ES2328865T3 - Proceso para la preparacion de esteres de diacereina con acido hialuronico y preparaciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la preparación de ésteres estables de diacereína con ácido hialurónico de una actividad antiinflamatoria prolongada y adecuados para una administración por vía intraarticular, caracterizado por que la diacereína, convenientemente protegida en el grupo carboxílico con un radical carbodiimidazolilo, se hace reaccionar con el ácido hialurónico, convenientemente salificado con una base cuaternaria fuerte, a una temperatura inferior a 40ºC durante un periodo de 4 a 48 horas en un disolvente aprótico y en presencia de nitrógeno, y la masa de reacción se somete entonces a diálisis y se liofiliza, dando el compuesto deseado.
Description
Proceso para la preparación de ésteres de
diacereína con ácido hialurónico y preparaciones farmacéuticas que
los contienen.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El ácido hialurónico es un polímero disacárido
formado por ácido D-giucurenico y
N-acetilglucosamina, distribuido en el organismo en
el tejido intracelular y en los fluidos, como el humor vítreo y el
líquido sinovial. En la UE la sal de sodio del ácido hialurónico
se emplea para administración por vía intraarticular e intraocular.
El amplio intervalo en el peso molecular y la consiguiente
viscosidad intrínseca permiten su utilización en la cicatrización
de heridas, en operaciones oculares y en la osteoartritis de las
grandes articulaciones (rodilla).
El ácido hialurónico, solución
20-30 mg/vial, se ha empleado durante unos 15 años
para administración intraarticular con el objetivo de sustituir el
ácido hialurónico que se encuentra normalmente en la articulación,
que, con la evolución de la enfermedad, provoca una
depolimerización más rápida, con el consiguiente aumento de la
gravedad de la patología.
El valor terapéutico de su administración
intraarticular está bien documentado (J. Rheumatol.
25:2203-2212, 1998; ibid 26:1216,1999;
ibid 38:602-607, 1999) y su eficacia se
atribuye fundamentalmente a la "lubricación" de la articulación
(Arch. Int. Med. 162:245-7, 2002). Estos resultados
presentan la administración por vía intraarticular como un
"complemento" de ácido de alta viscosidad y en los últimos
años se cambió el estado regulador del producto de farmacéutico
medicinal a "producto sanitario".
La diacereína es un fármaco autorizado para uso
oral en varios países europeos para el tratamiento de la
osteoatritis, porque es capaz de inhibir la síntesis de
interleuquina-1 (IL-1) y la
producción de óxidos nítricos (NO), inducida por la misma
IL-1, que se encuentran entre los agentes
responsables de la degeneración cartilaginosa. La acción etiológica
de la diacereína fue confirmada "in vivo" e "in
vitro" (Presse Med. 2004 May 22; 33(9Pt2):
S10-2; Biorheology 2002;
39(1-2):277-B5; Arthritis
Rheum. 2001 Nov; 44(11): -2539-47; J:
Rheumatol. 2001 Apr; 28(4):814-24; Arthritis
Rheum. 2000 Oct; 43(10):2339-48;
Osteoarthritis Cartilage 2000 May;
8(3):186-96; Clin. Exp. Rheumatol. 2003
Mar-Apr; 21(2):171-7;
Pharmatocol. Toxicol., 2002 July;
91(1):22-8; Osteoarthritis Cartilage, 2001
Apr; 9(3):257-63).
La diacereína tiene una biodisponibilidad
limitada: su metabolismo intestinal produce metabolitos con una
acción laxante; se trata de un profármaco de la reína, que penetra
rápidamente en el líquido sinovial en bajas concentraciones
(1-10 mmol/L) y es rápidamente eliminado. Estas
características: baja absorción, hidrólisis en el estómago a reína,
metabolitos antraquinónicos con un efecto laxante y rápida
eliminación explican la baja tolerancia de la terapia de la
diacereína oral y las ventajas de usar administración local en la
zona deseada.
La administración intraarticular de la
diacereína es difícil de realizar debido a la falta de solubilidad
del fármaco en un vehículo compatible con el líquido sinovial y por
su tiempo de permanencia en la articulación, que ha resultado ser
demasiado reducido para bloquear con efectividad la síntesis de la
IL-1.
