IT9022244A1 - Sali di glicosamminoglicani - Google Patents
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Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
"SALI DI GLICOSAMMINOGLICANI"
La presente invenzione ha per oggetto sali di glicosaimvinoglicani capaci di indurre livelli snatici terapeuticamente efficaci del polianione glioosamninoglicanico anche quando somministrati per via orale o rettale.
Glioo sanmi nog li cani dai quali si preparano i sali secondo l'invenzione seno i seguenti: __
- farina convenzionale, a prescindere dalla natura della sorgente estrattiva (mucosa intestinale, polmone, etc. di suini, bovini od ovini) , dal metodo di estrazione e di purificazione;
- frazioni o frammenti eparinici, con affinità per 11 antì tranbina ili e non, di qualsiasi peso molecolare e valore della carica anionica, a prescindere dal metodo di preparazione e isolamento;
- eparine, frazioni o frammenti di cui sopra, che siano stati sottoposti a operazioni di ulteriore solfatazione ("supersolfatate1' ) ;
- dermatansolfato, suoi frammenti o frazioni, anche supersolfatati;
- eparansolfato, suoi franmenti o frazioni, anche supersolfatati;
- eparine modificate, con diversi pesi molecolari, ottenute con N-desolfatazione (10-100%) di eparine e quindi sottoposte a emisucc inilaz ione .
L'eparina è estratta da tessuti di varia origine: mucosa intestinale, polmone, etc. di bovini o suini. Chimicamente l'eparina, cerne le sue frazioni o franneriti, è una miscela a peso molecolare polidisperso ccnpreso fra 3.000 e 30.000 D.
Sotto il profilo biologico l'eparina stessa, i suoi frammenti e frazioni presentano diverse attività farmacologiche. Di particolare interesse seno l'attività anticoagulante, antitrcntootica , antiangiogenetica e antilipemica. Tali azioni sono legate alla capacità di sviluppare interazioni con diversi fattori, plasmatici e non (antitrorrbina III, fattore x attivato, heparin cofactor II, trombina attivata, attivatori del plasminogeno, lipoproteinlipasi oltre a fattori piastrinici) .
A seconda che si utilizzi eparina tal quale o i suoi franmenti o frazioni (a peso molecolare ridotto: 3.500-9.000 D) si può avere una prevalenza di un meccanismo sull'altro o si può manifestare una farmacocinetica più o meno prolungata.
Le forme saline di tali polianioni più utilizzate in terapia umana seno quelle di sodio, calcio o magnesio.
Il dermatansolfato può essere ottenuto da tessuti di mammiferi tipo pelle, intestini, tendini, etc. mediante idrolisi enzimatiche e chimiche controllate. Esso è noto anche cane condroit insolfato B e manifesta un'attività antitrcntootica. Questa attività sembra, allo stato dell'arte, imputabile alla capacità di catalizzare la reazione tra heparin-cofactor II e treni)ina, con conseguente inattivazione di quest 'ultima.
Anche per tale polianione le forme utilizzate seno sali di sodio e di Celleio.
L'eparansolfato è ottenibile da tessuti oonnettivi quelli polmoni, membrane basali, parete di vasi sanguigni, pancreas, etc. Questo glìoosamminoglicano è di sicuro interesse in quanto esplica numerose attività biologiche sul sistema vascolare. Anche per tale polianione la forma di utilizzato è quella di un sale inorganico, quale di sodio o di calcio o magnesio.
Una particolare famiglia di glioosartminoglicani è quella di derivati "supersolfatati", ottenuti per solfatazione di vari prodotti sopra riportati (siano essi a basso peso molecolare o no), descritti in EP 116801. Tali derivati presentano ridotta attività anticoagulante, media attività anti-Xa ed un'attività antitrarrbotica carparabile a quella del glicosamminoglicano di partenza.
