TWI539955B - 低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物及含有其之醫藥 - Google Patents

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Description

低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物及含有其之醫藥
本發明係關於一種可用於預防及/或治療過敏性疾病之低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物(HAPS)。
作為β-D-N-乙醯葡萄糖胺與β-D-葡萄糖醛酸交替鍵結而形成的直鏈狀高分子多糖之玻尿酸，由於在黏多糖類中可相對容易地獲得，且表現出特異之物理化學性質及生理性質，故其本身或其各種衍生物被用作醫藥品或化妝品。
例如，作為玻尿酸之衍生物的多硫酸化玻尿酸已知具有血管舒緩素-激肽系統(kallikrein-kinin system)之抑制活性(專利文獻1)以及磷脂酶A2之抑制活性(專利文獻2)，可用作過敏性疾病之治療藥(專利文獻3)，對作為黏附因子之一的選擇素介導性之炎症表現出較強之抗炎症作用(專利文獻4)等。
又，報告有：如黏度平均分子量為10000以下之低分子量低聚多硫酸化玻尿酸可用作皮膚滲透性優異之化粧料之有效成分(專利文獻5)，並且4~20糖之多硫酸化玻尿酸寡糖具有抗凝血活性以及抗玻尿酸酶活性，存在可用作抗癌劑之可能性(非專利文獻1)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開平11-147901號公報
[專利文獻2]日本專利特開平11-269077號公報
[專利文獻3]日本專利特開平11-335288號公報
[專利文獻4]日本專利特開平8-277224號公報
[專利文獻5]日本專利特開平10-195107號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Glycobiology,vol. 11,No. 1,pp. 57-64,2001
但目前之實際情況為：如上所述之多硫酸化玻尿酸以及多硫酸化玻尿酸低聚物，由於其本身具有血管通透性亢進作用等刺激作用故不適合臨床應用，滿足藥理活性、安全性等全部性能者較少。
本發明係提供一種不存在上述問題且可用於預防及/或治療過敏性疾病之低分子量玻尿酸衍生物。
本發明者等人為了開發出可用於預防及/或治療過敏性疾病之化合物而反覆努力研究，結果發現：下述通式(IA)及(IB)所示之低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物具有抗過敏作用及抗炎症作用，且不具有血管通透性亢進作用，可有效地用作醫藥品。
即，本發明係關於以下1)~15)者。
1)一種預防及/或治療劑，其係選自花粉症、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎以及哮喘中之過敏性疾病之預防及/或治療劑，且其係以下述通式(IA)：
[式中，n表示0~15之數，X表示下式(a)或(b)：
Y表示下式(c)、(d)或(e)：
R分別獨立表示氫原子或SO3H基(其中，SO3H基佔R總數之80~100%)，R1表示-OH、-OSO3H或-NZ1Z2(此處，Z1及Z2獨立表示氫原子、-SO3H、可經取代之低級烷基、可經取代之芳基、可經取代之芳烷基或可經取代之雜芳基，或者以-NZ1Z2整體表示胺基酸殘基或肽殘基)，*表示與氧原子之鍵結部位]或下述通式(IB)：
[式中，n表示0~15之數，W表示下式(f)或(g)：
R分別獨立表示氫原子或SO3H基(其中，SO3H基佔R總數之80~100%)，R1表示-OH、-OSO3H或-NZ1Z2(此處，Z1及Z2獨立表示氫原子、-SO3H、可經取代之低級烷基、可經取代之芳基、可經取代之芳烷基或可經取代之雜芳基，或者以-NZ1Z2整體表示胺基酸殘基或肽殘基)，*表示與氧原子之鍵結部位]所表示之低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
2)如上述1)之預防及/或治療劑，其中於通式(IA)中，Y為式(d)或(e)。
3)如上述2)之預防及/或治療劑，其中X為式(a)。
4)如上述3)之預防及/或治療劑，其中n為3、4或5。
5)如上述3)之預防及/或治療劑，其中n為4或5。
6)如上述1)之預防及/或治療劑，其中低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物為通式(IB)。
7)如上述6)之預防及/或治療劑，其中n為3、4或5。
8)如上述6)之預防及/或治療劑，其中n為4或5。
9)一種如上述1)至8)中任一項之低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物或其藥學上容許之鹽之用途，其係用於製造選自花粉症、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎以及哮喘中之過敏性疾病之預防及/或治療劑。
10)一種預防及/或治療方法，其係選自花粉症、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎以及哮喘中之過敏性疾病之預防及/或治療方法，其特徵在於：對人或動物投予有效量的上述1)至8)中任一項之低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物或其藥學上容許之鹽。
11)一種低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物或其藥學上容許之鹽，其係下述通式(IA')：
[式中，n表示0~15之數，X表示下式(a)或(b)：[化7]
Y'表示下式(d)或(e)：
R分別獨立表示氫原子或SO3H基(其中，SO3H基佔R總數之80~100%)，R1表示-OH、-OSO3H或-NZ1Z2(此處，Z1及Z2獨立表示氫原子、-SO3H、可經取代之低級烷基、可經取代之芳基、可經取代之芳烷基或可經取代之雜芳基，或者以-NZ1Z2整體表示胺基酸殘基或肽殘基)，*表示與氧原子之鍵結部位]或下述通式(IB)：
[式中，n表示0~15之數，W表示下式(f)或(g)：[化10]
R分別獨立表示氫原子或SO3H基(其中，SO3H基佔R總數之80~100%)，R1表示-OH、-OSO3H或-NZ1Z2(此處，Z1及Z2獨立表示氫原子、-SO3H、可經取代之低級烷基、可經取代之芳基、可經取代之芳烷基或可經取代之雜芳基，或者以-NZ1Z2整體表示胺基酸殘基或肽殘基)，*表示與氧原子之鍵結部位]所表示者。
12)如上述11)之低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物或其藥學上容許之鹽，其中於通式(IA')中，X為式(a)。
13)如上述11)之低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物或其藥學上容許之鹽，其為通式(IB)。
14)如上述12)或13)之低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物或其藥學上容許之鹽，其中n為3、4或5。
15)一種醫藥組合物，其含有如上述11)、12)、13)或14)之低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物或其藥學上容許之鹽、以及藥學上容許之賦形劑。
本發明之低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物或其藥學上容許之鹽具有優異之抗過敏作用及抗炎症作用，並且不具有血管通透性亢進作用，故而可用作副作用較少、安全性優異的花粉症、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎以及哮喘等過敏性疾病之預防及/或治療劑。又，本發明之低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物或其藥學上容許之鹽中，尤其是通式(IA)之Y為(d)或(e)之化合物群以及通式(IB)之化合物群具有在水溶液中之穩定性較高，容易製成製劑之優點。
本發明之低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物係玻尿酸低聚物之全部羥基過度硫酸化所得者，對於硫酸化之程度，可列舉相對於式(IA)及(IB)之R之總數(低聚物整體)，SO3H基所佔之比例(或取代度)為80~100%者，較好的是90~100%者。再者，低聚物中之SO3H基亦可不均勻分布，但就製備及使用之觀點而言，通常較好的是SO3H基均勻地存在於整個分子中。
本發明之式(IA)所表示之化合物中Y為式(d)或(e)之化合物(式(IA'))以及式(IB)所表示之化合物，係文獻未記載之新穎化合物。
