烯基。经由非限制性的实施例，合适的烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基(penentyl)、己烯基、辛烯基、壬烯基、十二烯基、二十烯基，其中双键可以位于碳链的任何位置。本发明烯基的优选范围是：C2-30-烯基、C2-28-烯基、C3-26-烯基、C4-24-烯基、C5-22-烯基、C5-20-烯基、C6-18-烯基、C6-16-烯基、C7-14-烯基和C8-12-烯基。环烯基的优选范围是：C4-30、C4-20、C5-15和C6-13。
如本文所用，术语“炔基”指具有所示碳原子数和具有碳-碳叁键的区别特征的环状，直链或支化的不饱和单价烃基。例如，术语“C2-30炔基”包括C2、C3、C4、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29和C30炔基基团。经由非限制性的实施例，合适的炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基(penynyl)、己炔基、辛炔基、壬炔基、十二炔基、二十炔基，其中叁键可以位于碳链的任何位置。本发明炔基基团的优选范围是：C2-30-炔基、C2-28-炔基、C3-26-炔基、C4-24-炔基、C4-22-炔基、C5-20-炔基、C5-18-炔基、C6-16-炔基、C7-14-炔基和C8-12-炔基。环炔基的优选范围是：C8-30、C9-20、C5-15和C10-13。
烷氧基指基团“烷基-O-”，其中烷基如上所定义。经由非限制性的实施例，合适的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基(hexoxy)。
如本文所用，术语“烷氧基烷基”指具有烷氧基取代基的烷基。通过烷基基团结合。烷基部分可以是环状，直链或支化的。关于烷基的定义，这类基团的烷和烷基部分(alk and alkyl moieties)可以如上所述地被取代。经由非限制性的实施例，合适的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基丙基。
如本文所用，术语“烷氧基芳基”指具有烷氧基取代基的芳基。通过芳基基团结合。关于烷氧基和芳基的定义，这类基团的烷氧基和芳基部分可以如本文所述地被取代。烷基部分可以是环状，直链或支化的。经由非限制性的实施例，合适的烷氧基芳基基团包括甲氧基苯基，乙氧基苯基，二甲氧基苯基和三甲氧基苯基。
如本文所用，术语“芳基”指具有一个、两个、三个、四个、五个或六个环的单价芳香碳环基团，优选一个、两个或三个环，其可为稠合或双环的。优选，术语“芳基”指含有6个碳原子的芳香单环，其可以在环上被1、2、3、4或5个本文定义的取代基取代；含有7、8、9或10个碳原子的芳香双环或稠环体系，其可以在环上被1、2、3、4、5、6、7、8或9个本文定义的取代基取代；或含有10、11、12、13或14个碳原子的芳香三环体系，其可以在环上被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个本文定义的取代基取代。经由非限制性的实施例，合适的芳基基团包括苯基、联苯基、联萘基、茚满基、菲基、芴基(fluoryl)、芴基(flourenyl)、茋基(stilbyl)、苄基菲基、苊基(acenaphthyl)、薁基(azulenyl)、苯基萘基、苄基芴基、四氢萘基、苝基(perylenyl)、苉基(picenyl)、
Figure A200780041823D0022145105QIETU
基(chrysyl)、芘基、甲苯基、氯苯基、二氯苯基、三氯苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、硝基苯基、二硝基苯基、三硝基苯基、氨基苯基、二氨基苯基、三氨基苯基、氰基苯基、氯甲基苯基、甲苯基苯基、二甲苯基苯基、氯乙基苯基、三氯甲基苯基、二氢茚基、苯并环庚基和三氟甲基苯基。本发明的芳基基团的优选范围是：C6-25-芳基、C6-23-芳基、C6-20-芳基、C6-18-芳基、C6-15-芳基、C6-12-芳基、C6-10-芳基、C6-9-芳基、C6-8-芳基和C6-7-芳基。
术语“杂芳基”指具有一个、两个、三个、四个、五个或六个环(优选一个、两个或三个环，其可以为稠合或双环的)的单价不饱和芳香杂环基团。优选，“杂芳基”指五元芳香单环体系，其五元中至少一元是N、O或S原子，且其任选包含一个、两个或三个另外的N原子；六元芳香单环，其六元中一、二或三元是N原子；九元芳香双环或稠环，其九元中至少一元是N、O或S原子，且其任选包含一个、两个或三个另外的N原子；或十元芳香双环，其十元中一、二或三元是N原子。经由非限制性的实施例，合适的杂芳基基团包括呋喃基、普林基(pryingly)、吡啶基、邻苯二甲酰亚氨基、苯硫基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑、异噻唑、噁唑基、噁二唑基、吡喃酮基(pyronyl)、吡嗪基、四唑基、硫萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、氧化吲哚基(oxyindolyl)、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、异吲唑基、苯并吡喃基、香豆素基(coumarinyl)、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基(pyridopyridyl)、苯并噁嗪基、喹喔啉基(quinoxadinyl)、苯并吡喃基(chromenyl)、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、咔啉基(carbolinyl)、噻唑基、异噁唑基、异噁唑酮基(isoxazolonyl)、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、苯并二噁庚因基(benzodioxepinyl)和哒嗪基(pyridazyl)。本发明芳杂基的优选范围是：C2-30-杂芳基、C2-25-杂芳基、C2-20-杂芳基、C2-18-杂芳基、C2-15-杂芳基、C2-12-杂芳基、C2-10-杂芳基、C2-9-杂芳基、C2-8-杂芳基和C2-7-杂芳基。
术语“杂环基”指三元饱和或部分不饱和的环，其三元中至少一元是N、O或S原子，且其任选包含一个另外的O原子或另外的N原子；四元饱和或部分不饱和的环，其四元中至少一元是N、O或S原子，且其任选包含一个另外的O原子或一个或两个另外的N原子；五元饱和或部分不饱和的环，其五元中至少一元是N、O或S原子，且其任选包含一个另外的O原子或一个、两个或三个另外的N原子；六元饱和或部分不饱和的环，其六元中一、二或三元是N、O或S原子，且其任选包含一个另外的O原子或一个、两个或三个另外的N原子；七元饱和或部分不饱和的环，其七元中一、二或三元是N、O或S原子，且其任选包含一个另外的O原子或一个、两个或三个另外的N原子；八元饱和或部分不饱和的环，其八元中一、二或三元是N、O或S原子，且其任选包含一个另外的O原子或一个、两个或三个另外的N原子；九元饱和或部分不饱和的双环，其九元中至少一元是N、O或S原子，且其任选包含一个、两个或三个另外的N原子；或十元饱和或部分不饱和的双环，其十元中一、二或三元是N、O或S原子，且其任选包含一个另外的O原子或一个、两个或三个另外的N原子；优选，包含过氧化物基团的杂环被排除在杂环基的定义外。经由非限制性的实施例，合适的杂环基基团包括吡咯啉基、吡咯烷基、二氧戊环基、四氢呋喃基、吗啉基、咪唑啉基、咪唑烷基(imidazolidinyl)、马来酰亚氨基、吡唑烷基、哌啶基、二氢吡喃基、琥珀酰亚胺基、四氢吡喃基、硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基和哌嗪基。本发明的杂环基基团的优选范围是：C2-30-杂环基、C2-25-杂环基、C2-20-杂环基、C2-18-杂环基、C2-15-杂环基、C2-12-杂环基、C2-10-杂环基、C2-9-杂环基、C2-8-杂环基和C2-7-杂环基。
如本文所用，术语“烷芳基”和“烷基芳基”指具有烷基取代基的芳基基团。通过芳基基团结合。这类基团具有所述的碳原子数目。关于烷基和芳基的定义，这类基团的烷基和芳基部分可以如本文定义地被取代。烷基部分可以是直链或支化的。烷芳基特别优选的例子包括甲苯基、二甲苯基、丁基苯基、均三甲基苯基(mesityl)、乙基甲苯基、甲基茚满基、甲基萘基、甲基四氢萘基、乙基萘基、二甲基萘基、丙基萘基、丁基萘基、甲基芴基和甲基
Figure A200780041823D0022145105QIETU
基。此外，本发明烷芳基和烷基芳基的碳原子的优选范围是：C7-30、C7-25、C7-20、C7-18、C7-15、C7-12、C7-10和C7-9。
如本文所用，术语“芳基烷基”指具有芳基取代基的烷基基团。通过烷基基团结合。这类基团具有所示的碳原子数目。关于芳基和烷基的定义，这类基团的芳基和烷基部分可以如本文定义地被取代。烷基部分可以是直链或支化的。芳基烷基的特别优选的例子包括苄基、甲基苄基、乙基苄基、二甲基苄基、二乙基苄基、甲基乙基苄基、甲氧基苄基、氯苄基、二氯苄基、三氯苄基、苯乙基、苯基丙基、二苯基丙基、苯基丁基、联苯基甲基(biphenylmethyl)、氟苄基、二氟苄基、三氟苄基、苯基甲苯基甲基、三氟甲基苄基、双(三氟甲基)苄基、丙基苄基、甲苯基甲基、氟苯乙基、芴基甲基、甲氧基苯乙基、二甲氧基苄基、二氯苯乙基、苯基乙基苄基、异丙基苄基、二苯基甲基、丙基苄基、丁基苄基、二甲基乙基苄基、苯基戊基、四甲基苄基、苯基己基、二丙基苄基、三乙基苄基、环己基苄基、萘基甲基、二苯基乙基、三苯基甲基和六甲基苄基。类似地，本发明的芳基烷基基团的碳原子的优选范围是：C7-30、C7-25、C7-20、C7-18、C7-15、C7-12、C7-10和C7-9。
术语“氨基烷基”指具有胺取代基的烷基基团。通过烷基基团结合。这类基团具有如上对“烷基”基团所述的碳原子数目。关于烷基的定义，这类基团的烷基部分可以如本文定义地被取代。经由非限制性的实施例，合适的氨基烷基基团包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨基戊基和氨基己基。
术语“氨基芳基”至具有芳基取代基的胺基基团。通过烷基基团结合。这类基团具有如上对“芳基”基团所述的碳原子数目。关于芳基的定义，这类基团的芳基部分可以如本文定义地被取代。
如本文所用，术语“酰基”指通式-C(O)-R的基团，其中R选自任一下列基团：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基或芳基烷基。
关于一个或多个取代基，其指该取代基在化合物定义中任选地被取代，例如“烷芳基”，该取代基可以在组成部分的一端或两端上，例如在烷基和/或芳基部分上。
若指环体系，例如芳基、杂芳基等等，涵盖单环和多环体系。这类体系包括稠合、非稠合和螺环构象，例如二环辛基、金刚烷基、二苯基和苯并呋喃。
术语“单糖”指具有3-10个碳原子的链的糖分子，是醛(醛糖)或酮(酮糖)的形式。本发明使用的合适的单糖包括天然生成和合成的单糖。这类单糖包括戊糖，例如木糖、阿拉伯糖、核糖、来苏糖；甲基戊糖(6-脱氧己糖)，例如鼠李糖和果糖；己糖，例如阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、古洛糖、艾杜糖、甘露糖、半乳糖和塔罗糖。优选的单糖是己糖。
Figure A200780041823D00251
所述单糖可以与另一单糖基团在C1、C2、C3、C4、C5和C6位(如上所示)连接以形成糖基键(glycosyl bond)和低聚糖。通常，单糖通过与另一个单糖的C1碳连接的氧原子连接在C3、C4、C5和C6位，形成糖苷键和低聚糖。可用于本发明的低聚糖包括二糖、三糖、四糖和五糖。然而，为了与AT结合，本发明的低聚糖是五糖。
应当理解可离子化基团(ionisable group)可以以本文通式中所示的中性形式存在，或者以带电荷的形式存在，例如取决于pH。因此，羧基可以显示为-COOH，该通式仅代表中性羧基，且其它带电荷的形式也涵盖在本发明内(即COO-)。
类似地，本文所指阳离子和阴离子基团应当认为指在生理条件下存在于基团的电荷，例如硫酸基-OSO3H去质子化得到阴离子-OSO3 -基团，该去质子化可以在生理pH发生。另外，羧基-COOH去质子化得到阴离子-COO-基团，该去质子化可以在生理pH发生。而且，本发明的分子的带电荷的盐也涵盖在内。糖环可以以开环和闭环的形式存在，闭环形式如本文所示，且开环形式也涵盖在本发明内。
本发明某些化合物以各种区域异构、对映异构、互变异构和非对映异构形式存在。应当理解本发明包含不同的区域异构体、对映体、互变异构体和非对映异构体，以各自分开的形式和混合物的形式。
反离子(counter-ions)补偿本发明化合物的带电荷形式，该反离子是药学上可接受的反离子如氢，或者更优选碱金属或碱土金属离子，其包括钠、钙、镁和钾。
基于先前的定义和常规命名法，技术人员容易理解其它‘化合物’基团的定义。
应当理解上面关于本发明任何一方面所述的任何任选的特征也适用于本发明任何其它方面。
一般程序
经由下列非限制性的方法，现在将以更详细的形式描述本发明，这些非限制性的方法可用于合成本发明的化合物。然而，技术人员能理解这些方法仅是说明本发明，并不以任何方式限制本发明的范围。
常规制备合成方案A
方案1：受体H4的制备
Figure A200780041823D00261
方案2：E和G供体12的制备
Figure A200780041823D00262
方案3：受体F17的制备
方案4：供体D21的制备
Figure A200780041823D00264
方案5：二糖G-H27的制备
Figure A200780041823D00271
方案6：二糖E-F31的制备
Figure A200780041823D00272
方案7：三糖DEF33的制备
Figure A200780041823D00273
方案8：五糖DEFGH 36、37、38的制备
Figure A200780041823D00281
方法A：脱甲硅基作用
将氟化铵(40摩尔当量)加至五糖(1摩尔当量)的甲醇溶液中(70L/mol)。室温搅拌72小时后，在CH2Cl2/甲醇/水(50:50:1)平衡的交联葡聚糖凝胶(Sephadex)LH-20柱(20L/mmol)上进行色谱法得到脱甲硅基的产物。
方法B：氢解
在氢与Pd/C催化剂(10％，2重量当量)存在下，将五糖(1摩尔当量)的13:20叔丁醇/水(250L/mol)溶液搅拌24小时，并通过
Figure A200780041823D0028145359QIETU
 45过滤。
方法C：烷基化
在0℃将NaH60％/油(18摩尔当量)加至五糖(1摩尔当量)的DMF溶液(70L/mol)中，并搅拌15分钟。之后，加入烷基化试剂(18摩尔当量)，并在室温搅拌溶液5小时。然后所得溶液用乙醇中和，并直接倒至用CH2Cl2/甲醇/水(50:50:1)平衡的交联葡聚糖凝胶LH-20柱(20L/mmol)上，得到烷基化产物。
方法D：酰基化
在0℃将酰氯(10摩尔当量)加至五糖(1摩尔当量)的吡啶(70L/mol)和DMF(70L/mol)溶液中。在室温搅拌混合物16小时，并将其直接倒至用CH2Cl2/甲醇/水(50:50:1)平衡的交联葡聚糖凝胶LH-20柱(20L/mmol)，得到酰基化产物。
中间产物
依据本领域已知的方法制备单糖4和21。另外，依据US6,670,338和Chem.Eur.J.，2001，7(22)，4821所述的方法制备单糖供体12。
二糖GH22的制备
在室温搅拌4(92.1mg，0.143mmol)，12(84.1mg，0.172mmol)和4
Figure A200780041823D0029145415QIETU
分子筛(220mg)在甲苯(2mL)中的混合物30分钟。将悬浮液冷却至-40℃，并加入0.14M的TMSOTf的甲苯溶液(0.2ml，0.17eq/亚氨酯(imidate))。然后搅拌反应混合物90分钟，并将温度逐渐升至-20℃。之后，用三乙胺中和反应混合物，用CH2Cl2稀释，通过
Figure A200780041823D0029145423QIETU
过滤并浓缩。
在硅胶上进行制备TLC(甲苯/AcOEt：80/20+1％Et3N)得到化合物22(133.6mg，96％)，该化合物具有下列性质：TLC:Rf＝0.22；硅胶，甲苯/AcOEt：90/10 v/v；端基质子(anomeric proton)的化学位移：5.14和4.70ppm；和MS(ESI+)：m/z993.4[M+Na]+。
然后，依据Chem.Eur.J.，2001，7(22)，4821所述的方法将二糖22转化成二糖27。
二糖EF 28的制备
在室温搅拌17(1.025g，1.467mmol)，12(864mg，1.76mmol)和4
Figure A200780041823D0029145447QIETU
分子筛(2.2g)在甲苯(20mL)中的混合物30分钟。将悬浮液冷却至-40℃，并加入0.29M的TMSOTf的甲苯溶液(1ml，0.17eq/亚氨酯)。然后搅拌反应混合物90分钟，并将温度逐渐升至-20℃。之后，用三乙胺中和反应混合物，用CH2Cl2稀释，通过
Figure A200780041823D0029145423QIETU
过滤并浓缩。
在硅胶上进行快柱色谱(CH2Cl2/AcOEt：93/7)得到化合物28(1.36g，75％)，该化合物具有下列性质：TLC:Rf＝0.36，硅胶，甲苯/AcOEt：80/20 v/v；端基质子的化学位移：5.15和4.90ppm；和MS(ESI+)：m/z1049.4[M+Na]+。
然后，依据Chem.Eur.J.，2001，7(22)，4821所述的方法将二糖28转化成二糖31。
三糖DEF 32的制备
在室温搅拌31(402mg，0.367mmol)，21(281mg，0.441mmol)和4
Figure A200780041823D0029145447QIETU
分子筛(1.0g)在甲苯(8mL)中的混合物30分钟。将悬浮液冷却至-40℃，并加入0.29M的TMSOTf的甲苯溶液(250μl，0.17eq/亚氨酯)。然后搅拌反应混合物90分钟，并将温度逐渐升至-20℃。之后，用三乙胺中和反应混合物，用CH2Cl2稀释，通过过滤并浓缩。
在硅胶上进行快柱色谱(CH2Cl2/AcOEt：95/5)得到化合物32(436mg，71％)，该化合物具有下列性质：TLC:Rf＝0.26，硅胶，甲苯/AcOEt：80/20 v/v；端基质子的化学位移：5.16，5.08和4.88ppm；和MS(ESI+)：m/z1592.7[M+Na]+。
然后，依据Chem.Eur.J.，2001，7(22)，4821所述的方法将三糖32转化成三糖33。
被保护的五糖DEFGH 34的制备
在室温搅拌33(189mg，0.113mmol)，27(88mg，0.094mmol)和4
Figure A200780041823D0029145447QIETU
分子筛(500mg)在甲苯(4mL)中的混合物30分钟。将悬浮液冷却至-40℃，并加入0.29M的TMSOTf的甲苯溶液(64μl，0.17eq/亚氨酯)。然后搅拌反应混合物90分钟，并将温度逐渐升至-20℃。之后，用三乙胺中和反应混合物，用CH2Cl2稀释，通过过滤并浓缩。
在硅胶上进行快柱色谱(CH2Cl2/AcOEt：95/5)得到化合物34(168mg，73％)，该化合物具有下列性质：TLC:Rf＝0.33，硅胶，甲苯/AcOEt：90/10 v/v；端基质子的化学位移：5.50，5.28，5.16，4.98和4.72ppm；和MS(ESI+)：m/z1592.7[M+Na]+。
五糖DEFGH 35的制备
在0℃将五糖34(115mg，50μmol)溶解在18.4ml CH2Cl2/TFA(99/1)的混合物中。在室温搅拌该溶液12小时并用CH2Cl2稀释。
用NaHCO3饱和水溶液洗涤后，在MgSO4上干燥有机层，浓缩并用在硅胶上进行色谱(CH2Cl2/MeOH：95/5)纯化得到76mg中间体五糖，并将其溶解在5.4mlTHF/MeOH(2/1)混合物中。然后，在0℃滴加入1.7ml 2M的KOH水溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。搅拌后，用离子交换树脂Dowex50WX8-200酸化反应混合物，过滤并浓缩至干燥。
将所得五糖溶解在7.6ml干燥吡啶中，并加入三氧化硫吡啶配合物(181mg，1mmol)。在55℃加热混合物且光防护18小时。
冷却至0℃后，用MeOH和饱和NaHCO3水溶液中和溶液。将反应混合物直接倒至交联葡聚糖凝胶LH20(二氯甲烷/甲醇：1/1+水1％)上，得到O-磺化五糖35(60mg，53％)，该化合物具有下列性质：端基质子的化学位移：5.47，5.31，5.16，4.71和4.67ppm；MS(ESI-)：化学质量＝2316.37；实验质量＝2318.3。
五糖DEFGH 36的制备
依据‘方法A：脱甲硅基作用’对五糖35(53mg，21.6μmol)进行脱甲硅基得到五糖36(37mg，86％)，该化合物具有下列性质：端基质子的化学位移：5.39，5.29，5.17，4.68和4.66ppm；和MS(ESI-)：化学质量＝1838.25；实验质量＝1839.5。
五糖DEFGH 37的制备
依据‘方法B：氢解’对五糖35(42mg，17.1μmol)进行氢解得到五糖37(35.7mg，85％)，该化合物具有下列性质：端基质子的化学位移：5.41，5.29，5.16，4.67和4.65ppm；和MS(ESI-)：化学质量＝1728.33；实验质量＝1729.4。
五糖DEFGH 38的制备
依据‘方法B：氢解’对五糖36(37mg，18.6μmol)进行氢解得到五糖38(21.5mg，83％)，该化合物具有下列性质：端基质子的化学位移：5.31，5.22，5.03，4.69和4.61ppm；和MS(ESI-)：化学质量＝1252.09；实验质量＝1253.1。
常规制备合成方案B
方法E：O-烷基化的常规方法
将在无水DMF中的1，6-β-脱水吡喃葡萄糖(0.3M)加至干燥圆底烧瓶中，接着加入NaH(7eq.)。在0℃搅拌该溶液30分钟，然后滴加入RX(X＝Cl或Br，8eq.)。在0℃搅拌反应过夜，并加入MeOH以消除过量的NaH。然后搅拌反应30分钟，接着用乙酸乙酯稀释。有机层依次用NaCl饱和溶液、水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。如果需要，使用硅胶柱色谱进行纯化以得到O-烷基化的-1，6-β-脱水吡喃葡萄糖。
方法F：醋解的常规方法
在干燥圆底烧瓶中，将O-烷基化的-1，6-β-脱水吡喃葡萄糖溶解在乙酸酐(0.1M)和TFA(11eq.)的混合物中。在室温搅拌反应混合物1.5小时，在减压下除去溶剂，接着用甲苯共蒸。
方法G：选择性脱乙酰化的方法
在干燥圆底烧瓶中，将要脱乙酰化的糖加至THF/MeOH(7/3，0.03M)混合物中，并将该溶液冷却至0℃。搅拌15分钟后，用轻微流动的氨气对溶液进行吹泡2小时(TLC显示原料的消失)。然后用氮吹扫混合物20分钟，并在减压下浓缩至干燥。粗产物不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
方法H：三氯乙酰亚氨酯(trichloroacetimidate)生成的常规方法
在干燥圆底烧瓶中，将糖溶解在干燥二氯甲烷(0.1M)中，接着加入CCl3CN(9eq.)和先前在400℃活化过夜的K2CO3(2.7eq.)。室温搅拌过夜后，用二氯甲烷稀释反应混合物，通过
Figure A200780041823D00311
垫层过滤，洗涤并将滤液浓缩至干燥。在硅胶上用色谱纯化所得残余物以得到所需的三氯乙酰亚氨酯。
方法I：偶合的常规方法
在干燥圆底烧瓶中，氮气下将受体和供体加至含4分子筛(1重量eq./受体)的二氯甲烷/二乙醚(1/1或1:2，0.1eq./受体)的混合物中。搅拌1小时后，温度冷却至-20℃，并加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯或叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.2eq./供体)。另一个3小时后，TLC分析显示反应已经完全。用三乙胺中和过量的试剂直至pH 7，溶液通过
Figure A200780041823D00312
垫层过滤。然后在减压下蒸发滤液至干燥，并用交联葡聚糖凝胶LH-20凝胶柱(二氯甲烷/乙醇：1/1)纯化或用二氧化硅色谱纯化以得到所需的产物。
方法J：皂化的常规方法
最初，将要皂化的五糖溶解在THF/MeOH混合物中(2/1，0，01M)。将溶液冷却至0℃，并加入2M的KOH(90eq.)。持续搅拌直至反应完全，期间将反应温度升至室温。然后加入
Figure A200780041823D00321
 50WX8-200酸化反应直至pH 4-5。使用交联葡聚糖凝胶LH-20(CH2Cl2/EtOH:1/1)纯化得到皂化产物。
方法K：硫酸化的常规方法
最初，将要硫酸化的五糖溶解在干燥吡啶(0，015M)中。加入三氧化硫吡啶配合物(5eq./要硫酸化的OH)。避光保护混合物，在80℃加热3小时，然后冷却至0℃。滴加入甲醇(10eq./三氧化硫吡啶配合物eq.)，接着加入饱和NaHCO3水溶液(至pH 9)。室温搅拌过夜后，过滤混合物，并将滤液直接加在交联葡聚糖凝胶LH-20柱的顶部，用二甲基甲酰胺洗脱。将含有产物的部分汇集在一起，并在真空下浓缩溶剂得到硫酸化的五糖。
方法L：脱甲硅基作用的常规方法
最初，将要脱甲硅基的五糖溶解在干燥甲醇(0，02M)中，并加入氟化铵(20eq.)。在50℃搅拌混合物过夜，然后冷却至0℃。加入饱和NaHCO3水溶液至pH9。过滤混合物后，将滤液直接加在交联葡聚糖凝胶LH-20柱的顶部，用二甲基甲酰胺洗脱。将含有产物的部分汇集在一起，并在真空下浓缩溶剂得到所需的五糖。
方法M：氢解
在干燥圆底烧瓶中，将要还原的低聚糖与Pd/C或Pd(OH)2(10mg，1重量eq.)和叔BuOH/H2O(1:1，10mg/mL)混合。将反应混合物冷却至0℃，用氢气吹扫，并在氢气氛下搅拌。过滤反应混合物，并低压升华干燥(lyophylised)以得到白色无定形固体。
单糖的制备
制备例1：单糖51、52、53和54的合成
Figure A200780041823D00322
2，3，4-三-O-甲基-6-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖基-三氯乙酰亚氨酯51的合成
步骤1.a：2，3，4-三-O-甲基-1，6-脱水-β-吡喃葡萄糖39的合成
如方法E所述进行1，6-脱水-β-D-吡喃葡萄糖(4g，25mmol)的O-烷基化，得到粗制的化合物39(6g)，该化合物不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.49(s，1H，H-1)，4.64(d，1H，J5，6＝5.8Hz，H-5)；3.93(d，H，J6a，6b＝7.2Hz，H-6)；3.74(dd，1H，J6a，6b＝7.2Hz，J5，6＝5.8Hz，H-6)；3.49，3.48和3.46(3s，9H，OMe)；3.34(sl，1H，H-3)；3.15(sl，1H，H-2)；3.11(sl，1H，H-4)
步骤1.b：2，3，4-三-O-甲基-1，6-二-O-乙酰基-a，β-D-吡喃葡萄糖43的合成
如方法F所述进行1，6-脱水-2，3，4-三-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖39(5g，24.7mmol)的醋解，得到粗制的化合物43(5.82g，定量的产率，α/β：83/17)，该化合物不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝6.30(s，0，83H，H-1α)，5.49(d，0，17H，J1，2＝8.6Hz，H-1β)；3.66，3.55和3.48(3s，9H，OMe)；2.16和2.10(s，6H，CH3-Ac)。
步骤1.c：2，3，4-三-O-甲基-6-O-乙酰基-a，β-D-吡喃葡萄糖47的合成
如方法G所述进行1，6-二-O-乙酰基-2，3，4-三-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖43(1.6g，5.26mmol)的选择性水解，得到粗制的化合物47(1.01g，74％，α/β：63/37)，该化合物不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.34(sl，0.63H，H-1α)，4.61(d，0，37H，J＝7.5Hz，H-1β)，4.41至4.13(m，2H，H-6)；3.65，3.54，3.53(s，9H，OMe)；2.11和2.12(s，3H，OAc)。
步骤1d：2，3，4-三-O-甲基-6-O-乙酰基-a，β-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚氨酯51的合成
如方法H所述进行6-O-乙酰基-2，3，4-三-O-甲基-α，β-D-吡喃葡萄糖47(0.719g，2.3mmol)的三氯乙酰亚氨酯形成，纯化后得到化合物51(α/β：19/81，0.935g)。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝8.60(s，1H，NH)，6.48(d，1H，J＝3.5Hz，H-1α，19％)，5.66(dd，1H，J＝2.2，5.5Hz，H-1β，81％)，3.70(s，3H，OMe)，3.60(s，3H，OMe)，3.50(s，3H，OMe)，2.10(s，3H，OAc)。
单糖52，53和54采用下面相同的方法制备，该方法已在上面2，3，4-三-O-甲基，6-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚氨酯51的合成中概述。
2，3，4-三-O-丁基-6-O-乙酰基-α，β-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚氨酯52的合成
如方法H所述进行6-O-乙酰基-2，3，4-三-O-丁基-α，β-D-吡喃葡萄糖48(1.15g，2.9mmol)的三氯乙酰亚氨酯形成，纯化后得到化合物52(1.36g，87％，α/β：2/1)。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝8.62(s，0.1H，NHβ)，8.56(s，0.19H，NHα)，6.45(d，1H，J＝3.5Hz，H-1α，19％)，5.64(dd，1H，J＝2.0Hz，8.0Hz，H-1β，81％)，2.07(s，3H，OAc)。
2，3，4-三-O-己基-6-O-乙酰基-a，β-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚氨酯53的合成
如方法H所述进行6-O-乙酰基-2，3，4-三-O-己基-α，β-D-吡喃葡萄糖49(1.15g，2.34mmol)的三氯乙酰亚氨酯形成，纯化后得到化合物53(α/β：24/76，1.34g，92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝8.65(s，0.24H，NHα)，8.57(s，0.76H，NHβ，6.47(d，0.24H，J1，2＝3.6Hz，H-1α)，5.67(dd，0.76H，J1，2＝5.9Hz和J1，3＝2.1Hz H-1β)；4.37-4.2(m，2H)；4.2-4.1(m，1.5H)；2.08和2.07(s，3H，CH3-OAc)；1.68-1.45(m，6H，O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)；1.43-1.21(m，18H，O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)；0.97-0.84(m，9H，O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)。
2，3，4-三-O-苄基-6-O-乙酰基-α，β-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚氨酯54的合成
如方法H所述进行2，3，4-三-O-苄基-6-O-乙酰基-α，β-D-吡喃葡萄糖50(0.71g，1.44mmol)的三氯乙酰亚氨酯形成，纯化后得到化合物54(214mg异构体α，646mg异构体β，α/β＝3/7，94％)。
异构体α：
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝8.63(s，1H，N-H)；7.4-7.27(m，15H，芳氢)；6.49(d，1H，J1，2＝3.4Hz，H-1α)，5.01(d，1H，J＝10.7Hz，CH-Ph)；4.91和4.86(qAB，2H，J＝10.9Hz，CH-Ph)；4.77和4.71(qAB，2H，J＝11，75Hz，CH-Ph)；4.61(d，1H，J＝10.7Hz，CH-Ph)；4.24(m，2H，H-6)；4.14-4.03(m，2H，H-4和H-5)；3.77(dd，1H，J1，2＝3.4Hz和J2，3＝9.6Hz)；3.62(t，1H，J3，4＝J2，3＝9.6Hz)；2.04(s，3H，CH3-OAc)。
异构体β：
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝8.7(s，1H，N-H)；7.4-7.25(m，15H，芳氢)；5.84(d，1H，J1，2＝7.62Hz，H-1β)，4.97(d，1H，J＝10.9Hz，CH-Ph)；4.95(d，1H，J＝10.9Hz，CH-Ph)；4.87和4.78(qAB，2H，J＝10.9Hz，CH-Ph)；4.83(d，1H，J＝10.9Hz，CH-Ph)；4.61(d，1H，J＝10.9Hz，CH-Ph)；3.38-4.24(m，2H，H-6)；3.85-3.63(m，4H，H-2，H-3，H-4和H-5)；2.03(s，3H，CH3-OAc)。
制备例2：单糖75、76、77、78和79的合成
Figure A200780041823D00351
1，6-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-甲基-α，β-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚氨 酯71的合成
步骤2.a：1，6-脱水-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖56的合成
如方法E所述进行1，6-脱水-2-叠氮基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖55(3g，16.03mmol)的O-烷基化，得到粗制的化合物56(4g)，该化合物不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2.b：1，6-二-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二O-甲基-a，β-D-吡喃葡萄糖61的合成
如方法F所述进行1，6-脱水-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖56(3.45g，16.03mmol)的醋解，得到粗制的化合物61(α/β＝89/11，4.3g)，该化合物不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝6.17(d，0.89H，J1，2＝3.5Hz，H-1α)，5.43(d，0.11H，J1，2＝8.7Hz，H-1β)，4.29-4.25(m，2H，H-6)；3.81(m，1H，H-5)；3.72(s，3H，OMe)，3.57(s，3H，OMe)，3.46(m，1H，H-2)；3.24(m，1H，H-3)；2.17(s，3H，OAc)，2.11(s，3H，OAc)。
步骤2.c：6-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二O-甲基-a，β-D-吡喃葡萄糖66的合成
如方法G所述进行1，6-二-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-甲基-α，β-D-吡喃葡萄糖61(5.09g，16.03mmol)的选择性端基异构乙酸酯水解，得到粗制的化合物66(5.65g)，该化合物不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2.d：6-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二O-甲基-a，β-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚氨酯71的合成
如方法H所述进行6-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-甲基-α，β-D-吡喃葡萄糖66(4.41g，16.03mmol)的三氯乙酰亚氨酯形成，纯化后得到化合物71(α/β：32/68，5.47g，81％4步以上)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝8.79(s，1H，NH)，6.34(d，0.32H，J1，2＝3.5Hz，H-1α)，5.58(d，0.68H，J1，2＝8，7Hz，H-1β)，4.39-4.22(m，2H，H-6)；3.70(s，3H，OMe)，3.56(s，3H，OMe)，3.33-3.16(m，1H，H-2)；2.10(s，3H，OAc)。
单糖72，73，74和75采用下面相同的方法制备，该方法已在上面6-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-甲基-α，β-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚氨酯71的合成中使用。
6-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-丁基-α，β-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚氨 酯72的合成
如方法H所述进行6-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-丁基-α，β-D-吡喃葡萄糖67(1.8g，5.01mmol)的三氯乙酰亚氨酯形成，纯化后得到化合物72(α/β：43/57，2.52g，84％4步以上)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝8.71(s，1H，NH)，6.35(d，0.43H，J1，2＝3.4Hz，H-1α)，5.54(d，0.57H，J1，2＝8.4Hz，H-1β)，2.08(s，3H，OAc)。
6-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-己基-α，β-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚氨酯 73的合成
如方法H所述进行6-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-己基-α，β-D-吡喃葡萄糖68(2.34g，5.63mmol)的三氯乙酰亚氨酯形成，纯化后得到化合物73(α/β：37/63，2.29g，73％4步以上)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝8.70(s，1H，NH)，6.34(d，0.37H，J1，2＝3.4Hz，H-1α)，5.56(d，0.63H，J1，2＝8.5Hz，H-1β)，2.08(s，3H，OAc)。
6-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-苄基-α，β-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚氨 酯74的合成
如方法H所述进行6-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-苄基-α，β-D-吡喃葡萄糖69(1.16g，2.72mmol)的三氯乙酰亚氨酯形成，纯化后得到化合物74(a/β＝7/3，1.31g，84％4步以上)。
异构体α
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝8.77(s，1H，NH)，6.43(d，1H，J1，2＝3.6Hz，H-1α)，2.04(s，3H，OAc)。
异构体β
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝8.75(s，1H，NH)，5.64(d，0.63H，J1，2＝8.0Hz，H-1β)，2.04(s，3H，OAc)。
6-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-(3-苯基丙基)-α，β-D-吡喃葡萄糖三氯乙 酰亚氨酯75的合成
如方法H所述进行6-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-(3-苯基丙基)-α，β-D-吡喃葡萄糖70(1.18g，2.45mmol)的三氯乙酰亚氨酯形成，纯化后得到化合物75(α/β：27/73，1.02g，66％4步以上)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝8.74(s，1H，NH)，6.38(d，0.27H，J＝3.4Hz，H-1α，0.27)，5.59(d，0.73H，J＝8.5Hz，H-1β，0.73)，2.07(s，3H，OAc)。
制备例3：单糖79和80的合成
Figure A200780041823D00371
步骤3.a：甲基4，6-亚苄基-2，3-二O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖苷77的合成
在1L圆底烧瓶中，Ar气氛下，在0℃，将在干燥DMF(100mL)中的化合物76(50g，172mmol)加至NaH(60％，在油中)(20.64g，516mmol，3eq.)在干燥DMF(400mL)中的悬浮液中。在0℃搅拌1小时后，加入DMF(200mL)(沉淀混合物)。将温度保持在0℃，并滴加入溴化苄(62mL，516mmol，3eq.)。将混合物搅拌过夜，期间温度缓慢升至室温。在0℃用i-PrOH仔细除去剩余的NaH。使混合物在Et2O(800mL)和水(800mL)中分配。用Et2O(800mL)萃取水层2次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到黄色晶体状的化合物77。在乙醇中重结晶得到白色晶体状的化合物77(58g，73％)。
步骤3.b：甲基2，3，6-三-O-苄基-a-D-吡喃葡萄糖苷79的合成
在2L三口圆底烧瓶中，在室温搅拌干燥CH2Cl2(1.2L)中的化合物77(55g，119mmol)和分子筛4(55g)1小时。将温度降至0℃，加入Et3SiH(210mL，1.3mol，10.9eq.)，接着加入三氟乙酸(TFA)(10mL，130mmol，1.1eq.)。然后搅拌所得混合物，并将温度升至室温。再次将温度降至0℃，并加入TFA(10mL，130mmol，1.1eq.)。搅拌所得混合物，并再次将温度升至室温。加入TFA的过程重复三次以上直至得到原料77的最佳转化。用
Figure A200780041823D0037150135QIETU
过滤后，用CH2Cl2稀释所得混合物，并依次用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。色谱柱(乙酸乙酯/庚烷：1/5至1/4)得到化合物79(43.1g，79％)。
步骤3.b’：甲基2，3-二-O-苄基-a-D-吡喃葡萄糖苷78的合成
在1L圆底烧瓶中，将化合物77(15.6g，33.71mmol)溶解在四氢呋喃(45mL)中。依次加入水(64mL)和乙酸(97mL)，并在80℃加热混合物过夜。用三次甲苯共蒸除去溶剂，通过二氧化硅垫层过滤粗制的化合物(CH2CL2/MeOH：90/10)以得到化合物78(12.2g，97％)。
步骤3.c：甲基2，3-二O-苄基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基a-D-吡喃葡萄糖苷80的合成
在圆底烧瓶中，将化合物78(12.2g，32.6mmol)溶解在干燥二氯甲烷中。依次加入三乙胺(5.5mL，1.2eq.)，二甲基氨基吡啶(398.1mg，0.1eq.)和叔丁基二苯基氯硅烷(11.9mL，1.4eq.)，并在室温搅拌所得混合物过夜。应用公知的处理条件，接着用硅胶纯化(庚烷/乙酸乙酯：90/10至80/20)得到化合物80(18.13g，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝7.75-7.24(m，20H，芳氢)；5.12(d，1H，J＝11.3Hz，CH-Ph)；4.81和4.78(qAB，2H，J＝10Hz，CH2-Ph)；4.70(d，1H，J＝11.3Hz，CH-Ph)；4.65(d，1H，J1，2＝3.4Hz，H-1)，3.95-3.79(m，3H，H-6和H-5)；3.71-3.57(m，2H，H-3和H-4)；3.52(dd，1H，J2，3＝9.6Hz和J1，2＝3.5Hz，H-2)；3.39(s，3H，OMe)；1.07(s，9H，CH3-tBu)。
[α]D＝+33.8(c＝0.5，CH2Cl2)
制备例4：单糖84和85的合成
步骤4.a：甲基4，6-亚苄基-2-O-苄基-a-D-吡喃葡萄糖苷81的合成
在1L圆底烧瓶中，将化合物76(35g，124mmol)溶解在干燥二甲基甲酰胺(350mL)中，并冷却至0℃。分步加入氢化钠(60％，在油中，5.95g，147mmol，1.2eq.)，在0℃搅拌悬浮液1小时。然后，缓慢加入溴化苄(17.7mL，149mmol，1.2eq.)。室温搅拌2小时后，加入甲醇(20mL)除去剩余的NaH。用二氯甲烷(1.5mL)稀释混合物，依次用水(700mL)，饱和NaHCO3水溶液(700mL)和水(700mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并在真空下浓缩。用二氧化硅色谱(庚烷/乙酸乙酯：85/15至50/50)纯化粗制的化合物得到化合物81(28.6g，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝7.55-7.29(m，10H，芳氢)；5.53(s，1H，CH-Ph)；4.80和4.72(qAB，2H，J＝11.9Hz，CH2-Ph)；4.63(d，1H，J1，2＝3.4Hz，H-1)，4.26(dd，1H，J6a，6b＝9.4Hz和J5，6a＝5.2Hz，H-6a)；4.17(dd，1H，J6a，6b＝9.4Hz和J5，6b＝2.0Hz，H-6b)；3.83(m，1H，H-5)；3.72(t，1H，J3，4＝J4，5＝9.7Hz，H-4)；3.51(t，1H，J3，4＝J2，3＝9.7Hz，H-3)；3.49(dd，1H，J2，3＝9.7Hz和J1，2＝3.3Hz，H-2)；3.39(s，3H，OMe)。
步骤4.b：甲基4，6-亚苄基-2-O-苄基-3-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷82的合成
在500mL圆底烧瓶中，Ar气氛下，将化合物81(28.6g，76.8mmol)溶解在干燥DMF(180mL)中。在0℃冷却该溶液，然后缓慢加入NaH(60％，在油中，3.84g，96mmol，1.25eq.)。滴加入甲基溴(12.77mL，115.2mmol，1.5eq.)，将所得混合物搅拌过夜，并将反应温度升至室温。然后在0℃用甲醇(30mL)小心除去剩余的NaH，接着加入Na2S2O3饱和水溶液(100mL)除去剩余I2。用乙酸乙酯(800mL)稀释混合物，并依次用饱和NaCl水溶液(3 x 700mL)和水(1 x 700mL)洗涤有机层。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩以得到粗制的化合物82(31.0g)，该化合物不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝7.57-7.27(m，10H，芳氢)；5.54(s，1H，CH-Ph)；4.89和4.70(qAB，2H，J＝12.1Hz，CH2-Ph)；4.60(d，1H，J1，2＝3.7Hz，H-1)，4.27(dd，1H，J6a，6b＝9.9Hz和J5，6a＝4.6Hz，H-6a)；3.88-3.70(m，3H，H-4，H-5，H-6b)；3.52(t，1H，J3，4＝J2，3＝9.3Hz，H-3)；3.49(dd，1H，J2，3＝9.7Hz和J1，2＝3.7Hz，H-2)；3.41(s，3H，OMe)。
[α]D＝+47.6(c＝0.5，CH2Cl2)
步骤4.c：甲基2-O-苄基-3-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷83的合成
使用与在上述单糖78的制备中使用的方法相同的方法制备该化合物。化合物83不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4.c’：甲基2，6-二-O-苄基-3-O-甲基-a-D-吡喃葡萄糖苷84的合成
使用与在上述单糖79的制备中使用的方法相同的方法制备该化合物。
步骤4.d：甲基2-O-苄基-3-O-甲基-6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-a-D-吡喃葡萄糖苷85的合成
使用与在上述单糖80的制备中使用的方法相同的方法制备该化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝7.74-7.26(m，15H，芳氢)；4.79和4.67(qAB，2H，J＝12.2Hz，CH2-Ph)；4.60(d，1H，J1，2＝3.4Hz，H-1)，3.87(m，2H，H-6)；3.71(s，3H，OMe)；3.67(m，1H，H-5)；3.56(m，2H，H-3et H-4)；3.42(m，1H，H-2)；3.36(s，3H，OMe)；1.07(s，9H，CH3-tBu)。
[α]D＝+47(c＝0.5，CH2Cl2)
二糖的制备
制备例5：二糖90的合成
步骤5.a：甲基O-(甲基-4-O-乙酰丙酰基(levulinyl)-2，3-二O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯(glucopyranosyluronate))-(1→4)-O-2，3，6-三-O-苄基-a-D-吡喃葡萄糖苷87的合成
化合物86的合成如Das，S.K.等人Chem.Eur.J.2001，7，4821-4833中所述。
将化合物86(150mg，0.21mmol)置于干燥圆底烧瓶中，并溶解在无水二氯甲烷(1.6mL)中。将乙酰丙酸(49mg，2eq.)加至溶液，接着加入EDAC(81mg，2eq.)，室温下在氮气下搅拌该溶液。5分钟后，加入DMAP(5.2mg，0.2eq.)，并在室温搅拌反应混合物过夜。用二氯甲烷(40mL)稀释有机层，用饱和NH4Cl和NaHCO3的水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱进行纯化(庚烷/AcOEt：1:1)以得到化合物87(101mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝4.62(d，1H，J＝8.0Hz，H-1)，4.61(s，1H，H-1’)，2.75-2.62(m，4H，CH2-Lev)，2.18(s，3H，CH3-Lev)。
步骤5.b：乙酰基O-(甲基-4-O-乙酰丙酰基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-1，3，6-三-O-乙酰基-2-O-苄基-a，β-D-吡喃葡萄糖苷88的合成
将化合物87(101mg，0.125mmol)置于干燥圆底烧瓶中，并悬浮在乙酸酐(8mL)中，之后在冰浴中冷却。15分钟后，加入H2SO4(100μL，在AcOH中为5％)。在室温搅拌反应3小时，并浓缩至原体积的2/3。加入EtOAc(50mL)，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，用MgSO4干燥，并在减压下浓缩。用硅胶柱色谱纯化(甲苯/AcOEt：7:3)以得到化合物88(61mg，66％)，α/β比例＝3:1。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝6.32(d，0.75H，J＝3.5Hz，H-1α)，5.65(d，0.25H，J＝7.7Hz，H-1β)，5.46(t，0.25H，J＝9.7Hz，H-3β)，5.28(t，0.75H，J＝8.8Hz，H-3α)，4.45(d，1H，J＝7.7Hz，H-1’)，2.16，2.10，2.09(3s，9H，CH3)。
步骤5.c：甲基-O-(甲基-4-O-乙酰丙酰基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-3，6-二O-乙酰基-2-O-苄基-a，β-D-吡喃葡萄糖苷89的合成
在干燥圆底烧瓶中，将化合物88(350mg，0.405mmol)加至THF/MeOH(7/3，500μL)的混合物中，并冷却至0℃。搅拌15分钟后，用轻微流动的氨气对溶液进行吹泡35分钟(TLC显示原料的消失)。然后用氮吹扫反应混合物20分钟，并在减压下浓缩至干燥。使用硅胶柱色谱纯化粗制的产物(甲苯/AcOEt：5/7)以得到化合物89(229mg，81％)。
步骤5.d：甲基-O-(甲基-4-O-乙酰丙酰基-2，3-二O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2-O-苄基-3，6-二O-乙酰基-a，β-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚氨酯90的合成
在干燥圆底烧瓶中，将化合物89(229mg，0.328mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，接着加入Cs2CO3(149mg，8eq.)和CCl3CN(265μL，8eq.)。室温搅拌20分钟后，原料耗尽但仍将溶液搅拌另一个40分钟直至α/β比例保持稳定。在二氯甲烷中稀释反应混合物，用
Figure A200780041823D0037150135QIETU
垫层过滤，洗涤，并将滤液浓缩至原体积的2/3。加入水，并用二氯甲烷萃取水层，用MgSO4干燥，并在减压下浓缩得到浅黄色固体状的化合物90(205mg，74％)，α/β比例＝25:75。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝8.55(s，0.75H，NHβ)，8.7(s，0.25H，NHα)，6.6(d，0.75H，J＝3.30Hz，H-1β)，5.85(d，0.25H，J＝7.80Hz，H-1α)。
制备例6：二糖94的合成
Figure A200780041823D00411
步骤6.a：甲基O-(甲基-4-O-乙酰丙酰基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-1，3-二O-乙酰基-2-O-苄基-a-D-吡喃葡萄糖苷91的合成
在250mL圆底烧瓶中，将化合物88(5g，6.75mmol)溶解在THF/MeOH(1/1)混合物(72mL)中，接着加入[叔丁基SnOH(Cl)]2(190.7mg，0.34mmol，0.05eq.)。在30℃加热混合物过夜后，在真空下浓缩至干燥。用硅胶色谱纯化所得残余物(甲苯/乙酸乙酯：5/5)以得到无定形白色粉末状的化合物91(3.26g，69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝7.38-7.14(m，5H，芳氢)，6.29(d，1H，J1，2＝3.4Hz，H-1)，5.47(t，1H，J2，3＝J3，4＝9.5Hz，H-3)，5.14(d，1H，J3’，4’＝8.5Hz，H-4’)；4.64和4.55(qAB，2H，J＝12Hz，CH2Ph)；4.61(d，1H，J1’，2’＝7.4Hz，H-1’)；4.03-3.77(m，4H)；3.68(s，3H，CO2Me)；3.60(dd，1H，J1＝9.5hz，J2＝3.5Hz)；3.52和3.13(s，6H，OMe)；3.36(t，1H，J＝8.2Hz)；3.13(t，1H，J＝8.0Hz)；2.61(m，2H，CH2-CH2COCH3)；2.61(m，2H，CH2-CH2COCH3)；2.20(s，3H，CH2-CH2COCH3)；2.17和2.11(2s，6H，CH3Ac)；1.97(m，1H，CH-CH3)；1.11(m，1H，CH-CH3)；0.92(t，3H，J＝7.8Hz，CH-CH3)。
步骤6.b：甲基O-(甲基-4-O-乙酰丙酰基-2，3-二O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-1，3-二-O-乙酰基-2-O-苄基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖苷92的合成
在100mL圆底烧瓶中，将化合物91(2.96g，4.24mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中。依次加入叔丁基二苯基氯硅烷(5.5mL，21.2mmol，5eq.)，三乙胺(3mL，21.2mmol，5eq.)和4-二甲基氨基吡啶(258.4mg，2.1mmol，0.5eq.)，并在室温搅拌反应混合物过夜。用二氯甲烷稀释，接着用公知的处理方法以得到粗制的残余物(8.9g)。用二氧化硅色谱纯化(甲苯/乙酸乙酯：8/2至5/5)得到白色无定形固体状的化合物92(3.53g，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝7.80-7.67(m，4H，芳氢)；7.48-7.13(m，11H，芳氢)，6.40(d，1H，J1，2＝3.6Hz，H-1)，5.48(t，1H，J2，3＝J3，4＝9.7Hz，H-3)，5.12(d，1H，J3’，4’＝9.2Hz，H-4’)；4.70和4.55(qAB，2H，J＝12Hz，CH2Ph)；4.64(d，1H，J1’，2’＝8.1Hz，H-1’)；4.46(dd，1H，J1＝11.5Hz和J2＝1.8Hz)；4.02(t，1H，J＝10Hz)；3.86(m，2H)；3.65(s，3H，CO2Me)；3.60(m，1H)；3.55和3.47(2s，6H，OMe)；3.31(t，1H，J＝9.2Hz)；3.13(t，1H，J＝8.4Hz)；2.73(m，2H，CH2-CH2COCH3)；2.54(m，2H，CH2-CH2COCH3)；2.18(s，3H，CH2-CH2COCH3)；2.13和2.05(2s，6H，CH3Ac)；2.03(m，1H，CH-CH3)；1.65(m，1H，CH-CH3)；1.07(s，9H，CH3-tBu)；0.87(t，3H，J＝7.6Hz，CH-CH3)。
步骤6.c：甲基O-(甲基-4-O-乙酰丙酰基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-3-O-乙酰基-2-O-苄基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-a，β-D-吡喃葡萄糖苷93的合成
依据常规方法G制备化合物93。化合物93(3.36g)不经进一步纯化直接用于下一合成步骤。
ESI-MS，阳离子模式：918，35[M+Na +]；933，38[M+K+]。
步骤6.d：甲基O-(甲基-4-O-乙酰丙酰基-2，3-二O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-3-O-乙酰基-2-O-苄基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-a，β-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚氨酯94的合成
依据常规方法H制备化合物94。用硅胶色谱(甲苯/乙酸乙酯：8/2+1％的三乙胺)纯化得到白色无定形粉末状的化合物94(α/β：6/4，3.59g，92％)。
异构体α：
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝8.57(s，1H，NH)；7.81-7.69(m，4H，芳氢)；7.50-7.12(m，11H，芳氢)，6.59(d，1H，J1，2＝3.6Hz，H-1)，5.62(t，1H，J2，3＝J3，4＝9.7Hz，H-3)，5.13(d，1H，J3’，4’＝8.9Hz，H-4’)；4.74和4.62(qAB，2H，J＝12.5Hz，CH2Ph)；4.62(d，1H，J1’，2’＝8.5Hz，H-1’)；4.34(d，1H，J＝10.7Hz)；4.09-3.89(m，3H)；3.71(dd，1H，J1＝10.4Hz和J2＝3.2Hz)；3.66(s，3H，CO2Me)；3.55和3.44(2s，6H，OMe)；3.30(t，1H，J＝8.9Hz)；3.16(t，1H，J＝8.6Hz)；2.73(m，2H，CH2-CH2COCH3)；2.55(m，2H，CH2-CH2COCH3)；2.19(s，3H，CH2-CH2COCH3)；2.19(s，3H，CH3Ac)；2.04(m，1H，CH-CH3)；1.64(m，1H，CH-CH3)；1.08(s，9H，CH3-tBu)；0.87(t，3H，J＝7.8Hz，CH-CH3)。
异构体β
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝8.71(s，1H，NH)；7.81-7.69(m，4H，芳氢)；7.49-7.14(m，11H，芳氢)，5.89(d，1H，J1，2＝7.8Hz，H-1)，5.35(t，1H，J2，3＝J3，4＝9.5Hz，H-3)，5.13(d，1H，J3’，4’＝9Hz，H-4’)；3.66(s，3H，CO2Me)；3.57和3.47(2s，6H，OMe)；2.20(s，3H，CH2-CH2COCH3)；2.01(s，3H，CH3Ac)；1.07(s，9H，CH3-tBu)；0.87(t，3H，J＝7.8Hz，CH-CH3)。
四糖的制备
制备例7：四糖97、98和100的合成
Figure A200780041823D00431
化合物95，96和97的合成如Das，S.K.和al.Chem.Eur.J.2001，7，4821-4833中所述。
甲基O-(甲基-4-O-乙酰丙酰基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖 醛酸酯)-(1→4)-O-(3，6-二-O-乙酰基-2-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基 -2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯(mannopyranosyluronate))- (1→4)-O-2，3，6-三-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖苷98的合成
如方法I所述进行二糖90(246mg，1.1eq.)与二糖95(181mg，0.266mmol)的偶合，纯化后得化合物98(202mg，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.13(s，1H，H-1ManUAII)，4.93(s，1H，H-1GlcIII)，4.54(d，1H，J＝8.7Hz，H-1GlcUAIV)，4.49(1H，d，J＝3.4Hz，H-1GlcI)。
甲基O-(甲基-4-O-乙酰丙酰基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖 醛酸酯)-(1→4)-O-(3，6-二-O-乙酰基-2-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-(甲基 -2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2，3-二-O-苄基-6-O-叔丁 基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖苷99的合成
如方法I所述进行二糖90(250mg，0.297mmol，1eq.)与二糖96(368.7mg，0.445mmol，1.5eq.)的偶合，纯化后得化合物99(354.6mg，68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝7.74-7.12(m，25H，芳氢)；5.38(t，1H，J2，3＝J3，4＝9.7Hz，H-3GlcIII)；5.23(sl，1H，H-1ManUAII)，5.10(d，1H，J1，2＝8.9Hz，H-4GlcUAIV)；5.04-4.88(m，3H，CH2-Ph，H-1GlcIII)；4.8和4.69(qAB，2H，J＝12Hz，CH2-Ph)；4.64-4.50(m，4H，CH2-Ph，H-1GlcUAIV和H-1GlcI)；3.67(s，6H，CO2Me)；3.49，3.47和3.36(3s，9H，OMe)；2.76(m，2H，CH2-CH2-COCH3)；2.60(m，2H，CH2-CH2-COCH3)；2.20(s，3H，CH2-CH2-COCH3)；2.11和2.09(s，6H，CH3-OAc)；1.73(m，1H，CH-CH3)；1.03(s，9H，CH3-tBu)；0.93(t，3H，J＝8.1Hz，CH3-CH)。
MALDI-MS，m/z：1554.08[M+Na]+，1547.98[M+K]+
甲基O-(甲基-4-O-乙酰丙酰基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖 醛酸酯)-(1→4)-O-(3，6-二-O-乙酰基-2-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基 -2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2-O-苄基-3-O-甲基-6-O- 叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖苷100的合成
如方法I所述进行二糖90(2g，2.37mmol，1eq.)与二糖97(2.3g，3.08mmol，1.3eq.)的偶合，纯化后得化合物100(2.55g，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝7.73-7.11(m，20H，芳氢)；5.35(t，1H，J2，3＝J3，4＝9.6Hz，H-3GlcIII)；5.11(d，1H，J1，2＝7.6Hz，H-4GlcUAIV)；5.10(sl，1H，H-1ManUAII)；5.04(d，1H，J1，2＝3.4Hz，H-1GlcIII)；4.85和4.71(qAB，2H，J＝12.4Hz，CH2-Ph)；4.68-4.51(m，4H，CH2-Ph，H-1GlcUAIV和H-1GlcI)；3.81和3.70(2s，6H，CO2Me)；3.67，3.54，3.35和3.10(5s，15H，OMe)；2.75(m，2H，CH2-CH2-COCH3)；2.60(m，2H，CH2-CH2-COCH3)；2.20(s，3H，CH2-CH2-COCH3)；2.10(s，6H，CH3-OAc)；1.73(m，1H，CH-CH3)；1.03(s，9H，CH3-tBu)；0.93(t，3H，J＝8.1Hz，CH3-CH)。
制备例8：四糖103和104的合成
Figure A200780041823D00451
甲基O-(甲基-4-O-乙酰丙酰基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖 醛酸酯)-(1→4)-O-(3-O-乙酰基-2-O-苄基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡 萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸 酯)-(1→4)-O-2，3-二-O-苄基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖苷103的 合成
如方法I所述进行二糖94(0.5g，0.48mmol，1eq.)与二糖101(0，598g，0.72mmol，1.5eq.)的偶合，纯化后得化合物103(1.15g，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝7.82-7.15(m，35H，芳氢)；5.42(t，1H，J2，3＝J3，4＝9.7Hz，H-3GlcIII)；5.19(sl，1H，H-1ManUAII)，5.11(d，1H，J1，2＝9.2Hz，H-4GlcUAIV)；4.99和4.91(qAB，2H，J＝10.1Hz，CH2-Ph)；4.99(sl，1H，H-1GlcIII)；4.8和4.69(qAB，2H，J＝12Hz，CH2-Ph)；4.66-4.50(m，4H，CH2-Ph，H-1GlcUAIV和H-1GlcI)；3.67(s，3H，CO2Me)；3.55(s，3H，CO2Me)；3.47，3.45，3.34和3.02(4s，12H，OMe)；2.73(m，2H，CH2-CH2-COCH3)；2.55(m，2H，CH2-CH2-COCH3)；2.18(s，3H，CH2-CH2-COCH3)；2.04(s，3H，CH3-OAc)；1.60(m，1H，CH-CH3)；1.08和1.03(s，18H，CH3-tBu)；0.85(t，3H，J＝8.1Hz，CH3-CH)。
甲基O-(甲基-4-O-乙酰丙酰基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖 醛酸酯)-(1→4)-O-(3-O-乙酰基-2-O-苄基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡 萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸 酯)-(1→4)-O-2-O-苄基-3-O-甲基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖苷 104的合成
如方法I所述进行二糖94(1.13g，1.09mmol，1eq.)与二糖102(1.23g，1.63mmol，1.3eq.)的偶合，纯化后得化合物104(2.55g，93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝7.81-7.25(m，25H，芳氢)；5.34(t，1H，J2，3＝J3，4＝10Hz，H-3GlcIII)；5.12(d，1H，J1，2＝9.8Hz，H-4GlcUAIV)；5.06(sl，1H，H-1ManUAII)，5.03(d，1H，J1，2＝3.3Hz，H-1GlcIII)；4.88-4.53(6H，2*CH2-Ph，H-1GlcUAIV和H-1GlcI)；3.66(2s，6H，CO2Me)；3.59，3.56，3.50，3.34和3.12(5s，15H，OMe)；2.73(m，2H，CH2-CH2-COCH3)；2.55(m，2H，CH2-CH2-COCH3)；2.19(s，3H，CH2-CH2-COCH3)；2.01(s，3H，CH3-OAc)；1.62(m，1H，CH-CH3)；1.08和1.01(s，18H，CH3-tBu)；0.85(t，3H，J＝7.7Hz，CH3-CH)。
制备例9：四糖107的合成
Figure A200780041823D00461
步骤9.a：甲基O-(甲基-4-O-乙酰丙酰基-2，3-二O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(3，6-二-O-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-a-D-吡喃葡萄糖苷105的合成
在干燥圆底烧瓶中，将化合物98(256mg，0.147mmol)溶解在无水THF和纯EtOH的1/1混合物(总体积，26mL)中，并加入Pd(OH)2(256mg，1重量eq.)。在0℃搅拌10分钟后，用氢气吹扫反应混合物三次，并在氢气氛下于室温放置过夜。过滤反应混合物，并在减压下浓缩以得到化合物105(310mg)，该化合物直接用于下一步骤。
步骤9.b：粗制的甲基O-(甲基-4-O-乙酰丙酰基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2，3，6-三-O-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖苷106的合成
将化合物105(456mg，0.456mmol)置于干燥圆底烧瓶中，在无水二氯甲烷(2.5mL)中，接着在室温加入DMAP(110mg，2eq.)，三乙胺(1.4mL，22eq.)和乙酸酐(861μL，20eq.)。搅拌2小时后，用二氯甲烷(500mL)稀释反应混合物。有机层依次用5％H2SO4溶液，水和饱和NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，并在减压下浓缩得到粗制的化合物106(544mg)，该化合物不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.33(t，1H，J＝10.1Hz，H-3GlcI)，5.22(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcIII)，4.86-4.87(bs，2H，H-1ManUAII，H-1GlcI)，4.73(dd，1H，J＝3.6，10.1Hz，H-2GlcIII)，4.81(dd，1H，J＝3.0，10.1Hz，H-2GlcI)，4.35(d，1H，J＝7.8Hz，H-1GlcUAIV)。
步骤9.c：甲基O-(甲基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2，3，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖苷107的合成
在干燥圆底烧瓶中，将化合物106(221mg，0.189mmol)溶解在无水甲醇和二氯甲烷的混合物(2/1，3.6mL)中。在室温将乙酸肼(35mg，2eq.)加至反应混合物中。搅拌反应4小时，并用二氯甲烷(30mL)稀释。有机层依次用5％H2SO4溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱色谱(甲苯/丙酮，7/3)得到化合物107(122mg，55％三步以上)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.33(t，1H，J＝10.1Hz，H-3GlcI)，5.22(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcIII)，4.86-4.87(bs，2H，H-1ManUAII，H-1GlcI)，4.81(dd，1H，J＝3.0，10.1Hz，H-2GlcI)，4.73(dd，1H，J＝3.6，10.1Hz，H-2GlcIII)，4.35(d，1H，J＝7.8Hz，H-1GlcUAIV)，2.85(bs，1H，OHGlcUAIV)。
制备例10：四糖112和113的合成
Figure A200780041823D00481
使用与在四糖107的制备中使用的方法相同的方法制备四糖112和113。
甲基O-(甲基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸 酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-乙酰基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖基 -(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2，3-二 -O-乙酰基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖苷112
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝7.81-7.32(m，20H，芳氢)；5.57(t，1H，J2，3＝J3，4＝9.0Hz，H-3GlcI)；5.36(t，1H，J2，3＝J3，4＝9.5Hz，H-3GlcIII)；5.32(sl，1H，H-1GlcIII)；4.95(sl，1H，H-1ManUAII)；4.92(d，1H，J1，2＝3.8Hz，H-1GlcI)；4.84(dd，1H，J1，2＝3.5Hz和J2，3＝9.0Hz，H-2GlcI)；4.77(dd，1H，J1，2＝3.5Hz和J2，3＝9.5Hz，H-2GlcIII)；4.60(d，1H，J1，2＝7.7Hz，H-1GlcUAIV)；3.76和3.67(2s，6H，CO2Me)；3.58，3.47，3.35和3.29(4s，12H，OMe)；3.12(sl，1H，OH-GlcUAIV)；2.10，2.09，2.04和2.03(s，12H，CH3-OAc)；1.62(m，1H，CH-CH3)；1.086和1.06(s，18H，CH3-tBu)；0.86(t，3H，J＝7.3Hz，CH3-CH)。
MALDI-MS，m/z：1486.71[M+Na]+，1501.71[M+K]+
甲基O-(甲基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸 酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-乙酰基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖基 -(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯-(1→4)-O-2-O-乙酰 基-3-O-甲基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖苷113
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝7.81-7.13(m，20H，芳氢)；5.38(t，1H，J2，3＝J3，4＝9.5Hz，H-3GlcIII)；5.35(d，1H，J1，2＝3.7Hz，H-1GlcIII)；5.15(sl，1H，H-1ManUAII)，4.90(d，1H，J1，2＝3.6Hz，H-1GlcI)；4.80(dd，1H，J1，2＝3.6Hz和J2，3＝9.5Hz，H-2GlcI)；4.76(dd，1H，J1，2＝3.9Hz和J2，3＝9.5Hz，H-2GlcIII)；4.60(1H，H-1GlcUAIV)；3.76和3.67(2s，6H，CO2Me)；3.64，3.59，3.48，3.33和3.28(5s，15H，OMe)；2.82(sl，1H，OH-GlcUAIV)；2.17，2.05和2.02(s，9H，CH3-OAc)；1.62(m，1H，CH-CH3)；1.08和1.06(s，18H，CH3-tBu)；0.86(t，3H，J＝7.7Hz，CH3-CH)。
制备例11：四糖120和121的合成
Figure A200780041823D00491
使用与在四糖107的制备中使用的方法相同的方法制备四糖114和115。
步骤11.a：甲基O-(甲基-4-O-乙酰丙酰基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3，6-三O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2-O-乙酰基-3-O-甲基-a-D-吡喃葡萄糖苷116的合成
在20mL圆底烧瓶中，将化合物114(0.5g，0.374mmol)溶解在干燥吡啶(7.5mL)中，并将该溶液冷却至0℃。然后，滴加入氟化氢吡啶(HF.吡啶)(330μL，50eq.)，并持续搅拌28小时，将反应温度升至室温。在0℃，加入甲氧基三甲基硅烷(3.2mL，1.2eq/HF.吡啶eq.)除去过量的HF.吡啶配合物，并在室温搅拌所得溶液1小时。真空下浓缩反应混合物至干燥，并用二氧化硅色谱纯化所得残余物(乙酸乙酯/庚烷：6/1)以得到白色无定形粉末状的化合物116(334mg，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.39(t，1H，J2，3＝J3，4＝9.6Hz，H-3GlcIII)；5.29(d，1H，J1，2＝3.5Hz，H-1GlcIII)；5.23(sl，1H，H-1ManUAII)；5.10(d，1H，J3，4＝7.6Hz，H-4GlcUAIV)；4.88(d，1H，J1，2＝3.5Hz，H-1GlcI)；4.75(m，2H，H-2GlcI和H-2GlcIII)；4.40(d，1H，J1，2＝8.6Hz，H-1GlcUAIV)；3.80和3.66(2s，6H，CO2Me)；3.61，3.52，3.49，3.43和3.37(5s，15H，OMe)；2.75(m，2H，CH2-CH2-COCH3)；2.60(m，2H，CH2-CH2-COCH3)；2.19(s，3H，CH2-CH2-COCH3)；2.16，2.11，2.09和2.07(4s，12H，CH3-OAc)；1.74(m，1H，CH-CH3)；0.92(t，3H，J＝7.6Hz，CH3-CH)。
步骤11.b：甲基O-(甲基-4-O-乙酰丙酰基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2-O-乙酰基-3-O-甲基-6-叠氮基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷118的合成
在50mL圆底烧瓶中，将化合物116(711mg，0.65mmol)溶解在干燥吡啶中(8mL)。然后，在室温，滴加入甲磺酰氯(75μL，0.95mmol，1.5eq.)。2小时后，真空下浓缩反应混合物，并将所得残余物溶解在二氯甲烷中。公知处理条件得到粗制的甲磺酰化的化合物(738mg)，该化合物不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
在50mL圆底烧瓶中，将中间体甲磺酰化的化合物(0.65mmol)溶解在二甲基甲酰胺(16mL)中。加入叠氮化钠(420mg，6.5mmol，10eq.)，并在55℃加热混合物过夜。然后，过滤反应混合物，并在真空下浓缩滤液至干燥。在二氯甲烷中稀释，接着经典处理，并用硅胶柱色谱纯化得到白色无定形粉末状的化合物118(555mg，82％2步以上)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.40(t，1H，J2，3＝J3，4＝9.6Hz，H-3GlcIII)；5.30(d，1H，J1，2＝3.5Hz，H-1GlcIII)；5.19(sl，1H，H-1ManUAII)；5.11(d，1H，J3，4＝8.9Hz，H-4GlcUAIV)；4.90(d，1H，J1，2＝3.4Hz，H-1GlcI)；4.77(m，2H，H-2GlcI和H-2GlcIII)；4.40(d，1H，J1，2＝8.0Hz，H-1GlcUAIV)；3.79和3.66(2s，6H，CO2Me)；3.63，3.52，3.49，3.44和3.41(5s，15H，OMe)；2.75(m，2H，CH2-CH2-COCH3)；2.59(m，2H，CH2-CH2-COCH3)；2.19(s，3H，CH2-CH2-COCH3)；2.17，2.11，2.10和2.08(s，12H，CH3-OAc)；1.74(m，1H，CH-CH3)；0.93(t，3H，J＝7.6Hz，CH3-CH)。
步骤11.c：甲基O-(甲基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2-O-乙酰基-3-O-甲基-6-叠氮基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷120的合成
在25mL圆底烧瓶中，于室温，将化合物118(0.595mg，0.53mmol)溶解在二氯甲烷/甲醇(1/2)混合物(5.3mL)中，并加入乙酸肼(100mg，1mmol，2eq.)。在室温搅拌所得混合物3小时。使用公知的处理条件，接着在硅胶上纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯6/4+1％乙醇)得到白色无定形固体状的化合物120(363mg，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.39(t，1H，J2，3＝J3，4＝9.7Hz，H-3GlcIII)；5.30(d，1H，J1，2＝3.9Hz，H-1GlcIII)；5.18(sl，1H，H-1ManUAII)；4.90(d，1H，J1，2＝3.9Hz，H-1GlcI)；4.78(m，2H，H-2GlcI和H-2GlcIII)；4.40(d，1H，J1，2＝7.8Hz，H-1GlcUAIV)；3.79和3.78(2s，6H，CO2Me)；3.62，3.61，3.53，3.44和3.41(5s，15H，OMe)；2.15，2.11和2.08(4s，12H，CH3-OAc)；1.73(m，1H，CH-CH3)；0.96(t，3H，J＝7.4Hz，CH3-CH)。
使用与在四糖120的制备中使用的方法相同的方法制备四糖121。
甲基O-(甲基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸 酯)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O- 甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2，3-二-O-乙酰基-6-叠氮基-6-脱氧 -α-D-吡喃葡萄糖苷121
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.55(t，1H，J2，3＝J3，4＝9.8Hz，H-3GlcI)；5.34(t，1H，J2，3＝J3，4＝9.8Hz，H-3GlcIII)；5.30(d，1H，J1，2＝3.5Hz，H-1GlcIII)；5.01(sl，1H，H-1ManUAII)；4.92(d，1H，J1，2＝3.5Hz，H-1GlcI)；4.86(dd，1H，J1，2＝3.5Hz和J3，4＝9.8Hz，H-2GlcI)；4.79(dd，1H，J1，2＝3.5Hz和J3，4＝9.8Hz，H-2GlcIII)；4.39(d，1H，J1，2＝8.1Hz，H-1GlcUAIV)；3.77和3.74(2s，6H，CO2Me)；3.61，3.52，343(3s，12H，OMe)；2.10，2.09，2.08和2.07(4s，15H，CH3-OAc)；1.73(m，1H，CH-CH3)；0.97(t，3H，J＝7.5Hz，CH3-CH)。
制备例12：四糖126和127的合成
Figure A200780041823D00521
步骤12.a：甲基O-(甲基-4-O-乙酰丙酰基-2，3-二O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2-O-乙酰基-3-O-甲基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖苷122的合成
在25mL圆底烧瓶中，将化合物114(0.9mg，0.67mmol)溶解在四氢呋喃/甲醇(1/1)混合物(6.8mL)中。加入[叔丁基SnOH(Cl)]2(152mg，0.27mmol，0.4eq.)，并在45℃加热所得混合物5小时。浓缩溶剂，接着用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯：8/2+1％乙醇)得到白色无定形粉末状的化合物122(388mg，45％)
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝7.73-7.34(m，10H，芳氢)；5.35(m，2H，H-3GlcIII和H-1GlcIII)；5.17(sl，1H，H-1ManUAII)；5.12(d，1H，J3，4＝8.8Hz，H-4GlcUAIV)；4.90(d，1H，J1，2＝3.5Hz，H-1GlcI)；4.80(dd，1H，J1，2＝3.5Hz和J3，4＝9.7Hz，H-2GlcI)；4.79(dd，1H，J1，2＝3.8Hz和J3，4＝9.5Hz，H-2GlcIII)；4.57(d，1H，J1，2＝7.9Hz，H-1GlcUAIV)；3.8和3.66(3s，6H，CO2Me)；3.61，3.51，3.49，3.33和3.24(5s，15H，OMe)；2.76(m，2H，CH2-CH2-COCH3)；2.60(m，2H，CH2-CH2-COCH3)；2.19(s，3H，CH2-CH2-COCH3)；2.18，2.09和2.01(s，9H，CH3-OAc)；1.78(m，1H，CH-CH3)；1.08(s，9H，CH3-tBu)；0.90(t，3H，J＝8.0Hz，CH3-CH)。
进行所述的下面步骤，即叠氮化(b)和乙酰丙酰基裂解(c)以得到四糖120。
甲基O-(甲基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸 酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-乙酰基-6-叠氮基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲 基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2-O-乙酰基-3-O-甲基 -6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖苷126
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝7.74-7.33(m，10H，芳氢)；5.35(t，1H，J1，2＝J2，3＝10.2Hz，H-3GlcI)；5.30(d，1H，J1，2＝3.6Hz，H-1GlcI)；5.16(sl，1H，H-1ManUAII)；4.90(d，1H，J1，2＝3.6Hz，H-1GlcI)；4.79(m，2H，H-2GlcI和H-2GlcIII)；4.41(d，1H，J1，2＝7.9Hz，H-1GlcUAIV)；3.8和3.78(3s，6H，CO2Me)；3.62，3.61，3.52，3.34和3.27(5s，15H，OMe)；2.18，2.08和2.03(s，9H，CH3-OAc)；1.79(m，1H，CH-CH3)；1.07(s，9H，CH3-tBu)；0.98(t，3H，J＝8.0Hz，CH3-CH)。
使用与在四糖126的制备中使用的方法相同的方法制备四糖127。
甲基O-(甲基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸 酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-乙酰基-6-叠氮基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-(甲基 -2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2，3-二-O-乙酰基-6-O-叔 丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖苷126
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝7.73-7.34(m，10H，芳氢)；5.58(t，1H，J1，2＝J2，3＝9.5Hz，H-3GlcI)；5.33(t，1H，J1，2＝J2，3＝9.5Hz，H-3GlcIII)；5.27(d，1H，J1，2＝3，7Hz，H-1GlcI)；5.00(sl，1H，H-1ManUAII)；4.93(d，1H，J1，2＝3.6Hz，H-1GlcI)；4.86(dd，1H，J1，2＝3.5Hz和J3，4＝9.5Hz，H-2GlcI)；4.77(dd，1H，J1，2＝3.5Hz和J3，4＝9.5Hz，H-2GlcIII)；4.40(d，1H，J1，2＝8.5Hz，H-1GlcUAIV)；3.77和3.75(2s，6H，CO2Me)；3.62，3.52，3.35和3.25(4s，12H，OMe)；2.12，2.10，2.07和2.03(s，12H，CH3-OAc)；1.78(m，1H，CH-CH3)；1.09(s，9H，CH3-tBu)；0.97(t，3H，J＝8.0Hz，CH3-CH)。
五糖的制备
制备例13：被保护的五糖的合成
下面是合成的被保护的五糖的通式。
Figure A200780041823D00531
 
