CZ286343B6 - Benzopyranon-beta-D-thioxylosidové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a jejich použití - Google Patents

Benzopyranon-beta-D-thioxylosidové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ286343B6
CZ286343B6 CZ19904638A CZ463890A CZ286343B6 CZ 286343 B6 CZ286343 B6 CZ 286343B6 CZ 19904638 A CZ19904638 A CZ 19904638A CZ 463890 A CZ463890 A CZ 463890A CZ 286343 B6 CZ286343 B6 CZ 286343B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
benzopyran
compound
atom
Prior art date
Application number
CZ19904638A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ463890A3 (cs
Inventor
Soth Samreth
Veronique Barberousse
Patrice Renaut
Francois Bellamy
Jean Millet
Original Assignee
Founier Industrie Et Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Founier Industrie Et Sante filed Critical Founier Industrie Et Sante
Priority to CZ19904638A priority Critical patent/CZ286343B6/cs
Publication of CZ463890A3 publication Critical patent/CZ463890A3/cs
Publication of CZ286343B6 publication Critical patent/CZ286343B6/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Benzopyranon-.beta.-D-thioxylosidové sloučeniny obecného vzorce I a příbuzné sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R nebo R.apst. znamená atom kyslíku připojený dvojnou vazbou k odpovídajícímu cyklickému atomu uhlíku a druhý z těchto substituentů znamená skupinu R.sub. 1.n., čárkovaná čára znamená případně přítomnou dvojnou vazbu, konjugovanou se skupinou CO vytvořenou jedním ze substituentů R nebo R.apst., X je kyslík nebo síra a R.sub. 1.n., R.sub. 2.n. a Y má řadu specifických významů. Tyto sloučeniny jsou terapeuticky účinné ve formě venálních antitrombotických přípravků. Do rozsahu řešení náleží rovněž použití těchto sloučenin k potírání poruch venózní cirkulace a farmaceutické prostředky obsahující tyto látky. Rovněž je předmětem řešení postup přípravy těchto sloučenin.ŕ

Description

Vynález se týká benzopyranon-(3-D-thioxylosidových sloučenin, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin jako venálních antitrombotických přípravků.
Dosavadní stav techniky
Z patentového spisu EP-B-0 051 023 jsou známy benzoylfenylosidové a alfa-hydroxybenzylfenylosidové deriváty jakožto protizánětové, antiulcerosní, antiagregační, antitrombotické a cerebrálně oxidační účinné látky.
Z patentového spisu EP-A-0 133 103 jsou rovněž známé benzylfenylosidy, které mohou být použity jako hypocholesterolemicky a hypolipidemicky účinné látky, přičemž některé z popsaných benzylfenylosidových derivátů, zejména produkt z příkladu 1, vykazují také antitrombotické účinky.
Konečně z patentového spisu EP-A-0 290 321 jsou známé benzoylfenylthioxylosidové, alfahydroxybenzylfenylthioxylosidové a benzylfenylthioxylosidové deriváty, které byly navrženy jakožto antitromboticky účinné látky.
Podstata vynálezu
Podle předmětného vynálezu byly nově nalezeny benzopyranon-[3-D-thioxylosidové sloučeniny, které jsou strukturně odlišné od dosud známých obdobných sloučenin a které jsou použitelné pro léčbu a prevenci chorob spojených s poruchami krevního oběhu, přičemž uvedené sloučeniny jsou zejména použitelné jakožto venální antitrombotika.
Podstatu předmětného vynálezu představují benzopyranon-(3-D-thioxylosidové sloučeniny obecného vzorce I:
(I) ve kterém:
- jeden ze substituentů R nebo R’ znamená atom kyslíku připojený dvojnou vazbou k odpovídajícímu cyklickému atomu uhlíku a druhý ze substituentů R nebo R’ znamená skupinu Rj,
-1 CZ 286343 B6 symbol---znamená dvojnou vazbu konjugovanou se skupinou CO vytvořenou jedním ze substituentů R nebo R’,
X znamená atom síry nebo atom kyslíku,
Ri a R2 jsou totožné nebo odlišné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo Ri a R2 mohou společně s benzopyranovou skupinou, ke které jsou vázány, tvořit 7,8,9,10tetrahydrodibenzo[b,d]pyran-6-onovou nebo l,2,3,4-tetrahydro-9H-xanthen-9-onovou skupinu, a
Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku.
Výhodné jsou podle vynálezu thioxylosidové sloučeniny obecného vzorce Ia:
(Ia) ve kterém:
X znamená atom síiy nebo kyslíku,
Ri a R2 jsou totožné nebo odlišné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo Ri a R2 mohou společně s benzopyran-2-onovou skupinou, ke které jsou vázány, tvořit 7,8,9,10-tetrahydrodibenzo[b,d]pyran-6-onovou skupinu, a
Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku.
Rovněž jsou podle vynálezu výhodné thioxylosidové sloučeniny obecného vzorce Ib:
(Ib) ve kterém:
X znamená atom síry nebo kyslíku,
-2CZ 286343 B6
Ri a R2 jsou totožné nebo odlišné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo R] a R2 mohou společně s benzopyran—4-onovou skupinou, ke které jsou vázány, tvořit 1,2,3,4-tetrahydro-9H-xanthen-9-onovou skupinu, a
Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku.
V těchto uvedených sloučeninách je výhodně X vázán na 7-polohu benzopyranonového kruhu a R| a R2, které jsou stejné nebo odlišné, každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo fenylovou skupinu.
Výhodné jsou rovněž thioxylosidy výše uvedených obecných vzorců, ve kterých Y znamená skupinu CH3CO.
Jako konkrétní výhodné thioxylosidové sloučeniny podle vynálezu je možno uvést následující sloučeniny:
4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-l,5-dithio-P-D-xylopyranosid,
3- chlor-4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-l,5-dithio-|3-D-xylopyranosid, a
4- ethyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio~P-D-xylopyranosid.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, který obsahuje jako účinnou látku přinejmenším jednu sloučeninu podle předmětného vynálezu obecného vzorce I, Ia nebo Ib v kombinaci s fyziologicky přijatelným excipientem.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití výše uvedených thioxylosidových sloučenin obecného vzorce I, Ia nebo Ib při potírání poruch venózní cirkulace.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy benzopyranon-|3-Dthioxylosidů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že (i) se sloučenina obecného vzorce Π
ve kterém X, R, R’ a R2 mají výše uvedený význam, uvede do reakce s thioxylosovým derivátem zvoleným ze skupiny zahrnující
- acylthioxylosylhalogenidy obecného vzorce ΙΠ
-3CZ 286343 B6
(ΠΙ)
- peracylované thioxylosové sloučeniny obecného vzorce IV:
(IV)
- a acylthioxylosyltrichloracetimidáty obecného vzorce V:
(V) ve kterých:
Hal znamená atom halogenu, jako například atom chloru nebo bromu, výhodně atom bromu, a
Y znamená alifatickou acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, v inertním rozpouštědle a v přítomnosti akceptoru kyseliny a/nebo Lewisovy kyseliny, přičemž se na 1 mol sloučeniny obecného vzorce Π použije 0,6 až 1,2 molu sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, IV nebo V, (ii) načež v případě potřeby se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y znamená acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, případně deacyluje při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem v reakčním médiu, kterým je alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně v methanolu, v přítomnosti alkoholátu kovu, výhodně v přítomnosti methylátu hořečnatého nebo methylátu sodného.
