ITMI20062134A1 - Preparaziobne di esteri della diacereina con acido ialuronico e loro formulazioni per l'impiego farmaceutico - Google Patents
Preparaziobne di esteri della diacereina con acido ialuronico e loro formulazioni per l'impiego farmaceutico Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20062134A1 ITMI20062134A1 IT002134A ITMI20062134A ITMI20062134A1 IT MI20062134 A1 ITMI20062134 A1 IT MI20062134A1 IT 002134 A IT002134 A IT 002134A IT MI20062134 A ITMI20062134 A IT MI20062134A IT MI20062134 A1 ITMI20062134 A1 IT MI20062134A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- diacerein
- esters
- preparation
- inflammatory activity
- Prior art date
Links
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 42
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical class O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 3
- 229960004590 diacerein Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- -1 Hyaluronic acid tetrabutylammonium salt Chemical class 0.000 description 3
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N (4z)-4-[[2-methoxy-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]hydrazinylidene]-n-(3-nitrophenyl)-3-oxonaphthalene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1N\N=C(C1=CC=CC=C1C=1)/C(=O)C=1C(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 230000003366 colagenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000010226 intestinal metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<•>'PREPARAZIONE DI ESTERI DELLA DIACEREINA CON ACIDO IALURONICO E LORO FORMULAZIONI PER L’IMPIEGO FARMACEUTICO” ΜΪ2008 A 00 2 1 34 a nome CBB net S.A., via Trevano 2, 6900 Lugano (Svizzera)
Stato dell'arte
L’acido ialuronico è un polimero di un disaccaride costituito da acido D-glucuronico e da N-acetilglucosammina, distribuito nel corpo come tessuto intracellulare e nei fluidi, quali l’umor vitreo e il lìquido sìnoviale La Farmacopea Europea ne ammette l’uso come sale sodico per somministrazione parenterale, intra-articolare e intra-oculare. L’ampio intervallo di peso molecolare e la conseguente viscosità intrinseca ne consentono l'impiego nella rimarginazione delle ferite, negli interventi oculari, nella osteoartrite delle grosse articolazioni (ginocchio).
L’acido ialuronico, soluzione 20-30 mg/mL, è impiegato da oltre 15 anni per somministrazione intra-articolare allo scopo di sostituire l’acido ialuronico normalmente presente nella articolazione, che con la progressione della malattia va incontro ad una più rapida depolimerizzazione con conseguente aggravamento della patologia
Il valore terapeutico della somministrazione intra-articolare è documentato in letteratura (J.Rheumatol. 25:2203-2212, 1998; ibid 26:1216,1999; ibid 38:602-607, 1999) anche se l’effetto dell’acido è sostanzialmente attribuito alla “lubrificazione” dell’articolazione (Arch.Int.Med. 162:245-7, 2002) A seguito di questi risultati, la somministrazione intra-articolare è stata considerata come una <=*7<’>rS-
3
“supplementazione” di acido ad atta viscosità e lo stato regolatorio del prodotto è stato modificato da specialità medicinale a “medicai device”. La Diacereina è un farmaco autorizzato per via orale in diversi paesi della UE per il trattamento delle osteoartriti, in quanto è in grado di inibire la sintesi di interleukina-1 (IL-1) e la produzione di NO indotta dalla stessa 1L-1, che sono tra gli agenti responsabili della degenerazione della cartilagine. L’azione eziologia della diacereina è stata verificata in molteplici lavori sperimentali e “in vitro” (Presse Med.
2004 May 22;33(9 Pt 2):S10-2; Biorheoloqy 2002;39(1-2):277-85;
Arthritis Rheum. 2001 Nov; 44(11):2539-47; J.Rheumatol. 2001 Apr; 28(4);814-24; Arthritis Rheum. 2000 Oct, 43(10):2339-48;
Osteoarthritis Cartilage 2000 May; 8(3): 186-96; Clin.Exp.Rheumatol 2003 Mar-Apr;21(2):171-7; Pharmacol.Toxicol.,2002 July;91(1):22-8; Osteoarthritis Cartilage, 2001 Apr;9(3):257-63).