La solicitud de patente internacional WO
2005/085293 describe ésteres de reína con ácido hialurónico,
preparados reaccionando ácido hialurónico con cloruro de reína
mediante calor, continuando con una purificación por
ultrafiltración o diálisis.
Este método de síntesis, debido a las
condiciones acentuadas de la reacción, provoca la formación de un
número de derivados de la reína de color rojo púrpura, que
resultaron muy difíciles de eliminar, por ultrafiltración o
diálisis, por la aparición de reacciones secundarias con el mismo
ácido hialurónico. Después de la ultrafiltración o diálisis, el
compuesto final se presenta como polvos rojos, con un contenido
insignificante de reína hidrolizable (menos del 1%), con una
solubilidad en agua o solución salina inferior a 1 mg/ml, inútil
para la administración local.
Si la síntesis de ácido hialurónico y cloruro de
reína se lleva a cabo en condiciones suaves y controladas
(30-40ºC, disolvente hidrófobico con humedad
inferior al 1%, en ausencia de las bases de Lewis), la reína
permanece simplemente "atrapada" en la estructura de ácido
hialurónico y se arrastra durante la diálisis o la ultrafiltración.
El compuesto final después de secarse parece casi blanco, pero
contiene menos de 0,1% de fármaco activo.
En la solicitud de patente WO 2005/085293 se
mencionan de forma genérica, pero sin ejemplificarse, otros
posibles ésteres de ácido hialurónico con acil derivados de la
reína, incluido el derivado de diacetil o diacereína. En cuanto a
la preparación del éster de diacereína del ácido hialurónico, el
método descrito en W02005/085293 resultó ser infructuoso: en las
condiciones del proceso, la diacereína se hidroliza a reína y otros
derivados, con las consiguientes reacciones secundarias y formación
de subproductos.
El objetivo de la presente invención es un
proceso para la preparación de ésteres estables de diacereína con
ácido hialurónico de un alto nivel de pureza, dotados de una
interesante actividad antiartrítica carente de efectos secundarios
y apropiados para la administración intraarticular. El ácido
hialurónico utilizado en estos ésteres es preferiblemente de un
peso molecular de entre 100.000 y 1,500.000 Da.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los ésteres de ácido hialurónico y diacereína,
preparados según el método de la invención, muestran las siguientes
características:
- -
- No contienen impurezas perceptibles de los derivados de la diacereína, como diacereína no enlazada, reína y sus derivados;
- -
- Son de color blanco o blanco pálido, dependiendo la intensidad del contenido de diacereína;
- -
- Pueden ser administrados en solución fisiológica o en solución orgánica acuosa, como solución salina-glicerol o salina de PEG;
- -
- Permiten, cuando son administrados en la articulación, un tiempo de permanencia de la diacereína que es inversamente proporcional al ritmo de depolimerización del vehículo de ácido hialurónico;
- -
- Desarrollan un doble mecanismo de acción en la patología: un complemento local de ácido hialurónico y la inhibición por parte de la diacereína de la actividad colagenolítica inducida por la IL-1\beta;
- -
- No provocan riesgos tóxicos locales o sistémicos porque no contienen diacereína libre y la cantidad total de la misma es imperceptible en comparación con la dosis autorizada en humanos.
El proceso, objeto de la invención, permite
obtener un éster de diacereína no hidrolizada con ácido
hialurónico, de color blanco pálido, sin impurezas perceptibles y
con la siguiente fórmula:
Este proceso prevé protección del grupo
carboxilico de la diacereína con el
N,N-carbodiimidazol (CDI) según un método clásico
utilizado para esterificar aminoácidos (Synthesis 833, 1982).
La síntesis de diacerinato de imidazolil
(CDIDIAC) se produce por reacción esteáulométrica en disolvente
orgánico anhidro a una temperatura de 30-40ºC. El
disolvente preferido es la dimetilformamida (DMF), pero la síntesis
también puede producirse en otros disolventes polares apróticos,
como por ejemplo el DMSO.
Dicha reacción no provoca la formación de
derivados: el exceso de CDI se descarboxila con la liberación de
dióxido de carbono e imidazol.
