KR20100067257A - 안정화제로서 β-싸이클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물 - Google Patents

안정화제로서 β-싸이클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20100067257A
KR20100067257A KR1020080125733A KR20080125733A KR20100067257A KR 20100067257 A KR20100067257 A KR 20100067257A KR 1020080125733 A KR1020080125733 A KR 1020080125733A KR 20080125733 A KR20080125733 A KR 20080125733A KR 20100067257 A KR20100067257 A KR 20100067257A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cyclodextrin
reaction product
composition
formula
compound
Prior art date
Application number
KR1020080125733A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101128450B1 (ko
Inventor
김철환
조군호
신찬재
박관용
하진열
고승학
이주희
Original Assignee
(주)바이오제닉스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)바이오제닉스 filed Critical (주)바이오제닉스
Priority to KR1020080125733A priority Critical patent/KR101128450B1/ko
Publication of KR20100067257A publication Critical patent/KR20100067257A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101128450B1 publication Critical patent/KR101128450B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/342—Alcohols having more than seven atoms in an unbroken chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/738—Cyclodextrins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 유효성분으로서 아스코르브산, 레틴올, 또는 에피갈로카테킨 갈레이트(Epigallocatechin gallate)를 포함하고, 안정화제로서 β-싸이클로덱스트린 유도체를 포함하는 안정화된 조성물을 제공한다. 상기 β-싸이클로덱스트린 유도체는 β-싸이클로덱스트린 또는 그의 유도체(예를 들어, 6-O-p-토실-β-싸이클로덱스트린)와 화학식 1의 화합물; 화학식 2의 화합물; 또는 항산화제(예를 들어, 디티오쓰레이톨, 레티놀, 실리빈, 티오글리세롤, 시스테인, α-리포산, 글루타치온 등)와의 반응 생성물이다.
<화학식 1>
Figure 112008085275919-PAT00001
<화학식 2>
Figure 112008085275919-PAT00002
식 중, R1 및 R2 는 서로 독립적으로 C1∼C15 알킬이다.
β-싸이클로덱스트린, 항산화제