La Diacereina ha una limitata biodisponibilità, il suo metabolismo intestinale produce metaboliti ad azione lassativa ed il suo metabolita, la reina, penetra rapidamente nel liquido sinoviale a basse concentrazioni (1-10 mmol/L ) e rapidamente viene eliminato. Dette caratteristiche, basso assorbimento, idrolisi nello stomaco a reina, metaboliti antrachìnonici ad effetto lassativo, rapida eliminazione, rendono ragione della difficoltà di ottimizzare una terapia orale della diacereina e del vantaggio di utilizzare una sua somministrazione locale nel sito di azione.
La somministrazione intra-articolare di diacereina è di difficile realizzazione per la mancanza di solubilità del farmaco in un mezzo compatibile con il liquido sinoviale, e per il suo tempo di permanenza in loco che si è dimostrato insufficiente per un blocco efficace della sintesi di IL-1.
Nella domanda di Brevetto Internazionale WO 2005/085293 vengono descritti gli esteri della reina con acido ialuronico i quali sono preparati facendo reagire, a caldo, acido ialuronico con cloruro di reina e sottoponendo quindi a purificazione il prodotto di esterificazione ottenuto. Questo metodo di preparazione e le relative condizioni di reazione comportano la formazione di un numero elevato di sottoprodotti della reina, di intensa colorazione rosso-viola, che si sono dimostrati di difficile, quasi impossibile, rimozione. Detti prodotti di degradazione, se reagiscono con l’acido ialuronico non possono essere allontanati, dal prodotto di reazione, né per ultrafiltrazione, né per dialisi; se, invece, essi restano semplicemente "intrappolati” nelle molecole di acido ialuronico, la loro riduzione per dialisi richiede un’estrema diluizione dell’acido ialuronico derivatizzato e la conseguente esposizione dello stesso a depolimerizzazione.
In detta pubblicazione brevettuale WO 2005/085293 sono genericamente menzionati, ma non esemplificati, altri possibili composti dell’acido ialuronico con derivati acitati della reina, fra i quali il diacetil derivato o diacereina. Detto metodo di preparazione si è dimostrato però inapplicabile per l'ottenimento di esteri della diacereina con acido ialuronico perché, nelle condizioni descritte, la diacereina viene immediatamente idrolizzata a reina e oltre.
t-Ύ jt-
5
Descrìzione dell’invenzione
Costituisce l'oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di esteri stabili della diacereina con acido ialuronico aventi un elevato grado di purezza, i quali possiedono un’interessante attività antiartritica priva di effetti collaterali e sono adatti alla somministrazione per via intra-articolare. L’acido ialuronico impiegato in detti esteri è preferibilmente di peso molecolare compreso tra 100.000 e 1.500000 Da.
Gli esteri tra acido ialuronico e diacereina, preparati secondo il metodo dell’invenzione, presentano le seguenti caratteristiche:
non contengono impurezze quantizzabili di derivati della diacereina;
sono di colore bianco o bianco-paglierino, la cui intensità è dipendente dal contenuto di diacereina;
possono essere somministrati tal quali in soluzione fisiologica o in soluzione organica mista, come una corrispondente soluzione di diacereina;
consentono, somministrati nell’articolazione, un tempo di permanenza della diacereina inversamente proporzionale alla velocità di depolimerizzazione dell’acido ialuronico carrier, esplicano un duplice meccanismo d’azione sulla patologia, dovuto all’acido ialuronico ed alla capacità della diacereina di inibire in vitro l’attività collagenolitica indotta dalla IL-Ιβ umana e bovina (concentrazioni tra 1CT<4>e 10<’1>mmol/L).
non comportano rischi tossici locali o sistemici perché liberano diacereina, di cui è noto e autorizzato l'impiego per uso umano a dosaggi anche notevolmente superiori.
Da quanto sopra esposto risultano evidenti i vantaggi presentati dagli esteri della diacereina con acido ialuronico ottenuti mediante il procedimento dell'invenzione rispetto agli esteri della reina con l’acido ialuronico descritti nella domanda di brevetto Intemazionale WO 2005/085293.