Anche in questo caso la forma usata è il sale di sodio o di calcio. Altra famiglia di glicosamninoglicani modificati chimicamente è quella ottenuta per N-desolfatazione controllata (con grado di N-desolfatazione più o meno elevato) e successiva succinalazione, cane riportato nei brevetti italiani n.l 140999 e 1169 888 ed in quello USA n. 3.118.816.
Tali derivati, sotto forma di Scili di sodio o di calcio, presentano una ridotta attività anticoagulante e bucala attività lipasemina.
I sali inorganici dei glioosanminoglicani sopra menzionati seno la base di formulazioni sarministrabili per via sistemica (intravena, infusione, sottocute, etc.) agli animali da esperimento e all'ucmo, con manifestazione di una marcata azione antitrcntoutica (particolarmente venosa), che non viene evidenziata quando la loro scnministrazione avviene per via orale, per una non sufficiente biodisponibilità dei principi attivi. Tale insufficiente assorbimento orale costituisce una notevole limitazione per le terapie preventive condotte per tempi lunghi.
Per ovviare a tale inccnveniente, negli ultimi anni sono stati effettuati svariati tentativi: veicolando i sali inorganici in opportune formulazioni farmaceutiche a base di sostanze diverse (cane, ad esempio, riportato in: demanda di brevetto italiano n. 22910 A/82; brevetto giapponese n. 0054-313-A; EP 130-550-A; DE 3331 099.A; U-S. Pat. 4604-376-A) ovvero formando carpiessi (come ad esenpio in: IL-S. Pat. 4654-327-A; U.S. Pat. 4478-822-A; U.S. Pat. 4510-135-A), a base di derivati armonici di copolimeri di etilenossido e propilenossido o di trigliceridi; ovvero con la formazione di "ion multiplets" a base di derivati armonici o armonici quaternari di polialcoli (PCT/US85/00846).
Alla data attuale, tuttavia, non esiste in commercio alcuna formulazione orale o rettale, a base di gliaosanminoglicani, per la terapia delle trombosi.
Si è ora sorprendentemente travato che utilizzando cane basi di salificazione - anziché il sodio o il calcio - cationi organici di particolare cimposizione chimica, le proprietà farmacologiche - tipiche dei suddetti glioosamminoglicani quando sonministrati per via parenterale - vengono mantenute quando i sali organici, oggetto della presente invenzione, vengono somministrati per via orale o rettale. Tale effetto viene raggiunto anche qualora i sali siano ottenuti salificando solo parzialmente il polianione glicosamminoglicanico oon le basi organiche di cui sopra, essendo il restante dei gruppi acidi sotto forma di sali inorganici (sodio, calcio, magnesio, etc.).
Le basi organiche impiegate cane agenti salificanti per gli scopi della presente invenzione possono avere formula I
(CH )
dove R^, R£ rappresentano, indipendentemente, idrogeno, (C^--g) alchile o (C4_?) cicloalchile, rappresenta (C^ 4) alchile, Z è un gruppo metilene, etilene o propilene oppure un grippo CH-R4 in cui è un alchile da 1 a 4 atemi di carbonio, X può essere ossigeno oppure stare per due atomi di idrogeno, e m è un intero da 1 a 6;
eppure formula II
(CH <) >(il)
dove R^, R2, m ed X hanno gli stessi significati che nei ccnposti di formula I, mentre e Rg rappresentano, indipendentemente, idrogeno, (^ _4) alchile, (C^_4) alcossile o alogeno;
eppure formula III
«7 - <®2>η - 1 - <®2>m “ N ( II I )
3⁄4
deve, ancora, e hanno i medesimi significati che nei composti di formula I e II, può rappresentare idrogeno, (C^ ) alchile , un gruppo RgOOC -, dove Rg sta per idrogeno o (Cj-4) alchile , oppure un gruppo «9
- CO - N dove Rg ed R^Q rappresentano, indipendentemente,
3⁄40
idrogeno o (C^_^) alchile, Y rappresenta - NH - CO - oppure-- CO - NH -,m ed ri seno due interi da 1 a 6.