Description

안정화제로서 β-싸이클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물{Composition comprising β-cyclodextrin derivatives as a stabilizing agent}
본 발명은 유효성분으로서 아스코르브산, 레틴올, 또는 에피갈로카테킨 갈레이트(Epigallocatechin gallate)를 포함하고, 안정화제로서 β-싸이클로덱스트린 유도체를 포함하는 안정화된 조성물에 관한 것이다.
의약 조성물 및/또는 화장료 조성물은 다양한 항산화제를 포함한다. 상기 항산화제로는 아스코르브산, 레틴올, 에피갈로카테킨 갈레이트(Epigallocatechin gallate), 디티오쓰레이톨(dithiothreitol, DTT), 티오글리세롤(thioglycerol), 시스테인(cystein), 레티놀, 실리빈, α-리포산(α-lipoic acid), 글루타치온 등의 다양한 화합물이 알려져 있다.
대표적인 항산화제로 알려져 있는 아스코르브산은 γ-락톤과 유사한 구조를 가짐으로써 공기, 특히 산소와 열, 빛 등의 외부환경에 민감하게 반응하여 쉽게 분해되는 문제점을 가지고 있다. 아스코르브산의 안정성 문제를 해결하기 위한 방안으로서, 산화방지제를 첨가하거나, 다중 유화물 중에 안정화시키는 방법, 수중 유형의 유화물에 안정화시키는 방법, 황산아연과 L-티로신을 함께 사용하여 아스코르 브산의 산화를 억제하는 방법 등이 제시된 바 있다(미국특허 제4,938,969호, 유럽특허공개 제533,667 B1호 등). 이외에도, 아스코르브산의 안정성을 향상시키기 위하여, 소듐 아스코르빌포스페이트(Sodium ascorbylphosphate), 마그네슘 아스코르빌 포스페이트(Magnesium ascorbyl phosphate), 칼슘 아스코르빌포스페이트(Calsium ascorbylphosphate), 아스코르브산 폴리펩티드(Ascorbic acid polypeptide), 에틸 아스코르빌 에테르(Ethyl ascorbyl ether), 아스코르빌 디팔미테이트(Ascorbyl dipalmitate), 아스코르빌 팔미테이트 (Ascorbyl palmitate), 아스코르빌 글루코사이드(Ascorbyl glucoside), 아스코르빌 에틸실라놀 펙티네이트(Ascorbyl ethylsilanol pectinate) 등의 유도체로 변형시킨 예가 보고된 바 있다. 그러나, 상기와 같이 아스코르브산의 화학구조를 변형시키더라도, 물, 빛, 공기 중에 노출될 경우, 특히 수성 매질 중에서 만족할만한 안정성을 확보하는데 한계가 있다.
따라서, 아스코르브산의 불안정성 및 변색 변취의 문제를 해결할 수 있는 방법을 개발하는 것이 당업계에 요구되고 있다.
한편, 싸이클로덱스트린(Cyclodextrin; CD)는 D-글루코스(D-glucose) 분자가 6∼12개의 환으로 α-1,4 결합로 이루어진 비환원성의 말토올리고당(maltoligosaccharide)으로 도너츠 모양의 원통형 구조를 가지고 있다. 싸이클로덱스트린의 원통형 구조의 입구가 큰 면에는 C2-OH, C3-OH의 2차 히드록시기가 존재하고, 입구가 좁은 쪽에는 C6-OH의 1차 히드록시기가 존재한다. 원통형 구조의 외부는 친수성을 띠며, 원통형 구조의 내부는 수소 원자들이 위치해 있어 소수성을 띤다. 따라서, 싸이클로덱스트린의 내부에 크기가 작은 소수성 화합물이 내포되어 내포화합물 또는 포접화합물을 형성함으로써, 의약품, 식품, 화장품 등의 분야에서 소수성 화합물의 수용해도를 향상시키는데 사용되고 있다.
싸이클로덱스트린은 글루코스가 6개로 구성된 α- 싸이클로덱스트린, 7개로 구성된 β-싸이클로덱스트린, 8개로 구성된 γ- 싸이클로덱스트린 등이 알려져 있으며, 다양한 유도체들이 알려져 있다. 예들 들어 대한민국 특허등록 제10-0363325호는 β-싸이클로덱스트린에 옥테닐호박산 무수물을 도입한 β-싸이클로덱스트린 유도체의 제조방법을 개시하고 있으며, 상기 β-싸이클로덱스트린 유도체가 지용성 약물인 레티놀의 용해도를 향상시키고, 높은 계면활성 및 유화안정성을 나타낸다는 것을 개시하고 있다.
본 발명자들은 항산화제로서 유용한 아스코르브산, 레틴올, 및 에피갈로카테킨 갈레이트의 안정성 특히 수성 매질에서의 안정성을 증가시킬 수 있는 방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, β-싸이클로덱스트린에 알킬 사슬 또는 다른 항산화제를 에스테르 또는 에테르 결합을 통하여 도입한 β-싸이클로덱스트린 유도체가 조성물 중에서 아스코르브산, 레틴올, 및 에피갈로카테킨 갈레이트의 안정성을 증가시킬 뿐만 아니라 변색 및/또는 변취 문제를 해결할 수 있다는 것을 발견하였다. 특히, 디티오쓰레이톨 등의 항산화제가 도입된 β-싸이클로덱스트린 유도체를 안정화제로 사용할 경우에는 생체 내 환경(예를 들어, 산성 pH를 갖는 위장) 또는 피부 조직 내에서 해리되어 2 종의 항산화제를 생성하게 되므로, 2 종의 항산화제에 의한 상승(synergy) 효과를 기대할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 안정화제로서 β-싸이클로덱스트린 유도체를 포함하고, 아스코르브산, 레틴올, 및 에피갈로카테킨 갈레이트를 포함하는 안정화된 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 유효성분으로서 아스코르브산, 레틴올, 또는 에피갈로카테킨 갈레이트(Epigallocatechin gallate)를 포함하고, 안정화제로서 (a) 화학식 1의 화합물과 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물; (b) 화학식 2의 화합물과 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물; (c) 디티오쓰레이톨, 레티놀, 실리빈, 티오글리세롤, 및 시스테인으로 이루어진 군으로부터 선택된 항산화제와 6-O-p-토실-β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물; 또는 (d) α-리포산 또는 글루타치온과 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물을 포함하는, 안정화된 조성물이 제공된다:
Figure 112008085275919-PAT00003
Figure 112008085275919-PAT00004
식 중, R1 및 R2 는 서로 독립적으로 C1∼C15 알킬이다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 안정화제가 화학식 1의 화합물과 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물 또는 화학식 2의 화합물과 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물일 경우, 상기 반응 생성물은 디메틸포름아미드 중에서 NaH 존재하에서 β-싸이클로덱스트린과 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2의 화합물을 반응시켜 얻어진 것일 수 있다.
또한, 상기 안정화제가 항산화제와 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물일 수 있다. 상기 안정화제는 디티오쓰레이톨, 레티놀, 실리빈, 티오글리세롤, 및 시스테인으로 이루어진 군으로부터 선택된 항산화제와 6-O-p-토실-β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물일 경우, 상기 반응 생성물은 디메틸포름아미드 중에서 NaH 존재하에서 6-O-p-토실-β-싸이클로덱스트린과 상기 항산화제를 반응시켜 얻어진 것 일 수 있다.
또한, 상기 안정화제가 α-리포산 또는 글루타치온과 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물일 경우, 상기 반응 생성물은 커플링화제 및 염기 존재하에서 β-싸이클로덱스트린을 상기 α-리포산 또는 글루타치온과 반응시켜 얻어진 것일 수 있다. 상기 커플링화제는 3-디메틸-아미노프로필-N-에틸 카보디이미드, 디시클로헥실 카보디이미드, 디이소프로필 카보디이미드, 및 에톡시 카르보닐 클로라이드로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택될 수 있으며, 상기 염기는 디메틸아미노피리딘, 이미다졸 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학 조성물 또는 화장료 조성물의 형태일 수 있다.