El siguiente paso de la síntesis, la
esterificación con ácido hialurónico de la diacereína protegida,
exige la utilización de ácido hialurónico previamente salificado
con bajas bases cuaternarias fuertes, como, por ejemplo, el
hidróxido de tetrabutilamonio (TBAI). La salificación hace al ácido
hialurónico soluble en el mismo disolvente de CDIDIAC y disponible
para esterificar el DIAC mediante sustitución de la amida de
imidazol.
La salificación del ácido hialurónico con el
TBAI puede llevarse a cabo mediante intercambio fónico en resina
de acuerdo con las técnicas tradicionales (Butyric and Retinoic
Mixed Ester of Hyaluronan, The Journal of Biological Chemistry,
Vol. 279, No. 22, Issue of May 28,
pp.23574-23579,2004; Hyaluronic-acid
butyric esters as promising antineoplastic agents in human lung
carcinoma: A pre-clinical study, Investigational New
Drugs 22: 207-217,2004). Por ejemplo, se satura una
resina sulfonada, tipo Amberlita IR-20, con una
solución concentrada de TBAI, se lava con agua para eliminar el
exceso de TBAI y se filtra después una solución diluida de sal de
sodio de ácido hialurónico.
La sal de tetrabutilamonio del ácido hialurónico
(HA-TBA) se separa en forma sólida por
liofilización y se conserva en el frigorífico en un recipiente con
gel de sílice deshidratador.
La esterificación se produce por la adición de
HA-TBA a la solución de CDIDIAC en el disolvente
seleccionado, por ejemplo, DMF, dejándola reaccionar por agitación
mecánica a una temperatura inferior a 40ºC durante
4-48 horas en un entorno anhidro o hecho inerte con
nitrógeno.
Para la recuperación del éster la masa de la
reacción puede ser dializada, por ejemplo, con un tampón acuoso de
pH7, y/o ultrafiltrada, para eliminar los derivados de las
reacciones, imidazol y TBAI, y ser después liofilizada.
Alternativamente, el éster puede ser aislado por
precipitación con un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo,
etil alcohol o acetona. En ambos casos se obtiene un producto con
una humedad residual inferior al 10%, de color blanco pálido y
viscosidad específica cambiada o no con respecto a la del ácido
hialurónico inicial, dependiendo del contenido en diacereína.
El contenido en diacereína puede variar según la
tasa molecular de los reactivos y por consecuencia también puede
variar el color del producto final: puede alcanzar aproximadamente
un 5% de tasa de sustitución utilizando ácido hialurónico con un
peso molecular bajo (LMW, aprox. 0.1 10^{6} Dalton) y disminuir a
1,5% utilizando ácido hialurónico con un peso molecular superior
(HMW, 1.2 10^{6} Dalton). El color del último derivado es un
amarillo pálido más claro que el primero.
El nivel de esterificación de los grupos
hidroxilos del hialuronato depende de muchos factores, incluyendo
la masa molecular, la viscosidad, la concentración de la solución
de HA-TBA, así como la tasa estequiométrica en
reacción con el CDIDIAC, y el tiempo y la temperatura
utilizada.
\vskip1.000000\baselineskip
La resina (Amberlita IR-20, en
forma ácida CAS 9002-23-7) tiene una
capacidad declarada de 1,9 eq/L: para salificar 1 litro son
necesarios aproximadamente 1,250 ml de solución de hidróxido de
tetrabutilamonio a 40% (TBAI). Para obtener un intercambio
eficiente utilizando una proporción de 10:1 entre los grupos
sulfónicos de resina y los grupos carboxílicos de ácido hialurónico
es suficiente un litro de resina catalizada para aproximadamente
75-80 g de hialuronato de sodio.