Podle alternativního postupu pro přípravu benzopyran-2-on-|3-D-thioxylosidů obecného vzorce Ia:
-4CZ 286343 B6
(Ia) ve kterém:
X znamená atom síiy nebo atom kyslíku,
Ri a R2 jsou totožné nebo odlišné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo Ri a R2 mohou společně s benzopyran-2-onovou skupinou, ke které jsou vázány, tvořit 7,8,9,10-tetrahydrodibenzo[b,d]pyran-6-onovou skupinu, a
Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, se jako výchozí produkt použije sloučenina obecného vzorce Π:
(Π) ve kterém:
R’ znamená Rb
R znamená atom kyslíku, a
X a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Podle dalšího alternativního postupu pro přípravu benzopyran—4-on-[3-D-thioxylosidů obecného vzorce Ib:
ve kterém:
(Ib)
X znamená atom síry nebo atom kyslíku,
Ri a R2 jsou totožné nebo odlišné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a fenylovou skupinu, nebo Ri a R2 společně s benzopyran-4-onovou skupinou, ke které jsou vázány, tvoří 1,2,3,4tetrahydro-9H-xanthen-9-onovou skupinu, a
Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, se jako výchozí produkt použije sloučenina obecného vzorce II:
ve kterém:
R znamená Rb
R’ znamená atom kyslíku, a
X a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Z výhodných alifatických acylových skupin podle vynálezu lze zmínit skupiny, které obsahují celkem 2 až 5 atomů uhlíku, přičemž výhodnou alifatickou acylovou skupinou je skupina CH3CO.
Alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku se zde rozumí lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž výhodnou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je methylová skupina.
Pod pojmem atom halogenu se zde rozumí atomy chloru, fluoru a bromu, přičemž výhodným atomem halogenu je atom chloru.
Sloučeniny obecného vzorce I a odpovídající acylované sloučeniny mohou být připraveny glykosylační reakci, jejíž podstata spočívá v tom, že se (a) sloučenina výše uvedeného obecného vzorce Π, ve kterém X, R, R’ a R2 mají výše uvedený význam, uvede v reakci s thioxylosovým derivátem zvoleným ze skupiny zahrnující:
(1) acylthioxylosylhalogenidy výše uvedeného obecného vzorce ΙΠ, (2) peracylované thioxylosy výše uvedeného obecného vzorce IV, a (3) acylthioxylosyltrichloracetimidáty obecného vzorce V, ve kterých Hal znamená atom halogenu, jako například atom chloru nebo bromu, přičemž výhodným atomem halogenu je zde atom bromu, a Y znamená acylovou skupinu, zejména alifatickou acylovou skupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku, výhodně acetylovou skupinu, v inertním rozpouštědle v množství 1 molu sloučeniny obecného vzorce Π na asi 0,6 až 1,2 molu sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, IV nebo V, zejména v přítomnosti akceptoru kyseliny a/nebo Lewisovy kyseliny,
-6CZ 286343 B6 (b) načež se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y znamená acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, případně podrobí deacylační reakci při teplotě z teplotního rozmezí, vymezeného teplotou 0 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, v nižším alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku (výhodně v methanolu) v přítomnosti alkoholátu kovu (výhodně v přítomnosti methylátu hořečnatého nebo methylátu sodného) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená vodík.
Sloučeniny obecných vzorců III, IV a V mohou mít buď konfiguraci alfa nebo beta anebo se mohou vyskytovat ve formě anomemí směsi obou těchto konfigurací.
Glykosylační reakce sloučenin obecného vzorce II se provádí buď reakcí se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti katalyzátoru, jakým je například sůl nebo oxid stříbra, rtuti nebo zinku, nebo reakcí se sloučeninou obecného vzorce V v přítomnosti Lewisovy kyseliny, zejména v přítomnost etherátu fluoridu boritého nebo chloridu zinečnatého, anebo reakcí se sloučeninou obecného vzorce IV v přítomnosti Lewisovy kyseliny.
Při výhodném provedení postupu podle vynálezu se 1 mol sloučeniny obecného vzorce II kondenzuje sasi 1,1 až 1,2 molu acylthioxylosylhalogenidu obecného vzorce III v inertním rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující polární nebo apolámi rozpouštědla, jako například dimethylformamid, dioxan, acetonitril, nitromethan, benzen, toluen, xyleny a vzájemné směsi těchto konkrétních rozpouštědel, v přítomnosti kyanidu rtuťnatého.
S výhodou se použije 2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-D-xylopyranosylbromid ve směsi benzenu a nitromethanu v objemovém poměru 1 : 1 nebo v dichlorethanu v přítomnosti 1,1 až 1,3 molu kyanidu rtuťnatého při teplotě z teplotního rozmezí vymezeného teplotou 0 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, s výhodou při teplotě 40 až 50 °C, po dobu jedné hodiny až 4 dnů.
Podle dalšího výhodného provedení postupu podle vynálezu se 1 mol sloučeniny obecného vzorce Π kondenzuje s asi 1,1 až 1,2 molu acylthioxylosylhalogenidu obecného vzorce ΠΙ v inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan nebo acetonitril, v přítomnosti imidazolátu stříbrného a chloridu zinečnatého.
S výhodou se použije 2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-D-xylopyranosylbromid v dichlormethanu nebo ve směsi dichlormethanu a acetonitrilu v přítomnosti 1,5 až 1,7 molu imidazolátu stříbrného a 2 až 2,2 molu chloridu zinečnatého při teplotě z teplotního rozmezí, vymezeného teplotou 0 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, s výhodou při teplotě asi 40 a 60 °C, po dobu 18 až 48 hodin.
Podle dalšího výhodného provedení postupu podle vynálezu se 1 mol sloučeniny obecného vzorce Π kondenzuje s asi 0,6 až 1 molu acylthioxylosylhalogenidem obecného vzorce ΙΠ v inertním rozpouštědle, jakým je například toluen a/nebo acetonitril, v přítomnosti oxidu zinečnatého.
S výhodou se použije 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-D-xylopyranosylbromid ve směsi toluenu a acetonitrilu v přítomnosti 0,5 až 1,2 molu oxidu zinečnatého při teplotě z teplotního rozmezí, vymezeného teplotou okolí a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, s výhodou při teplotě asi 40 až 60 °C, po dobu 18 až 48 hodin.
Podle dalšího výhodného provedení způsobu podle vynálezu se 1 mol sloučeniny obecného vzorce Π kondenzuje sasi 1,1 až 1,3 molu acylthioxylosyltrichloracetimidátu v inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan nebo acetonitril, v přítomnosti etherátu fluoridu boritého nebo chloridu zinečnatého.
-7CZ 286343 B6
S výhodou se použije 2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-D-xylopyranosyltrichloracetimidát vdichlormethanu v přítomnosti 0,1 až 0,4 molu etherátu fluoridu boritého v roztoku v dichlormethanu nebo acetonitrilu nebo v přítomnosti chloridu zinečnatého při teplotě z teplotního rozmezí, vymezeného teplotou -40 °C a teplotou okolí (15 až 25 °C), s výhodou při teplotě v rozmezí od asi -20 až 0 °C, po dobu 1 až 5 hodin.