본 발명에 의해 항산화제, 알킬 에스테르, 혹은 알킬 에테르 그룹이 도입된 β-싸이클로덱스트린 유도체가 아스코르브산, 레틴올, 및 에피갈로카테킨 갈레이트의 수성 매질에서의 안정성을 효과적으로 증가시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 장시간 동안 보존하더라도 온도, 광선, 산소 및 물 등 환경에 의한 변성을 최소화할 수 있다. 특히, 디티오쓰레이톨, 티오글리세롤, 시스테인, 레티놀, 실리빈, α-리포산, 글루타치온 등의 항산화제가 도입된 β-싸이클로덱스트린 유도체는 생체 내 환경 또는 피부 조직 내에서 해리되어 β-싸이클로덱스트린 및 항산화제로 존재할 수 있으므로, 항산화제의 상승(synergy) 효과, 예를 들어 미백, 노화방지, 피부보호, 주름개선, 피부 보습 등의 약리효과에 있어 서 상승효과를 기대할 수 있다. 따라서, 상기 β-싸이클로덱스트린 유도체는 의약 조성물 및 화장료 조성물, 특히 수계 의약 조성물 및 화장료 조성물에 안정화제로서 유용하게 적용될 수 있다.
본 발명은 유효성분으로서 아스코르브산, 레틴올, 또는 에피갈로카테킨 갈레이트를 포함하고, 안정화제로서 (a) 화학식 1의 화합물과 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물; (b) 화학식 2의 화합물과 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물; (c) 디티오쓰레이톨, 레티놀, 실리빈, 티오글리세롤, 및 시스테인으로 이루어진 군으로부터 선택된 항산화제와 6-O-p-토실-β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물; 또는 (d) α-리포산 또는 글루타치온과 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물을 포함하는, 안정화된 조성물을 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112008085275919-PAT00005
<화학식 2>
Figure 112008085275919-PAT00006
식 중, R1 및 R2 는 서로 독립적으로 C1∼C15 알킬이다.
본 발명에 따른 조성물은 상기한 (a) 내지 (d)의 β-싸이클로덱스트린 유도체를 안정화제로 사용함으로써 아스코르브산, 레틴올, 또는 에피갈로카테킨 갈레이 트의 안정성을 크게 개선할 수 있다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 안정화제는 화학식 1의 화합물과 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물[즉, (a)]이거나 화학식 2의 화합물과 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물[즉, (b)]일 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물과 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물은 하기 화학식 3의 구조식에서 Ra, Rb, 및 Rc 중 하나 이상은 -(CO)R1 이며 나머지는 수소이고(예를 들어, Ra, Rb, 및 Rc 중 1개가 -(CO)R1 일 경우, 나머지 치환기 2개는 모두 수소이고; Ra, Rb, 및 Rc 중 2개가 -(CO)R1 일 경우, 나머지 하나의 치환기는 수소이고; Ra, Rb, 및 Rc가 모두 -(CO)R1 이다), 상기 화학식 2의 화합물과 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물은 하기 화학식 3의 구조식에서 Ra, Rb, 및 Rc 중 하나 이상은 -R2 이며 나머지는 수소이고(예를 들어, Ra, Rb, 및 Rc 중 1개가 -R2 일 경우, 나머지 치환기 2개는 모두 수소이고; Ra, Rb, 및 Rc 중 2개가 -R2 일 경우, 나머지 하나의 치환기는 수소이고; 또는 Ra, Rb, 및 Rc가 모두 -R2 이다).
Figure 112008085275919-PAT00007
상기 화학식 1의 화합물은 알킬카르복실산(즉, C1∼C14 알킬카르복실산)을 트리에틸아민 등의 염기 존재하에서 에톡시카르보닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 또한, 상기 화학식 2의 화합물은 알칸올(즉, C1∼C15 알칸올)을 트리에틸아민 등의 염기 존재하에서 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응들은 디클로로메탄 등의 유기용매 중에서 수행할 수 있으며, 생성물들은 통상의 방법에 따라 추출, 감압농축 등에 의해 분리할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2의 화합물과 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물은 β-싸이클로덱스트린을 디메틸포름아미드 등의 용매 중에 용해시키고 NaH 등의 염기를 가한 후, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2의 화합물을 반응시켜 얻을 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2의 화합물의 사용량은 β-싸이클로덱스트린 1 당량에 대하여 1∼21 당량, 더욱 바람직하게는 1∼3 당량의 범위일 수 있다. 또한, 상기 NaH 등의 염기의 사용량은 β-싸이클로덱스트린 1 당량에 대하여 1∼5 당량, 더욱 바람직하게는 2∼3.5 당량의 범위일 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2의 화합물과 β-싸이클로덱스트린과의 반응은 물을 가함으로써 종료시킬 수 있으며, 얻어지는 상기 반응생성물은 통상의 방법에 따라 농축하고, 아세톤 등을 사용한 침전 등의 과정을 통하여 분리할 수 있다.
본 발명에 의해, 디티오쓰레이톨, 티오글리세롤, 시스테인, 레티놀, 실리빈, α-리포산, 글루타치온 등의 항산화제가 도입된 β-싸이클로덱스트린 유도체가 아스코르브산, 레틴올, 또는 에피갈로카테킨 갈레이트의 안정성을 높일 수 있을 뿐만 아니라, 생체 내 환경 또는 피부 조직 내에서 해리되어 β-싸이클로덱스트린 및 항산화제로 존재할 수 있으므로, 항산화제의 상승(synergy) 효과를 기대할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
상기 안정화제가 디티오쓰레이톨, 레티놀, 실리빈, 티오글리세롤, 및 시스테인으로 이루어진 군으로부터 선택된 항산화제(즉, 말단에 카르복실산 기를 갖지 않는 항산화제)가 도입된 β-싸이클로덱스트린 유도체일 경우[즉, (c)], 상기 β-싸이클로덱스트린을 6-O-p-토실-β-싸이클로덱스트린 형태로 활성화시킨 후, 상기 항산화제와 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 6-O-p-토실-β-싸이클로덱스트린은 β-싸이클로덱스트린으로부터 공지의 방법, 예를 들어 Organic Syntheses, Coll. vol. 10. p.686, (2004)에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 디티오쓰레이톨, 레티놀, 실리빈, 티오글리세롤, 및 시스테인으로 이루어진 군으로부터 선택된 항산화제와 6-O-p-토실-β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물은 6-O-p-토실-β-싸이클로덱스트린을 디메틸포름아미드 등의 용매 중에 용해시키고 NaH 등의 염기를 가한 후, 상기 항산화제를 반응시켜 얻을 수 있다. 상기 항산화제의 사용량은 6-O-p-토실-β-싸이클로덱스트린 1 당량에 대하여 1∼1.5 당량, 더욱 바람직하게는 1∼1.2 당량의 범위일 수 있다. 또한, 상기 NaH 등의 염기의 사용량은 6-O-p-토실-β-싸이클로덱스트린 1 당량에 대하여 1∼1.5 당량, 더욱 바람직하게는 1∼1.2 당량의 범위일 수 있다. 상기 반응은 디메틸포름아미드 중에서 수행할 수 있으며, 실온(약 25 ℃) 및 대기압 하에서 수행될 수 있다. 상기 항 산화제와 6-O-p-토실-β-싸이클로덱스트린과의 반응은 물을 가함으로써 종료시킬 수 있으며, 얻어지는 상기 반응생성물은 통상의 방법에 따라 농축하고, 아세톤 등을 사용한 침전 등의 과정을 통하여 분리할 수 있다.