La preparación se lleva a cabo en una columna
cromatográfica empaquetada con aproximadamente 0,1 L de resina,
lavada con 0,5 L de agua desmineralizada. La cantidad de TBAI,
solución al 40% (1,25 L/litro de resina), se filtra y recicla con
una bomba de un flujo de aproximadamente 0,05-0,1
volúmenes de resina/hora durante un tiempo correspondiente a
3-4 reciclados (aproximadamente 2-3
días). Una vez que se completa el ciclo, se lava la resina con agua
desmineralizada (equivalente a al menos 5-6
volúmenes de resina) para obtener un eluato con un pH estable de
entre 9,5-10. Para obtener un intercambio más
eficiente es apropiado utilizar una columna revestida, controlada
termostáticamente a 40ºC. Se disuelven 8 gramos de sodio
(LMW)HA en aproximadamente 2 L de agua desmineralizada
(concentración sugerida 2-4 g/L de HA de un peso
molecular de 0.6 10^{6} Dalton) y la solución se trata en una
columna de resina (0,1 L) a una temperatura inferior a 35ºC, y a un
flujo de aproximadamente 0,1-0,2 L/h. La filtración
de la columna y las aguas de lavado son recogidas y sometidas a
liofilización.
Se obtienen 7,5 gramos del producto con una
humedad inferior al 10%.
Se disuelven 8 gramos de hialuronato de sodio
(HMW) en aproximadamente 5 L de agua desmineralizada
(concentración sugerida 1-2 g/L por HA de un peso
molecular de 1.2 10^{6} Dalton) y la solución se trata en una
columna de resina (0,1 L) a una temperatura inferior a 35ºC, y a un
flujo de aproximadamente 0,4 L/h. La filtración de la columna y las
aguas de lavado (aproximadamente 0,5 L) se recogen y se someten a
liofilización.
Se obtienen 7,2 gramos del producto con una
humedad inferior al 10%.
Se disuelven 2,20 gramos de diacereína (\sim6
mmol) en 100 mL de dimetilformamida anhidra, a los que se añaden
por agitación 1,3 g (-7 mmol) de
N,N-carboníldiimidazol: la masa se deja reaccionar
a temperatura ambiente durante 12 horas o toda la noche en un
frasco protegido de la humedad. Después, se añaden 5 g de
(HMW)HA TBA disueltos en 250 ml de DMF, y se dejan bajo
agitación durante 24-48 horas, hasta que la masa de
la reacción se convierte en un gel rojo homogéneo y transparente.
Después de la sedimentación, se añade al residuo 100 ml de tampón
fosfato pH7 y se pasa a una bolsa de diálisis. Membrana de PTFE,
tamaño nominal 200 - 400 Dalton. Se controló el color de la
solución de diálisis exterior y cambió en numerosas ocasiones a una
solución incolora a lo largo de 48 horas. La solución dializada se
liofiliza y se obtienen 5,8 g del producto con una humedad inferior
al 10%.
En un frasco bajo atmósfera de nitrógeno se
disuelven 2,2 g de diacereína (\sim6 mmol) en 100 mL de DMF
anhidro y se añaden por agitación 1,45 g de
N,N-carbonildiimidazol. La masa se deja reaccionar a
temperatura ambiente hasta su completa disolución o transparencia.
A ésta se le añaden mediante un embudo de goteo 5 gramos de
HA-TBA(HMW), previamente disueltos en 50 mL
de dimetilformamida, y la mezcla de reacción, protegida de la
humedad, se mantiene en agitación durante 24-48
horas.
La reacción se detiene añadiendo por agitación
100 mL de solución saturada de cloruro de sodio. La masa se
precipita mediante la agregación de unos 2 volúmenes de etanol 96% y
se descarga el sobrenadante. El residuo se lava varias veces con
etanol en diferentes concentraciones y finalmente se seca al
vacío.
Se obtienen 5,3 gramos del producto con una
humedad inferior al 10%.
Todas las preparaciones deben realizarse en zona
estéril con equipo previamente esterilizado.
- a.
- Se disuelven 500 miligramos del éster de diacereína de ácido hialurónico (HMW), preparado de la forma que indica el Ejemplo 4, en 50 mL de solución salina y se mantienen en agitación durante 1 hora. La solución final se esteriliza con vapor saturado durante un tiempo y temperatura adecuados, validados por F_{0} para dar un NGE de 10^{-6} o mejor. Después, se llenan 2 mL de la solución obtenida en un vial.
- b.