Il procedimento oggetto dell’invenzione consente di ottenere un estere della diacereina non idrolizzata con l’acido ialuronico, di colore biancopaglierino, senza impurezze quantizzabili, di formula
C(0)CHqC ( D )CH3
<X>0 0^
'C(0)CH3
Detto procedimento prevede la protezione del gruppo carbossilico della diacereina con Ν,Ν-carbodiimidazolo (CDI) secondo un metodo classico usato per esterificare gli amminoacidi nella sintesi dei peptidi come, ad esempio, riportato su Synthesis 833, 1982.
La formazione di carbodiimidazoìl diacerinato (CDIDIAC) avviene per reazione stechiometrica in solvente organico anidro alla temperatura di 30-40°C. Il solvente preferito la dimetìlformammide (DMF), ma la sintesi può avvenire anche in altri solventi polari, non idrossilati.
Detta reazione non comporta la formazione di sottoprodotti perché l'eccesso eventuale di COI decarbossila con liberazione di anidride carbonica ed ìmidazolo.
Il passaggio successivo della sintesi, l’esterificazione con acido ialuronico della diacereiha protetta, richiede l’uso di acido ialuronico previamente salificato con basi quaternarie forti, come, ad esempio, il tetrabutilammonio idrossido (TBAI). La salificazione rende l’acido ialuronico solubile nello stesso solvente di CDIDIAC e disponibile per esterificare la DIAC per sostituzione dell’ammide di Ìmidazolo.
La salificazione dell’acido ialuronico con TBAI può essere eseguita per scambio ionico su resina secondo tecniche tradizionali (Butyric and Retinole Mixed Ester of Hyaluronan, The Journal of Biological Chemistry, Voi. 279, No. 22, Issue of May 28, pp. 23574-23579, 2004 ; Hyaluronic-acid butyric esters as promising antineoplastic agents in human lung carcinoma: A preclinical study, Investigational New Drugs 22: 207-217, 2004. ). Ad esempio, saturando una resina solfonata, tipo Amber!ite IR-20, con una soluzione concentrata di TBAI, lavando con acqua per rimuovere l’eccesso di TBAI, quindi percolando una soluzione diluita di acido ialuronico, sotto forma di sale sodico. Il sale di tetrabutilammonio dell’acido ialuronico (HA-TBA) viene separato solido per liofilizzazione e conservato in frigorifero in contenitore con gel di silice disidratante.
L’esterificazione avviene per aggiunta della quantità desiderata di HA-TBA alla soluzione di CDIDIAC nel solvente prescelto, ad esempio DMF, lasciando reagire sotto agitazione meccanica a temperatura inferiore a 40°C per 4-48 ore in ambiente anidro o inertizzato con azoto La massa di reazione viene quindi dializzata, ad esempio, contro un tampone pH 6, e/o ultrafiltrata, per allontanare i due sottoprodotti di reazione, l'imidazolo e il TBAI e quindi liofilizzata per ottenere un prodotto con umidità residua inferiore ad 1%, di colore bianco-paglierino e viscosità specifica pressoché invariata rispetto a quella dell'acido ialuronico di partenza
Il contenuto di diacereina può variare secondo le condizioni di reazione e di conseguenza varia il colore del prodotto finale, esso può raggiungere circa il 5% con l’impiego di acido ialuronico a basso peso molecolare (LMW, circa 0,1.10<s>Dalton) e scendere a 1,5% con l'impiego di acido ialuronico a peso molecolare più elevato (HMW, 1,2.10<6>Dalton). Il colore di quest’ultimo derivato è di un giallo-paglierino più chiaro del precedente.
Il grado di esterificazione dei gruppi ossidrilici dello ialuronato sodico dipende da molteplici fattori, tra cui la massa molecolare, la viscosità, la concentrazione d’uso della soluzione di HA-TBA, nonché dal rapporto stechiometrico in reazione con la CDIDIAC, dalle condizioni di tempo e di temperatura usate.
Esempio 1
Acido ialuronico saie di tetrabutiiammonio ί HA-TBA)
La resina (Amberlite IR-20, in forma acida CAS 9002-23-7) ha una capacità dichiarata di 1,9 eq/L: per salificarne 1 litro sono necessari circa 1.250 mL di · soluzione di tetrabutiiammonio idrossido al 40% (TBAI). Per ottenere uno scambio efficiente utilizzando un rapporto 10:1 tra i gruppi solfonici della resina ed i gruppi carbossilici dell’acido ialuronico, un litro di resina attivata è sufficiente per circa 75-80 g di ialuronato di sodio.