상기 안정화제가 α-리포산 또는 글루타치온과 같이 말단에 카르복실산 기를 갖는 항산화제가 도입된 β-싸이클로덱스트린 유도체일 경우[즉, (d)], 상기 α-리포산 또는 글루타치온과 과 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물은 β-싸이클로덱스트린을 디메틸포름아미드 등의 용매 중에 용해시키고 커플링화제 및 염기 존재하에서 α-리포산 또는 글루타치온을 반응시켜 얻을 수 있다. 상기 커플링화제는 3-디메틸-아미노프로필-N-에틸 카보디이미드, 디시클로헥실 카보디이미드, 디이소프로필 카보디이미드, 에톡시 카르보닐 클로라이드 등을 바람직하게 사용할 수 있으며, 상기 염기는 디메틸아미노피리딘, 이미다졸 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 상기 항산화제(α-리포산 또는 글루타치온)의 사용량은 β-싸이클로덱스트린의 1 당량에 대하여 1∼1.5 당량의 범위일 수 있다. 또한, 커플링화제 및 염기의 사용량은 각각 β-싸이클로덱스트린 1 당량에 대하여 1∼1.5 당량 및 1∼1.5 당량, 더욱 바람직하게는 1∼1.2 당량비 및 1∼1.2 당량의 범위일 수 있다. 상기 반응은 디메틸포름아미드, 클로로포름, 또는 이들의 혼합 용매 중에서 수행할 수 있으며, 실온(약 25 ℃) 및 대기압 하에서 수행될 수 있다. 얻어지는 상기 반응생성물은 통상의 방법에 따라 농축하고, 아세톤 등을 사용한 침전 등의 과정을 통하여 분리할 수 있다.
본 발명의 조성물은 활성성분으로서 아스코르브산을 포함하고, 상기한 바와 같이 안정화제[즉, (a), (b), (c), 또는 (d)의 안정화제]를 포함하는 조성물로서, 바람직하게는 약학조성물 또는 화장료 조성물일 수 있다. 상기 안정화제의 함량은 조성물 총 중량에 대하여, 0.5 ∼ 50 중량%의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 경구 또는 비경구 형태일 수 있으며, 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 부형제(또는 희석제), 붕해제 등의 첨가제를 함유할 수 있다. 또한 얻어지는 약학 조성물에 함유되는 아스코르브산의 함량은 항산화제의 투여량을 고려하여 다양하게 변화시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 바람직하게는 수계 화장료 조성물일 수 있으며, 바람직하게는 o/w 형 화장료 조성물일 수 있다. 상기 화장료 조성물은 화장료 조성물 분야에서 통상적으로 사용되는 담체, 예를 들어, 유동 파라핀 등의 오일, 폴리솔베이트 등의 계면활성제, 기타, 향료, 방부제를 포함할 수도 있다. 상기 화장료 조성물은 스킨, 로션, 크림, 파운데이션 또는 에센스 등의 용도로 제조될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실험예와 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
제조예 1: 에톡시 프로피오닐 에스테르의 제조
프로피오닐 산 3 g(40.5 mmol.)과 트리에틸아민 4.92 g(48.6 mmol.)을 디클로로메탄 30 ml에 가하였다. 반응 용액에 에톡시 카르보닐 클로라이드 4.83 g(44.55 mmol.)을 교반하면서 -10 ∼ -5 ℃에서 5분에 걸쳐 서서히 적가하였다. 반응혼합물을 실온에서 다시 1 시간 동안 교반한 후, 1M HCl 수용액 50 ml로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물(sat. brine)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트(MgSO4)로 건조하고, 여과하였다. 얻어진 여액을 감압 농축하여 에톡시 프로피오닐 에스테르 5.39 g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR : (400MHz, CDCl3), Chemical shift ; 4.20(2H, q), 2.27(2H, q), 1.30(3H, t), 1.14(3H, t)
제조예 2 - 10
프로피오닐 산 대신, 부티릴 산, 펜타노일 산, 헥사노일 산, 헵타노일 산, 옥타노일 산, 노난노일 산, 데카노일 산, 언데카노일 산, 및 두데카노일 산을 각각 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 에톡시 부티릴 에스테르(제조예 2), 에톡시 펜타노일 에스테르(제조예 3), 에톡시 헥사노일 에스테르(제조예 3), 에톡시 헵타노일 에스테르(제조예 5), 에톡시 옥타노일 에스테르(제조예 6), 에톡시 노난노일 에스테르(제조예 7), 에톡시 데카노일 에스테르(제조예 8), 에톡시 언데카노일 에스테르(제조예 9), 및 에톡시 두데카노일 에스테르(제조예 10)를 제조하였다.
제조예 11 : 프로필 메탄설포네이트의 제조
프로판올 3.00 g(49.92 mmol)과 트리에틸아민 6.06 g(59.90 mmol)을 디클로로메탄 40 ml에 가하였다. 반응 용액에 메탄설포닐 클로라이드 6.29 g(54.91 mmol)을 교반하면서 0℃에서 5분에 걸쳐 서서히 적가하였다. 반응혼합물을 실온에서 다시 1시간 동안 교반한 후, 1M HCl 수용액 50 ml로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물(sat. brine)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트(MgSO4)로 건조하고, 여과하였다. 얻어진 여액을 감압 농축하여 프로필 메탄설포네이트 6.42 g(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR : (400MHz, CDCl3), Chemical shift ; 3.53(2H, t), 2.94(3H, s), 1.52(2H, m), 0.96(3H, t)
제조예 12 - 20
프로판올 대신, n-부탄올, n-펜탄올, n-헥산올, n-헵탄올, n-옥탄올, n-노난올, n-데칸올, n-언데칸올, 및 n-두데칸올을 각각 사용하여, 제조예 11과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, n-부틸 메탄설포네이트(제조예 12), n-펜틸 메탄설포네이트(제조예 13), n-헥실 메탄설포네이트(제조예 13), n-헵틸 메탄설포네이트(제조예 15), n-옥틸 메탄설포네이트(제조예 16), n-노닐 메탄설포네이트(제조예 17), n-데칸일 메탄설포네이트(제조예 18), n-언데칸일 메탄설포네이트(제조예 19), 및 n-두데칸일 메탄설포네이트(제조예 20)를 제조하였다.
실시예 1: β-싸이클로덱스트린 O-프로필 에스테르의 제조
β-싸이클로덱스트린를 아세톤으로 세척한 후, 100 ℃의 감압건조오븐에서 5 시간 동안 건조하여 데시케이터내에서 보관하였다. 디메틸포름아미드를 감압증류하여 정제한 후, 이를 미리 건조한 분자체(linde type 4A molecular sieves)와 함께 밀봉 보관하였다.
상기에서 준비한 디메틸포름아미드 90 mL에 β-싸이클로덱스트린 5.0 g(8.8 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 약 3시간 동안 교반하였다. 여기에 0.742g의 NaH (30.8 mmol)를 첨가한 후 25 ℃에서 6시간 교반하였다. 상기 반응혼합물에 제조예 1에서 제조한 에톡시 프로피오닐 에스테르 4.48 g(30.8 mmol)을 첨가한 후, 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 10mL의 물을 첨가하여 반응을 종료시키고, 회전감압증류장치를 이용하여 시럽 상태로 농축하였으며, 상기 과정을 3회 반복하여 대부분의 디메틸포름아미드를 제거하였다. 교반되는 400mL의 아세톤에 상기 농축액을 서서히 적가하여 침전물을 생성시키고, 여과하여 침전물을 얻고, 이를 아세톤으로 세척하였다. 상기 침전물 생성, 여과, 및 세척 과정을 3회 반복하였다. 얻어진 고체를 감압건조하여 β-싸이클로덱스트린 O-프로필 에스테르 1.81g을 제조하였다 (수율: 28.7 %).