化合物 R3 R4 R9 R13 R14/R15
128 OAc OAc OAc OBn N3
129 OAc OTBDPS OTBDPS OBn OBn
130 OMe OTBDPS OTBDPS OBn OBn
131 OMe OTBDPS OTBDPS OMe OMe
132 OMe OTBDPS OTBDPS OBu OBu
133 OMe OTBDPS OTBDPS OHex OHex
134 OMe OTBDPS OTBDPS N3 OBn
135 OMe OTBDPS OTBDPS N3 OMe
136 OMe OTBDPS OTBDPS N3 OBu
137 OMe OTBDPS OTBDPS N3 OHex
138 OAc N3 OAc OMe OMe
139 OAc OTBDPS N3 OMe OMe
140 OAc N3 N3 OMe OMe
141 OMe N3 OAc OMe OMe
142 OMe OTBDPS N3 OMe OMe
143 OMe N3 OAc N3 OBu
144 OMe OTBDPS N3 N3 OBu
145 OMe OTBDPS OTBDPS N3 O-(CH2)3-苯基
甲基O-(6-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基 -(1→4)-O-(甲基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸 酯)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O- 甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-2，3，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖苷 128的合成
如方法I所述进行化合物107(20mg，18.7μmol.)与化合物49(17mg，1.6eq.)的偶合，通过制备TLC(甲苯/EtOAc，2/3)纯化后得化合物128(17mg，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.32(bs，1H，H-1GlcV)，5.20(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcIII)，4.85(bs，2H，H-1H，H-1ManUAII)，4.29(d，1H，J＝12.0Hz，H-2GlcUAIV)。
ESI-MS，阳离子模式，m/z：1502.8[M+Na]+，1518.7[M+K]+
使用与在戊糖128的制备中使用的方法相同的方法制备其余的五糖。
甲基O-(6-乙酰基-2，3，4-三-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-(甲基-2，3-二 -O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-乙酰基-6-O-叔 丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡 喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-2，3-二-O-乙酰基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡 喃葡萄糖苷129
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.23(d，1H，J＝3.3Hz，H-1)，4.91(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcI)，4.53(d，1H，J＝8.3Hz，H-1GlcIV)。
甲基O-(6-乙酰基-2，3，4-三-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，3-二 -O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-(2，3-二-O-乙酰基-6-O-叔丁 基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡 喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-2-O-乙酰基-3-O-甲基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基 -α-D-吡喃葡萄糖苷130
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ＝5.33(s，1H，H-1GlcIII)，5.20(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcV)，5.13(s，1H，H-1ManUAII)，4.53(d，1H，J＝8.7Hz，H-1GlcIV)。
甲基O-(6-乙酰基-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，3-二 -O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-乙酰基-6-O-叔 丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D- 吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-2-O-乙酰基-3-O-甲基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基 -α-D-吡喃葡萄糖苷131
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.32(s，H-1，H-1GlcIII)，5.19(d，1H，J＝3.8Hz，H-1GlcV)，5.11(s，1H，H-1ManUAII)，4.86(d，1H，J＝3.3Hz，H-1GlcI)，4.49(d，1H，J＝8.3Hz，H-1GlcIV)。
MALDI，m/z：1704.11[M+Na]+，1719.03[M+K]+
[α]D＝57.95(c＝0.0055，CHCl3)
甲基O-(6-乙酰基-2，3，4-三-O-丁基-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-(甲基-2，3-二 -O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-乙酰基-6-O-叔 丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D- 吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-2-O-乙酰基-3-O-甲基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基 -α-D-吡喃葡萄糖苷132
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.40-5.30(m，2H，H-1GlcIII，GlcV)5.12(d，1H，H-1ManUAII)，4.89(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcI)，4.51(d，1H，J＝8.3Hz，H-1GlcIV)。MALDI，m/z：1829.96[M+Na]+，1845.92[M+K]+
[α]D＝66.4(c＝0.0041，CHCl3)
甲基O-(6-乙酰基-2，3，4-三-O-己基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，3-二 -O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-乙酰基-6-O-叔 丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D- 吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-2-O-乙酰基-3-O-甲基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基 -α-D-吡喃葡萄糖苷133
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.34(d，1H，J＝3.2Hz，H-1GlcIII)，5.20(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcV)，5.13(s，1H，H-1ManUAII)，4.89(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcI)，4.53(d，1H，J＝8.0Hz，H-1GlcIV)
[α]D＝69(c＝0.0046，CHCl3)
甲基O-(6-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖 基)-(1→4)-O-(甲基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸 酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-乙酰基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖 基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-2-O-乙 酰基-3-O-甲基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖苷134
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.34(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcV)，5.32(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcIII)，5.11(s，1H，H-1ManUAII)，4.86(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcI)，4.50(d，1H，J＝8.0Hz，H-1GlcIV)。
MALDI，m/z：1883.87[M+Na]+，1867.94[M+K]+
[α]D＝68(c＝0.003，CHCl3)
甲基O-(6-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖 基)-(1→4)-O-(甲基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸 酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-乙酰基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖 基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-2-O-乙 酰基-3-O-甲基-β-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖苷135
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.39-5.32(m，2H，H-1，H-3GlcIII)，5.30(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcV)，5.12(s，1H，H-1ManUAII)，4.88(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcI)，4.51(d，1H，J＝8.4Hz，H-1GlcIV)。
甲基O-(6-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-丁基-α-D-吡喃葡萄糖 基)-(1→4)-O-(甲基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸 酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-乙酰基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖 基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-2-O-乙 酰基-3-O-甲基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖苷136
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.33-5.25(m，H-1，H-3GlcIII)，5.23(d，1H，J＝3.8Hz，H-1GlcV)，5.05(s，1H，H-1ManUAII)，4.80(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcI)，4.51(d，1H，J＝8.3Hz，H-1GlcIV)。
甲基O-(6-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-己基-α-D-吡喃葡萄糖 基)-(1→4)-O-(甲基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸 酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-乙酰基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖基 -(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-2-O-乙酰 基-3-O-甲基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖苷137
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.33(d1H，J＝2.8Hz，H-1GlcIII)，5.30(d，1H，J＝3.8Hz，H-1GlcV)，5.12(s，1H，H-1ManUAII)，4.88(d，1H，J＝3.3Hz，H-1GlcI)，4.53(d，1H，J＝8.4Hz，H-1GlcIV)。
甲基O-(6-乙酰基-2-叠氮基-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲 基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-乙 酰基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖 醛酸酯)-(1→4)-2，3-二-O-乙酰基-6-叠氮基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷138
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.19(d1H，J＝3.4Hz，H-1GlcIII)，5.14(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcV)，4.92(s，1H，H-1ManUAII)，4.84(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcI)，4.44(d，1H，J＝7.9Hz，H-1GlcIV)
MALDI，m/z：1322.43[M+Na]+，1338.31[M+K]+
[α]D＝92.9(c＝0.75，CHCl3)
甲基O-(6-乙酰基-2-叠氮基-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-(甲 基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-乙酰 基-6-叠氮基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡 喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-2，3-二-O-乙酰基-6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-α-D-吡 喃葡萄糖苷139
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.20(d1H，J＝3.7Hz，H-1GlcIII)，5.10(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcV)，4.92(s，1H，H-1ManUAII)，4.85(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcI)，4.36(d，1H，J＝8.0Hz，H-1GlcIV)
MALDI，m/z：1518.48[M+Na]+，1534.39[M+K]+
[α]D＝90.7(c＝0.76，CHCl3)
甲基O-(6-乙酰基-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，3-二 -O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-乙酰基-6-叠氮 基-6-脱-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖 基糖醛酸酯)-(1→4)-2，3-二-O-乙酰基-6-叠氮基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷140
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.38-5.28(m，2H，H-1，H-3GlcIII)，5.17(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcV)，5.01(s，1H，H-1ManUAII)，4.92(d，1H，J＝3.0Hz，H-1GlcI)，4.43(d，1H，J＝8.0Hz，H-1GlcIV)
MALDI，m/z：1305.71[M+Na]+，1321.61[M+K]+
[α]D＝108(c＝1.318，CHCl3)
甲基O-(6-乙酰基-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，3-二 -O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-乙酰基-α-D- 吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸 酯)-(1→4)-2-O-乙酰基-3-O-甲基-6-叠氮基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷141
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.29(d，1H，J＝3.3Hz，H-1GlcIII)，5.22(d，1HJ＝3.8Hz，H-1GlcV)，5.18(s，1H，H-1ManUAII)，4.89(d，1H，J＝3.8Hz，H-1GlcI)4.49(d，1H，J＝8.0Hz，H-1GlcIV)。
MALDI，m/z：1294.61[M+Na]+，1310.52[M+K]+
甲基O-(6-乙酰基-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，3-二 -O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-乙酰基-6-叠氮 基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖 基糖醛酸酯)-(1→4)-2-O-乙酰基-3-O-甲基-6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-α-D-吡喃葡 萄糖苷142
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.33-5.28(m，2H，H-1GlcIII，H-1GlcV)，5.16(s，1H，H-1ManUAII)，4.90(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcI)，4.40(d，1H，J＝7.4Hz，H-1GlcIV)。
甲基O-(6-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖 基)-(1→4)-O-(甲基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸 酯)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O- 甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-2-O-乙酰基-3-O-甲基-6-叠氮基-6-脱氧 -α-D-吡喃葡萄糖苷143
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ＝5.37(d1H，J＝3.7Hz，H-1GlcIII)，5.34(d，1H，J＝3.7Hz，H-1GlcV)，5.22(s，1H，H-1ManUAII)，4.94(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcI)，4.40(d，1H，J＝8.2Hz，H-1GlcIV)
MALDI，m/z：1597.27[M+Na]+，1614.07[M+K]+
甲基O-(6-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖 基)-(1→4)-O-(甲基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸 酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-乙酰基-6-叠氮基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲 基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-2-O-乙酰基-3-O-甲基 -6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖苷144
1H NMR(400MHz，CDCl3ppm)，δ＝5.37-5.26(m，3H)，5.15(s，1H，H-1ManUAII)，4.90(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcI)，4.39(d，1H，J＝8.2Hz，H-1GlcIV)
[α]D＝117(c＝1，CHCl3)。
甲基O-(2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-(3-苯基丙基)-6-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖 基)-(1→4)-O-(甲基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸 酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲 基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2-O-乙酰基-3-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷 145
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ：5.37-5.32(m，2H，H-1GlcIII，GlcV)，5.14(s，1H，H-1ManUAII)，4.90(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcI)，4.53(d，1H，J＝8.11Hz，H-1GlcIV).MALDI，m/z：1924.01[M+Na]+，1939.96[M+K]+。
[α]D＝137(c＝1，CHCl3)。
制备例14：硫酸化的五糖的合成
Figure A200780041823D00591
步骤14.a：甲基O-(2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(甲基-2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-3-O-甲基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖苷164的合成
依据方法J处理五糖131。用交联葡聚糖凝胶LH-20柱纯化得到化合物164(85％)
ESI-MS，负模式(negative mode)，m/z：741.51[M-2H]2-
步骤14.b：甲基O-(2，3，4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-磺基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2-O-磺基-3-O-甲基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖苷，六钠盐165的合成
依据方法K处理五糖164，用DMF洗脱在交联葡聚糖凝胶LH-20柱上纯化后得到化合物165(96％)。
1H NMR(400MHz，MeOD ppm)，δ＝5.43(d1H，J＝3.4Hz，H-1GlcIII)，5.33(d，1H，J＝3.8Hz，H-1GlcV)，4.96(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcI)，4.77(s，1H，H-1ManUAII)，4.67(d，1H，J＝8.5Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：1031.12[M+2DBA-4H]2-，966.53[M+DBA-3H]2-，901.95[M-2H]2-，608，3[M-3H]3-。
步骤14.c：甲基O-(2，3，4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2-O-磺基-3-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷，六钠盐147的合成
依据方法L处理五糖165，在交联葡聚糖凝胶LH-20柱上纯化后得到化合物147(86％)。
1H NMR(400MHz，MeOD ppm)，δ＝5.43(d1H，J＝3.8Hz，H-1GlcIII)，5.12(d，1H，J＝3.3Hz，H-1GlcV)，5.03(s，1H，H-1ManUAII)，4.96-4.91(m，2H，H-1GlcI，GlcIV)。ESI-MS，负模式，m/z：1039.61[M+3DBA-5H]2-，975.01[M+2DBA-4H]2-，655.61[M+2DBA-5H]3-，563.20[M-3H]3-。
下面是合成的硫酸化的五糖的通式。使用与在戊糖147的制备中使用的方法类似的方法得到下面所述的其余五糖。
族1：R3＝OMe
Figure A200780041823D00601
 