Alcune delle basi organiche di formula I, II e III, usate per gli scopi della presente invenzione, seno descritte in letteratura, altre sono invece nuove. Queste, cane tali o sotto forma dei corrispondenti sali con acidi organici ed inorganici, rappresentano un altro oggetto della presente invenzione.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione è costituito dalle conposizioni farmaceutiche contenenti cane principio attivo uno o più dei glicosamninoglicani salificati con una delle basi organiche di formule I, II, III.
Secondo l'invenzione, le basi di formula I e II, dove i vari sostituenti da R^ a Rg ed i simboli X, Z, m e n hanno i significati sopra precisati, vengano preparate impiegando le metodiche tradizionalmente adottate per ottenere inmidi, tioìnmidi e lattami.
In particolare: nel caso in cui X rappresenti 0 si fanno reagire le corrispondenti anidridi con le alchildìarrmine di formula generale IV
I^N - (CH2) (IV)
(dove i simboli R^, R2 m hanno i significati sopra precisati) in rapporti all’incirca equimolecolari ; in solventi inerti quali idrocarburi aromatici oppure eteri o alogen ©idrocarburi , a tenperature ccnprese fra 50 e 100°C, di preferenza attorno a 80°C. La miscela di reazione viene poi concentrata e trattata con solventi inerti (idrocarburi alitatici o aromatici, eteri, alogenoidrqcaiburi) per estrarne il prodotto.
I prodotti ottenuti, generalmente sotto forma di oli, vengono eventualmente purificati per distillazione o cromatografia.
In particolare: nel caso in cui X rappresenti due atomi di idrogeno si fanno reagire i corrispondenti lattami con le dianmine di formula generale (IV) in rapporto molare attorno a 1:1,5, a tenperature ccnprese fra 150-200<e>C e preferibilmente 180°C per 12-36 ore.
La miscela di reazione viene poi lavorata cane descritto in precedenza ed i prodotti vengono purificati con tecniche usuali.
Le basi di formula IH , dove i simboli R^, I^ , R^, n, m, Y hanno significati sopra precisati, vengono preparate inpiegando le metodiche tradizionalmente adottate per ottenere le annidi.
In particolare nel caso in cui è (C^^ ) alchile e Y = CONH si fanno reagire i corrispondenti acidi attivati, ad esempio, sotto forma di anidride mista ottenuta per reazione con carbonildiimidazolo con le diarmine di formula generale (IV) in solventi inerti quali idrocarburi aromatici, eteri, alogenoidrocarburi a tenperature ccnprese fra 10-50 “C e preferibilmente a tenperatura ambiente-Nel caso in cui = alchile lineare o ramificato, cicloalchile, aralchile e Y = NHOO si fanno reagire gli am inoacidi N,N-disostituiti attivati oon le opportune annòne in solventi inerti quali idrocarburi aromatici, eteri, alogenoidrocarburi a tenperature ccnprese fra 10-50 “C e preferibilmente a temperatura ambiente.
Nel caso in cui R^ = OOORg oppure CQNRgR^g, dove Rg, Rg, R^Q hanno i significati sopra precisati e Y = CONH, si fanno reagire le__anidridi (Rg = H) oppure le anidridi mano o disostituite (Rg e R1Q, indipendentemente, H o (C^ 4) alchile) degli opportuni acidi bicarbossilici, eventualmente attivati, oon le diam ine di formula generale (IV) in solventi inerti a tenperature ccnprese fra 10-50°C e preferibilmente a tenperatura ambiente.
Nel caso in cui R? = COGRg eppure OCNRgR^ , dove Rg, Rg, RlQ hanno significati sopra precisati, e Y = NHCO, si fanno reagire gli am inoacidi Ν,Ν-disostituiti e opportunamente attivati con gli esteri e le armidi degli opportuni am inoacidi in solventi inerti a tenperature conprese fra 10-50°C e preferibilmente a tenperatura ambiente.
I derivati in cui Rg = H si possono anche ottenere per idrolisi dei corrispondenti esteri con acidi o basi acquosi diluiti a tenperature ccnprese fra 20-100°C.