실시예 2 - 10
에톡시 프로피오닐 에스테르 대신, 제조예 2 내지 10에서 제조한 에톡시 부티릴 에스테르, 에톡시 펜타노일 에스테르, 에톡시 헥사노일 에스테르, 에톡시 헵타노일 에스테르, 에톡시 옥타노일 에스테르, 에톡시 노난노일 에스테르, 에톡시 데카노일 에스테르, 에톡시 언데카노일 에스테르, 및 에톡시 두데카노일 에스테르를 각각 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, β-싸이클로덱스트린 O-부틸 에스테르(실시예 2), β-싸이클로덱스트린 O-펜틸 에스테르(실시예 3), β-싸이클로덱스트린 O-헥실 에스테르(실시예 4), β-싸이클로덱스트린 O-헵틸 에스테르(실시예 5), β-싸이클로덱스트린 O-옥틸 에스테르(실시예 6), β-싸이클로덱스트린 O-노닐 에스테르(실시예 7), β-싸이클로덱스트린 O-데칸일 에스테르(실시예 8), β-싸이클로덱스트린 O-언데칸일 에스테르(실시예 9), 및 β-싸이클로덱스트린 O-두데칸일 에스테르(실시예 10)를 제조하였다.
시험예 1: β-싸이클로덱스트린 O-알킬 에스테르의 분리정제
실시예 1 내지 10에서 제조한 β-싸이클로덱스트린 O-알킬 에스테르를 각각 TLC판 (Silica gel 60F254, Merck, Germany)에 전개하여 조성을 확인하였다. 시료는 반응물을 증류수에 희석시킨 뒤, 에틸아세테이트:에탄올:물 = 6 : 3 : 2 (v/v/v)의 혼합용액을 전개용매로 하여 전개하였다. 전개 후 발색은 황산-에탄올 혼합용액(3:7, v/v)을 분무한 뒤, 105 ℃에서 건조하여 확인하였다. 기준물질로서 β-싸이클로덱스트린과 제조예 1 내지 10에서 제조한 에톡시 알킬 에스테르를 함께 전개하여 비교하였다. 시험결과, 실시예 1 내지 10에서 제조된 β-싸이클로덱스트린 O-알킬 에스테르는 TLC상에서 주로 Rf=0.70 에서 형성되었고, Rf=0.61, Rf=0.17에서 소량 존재하였다.
또한 TLC로 조성이 확인된 β-싸이클로덱스트린 O-알킬 에스테르를 실리카겔로 충진된 플래쉬 크로마토그라피(flash chromatography)를 이용하여 분리하였다. 전개용매로는 에틸아세테이트:에탄올:물 = 6 : 3 : 2 (v/v/v)의 혼합용매를 이용하였고, 컬럼 세척시 메탄올/증류수(v/v=1/1) 용액을 사용하였다. 분리된 각각의 분획들은 감압건조하였다.
시험예 2: β-싸이클로덱스트린 O-알킬 에스테르의 분자량과 알킬 에스테르의 치환도 분석
β-싸이클로덱스트린 O-알킬 에스테르 내의 알킬 카르복실산의 치환도 (Degree of substitution, DS)는 1H-NMR에서 피크 강도(peak intensity)의 적분된 면적으로부터 다음 식에 따라 계산하였다. 알킬 카르복실산 1분자는 알킬기의 메틸(methyl, -CH3)기에 동등한 3개의 프로톤을 가지며, β-싸이클로덱스트린 1분자는 7개의 아노머릭 프로톤(anomeric proton;H-1)을 가진다.
※ 알킬 카르복실산의 치환도 =
[ 알킬기 내 메틸기(수소 3개)의 피크 면적 / 3]
/ [β-싸이클로덱스트린 내 7개 아노머릭 프로톤의 피크 면적 / 7]
(상기 식중, β-싸이클로덱스트린 내의 모든 히드록시기에 치환이 이루어질 경우에 DS는 최대 3이 된다)
또한, 실시예 1 내지 10에서 제조한 β-싸이클로덱스트린 O-알킬 에스테르의 분자량은 다음 식에 따라 구하였다.
※ Mw = β-싸이클로덱스트린 분자량 + ( 알킬산 × DS × 7 )
TLC 상에 나타났던 Rf값과 치환도(DS) 및 평균분자량(Mw)은 표 1과 같다. 또한, 형성된 생성물의 치환도와 알킬산의 분자량이 증가함에 따라 Rf값과 평균분자량이 증가함을 알 수 있다 (표 2 참조).
TLC의 Rf 값 DS (1H-NMR) Mw(평균분자량)
0.70 0.79 1,456
0.61 0.54 1,353
0.17 0.23 1,227
TLC의 Rf 값 DS (1H-NMR ) Mw(평균분자량)
실시예 1 0.70 0.79 1,456
실시예 2 0.71 0.78 1,528
실시예 3 0.71 0.74 1,580
실시예 4 0.73 0.68 1,610
실시예 5 0.74 0.69 1,686
실시예 6 0.76 0.66 1,726
실시예 7 0.77 0.63 1,717
실시예 8 0.77 0.61 1,758
실시예 9 0.78 0.60 1,807
실시예 10 0.78 0.58 1,841
실시예 11 - 20
에톡시 프로피오닐 에스테르 대신, 제조예 11 내지 20에서 제조한 n-프로필 메탄설포네이트, n-부틸 메탄설포네이트, n-펜틸 메탄설포네이트, n-헥실 메탄설포네이트, n-헵틸 메탄설포네이트, n-옥틸 메탄설포네이트, n-노닐 메탄설포네이트, n-데칸일 메탄설포네이트, n-언데칸일 메탄설포네이트, 및 n-두데칸일 메탄설포네이트를 각각 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, β-싸이클로덱스트린 O-프로필 에테르(실시예 11), β-싸이클로덱스트린 O-부틸 에테르(실시예 12), β-싸이클로덱스트린 O-펜틸 에테르(실시예 13), β-싸이클로덱스트린 O-헥실 에테르(실시예 14), β-싸이클로덱스트린 O-헵틸 에테르(실시예 15), β-싸이클로덱스트린 O-옥틸 에테르(실시예 16), β-싸이클로덱스트린 O-노닐 에테르(실시예 17), β-싸이클로덱스트린 O-데칸일 에테르(실시예 18), β-싸이클로덱스트린 O-언데칸일 에테르(실시예 19), 및 β-싸이클로덱스트린 O-두데칸일 에테르(실시예 20)를 제조하였다.
시험예 3: β-싸이클로덱스트린 O-알킬 에테르의 분리정제
실시예 1 내지 10에서 제조한 β-싸이클로덱스트린 O-알킬 에테르를 시험예 1과 동일한 방법으로 분리정제하였다. 기준물질로서 β-싸이클로덱스트린과 제조예 11 내지 20에서 제조한 에톡시 알킬 에스테르를 함께 전개하여 비교하였다. 시험결과, 실시예 11 내지 20에서 제조된 β-싸이클로덱스트린 O-알킬 에테르는 TLC상에서 주로 Rf=0.70 에서 형성되었고, Rf=0.61, Rf=0.17에서 소량 존재하였다.
시험예 4: β-싸이클로덱스트린 O-알킬 에테르의 분자량과 알킬 에테르의 치환도 분석
β-싸이클로덱스트린 O-알킬 에테르 내의 알킬 에테르(확인요망)의 치환도 (Degree of substitution, DS) 및 분자량을 시험예 2와 동일한 방법으로 구하였다.
TLC 상에 나타났던 Rf값과 치환도(DS) 및 평균분자량(Mw)은 표 3과 같다. 또한, 알킬 메탄설포네이트의 분자량이 증가함에 따라 Rf값과 평균분자량이 증가함을 알 수 있다.
TLC의 Rf 값 DS (1H-NMR ) Mw(평균분자량)
실시예 11 0.70 0.79 1,367
실시예 12 0.71 0.78 1,441
실시예 13 0.71 0.74 1,498
실시예 14 0.73 0.68 1,535
실시예 15 0.74 0.69 1,608
실시예 16 0.76 0.66 1,652
실시예 17 0.77 0.63 1,717
실시예 18 0.77 0.61 1,733
실시예 19 0.78 0.60 1,782
실시예 20 0.78 0.58 1,817
제조예 21 : 6-O-p-토실-β-싸이클로덱스트린의 제조
Organic Syntheses, Coll. vol. 10. p.686, 2004에 따라, 6-O-p-토실-β-싸이클로덱스트린을 제조하였다. 증류수 150 mL에 NaOH 2.5g을 용해하고, β-싸이클로덱스트린 하이드레이트 5.0 g(4.4 mmol)을 첨가하고 0∼5℃로 냉각하였다. 상기 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 2.0 g(10.5 mmol)을 넣고 강하게 2시간 동안 교반한 다음, 다시 p-톨우엔설포닐 클로라이드 3.0g(15.7 mmol)을 첨가하고 0∼5℃를 유지하면서 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 셀라이트(celite) 여과를 하여 미반응 물질들을 제거하고, 여과된 반응액을 5M HCl(aq.)를 적가하여 pH 6∼7로 맞춘 다음, 0 ℃에서 밤새 보관하여 결정화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 건조하여 6-O-p-토실-β-싸이클로덱스트린 1.87 g을 얻었다. (수율 30.9%)