於上述式(IA)及(IB)中，Z1及Z2所表示的可經取代之低級烷基、可經取代之芳基、可經取代之芳烷基、可經取代之雜芳基中，作為「低級烷基」，可列舉直鏈或分枝狀之碳數1~6(以下，簡稱為「C1-6」)之烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等。其中，較好的是C1-4烷基，更好的是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基，更好的是甲基、乙基。
作為「芳基」，可列舉C6-14之單環至三環式芳香族烴環基，例如可列舉苯基、萘基、蒽基，較好的是苯基。
作為「雜芳基」，可列舉具有至少1個選自氮原子、硫原子及氧原子中之雜原子的飽和或不飽和之單環或多環雜環基。
具體而言，可列舉：含有1~4個氮原子的3~6員之不飽和雜單環基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基、三唑基、四唑基、四氫吡啶基等；含有1~4個氮原子的3~7員之飽和雜單環基，例如吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、哌基、高哌啶基等；含有1~5個氮原子之不飽和縮合雜環基，例如吲哚基、異吲哚基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、喹啉基、吡啶并四氫吡啶基、四氫異喹啉基、吲哚啉基、二氫吡咯并吡啶基等；含有1~5個氮原子之飽和縮合雜環基，例如吡咯啶并哌基、啶基、吡咯啶并哌啶基等；含有氧原子之3~6員之不飽和雜單環基，例如吡喃基、呋喃基等；含有氧原子之3~6員之飽和雜單環基，例如1H-四氫吡喃基、四氫呋喃基等；含有1或2個硫原子的3~6員之不飽和雜單環基，例如噻吩基等；含有1或2個氧原子及1~3個氮原子的3~6員之不飽和雜單環基，例如唑基、異唑基、二唑基、1,2-氧氮雜環丙烯(oxazirinyl)等；含有1或2個氧原子及1~3個氮原子的3~6員之飽和雜單環基，例如啉基等；含有1或2個氧原子及1~3個氮原子的飽和縮合雜環基，例如苯并呋吖基、苯并唑基、苯并二唑基等；含有1或2個硫原子及1~3個氮原子的3~6員之不飽和雜單環基，例如噻唑基、噻二唑基等；含有1或2個硫原子及1~3個氮原子的3~6員之飽和雜單環基，例如噻唑烷基等；含有1或2個硫原子及1~3個氮原子的不飽和縮合雜環基，例如苯并噻唑基、噻唑并四氫吡啶基等；含有1或2個氧原子之不飽和縮合雜環基，例如苯并呋喃基、苯并間二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、烷基(chromanyl)等。
作為可取代於上述「低級烷基」上之基，例如可列舉：鹵素原子、羧基、芳基、低級烷氧基、醯基等，作為可取代於「芳基」及「雜芳基」上之基，例如可列舉：鹵素原子、羧基、低級烷基、低級烷氧基、醯基等。
此處，作為芳基，可列舉苯基、萘基等，作為低級烷基，可列舉上述C1-6烷基。
又，作為鹵素原子，可列舉氟、氯、溴、碘等。
又，作為低級烷氧基，可列舉直鏈或分枝狀之C1-6烷氧基，例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。其中，較好的是C1-4烷氧基，更好的是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基，更好的是甲氧基、乙氧基。
作為醯基，可列舉：CHO、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、芳基羰基、芳基-C1-6伸烷基-羰基、雜芳基羰基、雜芳基-C1-6伸烷基-羰基等。
此處，C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、雜芳基可列舉與上述者相同之基。又，作為C1-6伸烷基，可列舉直鏈或分枝狀之C1-6伸烷基，例如：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、伸丙基、甲基亞甲基、乙基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、1,1,2,2-四甲基伸乙基等，較好的是亞甲基、伸乙基、三亞甲基。
又，作為「芳烷基」，例如可列舉芳基-C1-6烷基。此處，作為芳基、C1-6烷基，可例示與上述相同之基，作為較好的芳烷基，可列舉：苄基、苯乙基等。
作為可取代於該芳烷基上之基，可列舉上述作為可取代於芳基、低級烷基上之基而例示者。
作為Z1及Z2所示的「可經取代之低級烷基」，較好的是三氟甲基，苄基，2-、3-或4-甲基苄基，2-、3-或4-甲氧基苄基，甲氧基甲基，甲氧羰基甲基等；作為「可經取代之芳基」，較好的是2-、3-或4-甲基苯基，2-、3-或4-甲氧基苯基，2-、3-或4-氟苯基，2-、3-或4-三氟甲基，2-、3-或4-羧基苯基等；作為「可經取代之芳烷基」，較好的是苄基，2-、3-或4-甲基苄基，2-、3-或4-甲氧基苄基等；作為「可經取代之雜芳基」，較好的是2-、3-或4-甲基吡啶基，2-、3-或4-甲氧基吡啶基，2-、3-或4-氟吡啶基，2-、3-或4-三氟吡啶基，2-、3-或4-羧基吡啶基等。
-NZ1Z2以整體表示胺基酸殘基或肽殘基之情形時，作為「胺基酸殘基或肽殘基」，例如可列舉：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬醯胺酸、半胱胺酸、麩醯胺、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、纈胺酸、β-丙胺酸、肌胺酸、苯基甘胺酸、N-乙基甘胺酸、N-正丙基甘胺酸、N-異丙基甘胺酸、N-正丁基甘胺酸、N-第三丁基甘胺酸、N-正戊基甘胺酸、N-正己基甘胺酸等之胺基酸殘基；肌胺醯基甘胺酸、甘胺醯基甘胺酸、甘胺醯基肌胺酸、肌胺醯基肌胺酸、丙胺醯基甘胺酸、β-丙胺醯基苯基丙胺酸、甘胺醯基苯基丙胺酸、苯基丙胺醯基甘胺酸、苯基丙胺醯基苯基丙胺酸、甘胺醯基甘胺醯基甘胺酸、N-乙基甘胺醯基甘胺酸、N-正丙基甘胺醯基甘胺酸、肌胺醯基甘胺醯基甘胺酸、N-乙基甘胺醯基甘胺醯基甘胺酸、苯基丙胺醯基甘胺醯基甘胺酸等之肽殘基。再者，該胺基酸殘基或肽殘基末端之羧基可經醯胺化。
式(IA)及(IB)所表示之化合物中，n表示0~15之數，較好的是3~9，更好的是3、4或5，更好的是4或5。
再者，上述通式(IA)及(IB)所表示之化合物包括各種立體異構物、光學異構物、水合物等溶劑合物。
又，本發明之低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物的較好的鹽為藥學上容許之鹽，例如可列舉：鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如鎂鹽、鈣鹽等)等金屬鹽，銨鹽，與鹼金屬(鈉或鉀等)及鹼土金屬(鎂或鈣等)之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽等無機鹼之鹽，或者與有機胺(例如三甲胺、三乙胺等)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲基胺基吡啶、二甲基苯胺、N-甲基啉等有機鹼之鹽等。
本發明之低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物或其藥學上容許之鹽的分子量亦根據鹽之種類不同而不同，其平均分子量較好的是1500~13500。
本發明之通式(IA)或(IB)所表示之化合物例如可藉由下述反應式-1所示之方式，將通式(IIA)或(IIB)所表示之低分子量玻尿酸衍生物硫酸化而製造。再者，原料化合物及目標化合物亦可為上述之適合之鹽。
又，下述式中，Z3及Z4所表示之各取代基與Z1及Z2對應，各取代基之含義如上所述。
[化11]
[式中，X1表示以下之(a1)或(b1)：
Y1表示以下之(c1)、(d1)或(e1)：[化13]
W1表示以下之(f1)或(g1)：
R1'表示-OH或-NZ3Z4(此處，Z3及Z4獨立表示氫原子、可經取代之低級烷基、可經取代之芳基、可經取代之芳烷基或可經取代之雜芳基，或者以-NZ3Z4整體表示胺基酸殘基或肽殘基，n、X、Y、W、R及*表示與上述相同者]。
本反應可藉由已知之硫酸化反應來進行，例如將化合物(IIA)或(IIB)及硫酸化劑溶解於適當之溶劑中，於加熱下使之反應。
作為此處所使用之溶劑，可例示：N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、1,1,3,3-四甲基脲、吡啶、N,N-二甲基丙烯醯胺或1-乙基-3-甲基咪唑啉鎓六氟磷酸鹽、1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓四氟硼酸鹽、1-丁基氯化吡啶鎓等離子性液體等，或者該等之混合溶劑等。