Le reazioni sopra descritte vengono elaborate secondo le tecniche tradizionali e i prodotti ottenuti seno purificati per cromatografia, distillazione o cristallizzazione.
I sali secondo l'invenzione tra i polianioni glioosamninoglicanici e le basi organiche di formula I, II e III si possono ottenere essenzialmente secondo due procedure differenti. La prima contempla la liberazione dei glicosaitminoglicani stessi, totalmente o parzialmente, dagli ioni sodio o calcio (che, come si è detto, normalmente li salificano) mediante percolarnento su resine delle corrispondenti soluzioni acquose a terrperatura conpresa fra circa 5 e circa 10°C.
Gli eluati vengano trattati con le basi organiche di formula I, II e III nel rapporto stechiometrico desiderato, così da attenere sali "neutri", oppure contenenti ancora un eccesso di anione, eventualmente neutralizzabile con cationi diversi, o ancora un eccesso di base neutralizzabile con anioni diversi.
La seconda procedura contempla il sottoporre a diafiltrazione soluzioni acquose di sali sodici di glicosantninoglicani e di sali delle basi di formula I, II e III con acidi inorganici, in particolare con acidi alogenidrici.
In entrantoi i casi l'isolamento del sale fincile avviene opportunamente per liofilizzazione.
Gli esempi qui sotto riportati illustrano alcuni aspetti dell'invenzione senza, peraltro, limitarne la reale ed effettiva portata.
ESEMPI
Premessa:
Gli spettri NMR sono stati registrati in CDC13 su Varian Gemini 200; i Chemical shift sono espressi in p.p.m.
s=singoletto d=dcppietto t=tripletto
Sono stati utilizzati i seguenti glicosatrminoglicani e loro derivati.
1. Glioosantninoqlicani (GAG)
1.1 Eparina sodica, porcina, di peso molecolare medio 13.500 D circa (prodotto carmerciale). Attività anti-Xa: 175 unità/mg (crcmogeni). Attività anticoagulante: 170 U.I./mg (PRODOTTO Pi)
1.2 Eparina a basso peso molecolare, sale di sodio, peso molecolare medio 4.000 D circa (preparata secondo metodi di letteratura, ad esempio cerne descritto nel brevetto italiano n. 1195 497 partendo da eparina commerciale). Attività anti-Xa: 95 unità/mg (crcmogeni). Attività anticoagulante: 58 U.I./mg (PRODOTTO P2)
1.3 Dermatansolfato sale di sodio, peso molecolare medio 20.000 D circa (prodotto carmerciale). Attività anticoagulante: 450 U.I./mg (PRODOTTO p3)
1.4 Eparansolfato sale di sodio, peso molecolare medio 18.500 D, circa (prodotto carmerciale). Attività anti-Xa: 72 unità/mg (crcmogeni). Attività anticoagulante: 20 U.I./mg (PRODOTTO P4)
1.5 Frammenti eparinici supersolfatati ottenuti, ad esempio, cane descritto in EJ.P. n. 116801, sopra citato. Peso molecolare medio 6.000 D circa. Attività anti-Xa: 60 unità/mg (crcmogeni). Attività anticoagulante: 15 U.I./mg (PRODOTTO P5)
Risulta evidente all1esperto del ramo che altri glioosamninoglicani possono essere vantaggiosamente usati per gli scopi della presente invenzione .
2. Test
Per la determinazione dell1attività biologica dei sali oggetto della presente invenzione, si sono usati i seguenti test.
2.1 Determinazione in vitro dell1attività anticoagulante (unità U.S.P.: secondo la United States Pharmacopeia XIX, plasma di pecora). 2.2 Determinazione in vitro dell'attività anti-Xa (antidecimo attivato: secondo Tien et al., Throntoosis Research voi. 8, 413, 1976), metodo cranogenico con substrato S-2222 (kit COATEST^).