실시예 21: β-싸이클로덱스트린 O-디티오쓰레이톨의 제조
디메틸포름아미드 90 mL에 디티오쓰레이톨 1.0 g(6.5 mmol)을 용해시킨 후, 0∼5 ℃에서 NaH(60% dispersion in mineral oil) 0.39 g(9.76 mmol)을 천천히 첨가하여 15분 동안 교반하였다. 상기 용액에 6-O-p-토실-β-싸이클로덱스트린 7.52 g(5.8 mmol)을 천천히 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 10 mL의 물을 첨가하고, 회전감압증류장치를 이용하여 시럽상태로 농축하였다. 상기 물 첨가 및 농축 과정을 3회 반복하여 대부분의 디메틸포름아미드를 제거하였다. 상기 농축물에 증류수 30 mL를 첨가한 후, 교반되는 400 mL의 아세톤에 서서히 적가하여 반응물의 침전과 세척과정을 3회 반복한 후, 감압건조하여 β-싸이클로덱스트린 O-디티오쓰레이톨 4.2 g을 얻었다 (수율: 51.1 %).
실시예 22 - 25
디티올쓰레이톨 대신 레티놀, 실리빈, 티오글리세롤, 및 시스테인을 사용하여, 실시예 21과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, β-싸이클로덱스트린 O-레티놀(실시예 22), β-싸이클로덱스트린 O-실리빈(실시예 23), β-싸이클로덱스트린 O-티오글리세롤(실시예 24), 및 β-싸이클로덱스트린 O-시스테인(실시예 25)을 각각 제조하였다.
실시예 26 : β-싸이클로덱스트린 O-(α)-리포산의 제조
디메틸포름아미드 90 mL에 β-싸이클로덱스트린 5.0 g(8.8 mmol)과 트리에틸아민 2.67 g(26.4 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하여 용해시켰다. 상기 용액에 α-리포산 2.0 g(9.7 mmol)과 3-디메틸-아미노프로필-N-에틸 카보디이미드 1.9 g(9.7 mmol)을 서서히 가한 다음, N,N'-디메틸아미노피리딘 500 mg을 가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 10 mL의 물을 첨가하고, 회전감압증류장치를 이용하여 시럽상태로 농축하였다. 상기 물 첨가 및 농축 과정을 3회 반복하여 대부분의 디메틸포름아미드를 제거하였다. 상기 농축물에 증류수 30 mL를 첨가한 후, 교반되는 400mL의 아세톤에 서서히 적가하여 반응물의 침전과 세척과정을 3회 반복한 후, 감압건조하여 β-싸이클로덱스트린 O-(α)-리포산 3.3 g을 얻었다 (수율: 28.3 %).
실시예 27 : β-싸이클로덱스트린 O-글루타치온의 제조
α-리포산 대신 글루타치온(glutathione)을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, β-싸이클로덱스트린 O-글루타치온 3.23 g을 얻었다 (수율: 25.8 %).
시험예 5: β-싸이클로덱스트린 O-항산화제의 분자량과 치환도 분석
실시예 21 내지 25에서 제조한 β-싸이클로덱스트린 O-항산화제 내의 항산화제(확인요망)의 치환도 (Degree of substitution, DS) 및 분자량을 시험예 2와 동일한 방법으로 구하였으며, 그 결과는 표 4와 같다.
TLC의 Rf 값 DS(1H-NMR ) Mw(평균분자량)
실시예 21 0.72 0.67 1,567
실시예 22 0.73 0.65 2,366
실시예 23 0.74 0.58 3,029
실시예 24 0.69 0.62 1,604
실시예 25 0.72 0.67 1,567
실시예 26 0.73 0.59 1,987
실시예 27 0.65 0.47 2,145
시험예 6: 조성물의 안정성 평가
실시예 1 내지 27에서 제조한 β-싸이클로덱스트린 유도체를 각각 사용하여, 하기 표 5의 조성으로 o/w 크림 베이스를 제조하였다. 상기 크림 베이스를 45℃ 온도의 오븐에 투입하여 4주 동안의 아스코르브산의 잔존함량(역가)을 측정하여 안정성 증가와 관능 시험을 수행하였다.
o/w 크림 베이스
 시험샘플 (중량%) 대조샘플 (중량%)
a b c a b c
스테아린산 모노글리세린 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
유동 파라핀 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0
폴리솔베이트 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6
스크알렌 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
카보머 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
히알루론산 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
라이신 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
글리세린 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0
1,3-부틸렌글리콜 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
실시예 1-27의 β-CD 유도체 2 2 2 2(β-CD) 2(β-CD) 2(β-CD)
아스코르브산 6.0 - - 6.0 - -
레티놀 - 6.0 - - 6.0 -
에피갈로카테킨 갈레이트 - - 6.0 - - 6.0
향료 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001
방부제 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
정제수 70.9 70.9 70.9 70.9 70.9 70.9
총합 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
각각의 o/w 크림 베이스 중의 아스코르브산, 레틴올, 및 에피갈로카테킨 갈레이트의 함량을 고속액체크로마토그래피로 각각 3회 측정하여 평균치를 계산하였다. 상기 고속액체크로마토그래피 조건은 다음과 같다. 아스코르브 산: 컬럼 - ACE 5-C18 (2.1*150mm, 5㎛), 이동상 - 메탄올 및 0.1% 아세트산 수용액의 혼합액(5:95), 검출기 파장 - UV 240 nm, 유속(Flow rate) - 1 ml/min, 주입량 - 2 ㎕; 레티놀: 컬럼 - ACE 5-C18 (4.6*150mm, 5㎛), 이동상 - 90% 메탄올 수용액의 혼합액(90:10), 검출기 파장 - UV 325 nm, 유속(Flow rate) - 1 ml/min, 주입량 - 2 ㎕; EGCG: 컬럼 - ACE 5-C18 (2.1*150mm, 5㎛), 이동상 - 아세토나이트릴/아세트 산/메탄올/D.W(150:5:20:862), 검출기 파장 - UV 280 nm, 유속(Flow rate) - 1 ml/min, 주입량 - 2 ㎕. 대조군으로는 O-치환된 β-CD 대신에 β-CD를 첨가하여 안정성 시험을 수행하였다.
관능시험은 다음과 같이 수행하였다: 각각의 시료를 건강한 20대 후반 여성 10인을 대상으로 취도의 강도를 측정하여 평균치를 구하였으며, 취도의 강도는 다음 표 6과 같이 설정하였다.
변취 정도 설 명
0 무취기
1 감지취기
2 보통취기
3 강한취기
4 극심한 취기
5 참기 어려운 취기
상기와 같이, 아스코르브산의 잔존함량 및 관능시험을 수행한 결과는 다음 표 7a 내지 표 7d와 같다. 표 7a 내지 표 7d에서 'a'는 아스코르브산, 'b'는 레틴올, 'c'는 에피갈로카테킨 갈레이트를 각각 의미한다.
Figure 112008085275919-PAT00008
Figure 112008085275919-PAT00009
Figure 112008085275919-PAT00010
Figure 112008085275919-PAT00011
상기 표 7a 내지 표 7d의 결과로부터, 쉽게 변색 및/또는 변취되는 아스코르브산을 본 발명에 따라 O-치환된 β-싸이클로덱스트린을 첨가하여 o/w 크림 베이스를 제조할 경우, 수성 매질 중에서 전체적으로 최소 85 %이상의 높은 잔존 함량을 유지함으로써 높은 안정성을 나타내며, 또한 변취 문제가 거의 발생하지 아니함을 알 수 있다.