作為硫酸化劑並無特別限定，較好的是使用硫酸酐與吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲吡啶、三甲胺、三乙胺、N,N-二甲基甲醯胺、二烷等之錯合物，或硫酸-二環己基碳二亞胺、氯碸等。通常，硫酸化劑較好的是相對於化合物(IIA)或(IIB)使用1~100當量。又，亦可於本反應之體系內添加三氟乙酸或三氟甲磺酸等酸觸媒。
反應溫度及反應時間並無特別限定，例如可列舉於0~120℃下反應30分鐘~20日。
式(IIA)中，Y1為式(d1)或(e1)，R1'為-OH之化合物，或者式(IIB)中R1'為-OH之化合物，可藉由反應-2所示之還原反應來製造。再者，原料化合物及目標化合物亦可為上述之適合之鹽。
[式中，A1表示以下之(h)或(i)：
A2表示以下之(j)或(k)：
n、X1以及*表示與上述相同者]。
即，可藉由例如於適當之溶劑中，於還原劑之存在下使化合物(III-1)或(III-2)進行還原反應，而製造化合物(II-1)或(II-2)。
作為用於本反應中之溶劑，例如可例示：水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇、乙二醇等低級醇類，乙腈，甲酸、乙酸等脂肪酸，乙醚、四氫呋喃、二烷、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等醚類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類，N,N-二甲基甲醯胺或該等之混合溶劑等。
作為還原劑，例如可例示：硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、四丁基硼氫化銨、硼氫化鋅、三第二丁基硼氫化鋰、硼烷類似物、二異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰等。
還原劑通常係相對於化合物(III-1)或(III-2)使用0.1倍莫耳~60倍莫耳左右。
於本反應之體系內，亦可於吡啶、三甲胺、三乙胺、N-乙基二異丙胺等胺類，氫氧化鈉等無機鹼或/及二甲基乙二醛二肟(dimethyl glyoxime)、2,2'-聯吡啶、1,10-啡啉等配體之存在下，添加氯化鋅、氯化鈷(II)、氯化釤(III)、氯化鈰(III)、氯化鈦(III)、氯化鐵(II)、氯化鐵(III)、氯化鎳(II)等。
再者，本還原反應亦可藉由於鈀、鉑等過渡金屬觸媒之存在下實施催化氫化而進行。
本反應通常可於-80~100℃左右、較好的是-80~70℃左右進行，且通常於30分鐘~60小時左右結束反應。
式(IIA)中Y1為式(d1)或(e1)，R1'為-NZ3Z4之化合物，或者式(IIB)中R1'為-NZ3Z4之化合物，可藉由以下之反應式-3所示之還原性胺化反應而製造。再者，原料化合物及目標化合物亦可為上述之適合之鹽。
[化18]
[式中，A1、A2、Z3及Z4表示與上述相同者]。
本反應係所謂還原性胺化反應，即，例如於適當之溶劑中，於還原劑之存在下，使化合物(III-1)或(III-2)與胺(IV)反應而形成希夫鹼(Schiff base)，繼而進行還原。
胺(IV)通常係相對於化合物(III-1)或(III-2)使用1倍莫耳~5倍莫耳左右。
作為此處所使用之溶劑，例如可例示：水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇、乙二醇等低級醇類，乙腈，甲酸、乙酸等脂肪酸，二乙醚、四氫呋喃、二烷、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等醚類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類，N,N-二甲基甲醯胺或該等之混合溶劑等。
作為此處所使用之還原劑，例如可例示：硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、四丁基硼氫化銨、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉等。還原劑通常係相對於化合物(III)使用0.1倍莫耳~60倍莫耳左右。
本反應通常可於-80~100℃左右，較好的是-80~70℃左右進行，且通常於30分鐘~60小時左右結束反應。
視需要，亦可於1倍莫耳~50倍莫耳之有機酸類或其鹽之存在下進行反應。作為有機酸類或其鹽，例如可列舉：乙酸、三氟乙酸或該等之鹼金屬鹽(例如乙酸鈉等)等。
於本反應之體系內，亦可於吡啶、三甲胺、三乙胺、N-乙基二異丙胺等胺類，氫氧化鈉等無機鹼或/及二甲基乙二醛二肟、2,2'-聯吡啶、1,10-啡啉等配體之存在下，添加氯化鋅、氯化鈷(II)、氯化釤(III)、氯化鈰(III)、氯化鈦(III)、氯化鐵(II)、氯化鐵(III)、氯化鎳(II)等。
又，亦可於該反應之反應體系內添加適量之硼酸。
對於由偶數糖組成之化合物群與由奇數糖組成之化合物群的轉化，可藉由以下之反應式-4或5，由原料化合物製造少一個構成糖之化合物。
[式中，A2表示與上述相同者]。
本反應係藉由弱鹼加熱處理而進行之N-乙醯葡萄糖胺之脫去反應。
藉由依據Reissig等人之方法(Reissig,J. L.,et al.,J. Biol. Chem.,217,959(1955))，於pH值為9.18之硼酸鹽緩衝液中加熱攪拌化合物(V)，可製造化合物(VI)。
本反應通常可於50~120℃左右、較好的是70~90℃左右進行，且通常於30分鐘~60小時左右結束反應。
[式中，D1表示以下之(r)或(s)：
n及*表示與上述相同者]。
本反應係使用β-尿苷酸酶的葡萄糖醛酸之脫去反應。
藉由於β-尿苷酸酶之存在下，於適當之緩衝液中攪拌化合物(VII)，可製造化合物(VIII)。
本反應通常可於室溫~60℃左右、較好的是30~40℃左右進行，且通常於30分鐘~60小時左右結束反應。
利用上述各反應式而獲得之各目標化合物，可藉由各種修飾多糖類常用之純化操作而加以純化。具體之純化操作可列舉：凝膠過濾、中和、藉由透析之脫鹽、藉由添加有機溶劑之沈澱操作的回收操作、或藉由冷凍乾燥之回收操作等。
如下述實施例所示，本發明之化合物具有抗過敏作用及抗炎症作用，且不顯示血管通透性亢進作用，故而可有效地用作用於預防及/或治療花粉症、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎以及哮喘等過敏性疾病之醫藥。
該醫藥係將本發明之化合物製成普通之醫療製劑形態而成者，可使用通常使用之填充劑、增量劑、黏合劑、賦濕劑、崩解劑、界面活性劑、潤滑劑等稀釋劑、或賦形劑進行製備。
作為此種醫藥，其劑型可根據治療目的而自各種劑型中選擇，作為其代表性劑型，可列舉：錠劑、丸劑、散劑、液劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、注射劑(液劑、懸浮劑等)、滴眼劑、軟膏劑、吸入劑等。
作為成形為錠劑形態時所使用之載劑，可廣泛地使用公知者，例如可列舉：乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素等賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯啶酮等黏合劑；乾燥澱粉、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬酯酸單甘油酯、澱粉、乳糖等崩解劑；白糖、硬脂、可可脂、氫化油等崩解抑制劑；四級銨鹼、十二烷基硫酸鈉等吸收促進劑；甘油、澱粉等保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠體狀矽酸等吸附劑；純化滑石、硬酯酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等潤滑劑等。
進而，視需要錠劑亦可製成通常之加錠衣之錠劑，例如：糖衣劑、明膠包覆錠、腸溶包衣錠、膜衣錠或者雙層錠、多層錠。
作為成形為丸劑形態時所使用之載劑，可廣泛地使用公知者，例如可列舉：葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑石等賦形劑；阿拉伯膠粉末、黃著粉末、明膠、乙醇等黏合劑；昆布糖、瓊脂等崩解劑等。
作為成形為栓劑之形態時所使用之載劑，可廣泛地使用公知者，例如可列舉：聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇之酯、明膠、半合成甘油酯等。
製備成注射劑之情形時，較好的是液劑、乳劑、以及懸浮劑經實施殺菌，且與血液為等張。作為成形為該等液劑、乳劑以及懸浮劑之形態時所使用之稀釋劑，可使用公知廣泛使用者，例如可列舉：水、乙醇、丙二醇、乙氧化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯等。再者，此時，可使醫療製劑中含有對於製備等張性之溶液充分之量之食鹽、葡萄糖或甘油，另外，亦可含有通常之溶解助劑、緩衝劑、鎮痛劑等，進而亦可視需要含有著色劑、保存劑、香料、調味劑、甜味劑等或其他醫藥品。