La preparazione si esegue su una colonna cromatografica impaccata con circa 0,1 L di letto di resina, lavata con 0,5 L di acqua demineralizzata La quantità di TBAI, soluzione al 40% (1,25 L/litro di resina), viene percolata a riciclo con una pompa con un flusso pari a circa 0,05 - 0,1 volumi di resina/h per un tempo corrispondente a 3-4 ricicli (indicativamente 2-3 gg). Una volta completato il ciclo, la resina viene lavata con acqua demineralizzata (pari almeno a 5-6 volumi di resina) fino ad ottenere un eluato a pH stabile compreso tra 9,5 -10. Per ottenere uno scambio più efficiente è opportuno usare una colonna incamiciata, termostatata a 40 °C Grammi 8 di HA sodico (LMW) vengono disciolti in circa 2 L di acqua demineralizzata (concentrazione consigliata 2-4 g/L per HA (P.M. 0,6.10<s>Dalton) e la soluzione viene trattata su colonna di resina (0,1 L) a temperatura inferiore a 35°C con un flusso di circa 0,1 -0,2 L/h. Si raccolgono il percolato della colonna e le acque di lavaggio (circa 0,5 L) e si sottopongono a liofilizzazione. Si ottengono 7,5 g di prodotto con umidità inferiore a 1%.
Esempio 2
Acido ialuronico sale di tetrabutilammonio (HA-T8A)
Grammi 8 di ialuronato sodico (HMW) vengono disciolti in circa 5 L di acqua demineralizzata (concentrazione consigliata 1-2 g/L per HA di P.M. 1,2.10<6>Dalton) e la soluzione viene trattata su colonna di resina (0,1 L) a temperatura inferiore a 35°C con un flusso di circa 0,4 L/h. Si raccolgono il percolato della colonna e le acque di lavaggio (circa 0,5 L) e si sottopongono a liofilizzazione.
Si ottengono 7,2 g di prodotto con umidità inferiore a 1%.
Esempio 3
Estere di diacereina con acido ialuronico (LMW)
Grammi 2,25 di diacereina (6 mmol) vengono disciolti in 50 mL di dimetilformammide anidra e si addizionano, sotto agitazione, di 1 g (S mmol) di Ν,Ν-carbonildiimidazolo: si lascia reagire a temperatura ambiente per 12 ore o una notte in un pallone protetto dalla umidità. Si aggiungono 5 g di HA-TBA (LMW) e si lascia sotto agitazione per 48 ore. Il prodotto di reazione viene precipitato per aggiunta di circa 1 volume di acetone ed il sovranatante eliminato. Il residuo viene ripreso con 10 mL di tampone fosfato pH 6 e dializzato nel rapporto 1:10 contro tampone fosfato pH 6 0,1M con membrana PTFE, taglio 200-400 Dalton nominali, per 48 ore. Il tempo di dialisi è stato monitorato in base alla saturazione della concentrazione di diacereina nella soluzione dializzante. La soluzione dializzata o ultrafiltrata viene liofilizzata e si ottengono 5,8 g di prodotto con umidità inferiore a 1%.
Esempio 4
Estere di diacereina con acido ialuronico (HMW1
Grammi 2,25 di diacereina (6 mmol) vengono disciolti in 50 mL di DMF anidra e ad essi si addiziona, sotto agitazione, 1 g di N,N-carbonildiimidazolo (6 mmol); si lascia reagire a temperatura ambiente per 12 ore o una notte in un pallone protetto daH'umidità. Si aggiungono 5 g di HA-TBA (HMW), previamente disciolti in 50 mL di dimetilformammide in un pallone protetto dalla umidità e si mantiene sotto agitazione per 48 ore.
Il prodotto di reazione viene precipitato per aggiunta di circa 1 volume di acetone ed il sovranatante eliminato. Il residuo viene ripreso con 10 mL di tampone fosfato pH 6 e diefizzato nel rapporto 1:10 contro tampone fosfato pH 6 0,1M con membrana PTFE, taglio 3.10<3>Dalton nominali, per 48 ore. Il tempo di dialisi è stato monitorato in base alla saturazione della concentrazione di diacereina nella soluzione dializzante. La ultrafiltrazione è preferibile per il minore tempo di pemanenza del prodotto in soluzione acquosa. La soluzione dializzata o ultrafiltrata è stata liofilizzata.