Claims (8)

  1. 유효성분으로서 아스코르브산, 레틴올, 또는 에피갈로카테킨 갈레이트(Epigallocatechin gallate)를 포함하고, 안정화제로서 (a) 화학식 1의 화합물과 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물; (b) 화학식 2의 화합물과 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물; (c) 디티오쓰레이톨, 레티놀, 실리빈, 티오글리세롤, 및 시스테인으로 이루어진 군으로부터 선택된 항산화제와 6-O-p-토실-β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물; 또는 (d) α-리포산 또는 글루타치온과 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물을 포함하는, 안정화된 조성물:
    <화학식 1>
    Figure 112008085275919-PAT00012
    <화학식 2>
    Figure 112008085275919-PAT00013
    식 중, R1 및 R2 는 서로 독립적으로 C1∼C15 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 안정화제가 화학식 1의 화합물과 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물 또는 화학식 2의 화합물과 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물이고, 상기 반응 생성물이 디메틸포름아미드 중에서 NaH 존재하에서 β-싸이클로덱 스트린과 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2의 화합물을 반응시켜 얻어진 것임을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 안정화제가 디티오쓰레이톨, 레티놀, 실리빈, 티오글리세롤, 및 시스테인으로 이루어진 군으로부터 선택된 항산화제와 6-O-p-토실-β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물이고, 상기 반응 생성물이 디메틸포름아미드 중에서 NaH 존재하에서 6-O-p-토실-β-싸이클로덱스트린과 상기 항산화제를 반응시켜 얻어진 것임을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 안정화제가 α-리포산 또는 글루타치온과 β-싸이클로덱스트린과의 반응 생성물이고, 상기 반응 생성물이 커플링화제 및 염기 존재하에서 β-싸이클로덱스트린을 상기 α-리포산 또는 글루타치온과 반응시켜 얻어진 것임을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 커플링화제가 3-디메틸-아미노프로필-N-에틸 카보디이미드, 디시클로헥실 카보디이미드, 디이소프로필 카보디이미드, 및 에톡시 카르보닐 클로라이드로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 염기가 디메틸아미노피리딘, 이미다졸 피리딘, 디이소 프로필에틸아민, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약학 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 화장료 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
KR1020080125733A 2008-12-11 2008-12-11 안정화제로서 β-싸이클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물 KR101128450B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080125733A KR101128450B1 (ko) 2008-12-11 2008-12-11 안정화제로서 β-싸이클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080125733A KR101128450B1 (ko) 2008-12-11 2008-12-11 안정화제로서 β-싸이클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100067257A true KR20100067257A (ko) 2010-06-21
KR101128450B1 KR101128450B1 (ko) 2012-03-28