該醫藥中所含之本發明之化合物之量並無特別限定，可自較廣範圍內適宜選擇，通常較好的是使醫藥中含有1~70重量%的本發明之化合物。
作為本發明之醫藥之投予方法並無特別限制，可採用適應各種製劑形態、患者之年齡、性別、疾病之狀態以及其他條件之方法來投予。例如於錠劑、丸劑、液劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑及膠囊劑之情形時，進行經口投予。又，於注射劑之情形時，可單獨或者與葡萄糖、胺基酸等通常之輔液混合後投予至靜脈內，進而可視需要單獨投予至肌肉內、皮內、皮下或腹腔內。於栓劑之情形時，投予至直腸內。
上述醫藥之投予量可根據用法、患者之年齡、性別、疾病之程度以及其他條件而適宜選擇，通常相對於1kg體重，1日分1次~數次投予0.001~100mg，較好的是0.001~50mg。再者，上述投予量會因各種條件而發生變化，故而有時使用小於述範圍之投予量便可，且有時需要超出上述範圍之投予量。
[實施例]
以下，揭示實施例來更詳細地說明本發明。
再者，1H-NMR係使用重水(D2O)作為溶劑，利用AVANCEIII 400(BURKER公司製造)或AVANCE 500(BURKER公司製造)進行測定。
製造例1~54原料化合物之製造
藉由以下之製造例1~54所記載之方法，製造表1~7中所示之原料化合物。
再者，質譜分析係利用Voyager DE-PRO(Applied Biosystems Japan股份有限公司)來進行。
製造例1
將玻尿酸鈉(資生堂製造，BIO Sodium Hyaluronate HA9)與依據文獻Glycobiology,vol. 12,No. 7,pp. 421-426,2002從來自牛精巢之玻尿酸酶(calbiochem公司製造，Hyaluronidase Bovine T 100KU)中分離出之玻尿酸寡糖4-mer(20mg)溶解於甲醇(1ml)及水(0.5ml)中，於冰浴冷卻下加入硼氫化鈉(10mg)並攪拌。恢復至室溫攪拌一夜。藉由質譜分析確認反應完畢。
於冰浴冷卻下添加10%乙酸甲醇溶液(0.5ml)及水(lml)後，於減壓下濃縮。添加10%乙酸甲醇溶液(0.5ml)並共沸後，加入甲醇(2ml)再共沸2次。
將殘渣溶解於水(2ml)中，用圓盤過濾器(日本Pall公司製造，0.45μm)進行過濾。使其通過短管柱(Aldrich公司製造，Dowex(註冊商標)50W×8氫型)而形成質子化體後，進行減壓濃縮。使用AKTA System(GE Healthcare Bio-Science股份有限公司製造)進行凝膠過濾層析(G-10，16mm×600mm，水)而脫鹽，冷凍乾燥目標組分，獲得目標物。(12mg，白色粉末)MS[M+Na]+：846.211H-NMR：圖譜示於圖1。
製造例2
除了將原料變更為玻尿酸寡糖6-mer(60mg)以外，以與製造例1相同之方式進行反應而獲得目標物。(50mg，白色粉末)MS[M-H]-：1157.811H-NMR：圖譜示於圖2。
製造例3
使用玻尿酸寡糖8-mer(60mg)，以與製造例1相同之方式進行反應而獲得目標物。(51mg，白色粉末)MS[M-H]-：1535.571H-NMR：圖譜示於圖3。
製造例4
使用玻尿酸寡糖10-mer(60mg)，以與製造例1相同之方式進行反應而獲得目標物。(48mg，白色粉末)MS[M-H]-：1915.721H-NMR：圖譜示於圖4。
製造例5
使用玻尿酸寡糖12-mer(60mg)，以與製造例1相同之方式進行反應而獲得目標物。(60mg，白色粉末)MS[M-H]-：2294.981H-NMR：圖譜示於圖5。
製造例6
除了將原料變更為玻尿酸寡糖14-mer(20mg)以外，以與製造例1相同之方式獲得目標物。(20mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖6。
製造例7
將玻尿酸寡糖16-mer(10mg)溶解於甲醇(0.6m1)及水(0.3ml)中，於冰浴冷卻下添加硼氫化鈉(5mg)並攪拌。恢復至室溫攪拌一夜。藉由質譜分析確認反應完畢。
於冰浴冷卻下添加10%乙酸甲醇溶液(0.1ml)及水(0.2ml)後，於減壓下濃縮。
將殘渣溶解於水(1ml)中，用圓盤過濾器(日本Pall公司製造，0.45μm)進行過濾。使用AKTA System(GE Healthcare Bio-Science股份有限公司製造)進行凝膠過濾層析(G-10，16mm×600mm，水)而脫鹽，冷凍乾燥目標組分，獲得目標物。(10mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖7。
製造例8
除了將原料變更為玻尿酸寡糖18-mer(20mg)以外，以與製造例1相同之方式獲得目標物。(20mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖8。
製造例9
除了將原料變更為玻尿酸寡糖20-mer(42mg)以外，以與製造例1相同之方式獲得目標物。(40mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖9。
製造例10
將玻尿酸寡糖10-mer(20mg)溶解於水(0.8ml)中，進行冰浴冷卻。將鄰胺基苯甲酸(30mg)、硼酸(40mg)、乙酸鈉(80mg)以及氰基硼氫化鈉(5mg)溶解於甲醇(1ml)及水(0.2ml)中，加入該溶液於80℃下攪拌5小時。藉由質譜分析確認反應完畢。
於減壓下濃縮後，將殘渣溶解於甲醇(1ml)及水(1ml)中，用圓盤過濾器(日本Pall公司製造，0.45μm)進行過濾。進行凝膠過濾層析(LH-20，18mm×500mm，水：甲醇=1：1)加以純化，冷凍乾燥目標組分，獲得目標物。(24mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖10。
製造例11
將玻尿酸寡糖10-mer(20mg)溶解於水(0.8ml)中，進行冰浴冷卻。將苯胺(30mg)、硼酸(40mg)、乙酸鈉(80mg)以及氰基硼氫化鈉(5mg)溶解於甲醇(1ml)及水(0.2ml)中，加入該溶液於80℃下攪拌5小時。藉由質譜分析確認反應完畢。
於減壓下濃縮後，將殘渣溶解於甲醇(1ml)及水(1ml)中，用圓盤過濾器(日本Pall公司製造，0.45μm)進行過濾。進行凝膠過濾層析(LH-20，18mm×500mm，水：甲醇=1：1)加以純化，冷凍乾燥目標組分，獲得目標物。(17mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖11。
製造例12
除了將原料變更為玻尿酸寡糖24~32-mer(10mg)以外，以與製造例1相同之方式獲得目標物。(10mg，白色粉末)
製造例13
除了將原料變更為玻尿酸寡糖34~46-mer(10mg)以外，以與製造例1相同之方式獲得目標物。(10mg，白色粉末)製造例1~13之目標物之結構揭示於下述表1。
製造例14
將玻尿酸鈉(資生堂製造，BIO Sodium Hyaluronate HA9)與依據文獻Glycobiology,vol. 12,No. 7,pp. 421-426,2002從來自牛精巢之玻尿酸酶(calbiochem公司製造，Hyaluronidase Bovine T 100KU)分離出之玻尿酸寡糖4-mer溶解於硼酸鹽緩衝液(pH值為9.18)(3ml)中，於80℃下攪拌1小時。恢復至室溫，加入甲醇(3ml)後減壓濃縮。將殘渣溶解於水(2ml)中，用圓盤過濾器(日本Pall公司製造，0.45μm)進行過濾後，使用AKTA System(GE Healthcare Bio-Science股份有限公司製造)進行凝膠過濾層析(G-10，16mm×600mm，水)而脫鹽，濃縮目標組分，藉此獲得白色粉末。
繼而，將所獲得之白色粉末(25mg)溶解於甲醇(1ml)及水(0.5ml)中，於冰浴冷卻下加入氫硼化鈉(10mg)並攪拌。恢復至室溫攪拌一夜。藉由質譜分析確認反應完畢。於冰浴冷卻下添加10%乙酸甲醇溶液(0.2ml)後，於減壓下濃縮。將殘渣溶解於水(2ml)中，用圓盤過濾器(日本Pall公司製造，0.45μm)進行過濾後，使用AKTA System(GE Healthcare Bio-Science股份有限公司製造)進行凝膠過濾層析(G-10，16mm×600mm，水)而脫鹽，冷凍乾燥目標組分，獲得目標物。(18mg，白色粉末)MS[M-H]-：573.451H-NMR：圖譜示於圖12。
製造例15
除了將原料變更為玻尿酸寡糖6-mer(60mg)以外，以與製造例14相同之方式獲得目標物。(34mg，白色粉末)MS[M-H]-：953.021H-NMR：圖譜示於圖13。
製造例16
除了將原料變更為玻尿酸寡糖8-mer(10mg)以外，以與製造例14相同之方式獲得目標物。(8mg，白色粉末)MS[M-H]-：1331.54 1H-NMR：圖譜示於圖14。
製造例17