Si ottengono 5,3 g di prodotto con umidità inferiore a 1%.
Claims (4)
- Rivendicazioni 1. Procedimento di preparazione dì esteri stabili di diacereina con acido ialuronico aventi attività antiinfiammatorìa protratta ed idonei alla somministrazione intra-articolare, in cui diacereina opportunamente protetta al gruppo carbossilico con un radicale carbodiimidazolile viene fatta reagire con l’acido ialuronico, opportunamente salificato con basi quaternarie forti, a temperatura inferiore a 40°C per un periodo variabile da 4 a 48 ore in ambiente acido o in presenza di azoto e la massa di reazione viene quindi sottoposta a dialisi e liofilizzata fornendo il composto desiderato.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui l'acido ialuronico ha peso molecolare compreso tra 100.000 Da e 1.500.000 Da e la diacereina è compresa nell’estere con l’acido ialuronico in percentuale tra 0,5 e 5%.
- 3. Esteri stabili di diacereina con acido ialuronico aventi attività antiinfiammatorìa protratta, sostanzialmente privi di impurezze, ottenuti secondo il procedimento della rivendicazione 1 o 2.
- 4. Composizione farmaceutica ad attività antiinfiammatorìa protratta adatta alla somministrazione intra-articolare che comprende un composto secondo la rivendicazione 3 opportunamente miscelato con un adatto diluente farmaceuticamente accettabile. Il Mandatario(Dr.Gianna Beneduce ìscr.Albo n°159) Mil
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002134A ITMI20062134A1 (it) | 2006-11-08 | 2006-11-08 | Preparaziobne di esteri della diacereina con acido ialuronico e loro formulazioni per l'impiego farmaceutico |
| EP07021621A EP1921091B9 (en) | 2006-11-08 | 2007-11-07 | Process for the preparation of esters of the diacerein with hyaluronic acid and pharmaceutical preparations containing them |
| AT07021621T ATE434627T1 (de) | 2006-11-08 | 2007-11-07 | Verfahren zur zubereitung von estern des diacereins mit hyaluronsäure und pharmazeutische präparate enthaltend dieselben |
| ES07021621T ES2328865T3 (es) | 2006-11-08 | 2007-11-07 | Proceso para la preparacion de esteres de diacereina con acido hialuronico y preparaciones farmaceuticas que los contienen. |
| DE602007001373T DE602007001373D1 (de) | 2006-11-08 | 2007-11-07 | Verfahren zur Zubereitung von Estern des Diacereins mit Hyaluronsäure und pharmazeutische Präparate enthaltend dieselben |
| US12/455,355 US20090239822A1 (en) | 2006-11-08 | 2009-06-01 | Process for the preparation of esters of diacerein with hyaluronic acid and pharmaceutical compositions containing such esters |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002134A ITMI20062134A1 (it) | 2006-11-08 | 2006-11-08 | Preparaziobne di esteri della diacereina con acido ialuronico e loro formulazioni per l'impiego farmaceutico |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20062134A1 true ITMI20062134A1 (it) | 2008-05-09 |
Family
ID=39093063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT002134A ITMI20062134A1 (it) | 2006-11-08 | 2006-11-08 | Preparaziobne di esteri della diacereina con acido ialuronico e loro formulazioni per l'impiego farmaceutico |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090239822A1 (it) |
| EP (1) | EP1921091B9 (it) |
| AT (1) | ATE434627T1 (it) |
| DE (1) | DE602007001373D1 (it) |
| ES (1) | ES2328865T3 (it) |
| IT (1) | ITMI20062134A1 (it) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2806450A1 (en) * | 2010-07-29 | 2012-02-02 | Michael Moeller | Process for the esterification of hyaluronic acid with hydrophobic organic compounds |