Uvedená glykosylační reakce vede ve všech případech ke směsi isomerů s konfigurací alfa a beta v různých vzájemných poměrech.
Isomer s konfigurací beta může být izolován známými metodami, jakými jsou například frakční krystalizace nebo chromatografie, zejména „rychlá chromatografie“ (tj. chromatografie na sloupci silikagelu prováděná pod tlakem postupem popsaným v publikaci W. C. Still a kol. J. Org. Chem. (1978), 42 (č. 14) 2923).
Získané deriváty se případně podrobí deacylaci, obzvláště deacetylaci, která se provádí při teplotě z teplotního rozmezí, vymezeného teplotou 0 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, v nižším alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku v přítomnosti odpovídajícího alkoholátu kovu. S výhodou se jako nižší alkohol použije methanol a jako alkoholát kovu se s výhodou použije methanolát sodný nebo methanolát hořečnatý.
Uvedená deacylační reakce může být s výhodou provedena bezprostředně po glykosylaci, aniž by se přitom izolovala vytvořená meziproduktová acylová sloučenina.
Deacylační reakce může být také provedena enzymatickou cestou, například působením esterázy z vepřových jater.
Za účelem získání sloučenin obecného vzorce Π, které tvoří meziprodukty postupu podle vynálezu a ve kterých X znamená atom síry, se:
(1) kondenzuje v silně bazickém prostředí dimethylaminothiokarbamoylchlorid vzorce VI:
(VI) se sloučeninou obecného vzorce Ha
(Ila) ve kterém R, R’ a R2 mají výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
-8CZ 286343 B6
ve kterém R, R’ a R2 mají výše uvedený význam, (2) načež se takto získaná sloučenina obecného vzorce VII se podrobí Newmannovu přesmyku (viz. publikace J. Org. Chem. (1966) 31, str. 3980) za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
(VILI) ve kterém R, R’ a R2 mají výše uvedený význam, (3) a potom se na takto získanou sloučeninu obecného vzorce VIII působí alkoholátem kovu, výhodně methanolátem sodným nebo methanolátem hořečnatým, v nižším alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou v methanolu, dimethylformamidu nebo dioxanu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom síry.
Meziprodukty obecného vzorce Π, ve kterém X znamená atom síry, R znamená atom kyslíku připojený dvojnou vazbou k cyklickému atomu uhlíku, R’ znamená skupinu R] a symbol--znamená dvojnou vazbu konjugovanou se skupinou CO tvořenou substituentem R, mohou být také získány nukleofílní substitucí příslušné halogenbenzopyran-2-onové sloučeniny provedenou postupem popsaným v publikaci L. Testaferri v Tetrahedron Letters, sv. 21, str. 3099-3100 (1980).
2-Ethyl-7-hydroxy-4H-l-benzopyran-4-onový meziprodukt je novou sloučeninou, která rovněž spadá do rozsahu vynálezu.
Meziprodukty obecného vzorce Π, ve kterém X znamená atom síry jsou rovněž novými sloučeninami s výjimkou 7-merkapto-3-fenyl-2H-l-benzopyran-2-onu, který již byl popsán v patentu Velké Británie GB-A-1154272.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno použít pro přípravu antitromboticky účinných léčiv a farmaceutických prostředků, určených pro terapeutické použití při léčení poruch venálního krevního oběhu.
-9CZ 286343 B6
Příklady provedení vynálezu
Postup přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu bude blíže ilustrován pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Tyto příklady se zejména týkají přípravy sloučenin obecného vzorce I a potvrzení jejich terapeutické účinnosti farmakologické testy.
V následujících příkladech provedení je u připravovaných sloučenin uvedena jejich konfigurace a nebo β, což platí pro případy, kdy byla tato konfigurace určována. V případech, kdy u připravovaných sloučenin není tato konfigurace uvedena, se jedná o produkt tvořený anomemí směsi konfigurací a a β v poměrech, které nebyly stanoveny.
Příprava I
Získání 4-ethyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-^D-xylopyranosidu (příklad la)
Suspenze 2,28 g (12.10'3 molu) 4-ethyl-7-hydroxy-2H-l-benzopyran-2-onu, 4,7 g (13,2.10'3 molu) 2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-D-xylopyranosylbromidu a molekulárního síta (0,4 nm) ve 125 ml toluenu a 120 ml acetonitrilu se míchá pod inertní atmosférou a za nepřístupu světla v přítomnosti 3,28 g (24.10’3 molu) chloridu zinečnatého a 4,2 g (14.W3 molu) imidazolátu stříbrného. Po zahřívání na teplotu 55 °C po dobu 24 hodin se reakční směs zfiltruje přes celit (tj. rozsivková zemina pro filtraci) voctanu ethylnatém. Filtrát se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, IN roztokem hydroxidu sodného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědel za sníženého tlaku.
Po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí octanu ethylnatého a toluenu v objemovém poměru 1:6 a po vysrážení v etheru se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 0,93 (17 %);
teplota tání: 189 °C;
[α]θ = -73,8° (c = 0,25; CHC13).
Při zachování téhož postupu se připraví následující sloučeniny:
4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-6-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-β-D-xylopyranosid (příklad 2a)
F= 179 až 184 °C;
[α]θ = -47,9° (c = 0,33; CHC13);
4-trifluormethyl-2-oxo-2H-l -benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-B-Dxylopyranosid (příklad 3 a) teplota tání =184 °C;
[a]p = +29,2° (c = 0,55; CHC13);
-10CZ 286343 B6
4-methy l-2-oxo-2H-l -benzopyran-8-y 1-2,3,4-tri-O-acety l-5-thio-[3-D-xy lopyranosid (příklad 4a) teplota tání = 220 až 223 °C;
[a]p = -121,9° (c = 0,21; CHC13);
2- oxo-4-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-|3-D-xylopyranosid (příklad 5 a) teplota tání = 165 až 167 °C;
[α]θ =-71,2° (c = 0,11;CHC13);
4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-5-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-[3-D-xylopyranosid (příklad 6a) teplota tání = 167 °C;
[α]θ =-81° (c = 0,15; CHC13);
4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-P-D-xylopyranosid (příklad 16a) teplota tání =193 °C;
[«Jo =-72° (c = 0,5; CHC13);
3- chlor-4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4—tri-O-acetyl-5-thio-[3-Dxylopyranosid (příklad 17a) teplota tání = 227 °C;
[α]θ = -50,7° (c = 0,27; CHC13);
4- methyl-2-oxo-3-fenyl-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-p-Dxylopyranosid (příklad 18a) teplota tání = 210 °C;
[α]θ’5 =-56,5° (c = 0,1;CHC13);
4-(l-methylethyl)-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-í3-Dxylopyranosid (příklad 19a) teplota tání = 144 až 145 °C;
[a]p =-26,4° (c = 0,1; CH3OH);
2-methyl-4~oxo-4H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-|3-D-xylopyranosid (příklad 20a) teplota tání =188 °C;
[a] o =-77,4° (c = 0,47; CHC13);
-11 CZ 286343 B6
2-ethyl—4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-3-D-xylopyranosid (příklad 21a) teplota tání = 150 až 151 °C;
[α]θ =-64° (c = 0,54; CHC13);
2,3-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-P-D-xylopyranosid (příklad 22a) teplota tání = 203 až 205 °C;
[a]p = -65° (c = 0,6; CHC13);
2- methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-6-yl-2,3,4—tri-0-acetyl-5-thio-[3-D-xylopyranosid (příklad 24a) teplota tání = 168 až 180 °C;
[a]2D5 = -81,9° (c = 0,3; CHC13);
4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-P-D-xylopyranosid (příklad 25a) teplota tání = 215 °C;
[a]p = -62° (c = 0,51; CHC13);
3- brom-2-methyl—4-oxo—4H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-p-Dxylopyranosid (příklad 28a) teplota tání = 192 až 194 °C;
[α]θ = -54° (c = 0,54; CHC13).
