ES2219419T3 - Derivados de beta-d-5-tioxilosa, procedimiento de preparacion y utilizacion en terapeutica. - Google Patents
Derivados de beta-d-5-tioxilosa, procedimiento de preparacion y utilizacion en terapeutica.Info
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Abstract
Compuesto de 4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-il 5-tio-/-D-xilopiranosido caracterizado por que responde a la fórmula I: **(fórmula)** en la cual R representa un grupo alquilo de C1-C5 que es lineal, ramificado o ciclisado, un grupo alqueno de C2-C3 mono insaturado, un grupo hidroxialquilo de C2-C3 o un grupo alcoxialquilo de C3-C6.
Description
Derivados de
\beta-D-5-tioxilosa,
procedimiento de preparación y utilización en terapéutica.
La presente invención se refiere como productos
industriales nuevos a derivados de
\beta-D-5-tioxilosa,
más particularmente a los derivados de
4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-il
5-tio-\beta-D-xilopiranosido
de fórmula I indicada a continuación. La misma se refiere
igualmente al procedimiento de preparación y la utilización en
terapéutica de estos nuevos productos.
Se conoce por el documento
EP-A-0421819 y particularmente la
tabla I de este documento compuestos benzopiranona
\beta-D-tioxilosidos de fórmula
Io:
en la
cual
X es O ó S,
Y es particularmente H o COCH_{3},
R_{1} es particularmente alquilo de
C_{1}-C_{4}, y
R_{2} es en particular H, alquilo de
C_{1}-C_{4} o halógeno, que están presentes como
útiles en terapéutica al respecto a sus efectos en la prevención o
el tratamiento de los trastornos de la circulación venosa,
particularmente las trombosis venosas.
En particular, el compuesto
4-metil-2-oxo-2H-1-benzopirano-7-il
5-tio-\beta-D-xilopiranosido
(fórmula Io donde X = O, Y = H, R_{1} = CH_{3} y R_{2} = H),
administrado por vía oral, presenta una actividad notable a partir
de la dosis de 6 mg/kg que reduce en este sentido más de un 80 % la
formación de un trombo venoso. Esta actividad, obtenida después de
la administración por vía oral, es extremadamente interesante en el
caso de la utilización más corriente de tales productos y que
corresponde generalmente a un tratamiento preventivo.
En efecto, los productos corrientemente
utilizados actualmente en este ámbito en terapéutica, por ejemplo
los anticoagulantes que son las heparinas normales y las heparinas
de bajo peso molecular, no son activos por vía oral y deben ser
administrados por inyección por vía intravenosa o
sub-cutánea. Un modo de administración de este tipo,
particularmente en un tratamiento crónico, es generalmente poco
apreciado por el paciente que prefiere tomar por vía oral un
comprimido o una cápsula. Desde este punto de vista, los compuestos
según EP-A-0421829 aportan un
progreso seguro para la comodidad del paciente, para el riesgo y
para los costes relacionados con el modo de administración. Es
preciso observar igualmente que estos compuestos, contrariamente a
los productos ya utilizados, no aumentan el riesgo hemorrágico.
Sin embargo, los compuestos descritos en
EP-A-0421829 presentan una
solubilidad insuficiente para permitir su utilización por vía
inyectable. Por este motivo, su utilización no es posible en el
caso en que la vía inyectable sea la única vía de administración
posible o sí, por comodidad, lo que parece más bien preferible
administrar uno de estos compuestos que en asociación con otros
medicamentos por perfusión.
Según la invención, se propone una nueva solución
técnica para resolver el problema anteriormente citado de la
solubilidad. Esta nueva solución recurre a nuevos derivados de
4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-il
5-tio-\beta-D-xilopiranosido,
que presentan una mejor solubilidad en los disolventes usuales,
particularmente los solutos inyectables, conservando una actividad
por vía oral.