除了將原料變更為玻尿酸寡糖10-mer(10mg)以外，以與製造例14相同之方式獲得目標物。(8mg，白色粉末)MS[M-H]-：1710.28 1H-NMR：圖譜示於圖15。
製造例18
除了將原料變更為玻尿酸寡糖12-mer(20mg)以外，以與製造例14相同之方式獲得目標物。(16mg，白色粉末)MS[M-H]-：2090.01 1H-NMR：圖譜示於圖16。
製造例19
除了將原料變更為玻尿酸寡糖14-mer(18mg)以外，以與製造例14相同之方式獲得目標物。(11mg，白色粉末)MS[M-H]-：2469.52 1H-NMR：圖譜示於圖17。
製造例20
除了將原料變更為玻尿酸寡糖16-mer(7mg)以外，以與製造例14相同之方式獲得目標物。(5mg，白色粉末)MS[M-H]-：2848.591H-NMR：圖譜示於圖18。
製造例21
除了將原料變更為玻尿酸寡糖18-mer(10mg)以外，以與製造例14相同之方式獲得目標物。(9mg，白色粉末)MS[M-H]-：3225.701H-NMR：圖譜示於圖19。
製造例22
除了將原料變更為玻尿酸寡糖20-mer(15mg)以外，以與製造例14相同之方式獲得目標物。(13mg，白色粉末)MS[M-H]-：3604.161H-NMR：圖譜示於圖20。
製造例14~22之目標物之結構揭示於下述表2。
製造例23
將製造例1中所獲得之化合物(17mg)溶解於緩衝液(將氯化鈉水溶液(300mM，1ml)及乙酸鈉水溶液(200mM，1ml)混合，且利用冰乙酸將pH值調整為5.2而成者)(2ml)中，加入B-1型牛肝β-尿苷酸酶(bovine liver β-glucuronidase Type B-1，Sigma-Aldrich公司製造)(8mg)，於37℃下培養8小時。對反應液進行超過濾(Millipore公司製造，Amicon Ultra(4ml，10K標稱分子量))而純化後，使用AKTA System(GE Healthcare Bio-Science股份有限公司製造)進行凝膠過濾層析(G-10，16mm×600mm，水)而脫鹽，冷凍乾燥目標組分，獲得目標物。(8mg，白色粉末)MS[M-H]-：601.181H-NMR：圖譜示於圖21。
製造例24
除了將原料變更為製造例2中所獲得之化合物(11mg)以外，以與製造例23相同之方式獲得目標物。(4mg，白色粉末)MS[M-H]-：980.291H-NMR：圖譜示於圖22。
製造例25
除了將原料變更為製造例3中所獲得之化合物(10mg)以外，以與製造例23相同之方式獲得目標物。(8mg，白色粉末)MS[M-H]-：1359.371H-NMR：圖譜示於圖23。
製造例26
除了將原料變更為製造例4中所獲得之化合物(30mg)以外，以與製造例23相同之方式獲得目標物。(15mg，白色粉末)MS[M-H]-：1738.151H-NMR：圖譜示於圖24。
製造例27
除了將原料變更為製造例5中所獲得之化合物(14mg)以外，以與製造例23相同之方式獲得目標物。(7mg，白色粉末)MS[M-H]-：2117.501H-NMR：圖譜示於圖25。
製造例28
除了將原料變更為製造例9中所獲得之化合物(10mg)以外，以與製造例23相同之方式獲得目標物。(5mg，白色粉末)MS[M-H]-：3633.841H-NMR：圖譜示於圖26。
將製造例23~28之目標物之結構揭示於下述表3。
製造例29
除了將原料變更為製造例15中所獲得之化合物(15mg)以外，以與製造例23相同之方式獲得目標物。(9mg，白色粉末)MS[M-H]-：777.281H-NMR：圖譜示於圖27。
製造例30
除了將原料變更為製造例16中所獲得之化合物(11mg)以外，以與製造例23相同之方式獲得目標物。(7mg，白色粉末)MS[M-H]-：1156.411H-NMR：圖譜示於圖28。
製造例31
除了將原料變更為製造例17中所獲得之化合物(23mg)以外，以與製造例23相同之方式獲得目標物。(15mg，白色粉末)MS[M-H]-：1535.071H-NMR：圖譜示於圖29。
製造例32
除了將原料變更為製造例18中所獲得之化合物(14mg)以外，以與製造例23相同之方式獲得目標物。(8mg，白色粉末)MS[M-H]-：1914.601H-NMR：圖譜示於圖30。
製造例33
除了將原料變更為製造例22中所獲得之化合物(8mg)以外，以與製造例23相同之方式獲得目標物。(5mg，白色粉末)MS[M-H]-：3430.671H-NMR：圖譜示於圖31。
將製造例29~33之目標物之結構揭示於下述表4。
製造例34
將玻尿酸鈉(Food Chemifa製造，玻尿酸FCH-SU)與依據文獻Glycobiology,vol. 11,No. 1,pp. 57-64,2001從來自鏈黴菌玻尿酸酶(Streptomyces hyalurolyticus)之玻尿酸酶(Amano Enzyme製造，玻尿酸酶「Amano」1)中分離出之不飽和玻尿酸寡糖4-mer(8mg)溶解於甲醇(2ml)及水(1ml)中，於冰浴冷卻下加入硼氫化鈉(4mg)並攪拌。恢復至室溫攪拌一夜。藉由質譜分析確認反應完畢。於冰浴冷卻下添加10%乙酸甲醇溶液(0.2ml)後，於減壓下濃縮，然後使用AKTA System(GE Healthcare Bio-Science股份有限公司製造)進行凝膠過濾層析(G-10，16mm×600mm，水)而脫鹽，冷凍乾燥目標組分，獲得目標物。(3mg，白色粉末)MS[M-H]-：759.611H-NMR：圖譜示於圖32。
製造例35
除了將原料變更為不飽和玻尿酸寡糖6-mer(10mg)以外，以與製造例34相同之方式獲得目標物。(9mg，白色粉末)MS[M-H]-：1139.151H-NMR：圖譜示於圖33。
製造例36
除了將原料變更為不飽和玻尿酸寡糖8-mer(10mg)以外，以與製造例34相同之方式獲得目標物。(10mg，白色粉末)MS[M-H]-：1518.491H-NMR：圖譜示於圖34。
製造例37
除了將原料變更為不飽和玻尿酸寡糖10-mer(10mg)以外，以與製造例34相同之方式獲得目標物。(10mg，白色粉末)MS[M-H]-：1897.571H-NMR：圖譜示於圖35。
製造例38
除了將原料變更為不飽和玻尿酸寡糖12-mer(10mg)以外，以與製造例34相同之方式獲得目標物。(8mg，白色粉末)MS[M-H]-：2276.991H-NMR：圖譜示於圖36。
製造例39
除了將原料變更為不飽和玻尿酸寡糖20-mer(12mg)以外，以與製造例34相同之方式獲得目標物。(10mg，白色粉末)MS[M-H]-：3792.031H-NMR：圖譜示於圖37。
將製造例34~39之目標物之結構揭示於下述表5。
製造例40
將玻尿酸鈉(Food Chemifa製造，玻尿酸FCH-SU)與依據文獻Glycobiology,vol. 11,No. 1,pp. 57-64,2001從來自鏈黴菌玻尿酸酶之玻尿酸酶(Amano Enzyme製造，玻尿酸酶"Amano" 1)中分離出之不飽和玻尿酸寡糖4-mer(10mg)溶解於硼酸鹽緩衝液(pH值為9.18)(1ml)中，於80℃下攪拌1小時。恢復至室溫，加入甲醇(3ml)後減壓濃縮。將殘渣溶解於水(2ml)中，用圓盤過濾器(日本Pall公司製造，0.45μm)進行過濾後，使用AKTA System(GE Healthcare Bio-Science股份有限公司製造)進行凝膠過濾層析(G-10，16mm×600mm，水)而脫鹽，濃縮目標組分，藉此獲得白色粉末。
繼而，將所獲得之白色粉末(6mg)溶解於甲醇(1ml)及水(0.5ml)中，於冰浴冷卻下加入硼氫化鈉(10mg)並攪拌。恢復至室溫攪拌一夜。藉由質譜分析確認反應完畢。於冰浴冷卻下加入10%乙酸甲醇溶液(0.2ml)後，於減壓下濃縮。將殘渣溶解於水(2ml)中，用圓盤過濾器(日本Pall公司製造，0.45μm)進行過濾後，使用AKTA System(GE Healthcare Bio-Science股份有限公司製造)進行凝膠過濾層析(G-10，16mm×600mm，水)而脫鹽，冷凍乾燥目標組分，獲得目標物。(4mg，白色粉末)MS[M-H]-：556.771H-NMR：圖譜示於圖38。
製造例41
除了將原料變更為不飽和玻尿酸寡糖6-mer(10mg)以外，以與製造例40相同之方式獲得目標物。(7mg，白色粉末)MS[M-H]-：935.491H-NMR：圖譜示於圖39。
製造例42
除了將原料變更為不飽和玻尿酸寡糖8-mer(10mg)以外，以與製造例40相同之方式獲得目標物。(6mg，白色粉末)MS[M-H]-：1314.211H-NMR：圖譜示於圖40。
製造例43
除了將原料變更為不飽和玻尿酸寡糖10-mer(10mg)以外，以與製造例40相同之方式獲得目標物。(7mg，白色粉末)MS[M-H]-：1693.581H-NMR：圖譜示於圖41。
製造例44
除了將原料變更為不飽和玻尿酸寡糖12-mer(10mg)以外，以與製造例40相同之方式獲得目標物。(6mg，白色粉末)MS[M-H]-：2073.411H-NMR：圖譜示於圖42。