Příprava II
Získání 4-methyl-2-oxo-2H-l -benzopyran-5-yl-2,3,4—tri-O-acetyl-1,5-d ith ίο—β—D— xylopyranosidu (příklad 7a)
Suspenze 420 mg (2,2.10'3 molu) 5-merkapto-4-methyl-2H-l-benzopyran-2-onu, 970 mg (2,7.10-3 molu) 2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-D-xylopyranosylbromidu, 550 mg (2,2.10-3 molu) kyanidu rtuťnatého a molekulárního síta (0,4 nm) v 50 ml nitromethanu a 50 ml benzenu se míchá při teplotě 45 °C pod inertní atmosférou po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje přes celit v octanu ethylnatém. Filtrát se potom promyje 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, 1N roztokem hydroxidu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Filtrát se potom vysuší nad síranem hořečnatým, načež se odpaří za sníženého tlaku.
Po přečištění chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí octanu ethylnatého a toluenu v objemovém poměru 1:5 a vysrážením v etheru se získá požadovaný produkt.
-12CZ 286343 B6
Výtěžek produktu: 250 mg (25 %); teplota tání: 187 °C;
[α]ρ = +34,5° (c = 0,11; CHC13).
Při zachování analogického postupu se připraví následující sloučeniny:
4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-8-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-l,5-dithio-|3~D-xylopyranosid (příklad 9a) teplota tání = 205 °C;
[a]o = +86,25° (c = 0,3; CHC13);
4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-6-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-l,5-dithio-|3-D-xylopyranosid (příklad 10a) teplota tání = 139 až 140 °C;
[a]2D3 = -66,13° (c = 0,3; CHC13);
7,8,9,10-tetrahydro-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran-3-yl-2,3,4-tri-O-acety 1-1,5-dithio-|3-Dxylopyranosid (příklad 15a) teplota tání = 191 °C;
[α]θ =+14,5° (c = 0,3; CHC13);
2-methy H-oxo-4H-1 -benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-1,5-dithio-|3-D-xylopyranosid (příklad 23a) teplota tání = 171 °C;
[α]ρ =+54,3° (c = 0,14; CHC13);
2,3-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-l,5-dithio-|3-Dxylopyranosid (příklad 26a) teplota tání = 169 až 173 °C;
[a]3 D° = +55,5° (c = 0,38; CHC13);
2-ethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-l,5-dithio-P-D-xylopyranosid (příklad 27 a) teplota tání = 55 až 90 °C;
[a)o = +58° (c = 0,5; CHC13).
-13CZ 286343 B6
Příprava III
Získání 4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-l,5-dithio-(3-Dxylopyranosidu
Směs 8g (41,6.10'3 molu) 7-merkapto-4-methyl-2H-l-benzopyran-2-onu, 17,7 g (50.10'3 molu) 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-a-D-xylopyranosylbromidu a 3,4 g (42,10'3 molu) oxidu zinečnatého ve 180 ml toluenu a 180 ml acetonitrilu se zahřívá po dobu 12 hodin při teplotě 45 °C. Po filtraci přes celit a promytí získaného zbytku octanem ethylnatým se organická fáze promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom IN roztokem hydroxidu sodného a konečně nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaná organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá po vysrážení přídavkem ethyletheru požadovaný produkt ve formě žlutého prášku.
Výtěžek produktu: 14,2 gramu (73 %);
teplota tání: 168 °C;
[a]“=46,4° (c = 0,7; CHC13).
Při použití analogického postupu se připraví následující sloučeniny:
4—trifluormethyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-l,5-dithio-|3-Dxylopyranosid (příklad 11a) teplota tání: 184 °C;
[α]θ = +80,25° (c = 0,5; CHC13);
3- chlor—4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-l,5-dithio-|3-Dxylopyranosid (příklad 12a) teplota tání: 160 až 162 °C;
[ccJd = +70,2° (c =0,5; CHC13);
4- ethyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-l,5-dithio-[3-D-xyIopyranosid (příklad 13 a) teplota tání: 153 °C;
[a]“ = +28,11° (c = 0,5; CHC13);
2-oxo-4-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-l,5-dithio-í3-D-xylopyranosid (příklad 14a) teplota tání: 137 °C;
[a]“=+31,17° (c = 0,5; CHC13).
- 14CZ 286343 B6
Příprava IV
Získání 4-ethyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-P-D-xylopyranosidu (příklad 1)
K roztoku 0,45 g (0,97.10'3 molu) 4-ethyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-
5-thio-[3-D-xylopyranosidu v 5 ml methanolu se přidá 60 μΐ methylátu sodného (8 % Na (hmotn./obj.) v methanolu). Po 24 hodinovém míchání pří teplotě okolí se reakční směs neutralizuje přídavkem pryskyřice Amberlit IR 120H+, solubilizuje tetrahydrofuranem, zfiltruje a zpracuje aktivním uhlím. Rozpouštědla se potom odeženou za sníženého tlaku, načež se po lyofilizaci získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 0,285 gramu (87 %);
teplota tání: 192 °C;
[α]θ = -69° (c = 0,21; dimethylsulfoxid).