2.3 Valutazione dell'assorbimento mediante determinazione dell'attività anti-Xa per i glicosaimiinoglicani quali eparina, eparina a basso peso molecolare ed eparansoliato. Il metodo utilizzato consiste nella valutazione ex vivo della inibizione del fattore Xa dopo sami nistrazione intraduodenale nel ratto, nel coniglio o nel cane, del conposto in esame in confronto al glicosamninoglicano di partenza salificato con ioni inorganici (sodio, calcio). Il metodo di determinazione usato è quello crcmogenioo sopra descritto, con COATESI^; esso fornisce sperimentalmente valori spettrofotometrici che sono trasformati in concentrazioni ematiche di glioosaiminoglicano in mcg/ml, ottenute per confronto con una curva di taratura costruita con lo stesso glioosamminoglicano, sotto forma di sale sodico, aggiunto in vitro al plasma. Tale curva di taratura è effettuata per ogni tipo di glioosanminoglicano utilizzato.
2.4 Valutazione dell 'attività antitrcxrbotica in vivo per i glicosanminoglicani non dotati di attività anti-Xa, quali dermatans oliato, dopo scntninistrazione intraduodenale nel ratto (modello di trombosi di Reyers et al. - Thront). Res. voi. 18, 669, 1980, consistente nella legatura della vena cava inferiore, relativa stasi e formazione del trombo). Il parametro utilizzato è la percentuale di inibizione della formazione del trcnfbo.
Sono state preparate le seguenti basi organiche azotate di formula I, II e III. Le annòne di formula IV di partenza seno prodotti ccrrmerciali oppure seno preparate secondo metodi di letteratura, cerne specificato in ciascun eserrpio.
ESEMPIO A
N- [2-(diesilanmino)etil]succinirmu.de
A una sospensione di anidride suocinica (3,42 g, 34,2 rrmoli) in benzene (70 mi) viene aggiunta 2-(N,N-diesilammino)etilaiimina (7 g, 31,25 mnoli); (R. Klinpel et al., EP-A- 0174 899). Dopo 3 ore a ricadere si formano due fasi che vengono separate: la fase benzenica viene evaporata a pressione ridotta a dare 8,3 g di prodotto dopo distillazione sottovuoto. Resa: 79,3%, calcolata sull'anidride di partenza)
(NMR: t, 0,85. 6H; m, 1,44-1,17, 16H; m, 2,43, 4H; t, 2,61, 2H; s, 2,66, 4H; t, 3,57, 2H).
ESEMPIO B
N-[3-(dibutilannvino)propri]suocininmide
Preparata cane descritto nell1esenpio A partendo da N-[3—(dibutil— ammino)prcpilanrnina] ccmnercialmente reperibile (JANSENN Cat 11.296.44). Resa: 83%, calcolata sull'anidride di partenza.
{NMR: t, 0,86, 6H; m, 1,42-1,15, 8H; m, 1,72-1,58, 2H; m, 2,32, 4H; m, 2,38, 2H; s, 2,65, 4H; m, 3,49, 2H).
ESEMPIO C
N- [4-(dibutilaitmino)butil]succinintnide
Preparata come descritto nell'esenrpio A partendo da N-4-(dibutilaimdno)butilaitmina] (K. Takeda et al., Shionogi Kenkyusho Nenpo, 10, 1, 1960). Resa: 74,6%, calcolata sull'anidride di partenza.
(NMR: t, 0,87, 6H; m, 1,61-1,15, 12H; m, 2,40-2,31, 6H; s, 2,67, 4H; t, 3,49, 2H).
ESEMPIO D
N- [2-(dibutilairmino)etil]glutarimmide
A una sospensione di anidride glutarica (10 g, 87,6 ititeli) in benzene (100 mi) si aggiunge 2-(N,N-dibutilannu.no)etilanniina (15,7 mi, 74,9 nmoli; cannereialmente reperibile, FLUKA Cat. 34550). Dopo 8 ore a ricadere si evapora il solvente a pressione ridotta.
Il residuo viene estratto ccn etere a dare, dopo evaporazione del solvente a pressione ridotta, 15 g di prodotto. Resa: 65,2%, calcolata sull'anidride di partenza.