將製造例40~44之目標物之結構揭示於下述表6。
製造例45
於玻尿酸寡糖4-mer(10mg)中，加入將苄胺(24mg)、硼酸(20mg)、乙酸鈉(40mg)以及氰基硼氫化鈉(15mg)溶解於甲醇(0.5ml)及水(0.5ml)所得之溶液中，於50℃下攪拌6小時。藉由質譜分析確認反應完畢。
於減壓下濃縮後，溶解於水(2ml)中，用圓盤過濾器(日本Pall公司製造，0.45μm)進行過濾。進行凝膠過濾層析(G-10，16mm×600mm，水)加以純化，冷凍乾燥目標組分，獲得目標物。(8mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖43。
製造例46
於玻尿酸寡糖4-mer(10mg)中，加入將苯基丙胺酸(5mg)、乙酸(10μl)、乙酸鈉(10mg)以及氰基硼氫化鈉(10mg)溶解於甲醇(0.2ml)及水(0.2ml)所得之溶液中，於60℃下攪拌6小時。藉由質譜分析確認反應完畢。
於減壓下濃縮後，於殘渣中添加二氯甲烷(5ml)及水(5ml)進行萃取。將水相於減壓下濃縮後，溶解於水(2m1)中，使用圓盤過濾器(日本Pall公司製造，0.45μm)進行過濾。進行凝膠過濾層析(G-10，16mm×600mm，水)而加以純化，冷凍乾燥目標組分，獲得目標物。(11mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖44。
製造例47
除了將苯基丙胺酸變更為脯胺酸以外，以與製造例46相同之方式獲得目標物。(8mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖45。
製造例48
除了將苯基丙胺酸變更為色胺酸以外，以與製造例46相同之方式獲得目標物。(7mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖46。
製造例49
除了將苯基丙胺酸變更為甘胺醯基苯基丙胺醯胺以外，以與製造例46相同之方式獲得目標物。(4mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖47。
製造例50
除了將苯基丙胺酸變更為苯基丙胺醯基甘胺酸以外，以與製造例46相同之方式獲得目標物。(14mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖48。
製造例51
除了將起始物質由玻尿酸寡糖4-mer(10mg)變更為玻尿酸寡糖10-mer(20mg)，且將苄胺變更為4-氯苯胺以外，以與製造例45相同之方式獲得目標物。(10mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖49。
製造例52
除了將玻尿酸寡糖4-mer變更為玻尿酸寡糖10-mer，將苄胺變更為2-胺基吡啶以外，以與製造例45相同之方式獲得目標物。(12mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖50。
製造例53
除了將玻尿酸寡糖4-mer變更為玻尿酸寡糖10-mer，將苯基丙胺酸變更為苯基丙胺醯基甘胺醯基甘胺酸以外，以與製造例46相同之方式獲得目標物。(5mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖51。
製造例54
除了將玻尿酸寡糖4-mer變更為玻尿酸寡糖10-mer以外，以與製造例46相同之方式獲得目標物。(5mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖52。
將製造例45~54之目標物之結構揭示於下述表7。
實施例1~48　本發明之化合物之製造
藉由以下之實施例1~48中所記載之方法，製造表8~14所示之本發明之化合物。再者，質譜分析係利用QSTAR pulsar i(Applied Biosystems Japan股份有限公司)來進行。
實施例1
將製造例1中所合成之化合物(12mg)溶解於水(1ml)中，添加三丁胺(100μl)並攪拌後，於減壓下濃縮。加入N,N-二甲基甲醯胺(2ml)再共沸2次。將殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)中，添加吡啶‧三氧化硫(150mg)，於氮氣環境下、42℃下攪拌3小時。
於4℃下加入水(1ml)後，添加飽和乙酸鈉乙醇溶液(30ml)使之沈澱，使用旋渦混合器(Vortex mixer)加以攪拌後，進行冷卻離心分離(4℃，3000rpm，15分鐘)，收集沈澱物。除去上清液，於殘渣中加入水(1ml)而將其溶解，添加飽和乙酸鈉乙醇溶液(20ml)使之沈澱，使用旋渦混合器加以攪拌後，進行冷卻離心分離(4℃，3000rpm，15分鐘)，收集沈澱物。再次除去上清液，於殘渣中加入水(1ml)而將其溶解，添加飽和乙酸鈉乙醇溶液(20ml)使之沈澱，使用旋渦混合器加以攪拌後，進行冷卻離心分離(4℃，3000rpm，15分鐘)，收集沈澱物。除去上清液，將殘渣溶解於水(2ml)中後，減壓濃縮。
將殘渣溶解於水(2ml)中，用圓盤過濾器(日本Pall公司製造，0.45μm)進行過濾。使用AKTA System(GE Healthcare Bio-Science股份有限公司製造)進行凝膠過濾層析(G-10，16mm×600mm，水)而脫鹽，冷凍乾燥目標組分，獲得化合物1。(24mg，白色粉末)[M+2Na]2+：994.751H-NMR：圖譜示於圖53。
實施例2
除了將原料變更為製造例2中所獲得之化合物(47mg)以外，以與實施例1相同之方式獲得化合物2。(76mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖54。
實施例3
除了將原料變更為製造例3中所獲得之化合物(51mg)以外，以與實施例1相同之方式獲得化合物3。(108mg，白色粉末)[M+3Na]3+：1210.101H-NMR：圖譜示於圖55。
實施例4
除了將原料變更為製造例4中所合成之化合物(48mg)以外，以與實施例1相同之方式獲得化合物4。(92mg，白色粉末)[M+3Na]3+：1479.731H-NMR：圖譜示於圖56。
實施例5
除了將原料變更為製造例5中所獲得之化合物(60mg)以外，以與實施例1相同之方式獲得化合物5。(112mg，白色粉末)[M+4Na]4+：1317.741H-NMR：圖譜示於圖57。
實施例6
除了將原料變更為製造例6中所獲得之化合物(20mg)以外，以與實施例1相同之方式獲得化合物6。(22mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖58。
實施例7
將製造例7中所獲得之化合物(10mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)中，添加吡啶‧三氧化硫(150mg)，於氮氣環境下、42℃下攪拌3小時。
於4℃下加入水(1ml)後，添加飽和乙酸鈉乙醇溶液(25ml)使之沈澱，使用旋渦混合器加以攪拌後，進行冷卻離心分離(4℃，3000rpm，15分鐘)，收集沈澱物。除去上清液，於殘渣中加入水(1ml)將其溶解，添加飽和乙酸鈉乙醇溶液(20ml)使之沈澱，使用旋渦混合器加以攪拌後，進行冷卻離心分離(4℃，3000rpm，15分鐘)，收集沈澱物。再次除去上清液，於殘渣中加入水(1ml)而將其溶解，添加飽和乙酸鈉乙醇溶液(20ml)使之沈澱，使用旋渦混合器加以攪拌後，進行冷卻離心分離(4℃，3000rpm，15分鐘)，收集沈澱物。除去上清液，將殘渣溶解於水(2ml)中後，減壓濃縮。
將殘渣溶解於水(2ml)中，用圓盤過濾器(日本Pall公司製造，0.45μm)進行過濾。使用AKTA System(GE Healthcare Bio-Science股份有限公司製造)進行凝膠過濾層析(G-10，16mm×600mm，水)而脫鹽，冷凍乾燥目標組分，獲得化合物7。(16mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖59。
實施例8
除了將原料變更為製造例8中所獲得之化合物(20mg)以外，以與實施例7相同之方式獲得化合物8。(33mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖60。
實施例9
除了將原料變更為製造例9中所獲得之化合物(39mg)以外，以與實施例1相同之方式獲得化合物9。(90mg，白色粉末)[M+5Na]5+：1707.071H-NMR：圖譜示於圖61。
實施例10
除了將原料變更為製造例10中所獲得之化合物(24mg)以外，以與實施例1相同之方式獲得化合物10。(48mg，白色粉末)[M+3Na]3+：1493.421H-NMR：圖譜示於圖62。
實施例11
除了將原料變更為製造例11中所獲得之化合物(17mg)以外，以與實施例1相同之方式獲得化合物11。(34mg，白色粉末)[M+3Na]3+：1505.111H-NMR：圖譜示於圖63。