Při použití analogického postupu se připraví následující sloučeniny:
4-methy l-2-oxo-2H-1 -benzopyran-6-y 1-5-th ϊο-β-D-xy lopyranosid (příklad 2) teplota tání = 109 až 113 °C;
[α]θ = -63,3° (c = 0,24; dimethylsulfoxid);
4-trifluormethyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yI-5-thio-p-D-xylopyranosid (příklad 3) teplota tání = 210až213 °C;
[α]θ = +34,1° (c = 0,5; CH3OH);
4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-8-yl--5-thio-[3-D-xylopyranosid (příklad 4) teplota tání = 120 až 125 °C;
[α]ρ = -16° (c = 0,12; dimethylsulfoxid);
2-oxo-4-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-P-D-xylopyranosid (příklad 5) teplota tání = 192 °C;
[α]θ= -61,3° (c = 0,15; dimethylsulfoxid);
4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-5-yl-5-thio-|3-D-xylopyranosid (příklad 6) teplota tání = 184 až 188 °C;
[α]θ = -85,2° (c = 0,11; dimethylsulfoxid);
-15CZ 286343 B6
4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-5-yl-l,5-dithio-p-D-xylopyranosid (příklad 7) teplota tání = 203 °C;
[α]θ = +28,3° (c = 0,12; CH30H);
4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-l,5-dithio-(3-I>-xylopyranosid (příklad 8) teplota tání = 216 °C;
[a]p = -19,4° (c = 0,3; dimethylsulfoxid);
4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-8-yl-l,5-dithio-p-D-xylopyranosid (příklad 9) teplota tání = 178 °C;
[a]p =-61,5° (c = 0,2; dimethylsulfoxid);
4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-6-yl-l,5-dithio-[3-D-xylopyranosid (příklad 10) teplota tání = 182 °C;
[α]θ = +6,9° (c = 0,6; tetrahydrofuran);
4-trifluormethyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-l,5-dithio-|3-D-xylopyranosid (příklad 11) teplota tání = 178 až 180 °C;
[α]θ = +40,8° (c = 0,26; CH3OH);
3- chlor—4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-l,5-dithio-p-D-xylopyranosid (příklad 12) teplota tání = 230 °C;
[α]θ = +32,7° (c = 0,3; dimethylsulfoxidu);
4- ethyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-l,5-dithio-[3-D-xylopyranosid (příklad 13) teplota tání = 184 °C;
[a]p = +0,6° (c = 0,3; tetrahydrofuran);
2-oxo-4-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl-l,5-dithio-P-D-xylopyranosid (příklad 14) teplota tání = 176 až 178 °C;
[a]p = +3,0° (c = 0,3; tetrahydrofuran);
-16CZ 286343 B6
7,8,9,10-tetrahydro-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran-3-yl-l ,5-dithio-(3-D-xylopyranosid (příklad 15) teplota tání = 182 až 183 °C;
[α]ο = +20,6° (c = 0,3; dimethylsulfoxid);
4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-|3-D-xylopyranosid (příklad 16) teplota tání = 190 až 206 °C;
[α]θ = -72° (c = 0,5; dimethylsulfoxid);
3— chloro-4—methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-[3-D-xylopyranosid (příklad 17) teplota tání = 208 až 210 °C;
[α]ο = -22,9° (c = 0,24; dimethylsulfoxid);
4— methy 1-2-o xo-3-feny 1-2H-1 -benzopyran-7-y l-5-thio-(3-D-xylopyranosid (příklad 18) teplota tání = 188 až 200 °C;
[α]θ = -59,2° (c = 0,12; CH3OH);
4-(l-methylethyl)-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-p-D-xylopyranosid (příklad 19) teplota tání = 186 až 190 °C;
[a]“ = -74,3° (c = 0,14; CH3OH);
2-methyl—4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-|3-D-xylopyranosid (příklad 20) teplota tání = 193 až 195 °C;
[α]β = -92° (c = 0,5; methanol);
2-ethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-[3-D-xylopyranosid (příklad 21) teplota tání = 130 až 137 °C;
[ccJd = -84° (c = 0,54; methanol);
2,3-dimethyl-4—oxo-4H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-[3-D-xylopyranosid (příklad 22) teplota tání = 177 až 194 °C;
[aJo = -88,6° (c = 0,45; tetrahydrofuran);
- 17CZ 286343 B6
2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl-l,5-dithio-[3-D-xylopyranosid (příklad 23) teplota tání = 194 až 196 °C;
[a]p = +19,1° (e = 0,2; dimethylsulfoxíd);
2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-6-yl-5-thio-[3-D-xylopyranosid (příklad 24) teplota tání = 108 °C (rozklad: 200 až 240 °C);
[α]ρ = -107,7° (c = 0,3; methanol);
4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-p-D-xylopyranosid (příklad 25) teplota tání = 222 °C;
[α]θ = -90° (c = 0,5; tetrahydrofuran);
2,3-dimethyl—4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl-l,5-dithio-|3-D-xylopyranosid (příklad 26) teplota tání = 204 až 208 °C;
[a]3 D 0 = +28,3° (c = 0,35; methanol);
2- ethyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran-7-y 1-1,5-dith ίο-β-D-xy lopyranosid (příklad 27) teplota tání =155 °C;
[a]p = +26,2° (c = 0,53; methanol);
3- brom-2-methyl-4—oxo-4H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-p—D-xylopyranosid (příklad 28) teplota tání = 135 až 138 °C;
[α]θ = -43° (c = 0,5; dimethylsulfoxíd).
Příprava V
Získání 0-(4—methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-5-yl-dimethylkarbamátu
K suspenzi 1 g (5,7.10‘3 molu) 5-hydroxy-4-methyl-2H-l-benzopyran-2-onu v 10 ml vody a 10 ml acetonu se pod atmosférou inertního plynu přidá 410 mg (7,3.10-3 molu) hydroxidu draselného. Po 10 minutách při teplotě okolí se při teplotě 0 °C přidá 770 mg (6,2.10-3 molu) dimethylthiokarbamoylchloridu v 10 ml acetonu. Reakční směs se udržuje za míchání při teplotě okolí po dobu dvou hodin, načež se po odpaření acetonu požadovaný derivát vysráží ve vodě.
Výtěžek produktu: 1,35 gramu (90 %);
teplota tání: 166 až 168 °C.
-18CZ 286343 B6
Za použití analogického postupu se připraví sloučeniny uvedené v dále uvedených tabulkách III a IV.
Příprava VI
Získání S-(4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-5-yl)dimethylthiokarbamátu
Roztok 3,7 g (14.10-3 molu) 0-(4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-5-yl)dimethylthiokarbamátu v 50 ml 1,2,3,4-tetrahydronaftalenu se udržuje při teplotě 220 °C po dobu 14 hodin. Po ochlazení se požadovaný produkt vysráží v etheru. Takto získané krystaly se promyjí cyklohexanem.
Výtěžek produktu: 2,95 gramu (80 %);
teplota tání: 129 °C.
Za použití analogického postupu se připraví sloučeniny uvedené v dále uvedených tabulkách V a VI.
Příprava VII
Získání methylesteru kyseliny 3-(2-hydroxy-6-(dimethylaminokarbonylthio)fenyl)-2-butenové
K roztoku 2 g (7,6.10-3 molu) S-(4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-5-yl)dimethylthiokarbamátu ve 20 ml methanolu se pod inertní atmosférou přidá 4,4 ml methylátu sodného (8 % Na (hmotn./obj.) v methanolu). Po 4 hodinách při teplotě okolí se reakční směs hydrolyzuje směsí ledu a kyseliny chlorovodíkové a vyloučená sraženina se odfiltruje, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 1,7 gramu (76 %);
teplota tání: 152 °C.
Příprava VIII
Získání 7-merkapto-4-methyl-2H-l-benzopyran-2-onu
K roztoku 1 g (3,4.10-3 molu) methylesteru kyseliny 3-(2-hydroxy-6-(dimethylaminokarbonylthio)fenyl)-2-butenové v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se při teplotě 60 °C přidají 4 ml methylátu sodného (8% Na (hmotn./obj.) v methanolu). Po 6 hodinách při teplotě 60 °C se reakční směs hydrolyzuje směsí kyseliny chlorovodíkové a ledu, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 0,550 gramu (85 %);
teplota tání: 136 °C.