(NMR: t, 2,87, 6H; m, 1,44-1,16, 8H; quintetto, 1,89, 2H; m, 2,41, 4H; m, 2,53-2,45, 2H; t, 2,60, 4H; m, 3,82, 2H).
ESEMPIO E
N- [2-(dibutilaitmino)etil]ftaliirmide
A una sospensione di anidride ftalica (10 g, 67,5 nmoli) in benzene (100 mi) si aggiunge 2-(N,N-dibutilannu.no)etilamnina (12,1 mi, 57,7 nmoli) . Dopo 5 ore a ricadere si evapora il solvente a pressione ridotta.
Il residuo viene crcmatografato su colonna di gel di silice eluendo con etile acetato a dare 12,3 g di prodotto. Resa: 59,3%, calcolata sull'anidride di partenza.
{NMR: t, 0,80, 6H; m, 1,40-1,10, 8H; m, 2,41, 4H; t, 2,66, 2H; t, 3,72, 2H; sistema Μ 'ΒΒ', 7,74, 4H).
ESEMPIO F
Mono N-[2-(dibutilanmino)etil]succinamuide
A una sospensione di anidride succinica (10 g, 100 mroli) in metilene cloruro (200 mi) si aggiunge 2-(N,N-dibutilantninD)etilaiiiaina (20 mi, 94,6 mmoli). Dopo 1 ora a temperatura anbiente si evapora il solvente a pressione ridotta e a temperatura ambiente. Si ottengalo 23 g di prodotto dopo ricristallizzazione da etere etilico (pf = 50°C). Resa: 84,5%, calcolata sull'anidride di partenza.
(NMR: t, 0,86, 6H; m, 1,43-1,16, 8H; m, 2,51-2,21, 10H; quartetto, 3,09, 2H; t, 7,78, IH; s, 9,41, IH).
ESEMPIO G
N- [2-(dibutilanmino)etil)butirraimvide
A una soluzione di acido butirrico (7 g, 79,4 nrroli) in metilene cloruro (150 mi) si aggiunge N,N-carbonildiimidazolo (12,9 g, 79,4 nmoli). Dopo 1 ora a tenperatura ambiente si aggiunge 2-(N,N-dìbutilannu.no)etilanmina (13,7 g, 79,4 nmoli.) Dopo 4 ore a tenperatura ambiente si lava la miscela di reazione con acqua (4 x 100 mi) e si separano le fasi. La fase organica viene anidrìficata con solfato di sodio e evaporata a pressione ridotta. Il residuo viene distillato sotto vuoto a dare 13,9 g di prodotto. Resa: 72,3%, calcolata sull'acido di partenza.
(NMR: t, 0,86, 6H; t, 0,90, 3H; m, 1,43-1,16, 8H; sest., 1,61, 2H; t, 2,11, 2H; m, 2,35, 4H; t, 2,46, 2H; quart., 3,23, 2H; s, 6,11, IH).
I seguenti esempi descrivono la preparazione di alcuni sali oggetto della presente invenzione. Cane basi organiche azotate si impiegano sia conposti noti dalla letteratura, sia le sostanze descritte negli esempi A-F.
Esempio 1
Sale di eparina (prodotto P2) con N- [2- (dietilairmino)etil]succinimide.
Una soluzione acquosa contenente 1,89 g di eparina a basso peso molecolare viene fatta percolare su una colonna termostatata a 4°C contenente 8 mi di resina caticnica Dowex 50W-X8, raccogliendo l'eluato insieme alle acque di lavaggio in un recipiente termostatato a 4“C contenente 2,0 g di N-[2- (dietilairmino)etil ]succiniirmide (K. Nakajima, Nippon Kagaku Zasshì, 81, 449, 1960) in 100 mi di acqua distillata. La miscela così ottenuta viene mantenuta sotto agitazione fino a ccnpleta neutralizzazione (circa 1 ora) e la soluzione finale viene filtrata e liofilizzata a dare il sale di eparina desiderato. Resa: 80%. Il metodo colorimetrico al carbazolo (T. Bitter e H. Muit, Anal. Biochem. , A_, 330, 1962) indica la presenza nel sale del 40,8% di acido eparinico.