Según la invención se proporciona, como producto
industrial nuevo, un compuesto caracterizado porque responde a la
fórmula I:
en la cual R representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{5} que es lineal, ramificado o
ciclado, un grupo alqueno de C_{2}-C_{3} mono
insaturado, un grupo hidroxialquilo de
C_{2}-C_{3} o un grupo alcoxialquilo de
C_{3}-C_{6}.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de
fórmula I, caracterizándose el indicado procedimiento porque
comprende la reacción de la carbonatación del
4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-il
5-tio-\beta-D-xilopiranosido
de fórmula II:
con un reactivo seleccionado entre el conjunto
constituido por un halogenoformiato de fórmula
III:
(III)Hal---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---O---R
y un pirocarbonato de fórmula
IV:
(IV)(R---O---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---)_{2}O
donde R representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{5}, un grupo alqueno de
C_{2}-C_{3}, un grupo alcoxialquilo de
C_{3}-C_{6} o un grupo hidroxialquilo de
C_{2}-C_{3} cuya función alcohol es protegida
por un grupo protector tal como por ejemplo un grupo
trialquilsililo, y Hal es un átomo de halógeno (particularmente F,
Cl o Br, siendo el halógeno preferido aquí el
cloro).
Este procedimiento implica la protección de la
funcionalidad OH del grupo R = hidroxialquilo de
C_{2}-C_{3} antes de la carbonatación, luego su
desprotección después de la indicada carbonatación.
Según la naturaleza del grupo R, se procede como
sigue. Cuando R = R' = un grupo alquilo de
C_{1}-C_{5} que es lineal, ramificado o ciclado,
un grupo alqueno de C_{2}-C_{3} mono
insaturado, o un grupo alcoxialquilo de
C_{3}-C_{6}, se realiza la reacción II + III o
II + IV.
Cuando R = R'' = un grupo hidroxialquilo de
C_{2}-C_{3}, se realiza la reacción de la
carbonatación del
4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-il
5-tio-\beta-D-xilopiranosido
de fórmula II con un halogenoformiato de fórmula IIIbis:
(III
bis)Hal---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---O---R''
donde R'' es un grupo hidroxialquilo de
C_{2}-C_{3} en el cual la funcionalidad OH es
protegida, y Hal es un átomo de halógeno como se ha definido
anteriormente, luego se somete el compuesto resultante a una
reacción de desprotección del grupo hidroxi, por ejemplo si el
grupo protector es un grupo trialquilsililo, por acción de una
solución de ácido fluorhídrico con el fin de obtener el compuesto
de fórmula I en la cual R representa el grupo hidroxialquilo de
C_{2}-C_{3}.
Según también otro aspecto de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica caracterizada porque
comprende, en asociación con un excipiente fisiológicamente
aceptable, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un
compuesto de fórmula I, por una parte, y la utilización de un
compuesto de fórmula I, caracterizada porque se recurre a dicho
compuesto de fórmula I para la obtención de un medicamento
antitrombótico destinado a una utilización terapéutica con respecto
a los trastornos de la circulación venosa, por otra parte.
Entre los grupos alquilo de
C_{1}-C_{5}, que convienen según la invención,
se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo,
1-metiletilo, ciclopropilo, butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo y pentilo.
Entre los grupos alqueno de
C_{2}-C_{4}, que convienen según la invención,
se pueden citar los grupos vinilo y alilo. Un grupo alqueno
mono-insaturado designa aquí un grupo alifático que
comprende un solo doble enlace C=C.
Entre los grupos alcoxialquilo de
C_{3}-C_{6}, que convienen según la invención,
se pueden citar los grupos metoxietilo, etoxietilo,
metoxi-etoxietilo y etoxietoxietilo.
Entre los grupos hidroxialquilo de
C_{2}-C_{3} que convienen según la invención,
se pueden citar los grupos 2-hidroxietilo,
2-hidroxipropilo o
3-hidroxipropilo.
Entre los compuestos de fórmula I, que son
tri-carbonatos del
4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-il
5-tio-\beta-D-xilopiranosido,
se prefiere estos en los cuales R representa un grupo etilo o un
grupo metilo.
Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados
ventajosamente según
a) una reacción de carbonatación según la cual se
hace reaccionar el
4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-il
5-tio-\beta-D-xilopiranosido
de fórmula II:
con un cloroformiato de fórmula
IIIa:
(IIIa)Cl---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---O---R
o un pirocarbonato de fórmula
IV:
(IV)(R---O---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---)_{2}O
donde R representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{5}, lineal o ramificado o ciclado, un
grupo alqueno de C_{2}-C_{3} mono insaturado, un
grupo alcoxialquilo de C_{3}-C_{6} o un grupo
hidroxialquilo de C_{2}-C_{3}cuyo grupo hidroxi
está protegido por un grupo protector, particularmente el grupo
t-butildimetilsililo, realizándose la reacción en un
disolvente anhidro, tal como por ejemplo la dimetilfomamida, en
presencia de una base aprotica tal como por ejemplo la
4-(dimetilamino)piridina, a una temperatura comprendida entre
10ºC y 80ºC y durante 1 a 10 horas, para obtener el compuesto de
fórmula I en la cual R conserva el mismo significado que en el
reactivo IIIa o IV,
y
b) si es necesario, en el caso de la preparación
de un compuesto de fórmula I en la cual R es un grupo
hidroxialquilo, una reacción de desprotección del grupo hidroxi,
particularmente, sí el grupo protector es un grupo
t-butildimetilsililo, por acción del ácido
fluorhídrico, a temperatura ambiente y en un disolvente tal como
por ejemplo el acetonitrilo.
Cuando R es un grupo hidroxialquilo de
C_{2}-C_{3}, se prefiere que la reacción de
carbonatación sea efectuada por medio de un cloroformiato. El grupo
protector de la funcionalidad OH debe ser mas fácilmente escindible
que la función O-CO-O de forma que
sea suprimido en la desprotección sin afectar la indicada función
O-CO-O, siendo el grupo protector
preferido un grupo trialquilsililo.
La composición terapéutica puede encontrarse en
forma de una solución o de una preparación que permita realizar una
solución administrable por inyección, ya sea
sub-cutánea, intravenosa, o también en forma de una
perfusión. La composición terapéutica puede igualmente presentarse
en una forma administrable por vía oral, por ejemplo cápsulas,
comprimidos o una solución bebible.
Los compuestos de fórmula I son útiles en
terapéutica en razón de su actividad antitrombotica, y presentan un
interés particular para el tratamiento o la prevención de los
trastornos de la circulación venosa, particularmente para corregir
algunos parámetros hematológicos sensibles a nivel venoso.
Los ejemplos siguientes, así como los resultados
de ensayos farmacológicos, en modo alguno limitativos, permitirán
comprender mejor el interés de la invención.
Se preparó una solución de 2 g (6,17.10^{-3}
moles) de
4-metil-2-oxo-2H-1--benzopiran-7-il
5-tio-\beta-D-xilopiranosido
en 20 ml de dimetilformamida a 70ºC, luego se enfrió hasta 25ºC
aproximadamente. Se añadieron 10 mg (0,8.10^{-3} moles) de
4-dimetilaminopiridina, luego 3,85 ml (36.10^{-3}
moles) de pirocarbonato de dimetilo. Después de 4 horas bajo
agitación a temperatura ambiente (15-25ºC), se
añadieron de nuevo 3,85 ml de pirocarbonato de dimetilo y se
mantuvo el medio de reacción bajo agitación a temperatura ambiente
durante 6 horas. La mezcla fue entonces filtrada, se concentró bajo
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con una mezcla
tolueno-acetona (6/1; v/v). La fracción pura fue
cristalizada en una mezcla de acetona-éter, se filtró y secó. Se
obtuvieron así 1,92 g del producto esperado en forma de un polvo
blanco (rendimiento = 63%).
F = 168ºC
[\alpha]^{21}_{D}= -77º (c = 0,37;
CHCl_{3})
Operando de forma análoga al ejemplo 1, pero
sustituyendo el pirocarbonato de dimetilo por el pirocarbonato de
dietilo, se obtuvo el producto esperado en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 78%).