Příprava IX
Získání 7-merkapto-4-methyl-2H-l-benzopyran-2-onu
26,3 g (0,1 molu) S-(4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl)dimethylthiokarbamátu se pod atmosférou dusíku suspenduje ve 300 ml methanolu. K rezultující suspenzi se při teplotě okolí
-19CZ 286343 B6 přidá 0,2 molu methylátu sodného (8% roztok Na (hmotn./obj.) v methanolu a směs se zahřívá na teplotu 45 °C po dobu 4 hodin. Ubývání a spotřebování výchozího produktu se průběžně kontroluje chromatograficky na tenké vrstvě za použití eluční soustavy tvořené směsí octanu ethylnatého a toluenu v objemovém poměru 1:4. Po ochlazení se reakční směs hydrolyzuje směsí ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se po 30 minutovém míchání vyloučená sraženina odfiltruje a promyje vodou. Po vysušení nad oxidem fosforečným se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 19,2 gramu (téměř 100 %);
teplota tání: 132 °C.
Za použití analogického postupu se připraví sloučeniny uvedené v dále uvedených tabulkách VII a Vlil.
Příprava X
Získání 2-ethyl-7-( 1-oxopropoxy )-3-( 1 -oxopropy 1)-4H-1 -benzopyran-4-on
Roztok 5g (32,2.10-3 molu) l-(2,4-dihydroxyfenyl)-ethanonu a 4 g (48,8.10-3 molu) octanu sodného ve 40 ml anhydridu kyseliny propanové se udržuje po dobu 20 hodin pod inertní atmosférou na teplotě 170 °C. Reakční směs se potom hydrolyzuje v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje octanem ethylnatým, načež se promyje vodou. Takto získaná organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Po přidání toluenu se zbývající rozpouštědla opět odpaří za sníženého tlaku. Po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 6:1 se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 2 g (20 %);
teplota tání: 84 °C.
Příprava XI
Získání 2-ethyl-7-hydroxy—4H-l-benzopyran—4-onu
Suspenze 6,5 g (21,5.10-3 molu) 2-ethyl-7-(l-oxopropoxy)-3-(l-oxopropyl)-4H-l-benzopyran-4-onu a 5 g (47.10-3 molu) uhličitanu sodného v 65 ml vody se udržuje na teplotě 150 °C po dobu 9 hodin. Reakční směs se potom hydrolyzuje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí etheru a dichlormethanu v objemovém poměru 1:2 se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 2,45 gramu (61 %); teplota tání: 189 °C.
Příprava XII
Získání 7-acetyl-3-brom-2-methyl-4H-l-benzopyran—4-onu
K. roztoku 8,8 g (40.10-3 molu) 7-acetyl-2-methyl-4H-l-benzopyran-4-onu v 80 ml kyseliny octové se přidá při teplotě 60 °C a pod inertní atmosférou 77,5 ml 10% roztoku bromu v kyselině octové. Reakční směs se potom udržuje po dobu dvou hodin na teplotě 60 °C, načež se odstaví na
-20CZ 286343 B6 dobu 12 hodin. Potom se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje octanem ethylnatým. Organická fáze se promyje vodou až do neutrální reakce, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu. Po chromatografíckém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí 5 dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 12:1 se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 2,3 gramu (19 %);
teplota tání: 124 °C.
Příprava ΧΠΙ
Získání 3-brom-7-hydroxy-2-methyl-4H-1 -benzopyran—4-onu
K suspenzi 2,3 g (7,7.10’3 molu) 7-acetyl-3-brom-2-methyl-M(H-l-benzopyran—4-onu ve 40 ml methanolu se přidá 2,2 ml methanolátu sodného (8% roztok Na (hmotn./obj.) v methanolu) pod inertní atmosférou. Po 30 minutách se reakční směs hydrolyzuje ledovým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje a potom promyje až do neutrální reakce, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 1,9 g (96 %);
teplota tání: 305 až 310 °C (za rozkladu).
V dále uvedených tabulkách I a II jsou uvedeny některé sloučeniny podle vynálezu, přičemž 25 výčet těchto sloučenin je pouze ilustrativní a nemá žádný omezující význam.
Antitrombotická účinnost sloučenin obecného vzorce I byla ilustrována následujícím postupem:
byla provedena venální stasa účinkem hyperkoagulačního činidla realizovaná technikou popsa30 nou Wessler-em a kol. (v J. Applied Physiol. 1959, str. 943-946). Použitým koagulačním činidlem byl (stejně jako při technice popsané J. Haupman-em a kol., Thrombosis and Haemostatis 43 (2) 1980, str. 118) roztok aktivovaného faktoru X (Xa) komerčně dostupný u firmy Flow Laboratories (71 Knat pro 12,5 ml fyziologického séra).
Test byl proveden s krysími samečky druhu Wistar, s tělesnou hmotností 250 až 280 gramů. Tato pokusná zvířata nebyla podrobena půstu. Zvířata byla rozdělena do skupin po deseti jedincích. Testované produkty byly podávány perorálně ve formě suspenze v PEG 400. 4 hodiny po podání testovaného produktu byla indukována trombóza a vytvořený trombus byl izolován a zvážen.
Výsledky tohoto testu získané pro dávku 3 mg/kg jsou rovněž uvedeny v následujících tabulkách I a II.