化合物 R4 R9 R13 R14/R15
146 OH OH OBn OBn
147 OH OH OMe OMe
148 OH OH OBu OBu
149 OH OH OHex OHex
150 OH OH N3 OBn
151 OH OH N3 OMe
152 OH OH N3 OBu
153 OH OH N3 OHex
154 N3 OSO3Na OMe OMe
155 OSO3Na N3 OMe OMe
156 N3 OSO3Na N3 OBu
157 OSO3Na N3 N3 OBu
158 OH OH N3 O-(CH2)3-苯基
甲基O-(2，3，4-三-O-苄基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲 基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)(1→4)-O-(2，3-二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄 糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2-O-磺 基-3-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷，六钠盐146
1H NMR(400MHz，MeOD，ppm)，δ＝5.40(d1H，J＝3.3Hz，H-1GlcIII)，5.13(d，1H，J＝3.0Hz，H-1GlcV)，5.01(s，1H，H-1ManUAII)，4.96-4.90(m，2H，H-1GlcI，GlcIV)。ESI-MS，负模式，m/z：1835.96[M+2DBA-2H-Na]1-，1729.75[M+2DBA-3H-SO3]-1，1852.09[M+3DBA-4H]-1。
甲基O-(2，3，4-三-O-丁基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲 基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄 糖基-(1→4)-(2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2-O-磺基 -3-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷，六钠盐148
1H NMR(400MHz，MeOD ppm)，δ＝5.41(d1H，J＝3.0Hz，H-1GlcIII)，5.35(br，1H，H-1GlcV)，4.94(d，1H，J＝3.3Hz，H-1GlcI)，4.70-4.58(m，1H，H-1GlcIV)。ESI-MS，负模式，m/z：1136.35[M+2DBA-4H]2-，1071.73[M+DBA-3H]2-，671.04[M-3H]3-。
甲基O-(2，3，4-三-O-己基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O- 甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-磺基-α-D-吡喃葡 萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2-O- 磺基-3-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷，六钠盐149
1H NMR(400MHz，MeoD ppm)，δ＝5.40(d1H，J＝3.8Hz，H-1GlcIII)，5.02-4.98(m，2H，H-1ManUAII，GlcV)，4.92-4.81(m，2H，H-1GlcI，GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：897.67[M+2DBA-4H]2-，833.07[M+DBA-3H]2-，768.44[M-3H]3-，511.97[M-3H]3-。
甲基O-(2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-苄基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖 基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3- 二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖 醛酸酯)-(1→4)-O-2-O-磺基-3-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷，六钠盐150
1H NMR(400MHz，MeOD ppm)，δ＝5.42(d1H，J＝3.7Hz，H-1GlcIII)，5.32(d，1H，J＝3.7Hz，H-1GlcV)，5.01(s，1H，H-1ManUAII)，4.93(d，1H，J＝3.7Hz，H-1GlcI)，4.75(d，1H，H-1GlcIV)。
甲基O-(2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖 基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3- 二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖 醛酸酯)-(1→4)-O-2-O-磺基-3-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷，六钠盐151
1H NMR(400MHz，MeOD ppm)，δ＝5.39(d1H，J＝3.7Hz，H-1GlcIII)，5.20(d，1H，J＝3.7Hz，H-1GlcV)，4.99(s，1H，H-1ManUAII)，4.90(d，1H，J＝3.3Hz，H-1GlcI)，4.72(d，1H，J＝7.8Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：798.03[M+2DBA-5H]2-，733.42[M+DBA-3H]2-，668.81[M+2H]2-，498.96[M-3H]3-。
甲基O-(2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-丁基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖 基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-(2，3-二 -O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛 酸酯)-(1→4)-O-2-O-磺基-3-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷，六钠盐152
1H NMR(400MHz，MeOD，ppm)，δ＝5.40(d1H，J＝3.4Hz，H-1GlcIII)，5.20(d，1H，J＝2.9Hz，H-1GlcV)，5.0(s，1H，H-1ManUAII)，4.91(d，1H，J＝3.8Hz，H-1GlcI)，4.73(d，1H，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：840.08[M+2DBA-4H]2-，775.48[M+DBA-3H]2-，710.87[M+2H]2-，473.56[M-3H]3-。
甲基O-(2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-己基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖 基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3- 二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-(2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛 酸酯)-(1→4)-O-2-O-磺基-3-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷，六钠盐153
1H NMR(400MHz，MeOD，ppm)，δ＝5.40(d1H，J＝3.7Hz，H-1GlcIII)，5.20(d，1H，J＝3.7Hz，H-1GlcV)，5.0(s，1H，H-1ManUAII)，4.91(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcI)，4.71(d，1H，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：868.2[M+2DBA-4H]2-，803.6[M+DBA-3H]2-，738.9[M-2H]2-。
甲基O-(2，3，4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲 基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄 糖基-(1→4)-O-(2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2-O-磺基 -3-O-甲基-6-叠氮基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷，七钠盐154
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ＝5.47(d1H，J＝3.6Hz，H-1GlcIII)，5.41(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcV)，5.24(s，1H，H-1ManUAII)，5.07(d，1H，J＝3.8Hz，H-1GlcI)，4.66(d，1H，J＝7.9Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：845.1[M+2DBA-4H]2-，476.9[M-3H]3-。
甲基O-(2，3，4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲 基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-磺基-6-叠氮基-6-脱 氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸 酯)-(1→4)-O-2，6-二-O-磺基-3-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷，七钠盐155
1H NMR(400MHz，MeOD，ppm)，δ＝5.46(d，1H，J＝3.4Hz，H-1，GlcIII)，5.14(s，1H，H-1ManUAII)，5.07(b1H，H-1GlcV)，4.93(d，1H，J＝3.3Hz，H-1GlcI)，4.62(d，1H，J＝7.6Hz，H-1GlcIV)。
甲基O-(2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-丁基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖 基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸 酯)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-3-O-甲基 -β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2-O-磺基-3-O-甲基-6-叠氮基-6-脱氧-α-D- 吡喃葡萄糖苷，七钠盐156
1H NMR(400MHz，MeOD，ppm)，δ＝5.48(d1H，J＝3.5Hz，H-1GlcIII)，5.10(d，1H，J＝3.7Hz，H-1GlcV)，5.24(s，1H，H-1ManUAII)，5.08(d，1H，J＝3.7Hz，H-1GlcI)，4.67(d，1H，J＝8.0Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：957.3[M+3DBA-5H]2-，892.7[M+2DBA-4H]2-，828.1[M+DBA-3H]2-，508.6[M-3H]3-。
甲基O-(2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-丁基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖 基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3- 二-O-磺基-6-叠氮基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-3-O-甲基-β-D- 吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2，6-二-O-磺基-3-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷，七 钠盐157
1H NMR(400MHz，MeOD，ppm)，δ＝5.46(d，1H，J＝3.5Hz，H-1，GlcIII)，5.11(d，1H，J＝3.7Hz，H-1GlcV)，5.14(s，1H，H-1ManUAII)，4.91(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcI)，4.58(d，1H，J＝8.5Hz，H-1GlcIV)。
甲基O-(2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-(3-苯基丙基)-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖 基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3- 二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖 醛酸酯)-(1→4)-O-2-O-磺基-3-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷，六钠盐158
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ＝5.41(d，1H，J＝3.8Hz，H-1)，5.05-4.99(m，2H，H-1)，4.92(d，1H，J＝3.5Hz，H-1)，4.80(d，1H，J＝3.7Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：902.2[M+2DBA-4H]2-，837.6[M+DBA-3H]2-，773.0[M-2H]2-。
族2：R3＝OSO3Na
Figure A200780041823D00631
 