F = 176ºC
[\alpha]^{22}_{D}= -72º (c = 0,465 ;
CHCl_{3})
Se preparó una solución de 100 mg (0,8.10^{-3}
moles) de 4-dimetil-aminopiridina
en 12 ml de piridina y se añadieron a 0ºC, 2,1 ml (18,7.10^{-3}
moles) de cloroformiato de propilo, luego 1 g (3,1.10^{-3} moles)
de
4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-il
5-tio-\beta-D-xilopiranosido.
La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación durante 1 hora,
luego se añadió de nuevo 1 ml (8,9.10^{-3} moles) de
cloroformiato de propilo, y se agitó todavía 1 hora. La mezcla se
hidrolizó seguidamente sobre agua helada, y se extractó mediante
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución diluida
de ácido clorhídrico, luego con agua, se secó y por último se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de
tolueno/acetato de etilo (4/1; v/v). La fracción del producto puro
se cristalizó en la mezcla de acetato de etilo/éter dietílico. Se
obtuvieron así 1,13 g del producto esperado, en forma de un sólido
fino y ligero de color blanco (rendimiento = 63%).
F = 134ºC
[\alpha]^{23}_{D}= -57º (c = 0,37 ;
CHCl_{3})
Operando de forma análoga al ejemplo 3, pero
sustituyendo el cloroformiato de propilo por el cloroformiato de
butilo, se obtuvo el producto esperado después de la cristalización
en éter dietílico, en forma de un sólido algodonoso blanco
(rendimiento = 85%).
F = 120ºC
[\alpha]^{23}_{D}= -51º (c = 0,45 ;
CHCl_{3})
Operando de forma análoga al ejemplo 3, pero
sustituyendo el cloroformiato de propilo por el cloroformiato de
2-metilpropilo, se obtuvo el producto esperado en
forma de un sólido fino blanco (rendimiento = 89%).
F = 114ºC
[\alpha]^{23}_{D}= -43º (c = 0,415;
CHCl_{3})
Operando de forma análoga al ejemplo 3, pero
sustituyendo el cloroformiato de propilo por el cloroformiato de
2-metoxietilo, se obtuvo el producto esperado en
forma de un polvo blanco ligero (rendimiento = 80%).
F = 118ºC
[\alpha]^{23}_{D}= -69º (c = 0,65;
CHCl_{3})
Operando de forma análoga al ejemplo 3, pero
sustituyendo el cloroformiato de propilo por el cloroformiato de
alilo, se obtuvo el producto esperado en forma de un sólido blanco
pulverulento (rendimiento = 8%).
F = 120ºC
[\alpha]^{22}_{D}= -57º (c = 0,46;
CHCl_{3})
Operando de forma análoga al ejemplo 3, pero
sustituyendo el cloroformiato de propilo por el cloroformiato de
vinilo, se obtuvo el producto esperado en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 57%).
F = 120ºC
[\alpha]^{23}_{D}= -45º (c = 0,47 ;
CHCl_{3})
Preparación
I
Se preparó una solución de 3,1 g (17,6 10^{-3}
moles) de
2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etanol
y 1,3 ml (19,3.10^{-3} moles) de piridina en 15 ml de
diclorometano, y se añadió gota a gota esta solución a una mezcla
de 10 ml de una solución de fosgeno al 20% en el tolueno (o sea
19,3.10^{-3} moles de fosgeno) y 10 ml de diclorometano, enfriado
a 0ºC. Después del final de la adición, el medio reaccional se
mantuvo bajo agitación durante 2 horas luego se repuso a
temperatura ambiente. Se hizo seguidamente barbotear en la mezcla
una corriente de argón durante 30 mn con el fin de eliminar el
fosgeno residual. La solución residual se utilizó directamente para
la etapa de síntesis siguiente.