-21 CZ 286343 B6
Tabulka I
Příklad X Poloha Ri r2 Y Inhibice při dávce 2 mg/kg (%)
la 0 7 -ch2-ch3 -H -COCH3 65
1 0 7 -CH2-CH3 -H -H 87
2a O 6 -CHj -H -COCHj 53
2 0 6 -ch3 -H -H 81
3a 0 7 -CF3 -H -COCH3 47
3 0 7 -cf3 -H -H 80
4a O 8 -ch3 -H -COCH3 51
4 0 8 -ch3 -H -H 52
5a O 7 -(CH2)2-CH3 -H -COCH3 46
5 0 7 -<CH2)2-CH3 -H -H 26
6a 0 5 -ch3 -H -COCHj —
6 O 5 -CHj -H -H 42
7a s 5 -ch3 -H -COCHj
7 s 5 -ch3 -H -H 38
8a s 7 -ch3 -H -COCH3 65
8 s 7 -ch3 -H -H 46
9a s 8 -ch3 -H -COCHj —
9 s 8 -CH3 -H -H 31
10a s 6 -CH3 -H -COCH3 32
10 s 6 -CHj -H -H 37
11a s 7 -CF3 -H -COCHj —
11 s 7 -CF3 -H -H 36
12a s 7 -ch3 -Cl -COCH3 32
12 s 7 -CH3 -Cl -H 65
13a s 7 -CH2-CH3 -H -COCHj 58
13 s 7 -ch2-ch3 -H -H 54
14a s 7 -ích2)2-ch3 -H -COCH3 25
14 s 7 ACH2)2-ch3 -H -H 43
15a s 7 -CHr-CHj-ClL-CHr- -COCH3 23
15 s 7 -CHy-CHz-CHz-CHz- -H 31
16a 0 7 -ch3 -H -COCHj 63
16 o 7 -ch3 -H -H 63
17a 0 7 -ch3 -Cl -COCH3 67
17 o 7 -CHj -Cl -H 64
18a 0 7 -CHj -COCHj 20
-22CZ 286343 B6
Tabulka I - pokračování
Příklad X Poloha Ri R2 Y Inhibice při dávce 2 mg/kg (%)
18 O 7 -ch3 -O 43
19a 0 7 -CH(CH3)2 \=/ -Η -H 36
A srovnávací produkt popsaný v příkladu 1 patentového spisu EP-A-0133103 14(1)
B srovnávací produkt popsaný v příkladu 97 patentového spisu EP-B-0051023 5,5 (1)
C srovnávací produkt popsaný v příkladu 3 patentového spisu EP-A-0290321 20(2)
1) produkt testovaný při perorální dávce 12,5 mg/kg
2) produkt testovaný při perorální dávce 3 mg/kg
Tabulka Π
Příklad X Poloha Y Ri r2 Inhibice při dávce 3 mg/kg (%)
20a 0 7 -coch3 -ch3 -H 20
20 0 7 -H -ch3 -H 53
21a 0 7 -coch3 -c2h5 -H 42
21 0 7 -H -€2H5 -H 70
22a 0 7 -coch3 -ch3 -ch3 66
22 O 7 -H -ch3 -ch3 36
23a s 7 -coch3 -ch3 -H -
23 s 7 -H -ch3 -H 26
24a 0 6 -COCH3 -ch3 -H -
24 0 6 -H -ch3 -H 36
25a 0 7 -coch3 -C6H5 -H -
25 0 7 -H -c6h5 -H 28
26a s 7 -coch3 -ch3 -ch3 -
26 s 7 -H -ch3 -ch3 27
27a s 7 -coch3 -C2H5 -H 23
27 s 7 -H ~c2h5 -H 26
28a 0 7 -coch3 -ch3 -Br 49
28 o 7 -H -ch3 -Br 49
-23CZ 286343 B6
Tabulka Π - pokračování
Příklad X Poloha Y R] R2 Inhibice při dávce mg/kg (%)
A srovnávací produkt popsaný v příkladu 1 patentového spisu EP-A-O-133 103
B srovnávací produkt popsaný v příkladu 97 patentového spisu EP-B-051 023
C srovnávací produkt popsaný v příkladu 3 patentového spisu EP-A-O-290 321
14(1) 5,5(1) 20
1) produkt testovaný při dávce 12,5 mg/kg p.o.
2) produkt testovaný při dávce 3 mg/kg p.o.
Tabulka III
Poloha Ri r2 Teplota tání (°C)
5 -CH3 -H 166 až 168
7 -ch3 -H 216
8 -ch3 -H 194
6 -ch3 -H 164
7 -cf3 -H 160
7 -ch3 -Cl 184,5
7 -ch2-ch3 -H 158 až 160
7 -CH2-CH2-CH3 -H 118 až 120
7(1) -ch2-ch2-ch2-ch2- 159 až 160
1) 0-/7,8,9,10-tetrahydro-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran-3-yl/dimethylthiokarbamát
Tabulka IV
Poloha Ri r2 Teplota tání (°C)
7 -ch3 -H 137
7 -ch3 -ch3 160
7 -CH2-CH3 -H 140
-24CZ 286343 B6
Tabulka V
Poloha R1 r2 Teplota tání (°C)
5 -ch3 -H 129
7 -ch3 -H 154
8 -ch3 -H 154
6 -ch3 -H 137
7 -cf3 -H 138
7 -ch3 -H 229
7 —ch2—ch3 -Cl 124
7 -CH2-CH2-CH3 -H 99 až 100
2ÍD -ch2-ch2-ch2-ch2- 132
1) S-/7,8,9,10-tetrahydro-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran-3-yl/dimethylthiokarbamát
Tabulka VI
Poloha Ri r2 Teplota tání (°C)
7 -ch3 -H 164
7 -ch3 -ch3 138
7 -ch2-ch3 -H 116
-25CZ 286343 B6
Tabulka VII
Poloha Ri r2 Teplota tání (°C)
7 -ch3 -H 136
7 -ch3 -H 132
8 -ch3 -H 114až 115
6 -ch3 -H 138 až 140
7 -cf3 -H 115
Ί -ch3 -Cl 153
7 -ch2-ch3 -H 152
7 -CH2-CH2-CH3 -H 88 až 89
7(1) -CH2-CH2-CH2-CH2- 139
1) 7,8,9,10-tetrahydro-3-merkapto-6H-dibenzo[b,d]pyran-6-on
Tabulka VIII
Poloha Ri R2 Teplota tání (°C)
7 -ch3 -H 120
7 -ch3 -ch3 122
7 -ch2-ch3 -H 74
-26CZ 286343 B6

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzopyranon-P-D-thioxylosid obecného vzorce I (I) ve kterém:
    - jeden ze substituentů R nebo R’ znamená atom kyslíku připojený dvojnou vazbou k odpovídajícímu cyklickému atomu uhlíku a druhý ze substituentů R nebo R’ znamená skupinu R(, symbol---znamená dvojnou vazbu konjugovanou se skupinou CO vytvořenou jedním ze substituentů R nebo R’,
    X znamená atom síry nebo atom kyslíku,
    Ri a R2 jsou totožné nebo odlišné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo R] a R2 mohou společně s benzopyranovou skupinou, ke které jsou vázány, tvořit 7,8,9,10tetrahydrodibenzo[b,d]pyran-6-onovou a l,2,3,4-tetrahydro-9H-xanthen-9-onovou skupinu, a
    Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku.
  2. 2. Thioxylosid podle nároku 1 obecného vzorce Ia (Ia) ve kterém:
    X znamená atom síry nebo kyslíku,
    Ri a R2 jsou totožné nebo odlišné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až
    4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
    -27CZ 286343 B6 nebo R] a R2 mohou společně s benzopyran-2-onovou skupinou, ke které jsou vázány, tvořit 7,8,9,10-tetrahydrodibenzo[b,d]pyran-6-onovou skupinu, a
    Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku.
  3. 3. Thioxylosid podle nároku 1 obecného vzorce Ib
    OY (Ib) ve kterém:
    X znamená atom síry nebo kyslíku,
    Ri a R2 jsou totožné nebo odlišné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo Ri a R2 mohou společně s benzopyran-4-onovou skupinou, ke které jsou vázány, tvořit l,2,3,4-tetrahydro-9H-xanthen-9-onovou skupinu, a
    Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku.
  4. 4. Thioxylosid podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X je vázán na 7-polohu benzopyranonového kruhu a Ri a R2, které jsou stejné nebo odlišné, každá nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo fenylovou skupinu.
  5. 5. Thioxylosid podle nároku 2 obecného vzorce Ia, ve kterém X je vázán na 7-polohu benzopyranonového kruhu a Ri a R2, které jsou stejné nebo odlišné, každá nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo fenylovou skupinu.
  6. 6. Thioxylosid podle nároku 3 obecného vzorce Ib, ve kterém X je vázán na 7-polohu benzopyranonového kruhu a Ri a R2, které jsou stejné nebo odlišné, každá nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo fenylovou skupinu.
  7. 7. Thioxylosid podle nároku 1 nebo 4 obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu CH3CO.
  8. 8. Thioxylosid podle nároku 2 nebo 5 obecného vzorce Ia, ve kterém Y znamená skupinu CH3CO.
  9. 9. Thioxylosid podle nároku 3 nebo 6 obecného vzorce Ib, ve kterém Y znamená skupinu CH3CO.