化合物 R4 R9 R13 R14/R15
159 OH OH OBn OBn
160 OSO3Na OSO3Na OBn N3
161 N3 OSO3Na OMe OMe
162 OSO3Na N3 OMe OMe
163 N3 N3 OMe OMe
甲基O-(2，3，4-三-O-苄基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲 基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄 糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2，3-二 -O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖苷，七钠盐159
1H NMR(400MHz，MeOD，ppm)，δ＝5.43(d1H，J＝3.07Hz，H-1GlcIII)，5.30(s，1H，H-1ManUAII)，5.15(d，1H，J＝3.07Hz，H-1GlcV)，4.99-4.90(m，2H，H-1GlcI，GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：1003.5[M+3DBA-5H]2-，625.8[M+2DBA-5H]2-，582.8[M+2DBA-5H]2-。
甲基O-(2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-苄基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖 基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸 酯)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-3-O-甲基 -β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖苷，九钠盐160
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ＝5.43(bs，2H，H-1GlcIII，H-1ManUAII)，5.22(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcV)，5.04(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcI)，4.88(d，1H，J＝7.5Hz，H-1GlcUAIV)，4.67(m，1H，H-3GlcIII)，4.46(m，1H，H-3GlcI)，4.25(m，2H，H-2GlcIII，H-2GlcI)。
ESI-MS，负模式，m/z：1051.4[M+3DBA-5H]2-，986.8[M+2DBA-4H]2-，946.8[M+1DBA-4H]2-。
甲基O-(2，3，4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲 基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄 糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-2，3-二 -O-磺基-6-叠氮基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷，八钠盐161
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ＝5.47-5.42(m，2H，H-1，GlcIII，ManUAII)5.38(d，1H，J＝3.8Hz，H-1GlcV)，5.12(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcI)，4.62(d，1H，J＝8.7Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：942.66[M+3DBA-5H]2-，878.05[M+2DBA-4H]2-，946.8[M+1DBA-4H]2-。
甲基O-(2，3，4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲 基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-磺基-6-叠氮基-6-脱 氧-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-(2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸 酯)-(1→4)-O-2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖苷，八钠盐162
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ＝5.26(d1H，J＝3.9Hz，H-1GlcIII)，5.22(s，1H，H-1ManUAII)，5.10(d，1H，J＝3.9Hz，H-1GlcV)，4.90(d，1H，J＝3.7Hz，H-1GlcI)，4.42(d，1H，J＝8.2Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：942.6[M+3DBA-5H]2-，878.0[M+2DBA-4H]2-。
甲基O-(2，3，4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲 基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1→4)-O-(2，3-二-O-磺基-6-叠氮基-6-脱 氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基糖醛酸 酯)-(1→4)-O-2，3-二-O-磺基-6-叠氮基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷，八钠盐163
1H NMR(400MHz，MeOD，ppm)，δ＝5.54(d1H，J＝3.7Hz，H-1GlcIII)，5.40(s，1H，H-1ManUAII)，5.16(d，1H，J＝3.1Hz，H-1GlcV)，5.08(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcI)，4.73(d，1H，J＝7.4Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：850.55[M+2DBA-4H]2-，785.94[M+2DBA-3H]2-，732.34[M-2H]2-，480.56[M-3H]3-。
实施例
常规方法
方法O：用琥珀酰亚胺试剂酰基化的常规方法
将琥珀酰亚胺试剂(1.5摩尔当量/NH2基团)和二异丙基乙胺0.2M/DMF(1.5摩尔当量/NH2基团)溶液加至五糖(1摩尔当量)无水DMF(100L/mol)溶液中。在室温搅拌混合物24小时。之后，将饱和NaHCO3水溶液加至反应混合物中(25L/五糖mol)。室温搅拌所得混合物16小时后，过滤并倒至用DMF平衡的交联葡聚糖凝胶LH-20柱(320mL)，或倒至交联葡聚糖凝胶G25F柱(3L/mmol，0.2N NaCl)。浓缩合并的级分(combined fractions)，并用交联葡聚糖凝胶G25F柱(水)除去盐分以得到酰基化的五糖。
方法P：用酐试剂酰基化的常规方法
将三乙胺(1.5摩尔当量)和酐试剂(1.2摩尔当量)加至五糖(1摩尔当量)的无水DMF(100L/mol)溶液中，该溶液在0℃冷却。室温搅拌混合物20小时，加入0.1MNaOH水溶液(66L/五糖mol)，并在室温进一步搅拌所得混合物16小时。然后过滤，并直接倒至用DMF平衡的交联葡聚糖凝胶LH-20柱(320mL)，或倒至交联葡聚糖凝胶G25F柱(3L/mmol，0.2N NaCl)。浓缩合并的级分，并用交联葡聚糖凝胶G25F柱(水)除去盐分以得到酰基化的五糖。
相似的反应可以在吡啶/酐混合物中进行。
方法Q：用酰氯试剂酰基化的常规方法
将三乙胺(10摩尔当量)和酰氯试剂(5摩尔当量)加至五糖(1摩尔当量)的无水DMF(100L/mol)溶液中。室温搅拌混合物20小时，加入饱和NaHCO3水溶液(30L/五糖mol)。然后在室温进一步搅拌所得混合物16小时。然后过滤，并直接将溶液倒至用DMF平衡的交联葡聚糖凝胶LH-20柱(320mL)，或倒至交联葡聚糖凝胶G25F柱(3L/mmol，0.2N NaCl)。浓缩合并的级分，并用交联葡聚糖凝胶G25F柱(水)除去盐分以得到酰基化的五糖。
方法R：烷基化和皂化的常规方法
在0℃将NaH 60％/油(5摩尔当量/OH)加至五糖(1摩尔当量)的DMF(100L/mol)溶液中。搅拌10分钟后，加入烷基化试剂(15摩尔当量)，并在室温进一步搅拌溶液16小时。然后用甲醇中和溶液，搅拌2小时，并直接倒至用DMF平衡的交联葡聚糖凝胶LH-20柱(320mL)以得到烷基化和酯化的产物。
然后将所得化合物溶解在甲醇/THF混合物中(比例1:2，150L/五糖mol)，并滴加入2M的KOH水溶液(50L/五糖mol)。室温搅拌混合物48小时后，加入饱和NaHCO3水溶液(100L/五糖mol)。然后在室温进一步搅拌溶液16小时。然后过滤，并将溶液直接倒至用DMF平衡的交联葡聚糖凝胶LH-20柱(320mL)以得到烷基化和皂化的五糖。
方法S：硫酸化的常规方法
将三氧化硫吡啶配合物(5摩尔eq./OH)加至五糖(1摩尔当量)的无水吡啶(77L/mol)溶液中。在80℃加热混合物并避光16小时。冷却至0℃后，用甲醇(40摩尔eq./PyrSO3)中和溶液并搅拌2小时。之后，加入饱和NaHCO3水溶液(30L/五糖mol)。然后在室温进一步搅拌溶液16小时。然后过滤，并将溶液直接倒至用DMF平衡的交联葡聚糖凝胶LH-20柱(320mL)，或倒至交联葡聚糖凝胶G25F柱(3L/mmol，0.2N NaCl)。浓缩合并的级分，并用交联葡聚糖凝胶G25F柱(水)除去盐分以得到硫酸化的五糖。
方法T：氢解的常规方法
在氢气下于Pd(OH)2/C催化剂(20％，0.5重量当量)存在下，搅拌五糖(1摩尔当量)在1:1叔丁醇/水混合物中的溶液(0.1mL/mg)48小时，并通过 45和PTFE微孔滤膜过滤。浓缩溶液至干燥以得到氢解的产物。
Figure A200780041823D00661
O-烷基/族：R13＝R14/R15
衍生自4S模板的化合物
Figure A200780041823D00671
 