實施例12
除了將原料變更為製造例12中所獲得之化合物(10mg)以外，以與實施例1相同之方式獲得化合物12。(10mg，白色粉末)
實施例13
除了將原料變更為製造例13中所獲得之化合物(10mg)以外，以與實施例1相同之方式獲得化合物13。(21mg，白色粉末)將化合物1~13之結構揭示於下述表8。
[表8]
實施例14
將製造例14中所獲得之化合物(18mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)中，添加吡啶‧三氧化硫(300mg)，於氮氣環境下、42℃下攪拌3小時。
於4℃下加入水(1ml)後，添加飽和乙酸鈉乙醇溶液(25ml)使之沈澱，使用旋渦混合器加以攪拌後，進行冷卻離心分離(4℃，3000rpm，15分鐘)，收集沈澱物。除去上清液，於殘渣中加入水(1ml)將其溶解，添加飽和乙酸鈉乙醇溶液(20ml)使之沈澱，使用旋渦混合器加以攪拌後，進行冷卻離心分離(4℃，3000rpm，15分鐘)，收集沈澱物。再次除去上清液，於殘渣中加入水(1ml)而將其溶解，添加飽和乙酸鈉乙醇溶液(25ml)使之沈澱，使用旋渦混合器加以攪拌後，進行冷卻離心分離(4℃，3000rpm，15分鐘)，收集沈澱物。除去上清液，將殘渣溶解於水(2ml)中後，用圓盤過濾器(日本Pall公司製造，0.45μm)進行過濾。使用AKTA System(GE Healthcare Bio-Science股份有限公司製造)進行凝膠過濾層析(G-10，16mm×600mm，水)而脫鹽，冷凍乾燥目標組分，獲得化合物14。(30mg，白色粉末)[M+2Na]2+：791.301H-NMR：圖譜示於圖64。
實施例15
除了將原料變更為製造例15中所獲得之化合物(34mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物15。(72mg，白色粉末)[M+3Na]3+：804.831H-NMR：圖譜示於圖65。
實施例16
除了將原料變更為製造例16中所獲得之化合物(8mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物16。(11mg，白色粉末)[M+3Na]3+：1074.421H-NMR：圖譜示於圖66。
實施例17
除了將原料變更為製造例17中所獲得之化合物(8mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物17。(14mg，白色粉末)[M+3Na]3+：1344.061H-NMR：圖譜示於圖67。
實施例18
除了將原料變更為製造例18中所獲得之化合物(16mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物18。(23mg，白色粉末)[M+4Na]4+：1217.001H-NMR：圖譜示於圖68。
實施例19
除了將原料變更為製造例19中所獲得之化合物(11mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物19。(9mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖69。
實施例20
除了將原料變更為製造例20中所獲得之化合物(5mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物20。(8mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖70。
實施例21
除了將原料變更為製造例21中所獲得之化合物(8mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物21。(11mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖71。
實施例22
除了將原料變更為製造例22中所獲得之化合物(13mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物22。(14mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖72。
將化合物14~22之結構揭示於下述表9。
實施例23
除了將原料變更為製造例23中所獲得之化合物(8mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物23。(14mg，白色粉末)[M+2Na]2+：793.811H-NMR：圖譜示於圖73。
實施例24
除了將原料變更為製造例24中所獲得之化合物(4mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物24。(7mg，白色粉末)[M+2H]2+：1176.251H-NMR：圖譜示於圖74。
實施例25
除了將原料變更為製造例25中所獲得之化合物(8mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物25。(11mg，白色粉末)[M+3Na]3+：1076.101H-NMR：圖譜示於圖75。
實施例26
除了將原料變更為製造例26中所獲得之化合物(15mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物26。(26mg，白色粉末)[M+3Na]3+：1345.721H-NMR：圖譜示於圖76。
實施例27
除了將原料變更為製造例27中所獲得之化合物(7mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物27。(11mg，白色粉末)[M+4Na]4+：1616.671H-NMR：圖譜示於圖77。
實施例28
除了將原料變更為製造例28中所獲得之化合物(5mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物28。(7mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖78。
將化合物23~28之結構揭示於下述表10。
實施例29
除了將原料變更為製造例29中所獲得之化合物(9mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物29。(16mg，白色粉末)[M+2H]2+：972.771H-NMR：圖譜示於圖79。
實施例30
除了將原料變更為製造例30中所獲得之化合物(7mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物30。(8mg，白色粉末)[M+2H]2+：1377.201H-NMR：圖譜示於圖80。
實施例31
除了將原料變更為製造例31中所獲得之化合物(15mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物31。(21mg，白色粉末)[M+3Na]3+：1210.071H-NMR：圖譜示於圖81。
實施例32
除了將原料變更為製造例32中所獲得之化合物(8mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物32。(9mg，白色粉末)[M+3H]3+：1458.34 1H-NMR：圖譜示於圖82。
實施例33
除了將原料變更為製造例33中所獲得之化合物(5mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物33。(7mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖83。
將化合物29~33之結構揭示於下述表11。
實施例34
將製造例36中所合成之化合物(7mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.7ml)中，添加三乙胺‧三氧化硫(75mg)、三氟甲磺酸(12μl)，於氮氣環境下、0℃下攪拌48小時。
於0℃下加入水(1ml)後，添加飽和乙酸鈉乙醇溶液(25ml)使之沈澱，使用旋渦混合器加以攪拌後，進行冷卻離心分離(4℃，3000rpm，15分鐘)，收集沈澱物。除去上清液，於殘渣中加入水(1ml)而將其溶解，添加飽和乙酸鈉乙醇溶液(25ml)使之沈澱，使用旋渦混合器加以攪拌後，進行冷卻離心分離(4℃，3000rpm，15分鐘)，收集沈澱物。再次除去上清液，於殘渣中加入水(1ml)而將其溶解，添加飽和乙酸鈉乙醇溶液(25ml)使之沈澱，使用旋渦混合器加以攪拌後，進行冷卻離心分離(4℃，3000rpm，15分鐘)，收集沈澱物。除去上清液，將殘渣溶解於水(2ml)中後，用圓盤過濾器(日本Pall公司製造，0.45μm)進行過濾。使用AKTA System(GE Healthcare Bio-Science股份有限公司製造)進行凝膠過濾層析(G-10，16mm×600mm，水)而脫鹽，冷凍乾燥目標組分，獲得化合物34。(9mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖84。