    -28CZ 286343 B6
  10. 10. Thioxylosid podle nároku 2 obecného vzorce la, přičemž touto sloučeninou je 4-methyl-2oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-l,5-dithio-[3-D-xylopyranosid.
  11. 11. Thioxylosid podle nároku 2 obecného vzorce la, přičemž touto sloučeninou je 3-chlor-4methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-l,5-dithio-^-D-xylopyranosid.
  12. 12. Thioxylosid podle nároku 2 obecného vzorce la, přičemž touto sloučeninou je 4-ethyl-2oxo-2 H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-p-D-xylopyranosid.
  13. 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden thioxylosid podle nároku 1 obecného vzorce I v kombinaci s fyziologicky přijatelným excipientem.
  14. 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden thioxylosid obecného vzorce la podle nároků 2 a 10 až 12 v kombinaci s fyziologicky přijatelným excipientem.
  15. 15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden thioxylosid obecného vzorce lb podle nároku 3 v kombinaci s fyziologicky přijatelným excipientem.
  16. 16. Thioxylosid podle nároku 1 obecného vzorce I pro použití při potírání poruch venózní cirkulace.
  17. 17. Thioxylosid podle nároků 2 a 10 až 12 obecného vzorce la pro použití při potírání poruch venózní cirkulace.
  18. 18. Thioxylosid podle nároku 3 obecného vzorce lb pro použití při potírání poruch venózní cirkulace.
  19. 19. Způsob přípravy benzopyranon-p-D-thioxylosidů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že (i) se sloučenina obecného vzorce Π
    HX (Π) ve kterém X, R, R’ a R2 mají výše uvedený význam, uvede do reakce s thioxylosovým derivátem zvoleným ze skupiny zahrnující
    - acylthioxylosylhalogenidy obecného vzorce ΙΠ
    -29CZ 286343 B6 (ΠΙ) peracylované thioxylosové sloučeniny obecného vzorce IV:
    (IV)
    - a acylthioxylosyltrichloracetimidáty obecného vzorce V:
    (V) ve kterých:
    Hal znamená atom halogenu, jako například atom chloru nebo bromu, výhodně atom bromu, a
    Y znamená alifatickou acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, v inertním rozpouštědle a v přítomnosti akceptoru kyseliny a/nebo Lewisovy kyseliny, přičemž se na 1 mol sloučeniny obecného vzorce Π použije 0,6 až 1,2 molu sloučeniny obecného vzorce III, IV nebo V, (ii) načež v případě potřeby se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y znamená acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, případně deacyluje při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem v reakčním médiu, kterým je alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně v methanolu, v přítomnosti alkoholátu kovu, výhodně v přítomnosti methylátu hořečnatého nebo methylátu sodného.
  20. 20. Způsob podle nároku 19 pro přípravu benzopyran-ž-on-fl-D-thioxylosidů obecného vzorce la
    -30CZ 286343 B6 (la) ve kterém:
    X znamená atom síry nebo atom kyslíku,
    Ri a R2 jsou totožné nebo odlišné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až
    4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo Ri a R2 mohou společně s benzopyran-2-onovou skupinou, ke které jsou vázány, tvořit
    7,8,9,10-tetrahydrodibenzo[b,d]pyran-6-onovou skupinu, a
    Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se jako výchozí produkt použije sloučenina obecného vzorce
    II:
    (II) ve kterém:
    R’ znamená Rb
    R znamená atom kyslíku, a
    X a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
  21. 21. Způsob podle nároku 19 pro přípravu benzopyran-4-on-[3-D-thioxylosidů obecného vzorce lb
    OY (lb)
    -31 CZ 286343 B6 ve kterém:
    X znamená atom síiy nebo atom kyslíku,
    R] a R2 jsou totožné nebo odlišné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a fenylovou skupinu, nebo R] a R2 společně s benzopyran—4-onovou skupinou, ke které jsou vázány, tvoří 1,2,3,4tetrahydro-9H-xanthen-9-onovou skupinu, a
    Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se jako výchozí produkt použije sloučenina obecného vzorce
    II
    HX (Π) ve kterém:
    R znamená Rj,
    R’ znamená atom kyslíku, a
    X a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
CZ19904638A 1990-09-24 1990-09-24 Benzopyranon-beta-D-thioxylosidové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a jejich použití CZ286343B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19904638A CZ286343B6 (cs) 1990-09-24 1990-09-24 Benzopyranon-beta-D-thioxylosidové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a jejich použití

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19904638A CZ286343B6 (cs) 1990-09-24 1990-09-24 Benzopyranon-beta-D-thioxylosidové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a jejich použití

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ463890A3 CZ463890A3 (cs) 2000-01-12
CZ286343B6 true CZ286343B6 (cs) 2000-03-15

Family

ID=5468268

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19904638A CZ286343B6 (cs) 1990-09-24 1990-09-24 Benzopyranon-beta-D-thioxylosidové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a jejich použití

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ286343B6 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CZ463890A3 (cs) 2000-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Garneau et al. Synthesis of mono-and disaccharide analogs of moenomycin and lipid II for inhibition of transglycosylase activity of penicillin-binding protein 1b
KR970002642B1 (ko) 안드로스탄 17-카복실산 에스테르, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제
SK280827B6 (sk) Benzopyranón-beta-d-tioxylozidy a spôsob ich prípravy
US5036055A (en) Acylated derivatives of etoposide
EP0711766B1 (en) 7-fluoro-2, 3-didehydrosialic acid and intermediate for synthesis thereof
US5066645A (en) Epipodophyllotoxin altroside derivatives
KR920000646B1 (ko) 플루오로-치환 에피포도필로톡신 배당체
JP5680535B2 (ja) 新規フラバノン誘導体
WO1996005211A1 (fr) Analogue de ganglioside gm3 dote d&#39;un residu d&#39;acide sialique fluore en position 9, et intermediaire necessaire
JPS6360031B2 (cs)
CZ286343B6 (cs) Benzopyranon-beta-D-thioxylosidové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a jejich použití
GB2101588A (en) N-Acetylneuraminic acid derivatives and process for the preparation thereof
US4447600A (en) N-Acetylneuraminic acid derivatives and the preparation thereof
ES2219419T3 (es) Derivados de beta-d-5-tioxilosa, procedimiento de preparacion y utilizacion en terapeutica.
CN101535327A (zh) 抗凝血化合物
AU601552B2 (en) N-acetyl-3-fluoro-neuraminic acid derivatives and preparation thereof
PT93799A (pt) Processo para preparacao de etoposidos
US4522815A (en) Anthracycline glycosides
JPH01228997A (ja) シアロシルグリセライド類及びその製造方法
JP2753353B2 (ja) シアロシルコレステロールのアナログ体及びその製造方法
JPH0782292A (ja) 新規なグリチルレチン酸関連化合物又はそれらの塩
JPH03170493A (ja) プラジマイシン誘導体
FR2652353A1 (fr) Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.
FR2688221A1 (fr) Estratrienol-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.
CZ350592A3 (en) Process for preparing 2 alpha, 3 alpha-dihydroxy-17 beta-(2-methyl-butyryloxy)-7-oxa-b-homo-5 alpha-androstan-6-one

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080924