- Se disuelven 500 miligramos del éster de diacereína de ácido hialurónico (HMW), preparado de la forma que indica el Ejemplo 4, en 50 mL de tampón fosfato pH 7 0,01 M y se mantienen en agitación durante 1 h. La solución final se esteriliza con vapor saturado durante un tiempo y temperatura adecuados, validados por F_{0} para dar un NGE de 10^{-6} o mejor. Después, se llenan 2 mL de la solución obtenida en un vial.
- c.
- Se disuelven 500 miligramos del éster de diacereína de ácido hialurónico (LMW), preparado de la forma que indica el Ejemplo 3, en 50 mL de tampón fosfato pH 6,5 0,01 M/glicerol (6:4 v/v) y se mantienen en agitación durante 1 h. La solución final se esteriliza con vapor saturado durante un tiempo y temperatura adecuados, validados por F_{0} para dar un NGE de 10^{-6} o mejor. Después, se llenan 2 mL de la solución obtenida en un vial.
Los derivados del ácido hialurónico y la
diacereína, preparados según el proceso de la invención, se han
probado por RMN de ^{1}H y ^{13}C desarrollada en sal de TBA en
DMSO. Los ésteres finales como las sales de sodio no tienen
suficiente solubilidad en el DMSO para producir señales de RMN
significativas, mientras que las sales de TBA sí. Dada la baja
concentración de diacereína en la solución de DMSO, fue necesario
acumular durante la noche las señales en ambas RMN de ^{1}H y
^{13}C, para identificar las señales específicas de
diacereína.
El espectro de RMN ^{1}H mostró un
desplazamiento químico de las señales aromáticas de la diacereína
de aproximadamente 0,5 ppm, de 7.5-8.5 ppm
(diacereína pura) a 7.0-8.0 ppm (éster), debido al
enlace éster entre la diacereína y el ácido hialurónico.
El elevado ruido de las señales (debido a la
acumulación durante la noche) no permitió ver las señales de los
grupos acetilos, así que, para probar que la diacereína no era
hidrolizada por la reacción, se llevó a cabo la RMN ^{13}C.
Como se esperaba, el espectro de RMN ^{13}C
demostró que la señal de carbono ^{13}C de los grupos acetilos de
la diacereína era desplazada aproximadamente 1 ppm, de 20 ppm
(diacereína pura) a 21 ppm (éster).
La combinación de los resultados anteriores
demostró que la diacereína no era hidrolizada y que estaba
estructuralmente enlazada al ácido hialurónico.
Solubilidad: >5 mg/mL en agua
PH en agua: 7.0-8.0
Humedad (K.F.): >5%
Identificación de diacereína por
transacetilación de bencilamina: positivo
Diacereína libre (HPLC): <0,01%
Reina Libre (HPLC): <0.01%
Tasa de sustitución: 2-5%
Claims (4)
1. Proceso para la preparación de ésteres
estables de diacereína con ácido hialurónico de una actividad
antiinflamatoria prolongada y adecuados para una administración por
vía intraarticular, caracterizado por que la diacereína,
convenientemente protegida en el grupo carboxílico con un radical
carbodiimidazolilo, se hace reaccionar con el ácido hialurónico,
convenientemente salificado con una base cuaternaria fuerte, a una
temperatura inferior a 40ºC durante un periodo de 4 a 48 horas en
un disolvente aprótico y en presencia de nitrógeno, y la masa de
reacción se somete entonces a diálisis y se liofiliza, dando el
compuesto deseado.
2. Proceso, de acuerdo a la reivindicación 1,
caracterizado por que el ácido hialurónico tiene un peso
molecular de entre 100.000 Da y 1,500.000 Da, y la tasa de
sustitución de la diacereína en el éster con el ácido hialurónico
es de entre 0,5 y 5%.
3. Ésteres estables de diacereína con ácido
hialurónico de una actividad antiinflamatoria prolongada y
adecuados para una administración por vía intraarticular,
preparados según el proceso de las reivindicaciones 1 o 2.
4. Composición farmaceútica de una actividad
antiinflamatoria prolongada y adecuada para la administración por
vía intraarticular, caracterizado por que comprende un
compuesto preparado según la reivindicación 3 convenientemente
mezclado con un vehículo farmaceúticamente aceptable.
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