| MA41912A (fr) * | 2015-04-07 | 2018-02-13 | Hyalblue S R L | Esters de glycosaminoglycane, procédés pour leur préparation et leur utilisation dans des formulations à usage ophtalmique |
| CN109833292A (zh) * | 2019-02-23 | 2019-06-04 | 河南省人民医院 | 一种双醋瑞因滴眼液及其用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1282381B1 (it) * | 1996-04-29 | 1998-03-20 | Trans Bussan S A | Nuove formulazioni di diacereina, ottenute per inclusione del principio attivo in idrogel polisaccaridi |
| US6797727B2 (en) * | 2001-07-16 | 2004-09-28 | Transition Therapeutics Inc. | Use of rhein or diacerhein compounds for the treatment or prevention of vascular diseases |
| ITMI20040347A1 (it) * | 2004-02-26 | 2004-05-26 | Pharma Medical Ltd | Nuovo farmaco di associazione |
-
2006
- 2006-11-08 IT IT002134A patent/ITMI20062134A1/it unknown
-
2007
- 2007-11-07 ES ES07021621T patent/ES2328865T3/es active Active
- 2007-11-07 AT AT07021621T patent/ATE434627T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-11-07 EP EP07021621A patent/EP1921091B9/en not_active Not-in-force
- 2007-11-07 DE DE602007001373T patent/DE602007001373D1/de active Active
-
2009
- 2009-06-01 US US12/455,355 patent/US20090239822A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1921091B9 (en) | 2009-11-18 |
| EP1921091B1 (en) | 2009-06-24 |
| DE602007001373D1 (de) | 2009-08-06 |
| EP1921091A1 (en) | 2008-05-14 |
| ATE434627T1 (de) | 2009-07-15 |
| ES2328865T3 (es) | 2009-11-18 |
| US20090239822A1 (en) | 2009-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2544481T3 (es) | Taxanos unidos covalentemente a ácido hialurónico | |
| CN104136419B (zh) | 能够形成药物封装微球的在n末端上官能化的氨基酸衍生物 | |
| TWI539955B (zh) | 低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物及含有其之醫藥 | |
| AU2006285678B2 (en) | Anticancer agent | |
| RU2006134015A (ru) | Сложные эфиры гиалуроновой кислоты с реином, способ их получения и композиции, содержащие эти эфиры | |
| US11642357B2 (en) | Hyaluronan conjugates with pharmaceutically active substances, methods and compositions | |
| Lu et al. | PEG-scutellarin prodrugs: synthesis, water solubility and protective effect on cerebral ischemia/reperfusion injury | |
| WO2018144991A1 (en) | Self-assembled gels formed with anti-retroviral drugs, prodrugs thereof, and pharmaceutical uses thereof | |
| JP2008534519A (ja) | グルコサミンオリゴ糖などのｎｏｄ因子を用いる血管新生の調節 | |
| ES2906599T3 (es) | Acido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo en el tratamiento de estados inflamatorios | |
| ITMI20000559A1 (it) | Esteri polisaccaridici di n-derivati di acido glutammico | |
| JPH01157995A (ja) | 鎮痛−抗炎症活性を有するガングリオシドの内部エステル | |
| ITMI20062134A1 (it) | Preparaziobne di esteri della diacereina con acido ialuronico e loro formulazioni per l'impiego farmaceutico | |
| KR20100067257A (ko) | 안정화제로서 β-싸이클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물 | |
| JP2021508732A (ja) | 関節の障害を防止又は処置するためのグルコサミン誘導体 | |
| KR20230047193A (ko) | 콘드로이틴 황산 유도체 및 방광 질환 처치제 | |
| ES2943884T3 (es) | Sistemas de estabilización y liberación controlada para medicamentos inestables en esterilización | |
| CN113004356A (zh) | 新型京尼平衍生物，及其制备方法和应用 | |
| EP2545909A1 (en) | Combination of D-Amino Acids and Lipoteichoic Acid | |
| Du et al. | Nanocomposite hydrogel to deliver the immunomodulator lenalidomide and anti-inflammatory hesperidin locally to joints affected by rheumatoid arthritis | |
| JP2008120708A (ja) | フロリジン誘導体ならびにその製造方法 | |
| US11013813B2 (en) | Conjugates of stanozolol and hyaluronic acid | |
| WO2002006227A1 (fr) | Inhibiteurs de la metalloprotease matricielle | |
| WO2024038088A1 (en) | Liquid formulations | |
| IT9022244A1 (it) | Sali di glicosamminoglicani |