Esenpio 2
Sale di eparina (prodotto P2) con N- [2-(dibutilaitmino)etil]succininmide.
Partendo da N-[2- (dibutilaitmino)etil ]succinimmi de (K. Nakajima, ref. cit.) ed operando analogamente a quanto descritto nell'esenpio 1, è possibile ottenere, dopo liofilizzazione, il sale di eparina desiderato (resa: 80%) con un contenuto di acido eparinico del 48,8% (metodo colorimetrico al carbazolo).
L'analisi NMR dei composti degli esempi 1 e 2, condotta in D20 ed in presenza di 1M NaCl, mostra, oltre ai segnali caratteristici dell'eparina (Perlin A.S., Methods in Carbohydrate Chemistry, 1_, 94 (1976)), i segnali seguenti: s, 4,75, Hgls; s, 5,16, I^Is; s, 5,34, H^A, dove Ig = idurcnico solfato e Α^ = glucosanmina N,6-disolfato).
Secondo il metodo degli esempi 1 e 2 seno stati preparati i seguenti sali di gliaosanminoglicani (GAG), contenenti da circa 40 a_circa 50% di GAG libero.
GLICOSAEMINOGLICANI BASE ORGANICA CONTENUTO IN GAG SECONDO ESEMPIO (%) PRODOTTO PI A 41,3
A 47.0
C 48,2
D 44,9
E 46.7 PRODOTTO P2 A 49.1
C 48.7
D 46,0
E 49.2
F 45.5
G 43.6 PRCDOTTO P3 A 48,0
" B 47,0
45,5
Il E 48.3
ii p 46,1
" G 47.0
PRODOTTO P4 A 42.4
" B 47.7
" C 44.8
Il 49.0
PRODOTTO P5 B 4a,o
" D 47.9
" E 41,3
Il E 46,7
" F 48,0
Esenpio 3
É stata studiata l'inibizione del fattore Xa , cane descritto al punto 2.3 della pr®nessa, utilizzata cane indice dell 'assorbimento- Le quantità di sali s omini strati in soluzione acquosa corrispondono alla dose di 100 mg/Kg di prodotto equivalente a circa 50 mg/Kg di glioosanminoglicano salificato (eparina convenzionale, eparina a basso peso molecolare, eparansolfato, eparina a basso peso molecolare super solfatata) .
I livelli plasmatici seno rilevati nel coniglio H.Y. di provenienza Charles River del peso di circa 2 Kg, digiuno e in anestesia (6 animali per gruppo). Gli assorbimenti risultano significativamente maggiori di quelli del corrispondente glioosamminoglicano. Ad esempio in tabella vengono dati gli assorbimenti i.d. nel coniglio dei sali di eparina 8 e 9:
COMPOSTO EPARINA PLASMATICA (X ± E.S., ircg/ml)
0 min. 30 min. 60 min. 120 min.
8 0, 2±0, 2 0,6±0,4 1,1±0,6 5,5±2,0
9 0,1±0,1 7,9±1,8 7,4±1,9 7,3±1,4
EPARINA P2 0,3±0,3 0,8±0,6 0,7±0,6 1,0±0,6
La presente invenzione si riferisce anche a tutti,_gli aspetti industrialmente applicabili connessi all'impiego dei sali di gliaosamminoglicani ccn basi organiche di formula I, II e III in qualità di agenti terapeutici. Un aspetto essenziale dell'invenzione è pertanto costituito da canposizioni farmaceutiche contenenti, cane principio attivo, quantità predeterminate e terapeuticamente efficaci di detti sali, oltre che eventuali eccipienti e ausiliari di inpiego convenzionale in tecnica farmaceutica.