实施例 R13/R14/R15 R9 R4
1 OH O癸酰基 O癸酰基
2 OBn O癸酰基 O癸酰基
3 OBn OAc OAc
4 OBn OMe OMe
5 OBn O辛基 O辛基
6 OBn OH OH
7 OBu OH OH
8 OBn OSO3Na OSO3Na
9 OMe OSO3Na N3
10 OMe OSO3Na NH(3-环戊丙酰基)
11 OMe OSO3Na NH(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)
12 OMe OSO3Na NHDOCA
13 OMe OSO3Na NHSNAD
14 OMe OSO3Na NH(Z-氨基己酰基)
15 OMe OSO3Na NH己酰基
16 OMe OSO3Na NH氢化肉桂酰基
17 OMe N3 OSO3Na
18 OMe NHDOCA OSO3Na
实施例1
依据方法T由实施例2制备该实施例(产率：39％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.46-5.38(宽s，1H，H-1)，5.00-4.84(m，3H，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：925.7[M+2DBA-4H]2-，861.1[M+DBA-3H]2-，796.5[M-2H]2-
实施例2
依据方法P制备该实施例(产率：91％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.40(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcIII)，5.18(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcV)，4.96(s，1H，H-1ManUAII)，4.92(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcI)，4.77(1H，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：1061.2[M+2DBA-4H]2-，996.6[M+DBA-3H]2-。
实施例3
依据方法P制备该实施例(产率：85％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.39-5.34(宽s，1H，H-1)，5.15(d，1H，J＝3.2Hz，H-1)，5.00(s，1H，H-1)，4.94-4.87(m，2H，H-1)，4.72(1H，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：1061.2[M+2DBA-4H]2-，996.6[M+DBA-3H]2-。
实施例4
依据方法R制备该实施例(产率：90％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.42(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcIII)，5.18(d，1H，J＝2.7Hz，H-1GlcV)，4.99(s，1H，H-1ManUAII)，4.93(d，1H，J＝3.3Hz，H-1GlcI)，4.77(d，1H，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：856.0[M+DBA-3H]2-，791.4[M-2H]2-，743.5[M+5DBA-8H]3-。
实施例5
依据方法R制备该实施例(产率：92％)。
ESI-MS，负模式，m/z：1019.5[M+2DBA-4H]2-，954.4[M+DBA-3H]2-。
实施例6
依据制备例14制备该实施例(化合物145)。
实施例7
依据制备例14制备该实施例(化合物147)。
实施例8
依据方法S制备该实施例(产率：80％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.44(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcIII)，5.42(d，1H，J＝3.3Hz，H-1GlcV)，5.07(s，1H，H-1ManUAII)，4.89(d，1H，J＝3.7Hz，H-1GlcI)，4.71(d，1H，J＝8.5Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：1051.1[M3DBA-5H]2-，986.5[M+2DBA-4H]2-。
实施例9
依据制备例14制备该实施例(化合物154)。
实施例10
依据方法Q制备该实施例(产率：58％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.43(d，1H，J＝3.7Hz，H-1)，5.33(d，1H，J＝3.7Hz，H-1)，4.94(s，1H，H-1)，4.89(d，1H，J＝3.4Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：894.2[M+2DBA-4H]2-，829.6[M+3DBA-5H]2-。
实施例11
依据方法Q制备该实施例(产率：86％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.43(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcIII)，4.69(d，1H，J＝3.7Hz，H-1GlcV)，5.04(s，1H，H-1ManUAII)，4.91(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcI)，4.69(d，1H，J＝8.0Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：952.2[M+2DBA-4H]2-，887.6[M+DBA-3H]2-。
实施例12
依据方法O制备该实施例(产率＝93％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.43(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcIII)，5.33(d，1H，J＝3.7Hz，H-1GlcV)，4.92(s，1H，H-1ManUAII)，4.89(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcI)，4.69(d，1H，J＝8.0Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：673.8[M+DBA-4H]3-，630.8[M-3H]3-。
实施例13
依据方法O制备该实施例(产率＝93％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.43(d，1H，J＝3.2Hz，H-1GlcIII)，5.33(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcV)，4.94(s，1H，H-1ManUAII)，4.89(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcI)，4.77(d，1H，J＝7.7Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：607.7[M+DBA-4H]3-，564.6[M-3H]3-。
实施例14
依据方法O制备该实施例(产率＝68％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.43(d，1H，J＝3.8Hz，H-1)，5.33(d，1H，J＝3.8Hz，H-1)，4.95(s，1H，H-1ManUAII)，4.89(d，1H，J＝3.6Hz，H-1)，4.71(d，1H，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：955.6[M+3DBA-5H]2-，550.6[M-3H]3-。
实施例15
依据方法P制备该实施例(产率＝88％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.43(d，1H，J＝3.3Hz，H-1GlcIII)，5.33(d，1H，J＝3.7Hz，H-1GlcV)，4.94(s，1H，H-1ManUAII)，4.89(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcI)，4.70(1H，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：881.1[M+2DBA-4H]2-，816.5[M+DBA-3H]2-，500.9[M-3H]3-。
实施例16
依据方法Q制备该实施例(产率＝90％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.43(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcIII)，5.33(d，1H，J＝3.7Hz，H-1GlcV)，4.94(s，1H，H-1ManUAII)，4.86(d，1H，J＝3.8Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：881.1[M+2DBA-4H]2-，816.5[M+DBA-3H]2-，500.9[M-3H]3-。
实施例17
依据制备例14制备该实施例(化合物157)。
实施例18
依据方法O制备该实施例(产率＝94％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.52(d，1H，J＝3.4Hz，H-1)，5.32(d，1H，J＝3.2Hz，H-1)，5.23(s，1H，J＝1.0Hz，H-1ManUAII)，5.09(d，1H，J＝3.5Hz，H-1)，4.70(d，1H，J＝7.6Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：1140.9[M+3DBA-5H]2-，1075.8[M+2DBA-4H]2-。
衍生自5S模板的化合物
 