Preparación
II
Se preparó una solución de 500 mg (1,5.10^{-3}
moles) de
4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-il
5-tio-\beta-D-xilopiranosido
y 50 mg (0,41.10^{-3} moles) de 4-(dimetilamino)piridina
en 25 ml de piridina. Esta solución se añadió gota a gota a la
solución de cloroformiato obtenida en la preparación I, mantenida
bajo agitación. La mezcla de reacción se agitó seguidamente 18
horas a temperatura ambiente. Se añadieron seguidamente después 50
ml de diclorometano y 100 ml de agua. Las fases se separaron y la
fase acuosa se extractó con 50 ml de diclorometano. Las fases
orgánicas se juntaron se lavaron con agua luego y luego se secaron
sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con la ayuda de una mezcla de acetato de etilo/hexano (3/7; v/v).
Se obtuvieron así 1,13 g del producto esperado en forma de un sólido
pastoso de color amarillo claro (rendimiento = 79%).
Se disolvieron 880 mg (0,95.10^{-3}moles) del
compuesto obtenido según la preparación II en 40 ml de acetonitrilo
y se añadieron 0,25 ml de ácido fluorhídrico al 40%. La mezcla de
reacción se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente luego se
concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel
de sílice eluyendo con la ayuda de una mezcla diclorometano/metanol
(9/1; v/v)
Se obtuvieron así 486 mg del producto esperado en
forma de un polvo blanco (rendimiento = 87%).
F = 97-98ºC
[\alpha]^{25}_{D}= -76º (c = 0,35 ;
CHCl_{3})
La actividad farmacológica de algunos compuestos
según la invención ha sido puesta en evidencia por medio de un
ensayo que reproduce una trombosis venosa y cuyo protocolo operativo
es el siguiente:
La experimentación se realizó sobre ratas macho
Wistar, no en ayunas, con un peso de 250 a 280 g y repartidas en
grupos de 10 animales cada uno. Los productos a ensayar se
administraron bien sea por vía oral (entubado) en solución o en
suspensión en el PEG 400, o bien por inyección intravenosa, en
solución en el PEG 400. La concentración de los compuestos se
calculó con el fin de hacer absorber una cantidad de solución de 2
ml/kg por vía oral y 1 ml/kg por inyección intravenosa. De forma
general, los compuestos se administraron a la dosis de 5 mg/kg por
vía intra-venosa. Cuando el ensayo es efectuado
después de la administración por vía oral, la cantidad administrada
se calculó para corresponder a aproximadamente 2.10^{-5} moles/kg.
Una trombosis fue inducida en un tiempo T (2 h, 4 h u 8 horas)
después de la administración del producto y el trombo formado se
extirpó y se pesó. Para inducir esta trombosis, se realizó una
éstasis venosa bajo hipercoagulación, según la técnica descrita por
WESSLER (J. Applied Physiol. 1959, p. 943-946)
utilizando como agente hipercoagulante una solución de factor X
activado (Xa), suministrada por la sociedad Biogenic, y dosificada
con 7,5 nKat/kg. Los resultados obtenidos, expresados en porcentaje
de inhibición calculado con relación al peso de un trombo obtenido
en ausencia de principio activo en el vehículo, fueron consignados
en la tabla I indicada a continuación. La actividad de los
compuestos sometidos a ensayo se controló a diferentes dosis,
después de que hayan sido administradas bien sea por vía oral (p.o)
por vía intravenosa (i.v.). La inducción de la trombosis se realizó
a las 4 horas u 8 horas después de la administración del compuesto
por vía oral y 2 horas después de la administración por vía
intravenosa. A título de comparación, se han llevado igualmente en
la tabla I los resultados obtenidos con el
4-metil-2-oxo-2H-benzopiran-7-il
5-tio-\beta-D-xilopiranosido,
descrito en EP-A-0421829
anteriormente citado, e indicado D en la indicada tabla I (este
compuesto es insoluble en los disolventes inyectables,
particularmente el agua y el PEG 400, y no puede ser administrado
por vía intravenosa).