Family

ID=42365969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020080125733A KR101128450B1 (ko) 2008-12-11 2008-12-11 안정화제로서 β-싸이클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101128450B1 (ko)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105462845A (zh) * 2015-10-29 2016-04-06 安徽农业大学 茶多酚或EGCG与β-CD包合物及制备富含茶多酚或EGCG的通用固体培养基的方法
WO2016082209A1 (en) * 2014-11-28 2016-06-02 L'oreal Oil in water composition comprising cyclodextrin, dihydroflavonol and/or stereoisomer thereof, and surfactants
WO2016104966A1 (ko) * 2014-12-26 2016-06-30 (주)피치켐 녹차 추출물을 유효성분으로 포함하여 항바이러스 활성을 가지는 세정 또는 소독용 조성물
US10702568B2 (en) 2015-03-19 2020-07-07 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing silymarin and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of using the same

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170067303A (ko) * 2015-12-08 2017-06-16 주식회사 엠진바이오 수용성이 향상된 진세노사이드 화합물 k의 조성물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9711643D0 (en) * 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
EP1707217A1 (en) * 2004-12-17 2006-10-04 Wacker Chemie AG Process for preparing an alpha lipoic acid/cyclodextrin complex and product prepared

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016082209A1 (en) * 2014-11-28 2016-06-02 L'oreal Oil in water composition comprising cyclodextrin, dihydroflavonol and/or stereoisomer thereof, and surfactants
WO2016104966A1 (ko) * 2014-12-26 2016-06-30 (주)피치켐 녹차 추출물을 유효성분으로 포함하여 항바이러스 활성을 가지는 세정 또는 소독용 조성물
US10702568B2 (en) 2015-03-19 2020-07-07 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing silymarin and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of using the same
US11382944B2 (en) 2015-03-19 2022-07-12 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing silymarin and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of using the same
CN105462845A (zh) * 2015-10-29 2016-04-06 安徽农业大学 茶多酚或EGCG与β-CD包合物及制备富含茶多酚或EGCG的通用固体培养基的方法
CN105462845B (zh) * 2015-10-29 2019-05-31 安徽农业大学 茶多酚或EGCG与β-CD包合物及制备富含茶多酚或EGCG的通用固体培养基的方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR101128450B1 (ko) 2012-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101128450B1 (ko) 안정화제로서 β-싸이클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물
EP1694629B1 (en) Higher fullerenes useful as radical scavengers
EP0624599B1 (fr) Dérivés de mono (6-amino 6-désoxy)cyclodextrine substituée en position 6 par un reste d&#39;alpha-aminoacide, leur procédé de préparation et leurs utilisations
CA2368831A1 (en) Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids
RU2569847C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая блок-сополимер, включающий соединение бороновой кислоты
EP2920200A1 (fr) Composes anioniques substitues constitues d&#39;un squelette forme d&#39;un nombre discret d&#39;unites saccharidiques
KR102060374B1 (ko) 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체
KR102068635B1 (ko) 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체와 그 제조방법 및 이를 포함하는 피부 미백용 조성물
KR102315139B1 (ko) 지방아민 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체
WO2006035142A1 (fr) Preparation de composes phenol-amides a proprietes antioxydantes
KR101061911B1 (ko) 페길레이션된 베튤린 유도체 및 그를 포함하는 화장료 조성물
FR2845599A1 (fr) Medicament comprenant une thiouree pour son utilisation en tant que depigmentant
EP0886654B1 (fr) Thioureido-cyclodextrines, utilisables en particulier pour solubiliser des agents antitumoraux et antiparasitaires et leurs procedes de preparation
Brodersen et al. Synthesis of novel amphiphilic conjugates with a biological recognition function for developing targeted triggered liposomal delivery systems
FR2681868A1 (fr) Nouvelles substances amphiphiles derivees de cyclodextrines et leur utilisation dans des compositions cosmetiques.
KR20230047193A (ko) 콘드로이틴 황산 유도체 및 방광 질환 처치제
KR101491728B1 (ko) 비타민 c와 비타민 b3의 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제
KR101701382B1 (ko) 페길레이션된 7-디하이드로콜레스테롤 유도체
KR101056037B1 (ko) 알파-리포일기 함유 아스코르브산 유도체 및 그의 제조방법
US6180116B1 (en) Histidine derivatives, preparation process and uses
JP2011079772A5 (ko)
EP3149069A1 (fr) Copolymeres de formule (i) et utilisations
KR20140077515A (ko) 비타민 c와 비타민 e의 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제
KR101056039B1 (ko) 알파-리포일기 함유 아스코르브산 유도체 및 그의 제조방법
KR101123366B1 (ko) 우수한 안정성을 갖는 항산화제와 키토산과의 복합체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150312

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160310

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170308

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180313

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190313

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200305

Year of fee payment: 9