实施例 R13/R14/R15 R9 R4
19 OBn OAc OAc
20 OBn O己酰基 O己酰基
21 OBn OBn OBn
22 OBn OMe OMe
23 OBn OEt OEt
24 OBn OBu OBu
25 OBn O己基 O己基
26 OBn O-(3-苯基丙基) O-(3-苯基丙基)
27 OBn O辛基 O辛基
28 OMe O-(4，4，4-三氟丁基) O-(4，4，4-三氟丁基)
29 OBn OH OH
30 OMe N3 N3
31 OMe NH2 NH2
32 OMe NHDOCA NHDOCA
33 OMe NHSNAD NHSNAD
34 OMe NH(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基                 NH(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基                
35 OMe NH(4-硝氧)丁酰基 NH(4-硝氧)丁酰基
36 OMe OH N3
37 OMe OSO3Na N3
38 OMe OSO3Na NH2
39 OMe OSO3Na NH己酰基
40 OMe OSO3Na NHDOCA
41 OMe OSO3Na NH十二烷酰基
42 OMe OSO3Na NH(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基                
43 OMe OSO3Na NH(3-环戊丙酰基)
44 OMe OSO3Na NH(Z-氨基己酰基)
45 OMe OSO3Na NHSNAC
46 OMe OSO3Na NH油基
47 OMe OSO3Na NH(3-苯基丙酰基)
 