Los compuestos según la invención presentan,
después de la administración por vía intravenosa, una actividad
antitrombótica, sensiblemente equivalente a la obtenida por vía
oral con el producto de comparación D, pero el tiempo de espera de
acción es más rápido. Estos compuestos, que conservan una buena
actividad por vía oral pueden ser presentados ya sea en forma
inyectable para obtener un efecto rápido, o en una forma absorbible
por vía oral con el objetivo de evitar los desagrados o los riesgos
relacionados con las inyecciones repetidas.
Pueden formularse con excipientes
fisiológicamente aceptables para obtener una forma inyectable
directamente, una forma inyectable para preparar extemporáneamente o
una forma sólida por vía oral tal como por ejemplo una cápsula o un
comprimido, conteniendo cada unidad aproximadamente 25 a 500 mg de
al menos uno de los compuestos de fórmula I.
Claims (10)
1. Compuesto de
4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-il
5-tio-\beta-D-xilopiranosido
caracterizado por que responde a la fórmula I:
en la cual R representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{5} que es lineal, ramificado o
ciclisado, un grupo alqueno de C_{2}-C_{3} mono
insaturado, un grupo hidroxialquilo de
C_{2}-C_{3} o un grupo alcoxialquilo de
C_{3}-C_{6}.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R es metilo, etilo, propilo,
1-metiletilo, ciclopropilo, butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo o pentilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R es vinilo o alilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R es metoxietilo, etoxietilo,
metoxietoxietilo o etoxietoxietilo.
5. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque se trata del
4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-il
2,3,
4-tri-O-etoxicarbonil-5-tio-\beta-D-xilopiranosido.
6. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque se trata del
4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-il
2,3,
4-tri-O-metoxicarbonil-5-tio-\beta-D-xilopiranosido.
7. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 en el cual el grupo
R representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{5}que
es lineal, ramificado o ciclado, un grupo alqueno de
C_{2}-C_{3} mono insaturado o un grupo
alcoxialquilo de C_{3}-C_{6}, estando el
indicado procedimiento caracterizado porque comprende la
reacción de carbonatación del
4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-il
5-tio-\beta-D-xilopiranosido
de fórmula II:
con un reactivo seleccionado entre el conjunto
constituido por un halogenoformiato de fórmula
III:
(III)Hal---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---O---Ry un pirocarbonato de fórmula
IV:
(IV)(R—-O---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---)_{2}Odonde R representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{5} que es lineal, ramificado o
ciclado, un grupo alqueno de C_{2}-C_{3} mono
insaturado o un grupo alcoxialquilo de
C_{3}-C_{6} y Hal es un átomo de halógeno
(particularmente F, Cl ó
Br).
8. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I en el cual R representa un grupo
hidroxialquilo de C_{2}-C_{3}, estando el
indicado procedimiento caracterizado porque comprende la
reacción de carbonatación del
4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-il
5-tio-\beta-D-xilopiranosido
de fórmula II:
con un halogenoformiato de fórmula
IIIbis:
(IIIbis)Hal---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---O---R''donde R'' es un grupo hidroxialquilo de
C_{2}-C_{3} en el cual la funcionalidad OH es
protegida, y Hal es un átomo de halógeno como se ha definido
anteriormente, luego se somete el compuesto resultante a una
reacción de desprotección de la funcionalidad OH del grupo
hidroxialquilo, por acción de una solución de ácido fluorhídrico
con el fin de obtener el compuesto de fórmula I en la cual R
representa el grupo hidroxialquilo de
C_{2}-C_{3} en un disolvente anhidro, en
presencia de una base aprótica, con una temperatura de 10ºC a 80ºC
y durante un tiempo de 1 a 10
horas.
9. Composición farmacéutica caracterizada
porque comprende, en asociación con un excipiente fisiológicamente
aceptable, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un
compuesto de fórmula I según la reivindicación 1.
10. Utilización de un compuesto de fórmula I
según la reivindicación 1, caracterizada porque se recurre a
dicho compuesto de fórmula I para la obtención de un medicamento
antitrombótico destinado a una utilización terapéutica respecto a
los trastornos de la circulación venosa.
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