Esenpi di tali carposìzioni farmaceutiche catprendono ccnpresse, confetti, capsule, sciroppi, granulati, fiale per uso orale, intramuscolare o endovenoso e supposte contenenti da 5 a 1000 mg di principio attivo, somministrabili da una a tre volte al giorno.
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1. Sali di glioosanminoglicani con basi organiche azotate di formula I R (CH ) - N 2 m (I) R3 ' dove R^, R2 rappresentano, indipendentemente, idrogeno, (C^ g) alchile o (C^_y) cicloalchile , rappresenta (C^ alchile, Z è un gruppo metilene, etilene o propilene oppure un gruppo CH-R^ in. cui R^ è un alchile da 1 a 4 atomi di carbonio, X può essere ossigeno oppure stare per due atomi di idrogeno, e m è un intero da 1 a 6.
- 2. Sali di glioosanminoglicani con basi organiche azotate di formula II (CH.J (II) dove R^, Rj, m ed X hanno gli stessi significati che nei carposti di fannula I, mentre ed Rg rappresentano, indipendentemente, idrogeno, (Cj-4) alchile, (C1 4) alcossile o alogeno.
- 3. Sali di glioosanminoglicani con basi organiche azotate di formula III h - <™2>η - 1 - (ΠΙ) dove ed I3⁄42 hanno i medesimi significati che nei corposti di fonnula I e II, può rappresentare idrogeno, alchile, un gruppo RgOOC, dove Rg sta per idrogeno o (C1-4) oppure un gruppo - CO - N , dove R_ y ed R^Q rappresentano, indipendentemente, idro-*10 idrogeno o {Cj-4> alchile , Y rappresenta - NH - CO - oppure - CO - NH, m ed n saio due interi da 1 a 6.
- 4. Scili secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui il glicosairminogl icano è scelto da - eparina convenzionale, - frazioni o franmenti eparinici, con affinità per 1 ' antitrombina III e non, - eparine , frazioni o franmenti super solfatati , - derma tansolfato, suoi franmenti o frazioni, anche supersolf atati , - eparansolfato, suoi franmenti o frazioni, anche supersolf atati , - eparine modificate per N-desol f ataz ione e emisuccinilazione.
- 5. Sali secondo la rivendicazione 4, in cui il glicosarminoglicano è scelto da eparina non frazionata e da frazioni epariniche.
- 6. Oorposti di formula I (ciO (I) dove R^, R^, R^, X ed m hanno gli stessi significati che nella rivendicazione 1 Composti di fonnula II (CH_ ) dove R^, m, X, R^ e Rg hanno gli stessi significati che nella rivendicazione 2. 8. Ccnposrti di formula III *7 - (a1⁄2>n - Y (III) dove, R^, Rj, Rj e Y hanno gli stessi significati che nella rivendicazione 3. 9- Ccrtposizioni farmaceutiche in forma di dosaggio unitario, contenenti da circa 5 a circa 1000 mg di uno dei sali secondo una delle rivendicazioni da 1 a 5, da solo o in unione oon eccipienti farmaceuticamente accettabili. 10. Corposi zio ni farmaceutiche secondo la rivendicazioni 9, adatte alla somministrazione orale o rettale.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT02224490A IT1243948B (it) | 1990-11-29 | 1990-11-29 | Sali di glicosamminoglicani |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| IT02224490A IT1243948B (it) | 1990-11-29 | 1990-11-29 | Sali di glicosamminoglicani |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT9022244A0 IT9022244A0 (it) | 1990-11-29 |
| IT9022244A1 true IT9022244A1 (it) | 1992-05-30 |
| IT1243948B IT1243948B (it) | 1994-06-28 |
Family
ID=11193585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| IT02224490A IT1243948B (it) | 1990-11-29 | 1990-11-29 | Sali di glicosamminoglicani |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT1243948B (it) |
-
1990
- 1990-11-29 IT IT02224490A patent/IT1243948B/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| IT9022244A0 (it) | 1990-11-29 |
| IT1243948B (it) | 1994-06-28 |
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