48 OMe OSO3Na NH二十烷酰基
49 OMe OSO3Na NH尼氟灭(NHniflumic)
50 OMe OSO3Na NH(4-硝氧)丁酰基
51 OMe N3 OH
52 OMe N3 OSO3Na
53 OMe NHDOCA OSO3Na
54 OMe NHSNAD OSO3Na
55 OMe NH(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基                 OSO3Na
56 OMe NH氢化肉桂酰基 OSO3Na
57 OMe NH(Z-氨基己酰基) OSO3Na
58 OMe NH(3-环戊丙酰基) OSO3Na
59 OMe NH己酰基 OSO3Na
60 OMe NH(氨基己酰基) OSO3Na
实施例19
依据方法P制备该实施例(产率：76％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.42(d，1H，J＝3.4Hz，H-1)，5.08(d，1H，J＝7.6Hz，H-1)，5.02(s，1H，H-1)，4.92(d，1H，J＝2.9Hz，H-1)，4.82(d，1H，J＝3.2Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：1045.7[M+3DBA-5H]2-。
实施例20
依据方法P制备该实施例(产率：73％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.36(d，1H，J＝2.7Hz，H-1)，5.32(s，1H，H-1)，5.16(d，1H，J＝2.5Hz，H-1)，4.91(d，1H，J＝2.7Hz，H-1)，4.71(d，1H，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：1101.7[M+3DBA-5H]2-，691.4[M+2DBA-5H]3-。
实施例21
依据方法R制备该实施例(产率：65％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.35(d，1H，J＝3.4Hz，H-1)，5.27(s，1H，H-1)，5.18(d，1H，J＝3.0Hz，H-1)，4.95(d，1H，J＝3.7Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：1030.1[M+2DBA-4H]2-，965.0[M+DBA-3H]2-。
实施例22
依据方法R制备该实施例(产率：63％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.29(d，1H，J＝7.6Hz，H-1)，5.16(宽s，1H，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：953.6[M+2DBA-4H]2-，889.0[M+DBA-3H]2-。
实施例23
依据方法R制备该实施例(产率：53％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.38(宽s，1H，H-1)，5.25(s，1H，H-1ManUAII)，5.18-5.11(m，1H，H-1)，4.92(d，1H，J＝3.8Hz，H-1)，4.65(宽s，1H，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：967.5[M+2DBA-4H]2-，902.9[M+DBA-3H]2-。
实施例24
依据方法R制备该实施例(产率：28％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.38(bs，1H，H-1)，5.25(s，1H，H-1ManUAII)，5.18-5.11(m，1H，H-1)，4.92(d，1H，J＝3.8Hz，H-1)，4.65(宽s，1H，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：995.6[M+2DBA-4H]2-，931.0[M+DBA-3H]2-。
实施例25
依据方法R制备该实施例(产率：74％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.42(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcIII)，5.30(s，1H，H-1ManUAII)，5.19(d，1H，J＝3.0Hz，H-1)，4.94(d，1H，J＝3.0Hz，H-1)，4.71-4.65(m，1H，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：1023.7[M+2DBA-4H]2-，959.0[M+DBA-3H]2-。
实施例26
依据方法R制备该实施例(产率：38％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.42(d，1H，J＝3.7Hz，H-1)，5.17(d，1H，J＝2.9Hz，H-1)，4.95(d，1H，J＝3.7Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：1057.8[M+2DBA-4H]2-，993.2[M+DBA-3H]2-。
实施例27
依据方法R制备该实施例(产率：5％)。
ESI-MS，负模式，m/z：1052.3[M+2DBA-4H]2-，992.8[M+DBA-3H]2-，714.7[M-3H]3-。
实施例28
依据方法R制备该实施例(产率：83％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.43(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcIII)，5.15(d，1H，J＝3.4Hz，H-1)，4.98(s，1H，H-1ManUAII)，4.90(d，1H，J＝3.4Hz，H-1)，4.66(d，1H，J＝7.7Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：902.7[M+2DBA-4H]2-，838.1[M+DBA-3H]2-，773.5[M-2H]2-。
实施例29
依据制备例14制备该实施例(化合物158)。
实施例30
依据制备例14制备该实施例(化合物163)。
实施例31
依据方法T由实施例30制备该实施例(产率：94％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.46-5.40(m，2H，H-1GlcIII，H-1ManUAII)，5.31(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcV)，5.12(d，1H，J＝3.3Hz，H-1GlcI)，4.62(d，1H，J＝7.8Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：695.3[M-2H]2-。
实施例32
依据方法O制备该实施例(产率＝76％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.53-5.47(m，2H，H-1)，5.38(bs，1H，H-1)，5.12(s，1H，H-1)，4.63-4.48(m，1H，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：831.7[M+DBA-4H]3-，788.6[M-3H]3-。
实施例33
依据方法O制备该实施例(产率＝93％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.49(s，1H，H-1)，5.41(d，1H，J＝3.6Hz，H-1)，5.36(d，1H，J＝3.6Hz，H-1)，5.11(d，1H，J＝3.6Hz，H-1)，4.60-4.55(m，1H，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：1114.3[M+2DBA-4H]2-，656.4[M-3H]3-。
实施例34
依据方法Q制备该实施例(产率＝86％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.50(s，1H，H-1)，5.44(d，1H，J＝3.4Hz，H-1)，5.38(d，1H，J＝3.6Hz，H-1)，5.11(d，1H，J＝3.6Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：1064.7[M+2DBA-4H]2-，1000.1[M+DBA-3H]2-，623.3[M-3H]3-。
实施例35
依据方法O制备该实施例(产率：93％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.43(bs，1H，H-1)，5.36(d，1H，J＝3.2Hz，H-1)，3.09(d，1H，J＝3.8Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：955.7[M+2DBA-4H]2-，891.1[M+DBA-3H]2-。
实施例36
依据方法H制备该实施例(产率：73％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.51(d，1H，J＝3.8Hz，H-1GlcIII)，5.49(s，1H，H-1ManUAII)，5.42(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcV)，5.20(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcI)，4.87(d，1H，J＝8.4Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：838.0[M+2DBA-4H]2-，773.4[M+DBA-3H]2-，708.8[M-2H]2-，515.3[M+DBA-4H]3-，472.3[M-3H]3-。
实施例37
依据制备例14制备该实施例(化合物161)。
实施例38
依据方法T制备该实施例(产率：93％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.44(s，1H，H-1ManUAII)，5.40(d，1H，J＝3.3Hz，H-1)，5.34(d，1H，J＝3.6Hz，H-1)，5.11(d，1H，J＝3.4Hz，H-1)，4.60(d，1H，J＝7.9Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：865.1[M+2DBA-4H]2-，800.5[M+DBA-3H]2-。
实施例39
依据方法P制备该实施例(产率：73％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.36-5.32(m，2H，H-1GlcIII，H-1ManUAII)，5.27(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcV)，4.97(d，1H，J＝3.7Hz，H-1GlcI)，4.52(d，1H，J＝8.2Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：978.6[M+3DBA-5H]2-，914.1[M+2DBA-4H]2-。
实施例40
依据方法O制备该实施例(产率：84％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.53-5.47(m，2H，H-1GlcIII，H-1ManUAII)，5.44(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcV)，5.13(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcI)，4.69(d，1H，J＝8.0Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：1238.6[M+4DBA-6H]2--，1174.0[M+3DBA-5H]2-。
实施例41
依据方法P制备该实施例(产率：81％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.55-5.47(m，2H，H-1GlcIII，H-1ManUAII)，5.44(d，1H，J＝3.8Hz，H-1GlcV)，5.14(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcI)，4.70(d，1H，J＝8.2Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：1020.8[M+3DBA-5H]2-，956.2[M+2DBA-4H]2-，551.0[M-3H]3-。
实施例42
依据方法Q制备该实施例(产率：91％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.54(s，1H，H-1ManUAII)，5.44(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcV)，5.16(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcI)，4.69(d，1H，J＝7.9Hz，H-1GlcIV)，5.52-5.49(m，1H，H-1GlcIII)。
ESI-MS，负模式，m/z：1049.7[M+3DBA-5H]2-，985.1[M+2DBA-4H]2-。
实施例43
依据方法Q制备该实施例(产率：73％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.53-5.48(m，2H，H-1ManUAII，H-1GlcIII)，5.44(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcV)，5.13(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcI)，4.69(d，1H，J＝7.9Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：991.8[M+3DBA-5H]2-，927.1[M+2DBA-4H]2-。
实施例44
依据方法O制备该实施例(产率：88％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.41-5.33(m，2H，H-1)，5.31(d，1H，J＝2.6Hz，H-1)，4.99(d，1H，H-1)，4.56(d，1H，J＝8.0Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：1117.9[M+4DBA-6H]2-，1053.3[M+3DBA-5H]2-，988.7[M+2DBA-4H]2-。
实施例45
依据方法O制备该实施例(产率：79％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.46(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcIII)，5.44(s，1H，H-1ManUAII)，5.39(d，1H，J＝3.7Hz，H-1GlcV)，5.09(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcI)，4.65(d，1H，J＝8.4HZ，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：1125.4[M+4DBA-6H]2-，1060.3[M+3DBA-5H]2-。
实施例46
依据方法P制备该实施例(产率：88％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.48-5.41(m，3H，H-1)，5.39(d，1H，J＝3.6Hz，H-1)，5.09(d，1H，J＝3.6Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：1126.9[M+4DBA-6H]2-，1061.8[M+3DBA-5H]2-，621.4[M+DBA-4H]3-，578.3[M-3H]3-。
实施例47
依据方法Q制备该实施例(产率：99％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.46(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcIII)，5.40(d，1H，J＝3.7Hz，H-1GlcV)，5.37(s，1H，H-1ManUAII)，5.02(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcI)，4.65(d，1H，J＝7.9Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：995.8[M+3DBA-5H]2-，931.2[M+2DBA-4H]2-。
实施例48
将TBTU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓四氟硼酸酯(benzotriazolium tetrafluoroborate)3-氧化物，3.4mg，2eq./五糖)和二异丙胺(53μl，2eq./五糖)加至花生四烯酸(3.2mg，2eq./五糖)的无水DMF溶液(0.380ml)中。在室温搅拌混合物1小时45分钟(1h45)。然后向该溶液加入五糖(1摩尔当量)的无水DMF(0.2ml)溶液。在室温搅拌混合物19小时。之后，加入10滴饱和NaHCO3水溶液。在室温搅拌混合物1小时。然后过滤，并将溶液直接倒至用DMF平衡的交联葡聚糖凝胶LH-20柱(370mL)，以得到酰基化的五糖。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.40(d，1H，J＝3.8Hz，H-1)，5.08(d，1H，J＝3.8Hz，H-1)，4.65(d，1H，J＝8.1Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：1072.8[M+3DBA-5H]2-，1008.2[M+2DBA-4H]2-，585.6[M-3H]3-。
实施例49
依据方法O制备该实施例(产率：96％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.49(s，1H，H-1)，5.46(d，1H，J＝3.8Hz，H-1)，5.40(d，1H，J＝3.7Hz，H-1)，5.08(d，1H，J＝3.6Hz，H-1)，4.65(d，1H，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：1061.8[M+3DBA-5H]2-，621.4[M+DBA-4H]3-，578.3[M-3H]3-。
实施例50
依据方法O制备该实施例(产率：66％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.53-5.45(m，2H，H-1)，5.43(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcV)，5.16-5.10(m，1H，H-1)，4.69(d，1H，J＝8.0Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：995.2[M+3DBA-5H]2-，930.6[M+2DBA-4H]2-。
实施例51
依据方法H制备该实施例(产率：70％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.24(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcIII)，5.18(s，1H，H-1)，5.11(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcV)，4.91(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcI)，4.42(d，1H，J＝7.9Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：838.0[M+2DBA-4H]2-，773.4[M+DBA-3H]2-。
实施例I52
依据制备例14制备该实施例(化合物162)。
实施例53
依据方法O制备该实施例(产率：78％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.53-5.47(m，2H，H-1ManUAII，H-1GlcIII)，5.38(d，1H，J＝3.8Hz，H-1GlcV)，5.18(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcI)，4.59(d，1H，J＝8.0Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：1174.0[M+3DBA-5H]2-，695.8[M+DBA-4H]3-。
实施例54
依据方法O制备该实施例(产率：76％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.50-5.45(m，2H，H-1)，5.38(d，1H，J＝3.8Hz，H-1)，5.16(d，1H，J＝3.5Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：1074.3[M+3DBA-5H]2-，1009.7[M+2DBA-4H]2-，629.7[M+DBA-4H]3-。
实施例55
依据方法Q制备该实施例(产率：60％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.52-5.44(m，2H，H-1)，5.40(d，1H，J＝3.6Hz，H-1)，5.16(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcI)，4.63(d，1H，J＝7.6Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：1049.7[M+3DBA-5H]2-，613.3[M+DBA-4H]3-。
实施例56
依据方法Q制备该实施例(产率：80％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.48(s，1H，H-1ManUAII)，5.43(d，1H，J＝3.8Hz，H-1GlcI)，5.40(d，1H，J＝3.8Hz，H-1GlcV)，5.17(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcIII)，4.50(d，1H，J＝7.5Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：995.7[M+3DBA-5H]2-，931.1[M+2DBA-4H]2-。
实施例57
依据方法O制备该实施例(产率：68％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.41-5.37(m，2H，H-1)，5.29(d，1H，J＝3.7Hz，H-1)，5.08(d，1H，J＝3.2Hz，H-1)，5.03(s，1H，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：1053.2[M+3DBA-5H]2-，988.6[M+2DBA-4H]2-，615.7[M+DBA-4H]3-。
实施例58
依据方法Q制备该实施例(产率：67％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.47-5.43(m，2H，H-1)，5.37(d，1H，J＝3.8Hz，H-1)，5.13(d，1H，J＝3.7Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：991.7[M+3DBA-5H]2-，574.7[M+DBA-4H]3-。
实施例59
依据方法P制备该实施例(产率：45％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.47-5.43(m，2H，H-1)，5.37(d，1H，J＝3.5Hz，H-1)，5.13(d，1H，J＝3.2Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：978.7[M+3DBA-5H]2-，914.1[M+2DBA-4H]2-，849.5[M+DBA-3H]2-。
实施例60
依据方法T制备该实施例(产率：96％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.51(s，1H，H-1ManUAII)，5.49(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcIII)，5.40(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcV)，5.17(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcI)，4.60(d，1H，J＝8.1Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：921.6[M+2DBA-4H]2-。
O-烷基/NHR族：R14，R15＝O-烷基/O-芳基烷基，R13：NHR”
衍生自4S模板的化合物
Figure A200780041823D00771
 
实施例 R14/R15 R13 R9 R4
61 OBn N3 OH OH
62 OBu N3 OH OH
63 OMe N3 OH OH
64 OHex N3 OH OH
65 OBu NH2 OH OH
66 OBu NHDOCA OH OH
 
67 OBu NH(Z-氨基)己酰基 OH OH
68 OBu NHSNAD OH OH
69 OBu NH油基 OH OH
70 OBu NH(3-环戊丙酰基) OH OH
71 OBu NH氢化肉桂酰基 OH OH
72 OPhPr N3 OH OH
73 OBu N3 OSO3Na N3
74 OBu NHDOCA OSO3Na NHDOCA
75 OBu NH(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)      OSO3Na NH(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)     
76 OBu NH氢化肉桂酰基 OSO3Na NH氢化肉桂酰基
77 OBu NHDOCA NHDOCA OSO3Na
78 OBu N3 N3 OSO3Na
79 OBu NHSNAD NHSNAD OSO3Na
80 OBu NH(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)      NH(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)      OSO3Na
81 OBu NH(Z-氨基)己酰基 NH(Z-氨基)己酰基 OSO3Na
82 OBn N3 OSO3Na OSO3Na
83 OBu N3 OSO3Na OSO3Na
84 OHex N3 OSO3Na OSO3Na
85 OMe N3 OSO3Na OSO3Na
86 OBu N(CH3)2 OSO3Na OSO3Na
87 OHex NH2 OSO3Na OSO3Na
88 OHex NHDOCA OSO3Na OSO3Na
实施例61
依据制备例14制备该实施例(化合物150)。
实施例62
依据制备例14制备该实施例(化合物151)。
实施例63
依据制备例14制备该实施例(化合物152)。
实施例64
依据制备例14制备该实施例(化合物153)。
实施例65
依据方法T制备该实施例(产率＝84％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.42(d，1H，J＝3.7Hz，H-1GlcIII)，5.06(d，1H，J＝7.6Hz，H-1GlcIV)，5.02(s，1H，H-1ManUAII)，4.92(d，1H，J＝3.5Hz，H-1)，4.84(d，1H，J＝3.3Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：697.9[M-2H]2-，464.9[M-3H]3-。
实施例66
依据方法O制备该实施例(产率＝74％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.51(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcIII)，5.16(d，1H，J＝8.1Hz，H-1GlcIV)，5.10(s，1H，H-1ManUAII)，5.01(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcI)，4.91(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcV)
ESI-MS，负模式，m/z：1071.4[M+2DBA-4H]2-，1006.3[M+DBA-3H]2-
实施例67
依据方法O制备该实施例(产率＝84％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.42(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcIII)，5.08(d，1H，J＝7.6Hz，H-1GlcIV)，5.02(s，1H，H-1ManUAII)，4.93(d，1H，J＝3.0Hz，H-1)，4.82(d，1H，J＝3.1Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：950.8[M+2DBA-4H]2-，886.2[M+DBA-3H]2-。
实施例68
依据方法O制备该实施例(产率＝77％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.42(d，1H，J＝3.8Hz，H-1)，5.06(d，1H，J＝7.7Hz，H-1)，5.02(s，1H，H-1)，4.93(d，1H，J＝3.3Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：971.8[M+2DBA-4H]2-，907.2[M+DBA-3H]2-，561.4[M-3H]3-。
实施例69
依据方法P制备该实施例(产率＝95％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.42(d，1H，J＝3.4Hz，H-1)，5.06(d，1H，J＝8.1Hz，H-1)，5.02(s，1H，H-1)，4.94(d，1H，J＝3.4Hz，H-1)，4.83(d，1H，J＝3.4Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：959.4[M+2DBA-4H]2-，894.8[M+DBA-3H]2-，553.1[M-3H]3-。
实施例70
依据方法Q制备该实施例(产率：77％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.49(d，1H，J＝3.6Hz，H-1)，5.46(d，1H，J＝3.8Hz，H-1)，5.25(s，1H，H-1ManUAII)，4.80(d，1H，J＝7.8Hz，H-1GlcIV)，3.06(d，1H，J＝3.5Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：889.2[M+2DBA-4H]2-，824.6[M+DBA-3H]2-。
实施例71
依据方法Q制备该实施例(产率：71％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.41(d，1H，J＝3.8Hz，H-1)，5.05-4.99(m，2H，H-1)，4.92(d，1H，J＝3.5Hz，H-1)，4.80(d，1H，J＝3.7Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：829.6[M+DBA-3H]2-。
实施例72
依据制备例14制备该实施例(化合物158)。
实施例73
依据制备例14制备该实施例(化合物160)。
实施例74
依据方法O制备该实施例(产率：77％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.44(d，1H，J＝3.3Hz，H-1)，4.96-4.86(m，3H，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：859.8[M+DBA-4H]3-，816.7[M-3H]3-。
实施例75
依据方法Q制备该实施例(产率：92％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.47(d，1H，J＝3.6Hz，H-1)，5.08-5.03(m，2H，H-1)，4.93(d，1H，J＝3.7Hz，H-1)，4.87(d，1H，J＝7.4Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：694.4[M+DBA-4H]3-，651.4[M-3H]3-。
实施例76
依据方法Q制备该实施例(产率：88％)
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.46(d，1H，J＝3.5Hz，H-1)，4.99-4.86(m，4H，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：1063.9[M3DBA-5H]2-，998.8[M+2DBA-4H]2-。
实施例77
依据方法O制备该实施例(产率＝87％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.40(d，1H，J＝3.4Hz，H-1)，5.13(s，1H，H-1ManUAII)，5.01(d，1H，J＝8.0Hz，H-1GlcIV)，4.93-4.88(m，2H，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：859.8[M+2DBA-5H]3-，816.7[M-3H]3-。
实施例78
依据制备例14制备该实施例(化合物157)。
实施例79
依据方法O制备该实施例(产率：86％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.45(d，1H，J＝3.4Hz，H-1)，5.11(s，1H，H-1)，4.91(d，1H，J＝3.4Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：1156.4[M+2DBA-4H]2-，727.2[M+DBA-4H]3-。
实施例80
依据方法Q制备该实施例(产率：97％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.37(d，1H，J＝3.1Hz，H-1)，5.11-5.04(m，2H，H-1)，4.93-4.85(m，2H，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：1106.7[M+2DBA-4H]2-。
实施例81
依据方法O制备该实施例(产率：88％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.50(d，1H，J＝3.3Hz，H-1)，5.26(s，1H，H-1)，5.09-5.00(m，2H，H-1)，4.97(d，1H，J＝7.7Hz，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：1114.3[M+2DBA-4H]2-，699.4[M+DBA-4H]3-，656.0[M-3H]3-。
实施例82
依据方法S制备该实施例(产率：80％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.46-5.37(m，2H，H-1)，5.10(s，1H，H-1)，4.91(d，1H，J＝3.0Hz，H-1)，4.68(1H，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：1083.3[M+4DBA-6H]2-，1018.7[M+3DBA-5H]2-，954.1[M+2DBA-4H]2-，592.6[M+DBA-4H]3-。
实施例83
依据方法S制备该实施例(产率：94％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.45(d，1H，J＝3.3Hz，H-1GlcIII)，5.37(d，1H，J＝3.7Hz，H-1GlcV)，5.10(s，1H，H-1ManUAII)，4.92(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcI)，4.70(d，1H，J＝7.9Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：984.7[M+3DBA-5H]2-，920.1[M+2DBA-4H]2-。
实施例84
依据方法S制备该实施例(产率：95％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.41(d，1H，J＝2.9Hz，H-1GlcIII)，5.33(d，1H，J＝3.7Hz，H-1)，5.07(s，1H，H-1ManUAII)，4.89(d，1H，J＝3.4Hz，H-1)，4.67(d，1H，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：1077.3[M+4DBA-6H]2-，1012.8[M+3DBA-5H]2-，948.2[M+2DBA-4H]2-。
实施例85
依据方法S制备该实施例(产率：97％)
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.43(d，1H，J＝3.7Hz，H-1GlcIII)，5.36(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcV)，5.22(s，1H，H-1ManUAII)，5.01(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcI)，4.62(d，1H，J＝8.0Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：943.1[M+3DBA-5H]2-，878.5[M+2DBA-4H]2-，541.9[M+DBA-4H]3-。
实施例86
在氢气中于Pd10％/C催化剂(3.7mg)和甲醛37％(48μl，150eq)存在下搅拌五糖(7.4mg，4.3mmol)的甲醇(0.74mL)溶液48小时，并通过PTFE微孔滤膜过滤。浓缩溶液以得到氢解的五糖(7.0mg，产率：93％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.45(d，1H，J＝2.9Hz，H-1GlcIII)，3.43(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcV)，3.09(s，1H，H-1ManUAII)，4.90(d，1H，J＝3.6Hz，H-1GlcI)，4.85(d，1H，J＝7.5Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：921.1[M+2DBA-4H]2-。
实施例87
依据方法T制备该实施例(产率：99％)。
ESI-MS，负模式，m/z：935.2[M+2DBA-4H]2-，870.6[M+DBA-3H]2-。
实施例88
依据方法O制备该实施例(产率：67％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)，δ：5.44(d，1H，J＝3.4Hz，H-1GlcI)，5.09(s，1H，H-1ManUAII)，4.95-4.88(m，3H，H-1GlcIII，H-1GlcIV，H-1GlcV)。
ESI-MS，负模式，m/z：786.0[M+2DBA-5H]3-，742.9[M+DBA-4H]3-。
衍生自5S模板的化合物
Figure A200780041823D00821
 
实施例 R14/R15 R13 R9 R4
89 OBn N3 OSO3Na OSO3Na
90 OH NH癸酰基 OSO3Na OSO3Na
91 OH NH2 OSO3Na OSO3Na
92 OH NH己酰基 OSO3Na OSO3Na
实施例89
依据方法S制备该实施例(产率：78％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.41(d，1H，J＝3.2Hz，H-1GlcIII)，5.38(s，1H，H-1ManUAII)，5.33(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcV)，5.04(d，1H，J＝3.2Hz，H-1GlcI)。
ESI-MS，负模式，m/z：1063.7[M+4DBA-6H]2-，999.1[M+3DBA-5H]2-，934.4[M+2DBA-4H]2-。
实施例90
依据方法P制备该实施例(产率：59％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.50-5.38(m，2H，H-1)，5.14-5.04(m，3H，H-1)。
ESI-MS，负模式，m/z：1091.7[M+4DBA-6H]2-，1027.1[M+3DBA-5H]2-，962.5[M+2DBA-4H]2-。
实施例91
依据方法T制备该实施例(产率：99％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.55-5.44(m，2H，H-1ManUAII，H-1GlcIII)，5.31(d，1H，J＝3.3Hz，H-1GlcV)，5.17(d，1H，J＝3.5Hz，H-1GlcI)，4.92(d，1H，J＝7.25Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：949.0[M+3DBA-5H]2-，884.4[M+2DBA-4H]2-。
实施例92
依据方法P制备该实施例(产率：57％)。
1H NMR(400MHz，D2O，ppm)，δ：5.57-5.50(m，2H，H-1)，5.21(d，1H，J＝3.4Hz，H-1)，5.18(d，1H，J＝3.5Hz，H-1)，5.03(d，1H，J＝7.7Hz，H-1GlcIV)。
ESI-MS，负模式，m/z：1063.7[M+4DBA-6H]2-，999.1[M+3DBA-5H]2-，934.4[M+2DBA-4H]2-。
实施例93
甲基O-(2，3，4-三-O-丁基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2-O-丁基-5-C-乙基-3-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(6-O-丁基-2，3-二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-羧基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-3，6-二-O-丁基-2-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖苷，六钠盐161的合成。
Figure A200780041823D00831
依据‘方法C：烷基化’，使用1-溴丁烷对五糖38(10mg，7.2μmol)进行烷基化得到五糖161(10.4mg，81％)，该化合物具有下列性质：端基质子的化学位移：5.42，5.38，5.15，4.74和4.68ppm；和MS(ESI-)：化学质量＝1782.47；实验质量＝1783.4。
实施例94
甲基O-(2，3，4-三-O-壬酰基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(5-C-乙基-3-O-甲基-2-O-壬酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(6-O-壬酰基-2，3-二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-羧基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-3，6-二-O-壬酰基-2-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖苷，六钠盐162的合成。
Figure A200780041823D00841
依据‘方法D：酰基化’，使用2-壬酰氯对五糖38(10mg，7.2μmol)进行酰基化以得到五糖162(13.4mg，78％)，该化合物具有下列性质：端基质子的化学位移：5.54，5.52，5.21，4.86和4.72ppm；和MS(ESI-)：化学质量＝2370.87；实验质量＝2372.1。
实施例95
甲基O-(6-O-磺基-2，3，4-三-O-(4-叔丁基苄基)-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(5-C-乙基-3-O-甲基-2-O-(4-叔丁基苄基)-β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(6-O-环戊烷丙酰基(cyclopentanepropionyl)-2，3-二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-羧基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-6-O-环戊烷丙酰基-2-O-磺基-3-O-(4-叔丁基苄基)-α-D-吡喃葡萄糖苷，六钠盐163的合成。
依据‘方法C：烷基化’，使用4-叔丁基苄基氯对五糖37(19mg，10.1μmol)进行烷基化。所得的化合物以‘方法A：脱甲硅基作用’所述的方式脱甲硅基，并依据‘方法D：酰基化’使用环戊烷丙酰基氯进行酰基化得到五糖163(12.7mg，81％)，该化合物具有下列性质：端基质子的化学位移：5.52，5.48，5.26，4.89和4.68ppm；和MS(ESI-)：化学质量＝2230.82；实验质量＝2231.9。
实施例96
甲基O-(2，3，4-三-O-己酰基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(5-C-乙基-2-O-己酰基-3-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(6-O-(2，2-二甲基丙基)-2，3-二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-羧基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-6-O-(2，2-二甲基丙基)-3-O-己酰基-2-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖苷，六钠盐164的合成。
Figure A200780041823D00851
依据‘方法C：烷基化’，使用1-溴-2，2-二甲基丙烷对五糖36(18mg，9.1μmol)进行烷基化。所得化合物以‘方法B：氢解’所述的方式氢解，且依据‘方法D：酰基化’使用己酰氯进行酰基化以得到五糖164(12.3mg，67％)，该化合物具有下列性质：端基质子的化学位移：5.56，5.49，5.26，4.89和4.71ppm；和MS(ESI-)：化学质量＝1882.61；实验质量＝1883.7。
实施例97
甲基O-(2，3，4-三-O-(4-氯苄基)-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2-O-(4-氯苄基)-5-C-乙基-3-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2，3-二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-羧基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-3-O-(4-氯苄基)-2-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖苷，六钠盐165的合成。
依据‘方法C：烷基化’，使用4-氯苄基氯对五糖37(16mg，8.6μmol)进行烷基化。所得化合物以‘方法A：脱甲硅基作用’所述的方式脱甲硅基以得到五糖165(12.4mg，72％)，该化合物具有下列性质：端基质子的化学位移：5.67，5.62，5.22，4.89和4.64ppm；和MS(ESI-)：化学质量＝2010.07；实验质量＝1911.3。
实施例98
甲基O-(6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(5-C-乙基-3-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(6-O-(脱氧胆酰基)-2，3-二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-羧基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-6-O-(脱氧胆酰基)-2-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖苷，二钠和四-三丙基铵盐166的合成。
Figure A200780041823D00861
依据‘方法D：酰基化’，使用脱氧胆酰基氯对五糖36(18mg，9.1μmol)进行酰基化。所得化合物以‘方法B：氢解’所述的方式氢解。将所得五糖钠盐溶解在水中，并加入三丙基氯化铵水溶液(4当量)。在室温搅拌混合物16小时。然后将溶液加载至用水平衡的交联葡聚糖凝胶G25F柱(50mL)的顶部。收集含化合物的级分并浓缩以得到五糖-三丙基铵离子配合物166(10.7mg，45％)，该化合物具有下列性质：端基质子的化学位移：5.68，5.62，5.22，4.89和4.64ppm；和MS(ESI-)：化学质量＝2000.66；实验质量＝2001.7。
生物学试验
应当理解为了测试本发明化合物的生物活性，各种试验都是合适的。然而，下面列出了测试本发明化合物生物活性的合适方法。
化合物抗因子Xa活性的测定
使用Stachrom HP试剂盒(Diagnostica Stago)，由它们的抗因子Xa活性测定化合物的IC50值。使用STA Compact(Diagnostica Stago)进行该试验。
通过用于磺达肝癸的相同方式测定抗因子Xa活性，磺达肝癸作为标准品使用(参见下面内容)。
1.磺达肝癸+AT(过量)→[磺达肝癸·AT]
2.[磺达肝癸·AT]+fXa(过量)→[磺达肝癸·AT·fXa]+fXa(剩余)
3.显色基质→肽+pNA
磺达肝癸作为与样品中存在的抗凝血酶(AT)的配合物被分析。该配合物的浓度取决于AT的利用度。为了得到AT更稳定的浓度，将纯化的AT加至测试血浆中，因子Xa(过量)被部分中和成一定量的磺达肝癸，该量以[磺达肝癸·AT]配合物的量测定。剩余量的fXa水解显色基质，因此释放发色团，pNA。然后在405nm光度测定地读取颜色。
血浆中化合物的定量
使用上面所述的Stachrom HP试剂盒(Diagnostica Stago)，使用因子Xa活性，由它们的抗因子Xa活性测定化合物的大鼠血浆浓度(μg化合物/mL血浆)。使用STA Compact(Diagnostica Stago)进行该试验。用各个在大鼠血浆中定量的化合物完成具体的标准曲线。
实施例-大鼠血浆中化合物的定量以及口服和静脉内给药的药代动力学分布的 测定
由前面所述的抗因子Xa活性测定本发明化合物的大鼠血浆浓度。
将化合物制备于准备好的溶液中，用于口服和静脉内给药，且剂量是变化的。对于人类，口服给药是优选的给药途径。
在雌性Wistar Han大鼠中研究本发明化合物的药代动力学。
将大鼠血液(9体积)与柠檬酸钠(1体积)混合，且优选在冰上迅速冷却以使肝素拮抗剂从血细胞的释放降到最低。收集后，尽快将样品于低温在3000xg离心10分钟(通常在8℃以下的温度血浆能稳定24小时)并在-20℃冷冻贮藏。
使用上面所述的因子Xa活性，由它们的抗因子Xa活性测定化合物的大鼠血浆浓度(μg化合物/mL血浆)。
直接十二指肠内注射的化合物的药代动力学研究：
对Wistar Han大鼠使用直接十二指肠内注射(DIDI)以评价化合物穿过肠黏膜的能力。对麻醉的大鼠进行剖腹术(laparatomy)，大鼠的十二指肠暴露以便将化合物直接注射进肠的内腔。该非存活手术方法使得化合物绕过胃部。
将大鼠置于尾侧且它们的腹部是暴露的，它们的头向下至面罩。体温保持在38℃。除去皮毛，该面积大约比切口面积大150％，且应当小心除去松弛的皮毛从而预防切口的易位。使用#20刀片通过中线剖腹术使肠暴露，分离上端小肠(即十二指肠)。使用高温灼烧细尖单元在十二指肠起始位置1-2cm处打小孔，将软导管孔内传送至十二指肠腔内。装上软导管后，用镊子夹住来封闭十二指肠。将包含药物溶液(2mg/kg BW)的注射器置于软管上，缓慢挤压注射器内芯释放物质至十二指肠。在这一步，需要两层闭合，其中使用缝合丝线#4.0使体壁分别从皮肤闭合。
为了收集进入尾血管的血液，将针扎入血管插入一次性使用导管。将血收集入柠檬酸盐管(1体积柠檬酸盐/9体积血液)。下列常规血液采样方案通常用于DIDI中：0’，5’，15’，30’，60’，90’和120’)。在3500rpm，4℃离心收集血浆，且在-20℃冷冻贮藏。
使用上面所述的因子Xa活性，由它们的抗因子Xa活性测定化合物的大鼠血浆浓度(μg化合物/mL血浆)。
胃肠稳定性
在模拟液体中进行胃肠稳定性试验，并用上述的抗因子Xa试验完成定量。再造液体的组分与在哺乳动物胃和肠发现的液体相当：
—模拟胃液(SGF)：NaCl 0，2％、HCl 0.7％、水中胃蛋白酶0.32％、pH1.2。
—模拟肠液(SIF)：KH2PO4 0.68％、NaOH 0.2M、水中胰酶制剂1％、pH7.5。
在37℃进行研究，样品为时间的函数，3小时期间每30分钟取样。对SGF加入1M碳酸氢钠至pH为7.2终止反应，对SIF在-20℃快速冷冻终止反应。
结果
O-烷基/族：R13＝R14/R15
衍生自4S模板的化合物
Figure A200780041823D00881
由抗因子Xa试验测定的化合物的IC50
 
实施例 R13/R14/R15 R9 R4 抗fXa活性IC50(nM)
9 OMe OSO3Na N3 40.60
衍生自5S模板的化合物
Figure A200780041823D00882
由抗因子Xa试验测定的化合物的IC50
 
实施例 R13/R14/R15 R9 R4 抗fXa活性IC50(nM)
25 OBn O己基 O己基 474.00
51 OMe N3 OH 160.10
53 OMe NHDOCA OSO3Na 157.00
O-烷基/NHR族：R14，R15＝O-烷基/O-芳基烷基，R13：NHR”
衍生自4S模板的化合物
Figure A200780041823D00891
由抗因子Xa试验测定的化合物的IC50
 
实施例 R14/R15 R13 R9 R4 抗fXa活性IC50(nM) 
61 OBn N3 OH OH 76.80
67 OBu NH(Z-氨基)己酰基 OH OH 181.60
70 OBu NH(3-环戊丙酰基) OH OH 219.20
78 OBu N3 N3 OSO3Na 136.20
87 OHex NH2 OSO3Na OSO3Na 74.80
衍生自5S模板的化合物
Figure A200780041823D00892
由抗因子Xa试验测定的化合物的IC50
 
实施例 R14/R15 R13 R9 R4 抗fXa活性IC50(nM)
89 OBn N3 OSO3Na OSO3Na 28.00

Claims (37)

1、一种包含通式(I)的低聚糖的化合物，或其盐、溶剂化物或前药：
Figure A200780041823C00021
其中：
R2、R7、R8和R16独立地选自：OSO3H或NHSO3H；
R6和R12各自为COOH；
R1、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R13、R14和R15独立地选自：OH、OSO3H、NH2、NR’R”、N3、O-烷基、O-酰基、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-杂芳基、O-杂环基、O-氨基烷基、O-烷基芳基、O-烷基杂芳基、O-烷基杂环基；
条件是R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15中至少一个独立地选自：NH2、NR’R”、N3、O-(C4-30-烷基)、O-(C4-30-酰基)、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-杂芳基、O-杂环基、O-氨基烷基、O-烷基芳基、O-烷基杂芳基、O-烷基杂环基；
R12’选自：H或烷基；
X选自：CH2或CH2CH2；且
其中R’独立地选自：H或烷基；
其中R”独立地选自：H、烷基、烯基、烷氧基、C(O)烷基、C(O)烷氧基、C(O)芳基、C(O)烷基芳基、C(O)芳基烷基或亲脂性递送部分；且
其中R’、R”、R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15各自任选独立地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：烷基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、炔基、杂芳基、芳基、芳基烷基、烷芳基、COOH、COO烷基、SH、S-烷基、SO2H、SO2烷基、SO2芳基、SO2烷芳基、P(OH)(O)2、卤素、卤烷基、全卤烷基、OH、O-烷基、＝O、NH2、＝NH、NH烷基、N(烷基)2、＝N烷基、NHC(O)烷基、C(O)NH2、C(O)NH烷基、C(O)N(烷基)2、C(O)NH芳基、NO2、ONO2、CN、SO2、SO2NH2、C(O)H、C(O)烷基，且其中上述基团各自任选被合适的保护基保护。
2、根据权利要求1所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中：R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15独立地选自：OH、OSO3H、NH2、NR’R”、N3、O-(C4-30-烷基)、O-(C4-30-酰基)、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-杂芳基、O-杂环基、O-氨基烷基、O-烷基芳基、O-烷基杂芳基、O-烷基杂环基；
其中R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15各自任选独立地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：烷基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、炔基、杂芳基、芳基、芳基烷基、烷芳基、COOH、COO烷基、SH、S-烷基、SO2H、SO2烷基、SO2芳基、SO2烷芳基、P(OH)(O)2、卤素、卤烷基、全卤烷基、OH、O-烷基、＝O、NH2、＝NH、NH烷基、N(烷基)2、＝N烷基、NHC(O)烷基、C(O)NH2、C(O)NH烷基、C(O)N(烷基)2、NO2、ONO2、CN、SO2、SO2NH2、C(O)H、C(O)烷基或C(O)NH芳基，且上述含胺基团各自任选被苄氧羰基基团保护。
3、根据权利要求1和2任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中：R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15选自：OH，N3，NH2，NR’R”，OSO3H，O-烷基，O-烷基芳基，O-芳基烷基或O-酰基；
其中R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15各自任选独立地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：OH、烷基、卤素、卤烷基、全卤烷基、NH2、NO2、ONO2，且上述含胺基团各自任选被苄氧羰基基团保护。
4、根据权利要求1至3任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中：R’为H，且R”选自：H、烷基、烯基、烷氧基、C(O)烷基、C(O)烷氧基、C(O)烷基芳基、C(O)芳基烷基、尼氟灭酸、盐皮质激素、胆固醇、N-[10-(2-羟基苯甲酰基)氨基]癸酸钠(SNAD)或N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠(SNAC)；
其中R”基团任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：烷基、卤素、卤烷基、全卤烷基、NH2、NO2、ONO2，且上述含胺基团各自任选被苄氧羰基基团保护。
5、根据权利要求1至4任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中：R’为H，且R”选自H、(苄氧羰基)氨基己酰基、环戊丙酰基、脱氧胆酰基(DOCA)、SNAD、SNAC、胆固醇、己酰基、氢化肉桂酰基、3-环戊丙酰基、3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基、(4-硝氧)丁酰基、十二烷酰基、二十烷酰基、氨基己酰基、尼氟灭酸。
6、根据权利要求1至3任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中R’和R”都为烷基。
7、根据权利要求1至6任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中R1、R5和R11各自为O-烷基。
8、根据权利要求1至7任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中：
R1和R11为O-烷基；
R2、R7、R8和R16为OSO3H；
R3选自下列基团：OH、OSO3H、O-烷基、O-芳基烷基或O-酰基，其中上述基团中的任一个任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：OH、烷基、卤素或全卤烷基；
R6和R12各自为COOH；且
R12’为CH2CH3；且
X为CH2。
9、根据权利要求1至9任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中：
R1、R5、R10和R11为O-烷基；
R2、R7、R8和R16为OSO3H；
R3选自OSO3H或O-烷基；
R6和R12各自为COOH；且
R12'为CH2CH3；且
X为CH2。
10、根据权利要求1至9任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中R14和R15选自下列任一基团：OH、O-芳基烷基或O-烷基芳基；
其中R14和R15各自任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：烷基、卤素、卤烷基、全卤烷基、NO2、ONO2，且上述含胺基团各自任选被苄氧羰基基团保护。
11、根据权利要求1至10任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中R13选自下列任一基团：OH、O-芳基烷基、O-烷基、N3、NH2、NR’R”；
其中R”、R’和R13各自任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：烷基、卤素、卤烷基、全卤烷基、NO2、ONO2，且上述含胺基团各自任选被苄氧羰基基团保护。
12、根据权利要求1至11任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中R9选自下列任一基团：OH、O-烷基、O-酰基、NH2、N3、NR’R”、OSO3H、O-芳基烷基或O-烷基芳基；
其中R”、R’和R9各自任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：烷基、卤素、卤烷基、全卤烷基、NO2、ONO2，且上述含胺基团各自任选被苄氧羰基基团保护。
13、根据权利要求1至12任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中R4选自下列任一基团：OH、O-烷基、O-酰基、NH2、N3、NR’R”、OSO3H、O-芳基烷基或O-烷基芳基；
其中R”、R’和R4各自任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：烷基、卤素、卤烷基、全卤烷基、NO2、ONO2，且上述含胺基团各自任选被苄氧羰基基团保护。
14、根据权利要求1至9任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中：
R3为OSO3H；
R10为OCH3；
R13为NH2；
R4、R9、R14和R15各自为OH。
15、根据权利要求1至14任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中所述低聚糖的单糖单元G具有下列构象：
Figure A200780041823C00051
16、根据权利要求1至15任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中所述低聚糖的单糖单元D、E、F和H具有如下的D-葡萄糖立体化学：
Figure A200780041823C00052
17、根据权利要求1至16任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中所述低聚糖的单糖单元G具有如下的立体化学：
18、根据权利要求1至17任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中R1、R5和R11各自为OMe。
19、根据权利要求1至18任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中R2、R7、R8和R16各自为OSO3H。
20、根据权利要求1至19任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中X为CH2。
21、根据权利要求1至20任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中R12’为CH2CH3。
22、根据权利要求1至21任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15各自独立地选自：O-丁基、壬酰基、(4-叔丁基)苄氧基、3-环戊丙酰基、己酰基、2，2-二甲基丙氧基、4-氯苄氧基、OH或脱氧胆酰基。
23、根据权利要求1至22任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中所述低聚糖为通式(II)所示：
Figure A200780041823C00061
24、根据权利要求1至23任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中R10为OCH3。
25、根据权利要求1至24任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中R3选自OSO3H或OMe。
26、根据权利要求23至25任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中R14和R15选自下列任一基团：OH、O-烷基或O-芳基烷基。
27、根据权利要求23至26任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中R13选自下列任一基团：O-芳基烷基、O-烷基、N3或NR’R”；
其中R’选自H；且
R”选自下列任一基团：C(O)烷基、C(O)芳基烷基或H，其中上述基团各自任选被一个或多个NH2基团取代，所述NH2基团任选被苄氧羰基基团保护。
28、根据权利要求23至27任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中R9选自下列任一基团：OH、O-烷基、N3、NR’R”、OSO3H或O-芳基烷基；且其中R’为H且R”选自DOCA。
29、根据权利要求23至28任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药，其中R4选自下列任一基团：OH、O-烷基、N3、NR’R”或OSO3H；
其中R’选自H；且R”选自C(O)芳基烷基。
30、根据任何上述权利要求所述的盐，其中所述反离子选自：钠或钾。
31、一种药物组合物，该组合物包含如任何上述权利要求所述的化合物、盐、溶剂化物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体。
32、一种制备如权利要求31所述的药物组合物的方法，该方法包括将所述的化合物、盐、溶剂化物或前药与药学上可接受的稀释剂或载体混合。
33、一种如权利要求1至30任意项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药在治疗中的用途。
34、如权利要求1至30任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药在制备治疗血凝固障碍的药物中的用途。
35、一种治疗人类或动物受试者血凝固障碍的方法，该方法包括给予人类或动物受试者治疗有效量的如权利要求1至30任一项所述的化合物、盐、溶剂化物或前药。
36、根据权利要求34和35任一项所述的用途或方法，其中所述药物为口服给药。
37、根据权利要求34至36任一项所述的用途或方法，其中所述血凝固障碍选自：包括深部静脉血栓形成的深部静脉血栓栓塞和肺栓塞、手术后预防深部静脉血栓形成、冠状动脉综合征、心机梗塞或中风。
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