實施例35
除了將原料變更為製造例37中所獲得之化合物(10mg)以外，以與實施例34相同之方式獲得化合物35。(14mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖85。
實施例36
除了將原料變更為製造例38中所獲得之化合物(10mg)以外，以與實施例34相同之方式獲得化合物36。(15mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖86。
將化合物34~36之結構揭示於下述表12。
實施例37
除了將原料變更為製造例41中所獲得之化合物(9mg)以外，以與實施例34相同之方式獲得化合物37。(11mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖87。
實施例38
除了將原料變更為製造例44中所獲得之化合物(12mg)以外，以與實施例34相同之方式獲得化合物38。(20mg，黃色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖88。
將化合物37~38之結構揭示於下述表13。
實施例39
除了將原料變更為製造例45中所獲得之化合物(8mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物39。(12mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖89。
實施例40除了將原料變更為製造例46中所獲得之化合物(10mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物40。(16mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖90。
實施例41除了將原料變更為製造例47中所獲得之化合物(8mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物41。(14mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖91。
實施例42除了將原料變更為製造例48中所獲得之化合物(7mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物42。(12mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖92。
實施例43除了將原料變更為製造例49中所獲得之化合物(4mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物43。(9mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖93。
實施例44除了將原料變更為製造例50中所獲得之化合物(10mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物44。(24mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖94。
實施例45
除了將原料變更為製造例51中所獲得之化合物(10mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物45。(21mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖95。
實施例46
除了將原料變更為製造例52中所獲得之化合物(12mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物46。(15mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖96。
實施例47
除了將原料變更為製造例53中所獲得之化合物(5mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物47。(9mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖97。
實施例48
除了將原料變更為製造例54中所獲得之化合物(5mg)以外，以與實施例14相同之方式獲得化合物48。(9mg，白色粉末)1H-NMR：圖譜示於圖98。
將化合物39~48之結構揭示於下述表14。
參考例1~7
依據文獻Glycobiology,vol. 11,No. 1,pp. 57-64,2001中記載之方法，製造表15所示之本發明之化合物(已知化合物)。
參考例1
以購買獲得之玻尿酸鈉(資生堂製造，BIO Sodium Hyaluronate HA9)與依據文獻Glycobiology,vol. 12,No. 7,pp. 421-426,2002從來自牛精巢之玻尿酸酶(calbiochem公司製造，Hyaluronidase Bovine T 100KU)中分離出之玻尿酸寡糖4-mer(20mg)為原料，根據上述文獻Glycobiology,vol 11,No. 1,pp. 57-64,2001獲得化合物49。(21mg，白色粉末)
參考例2
除了將原料變更為玻尿酸寡糖10-mer(43mg)以外，以與參考例1相同之方式獲得化合物50。(86mg，白色粉末)
參考例3
除了將原料變更為玻尿酸寡糖16-mer(75mg)以外，以與參考例1相同之方式獲得化合物51。(80mg，白色粉末)
參考例4
除了將原料變更為玻尿酸寡糖20-mer(23mg)以外，以與參考例1相同之方式獲得化合物52。(42mg，白色粉末)
參考例5
除了將原料變更為玻尿酸寡糖22-mer(17mg)以外，以與參考例1相同之方式獲得化合物53。(25mg，白色粉末)
參考例6
除了將原料變更為玻尿酸寡糖24~32-mer(20mg)以外，以與參考例1相同之方式獲得化合物54。(18mg，白色粉末)
參考例7
除了將原料變更為玻尿酸寡糖34~46-mer(24mg)以外，以與參考例1相同之方式獲得化合物55。(39mg，白色粉末)
將化合物49~55之結構揭示於下述表15。
試驗例1：抗過敏作用，豚鼠過敏性鼻炎模型(鼻塞模型)
實驗係使用Hartley系豚鼠(雄鼠，首次致敏時為6~7週齡)。
將購得之動物預備飼養7日以上，以進行檢疫及馴化後用於實驗。
作為首次致敏，以每隻動物1ml之量，將1ml中含有卵白蛋白(OVA)1mg及氫氧化鋁凝膠(Alum)10mg之生理鹽水溶液投予至動物之背部皮下。藉由如下方式，於首次致敏1週後進行1次，或於1週後及2週後進行2次下述局部致敏，即，使用微量吸管，以每次20μl之量將10mg/ml之OVA生理鹽水溶液投予至動物兩側之鼻腔內。
分群係以致敏結束日之體重以及自致敏開始日起至致敏結束日為止之體重變化作為指標，利用二維分層隨機抽樣法而進行。
最終致敏1週後，以每次10μl之量將20mg/ml之OVA生理鹽水溶液投予至兩側之鼻腔內，誘發抗原抗體反應。對照(Control)群(未誘發群)係以同樣方式投予生理鹽水。
於誘發後30分鐘之前，將被實驗物質以每次10μl之量投予至兩側之鼻腔內。被實驗物質係溶解於生理鹽水中製成500μg/ml之濃度之溶液而用於投予。對照群(未誘發群)及生理鹽水(Saline)群(溶劑對照群)係以同樣方式投予生理鹽水。再者，作為對照藥品(化合物0)，係使用「Flunase」(GlaxoSmithKline股份有限公司製造)。
於誘發當日之誘發前、誘發10分鐘後、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時及7小時後測定鼻腔阻力。於各測定時間進行1次測定，各次分別測定100次呼吸之鼻腔阻力(nasal airway resistance，nRaw)，將其平均值作為各測定時間之nRaw，計算出nRaw之增加率作為鼻腔阻力之指標。
鼻腔阻力(nRaw)之增加率(%)係以下式而求出。
R0：誘發前之nRaw
Rx：各測定時間(x小時後)之nRaw
根據誘發10分鐘後之nRaw之增加率(立即型鼻腔阻力)以及誘發後3~7小時之nRaw之增加率之曲線下面積(AUC3-7hr，遲發型鼻腔阻力)來進行評價。
I3-7hr：誘發後3-7小時之nRaw之增加率結果示於圖99及圖100。
由圖99及圖100可知，本發明之化合物顯示出立即型立即型過敏反應抑制效果，並且顯示出遲發型過敏反應抑制效果。
試驗例2：PCA(Passive Cutaneous Anaphylaxis：被動皮膚過敏反應)抑制效果
實驗係使用Hartley系豚鼠(雄鼠，5週齡以上)。
將使豚鼠對OVA免疫而獲得之抗OVA血清，利用生理鹽水稀釋至500倍(A液)。
將下述表16中所示之被實驗物質用生理鹽水稀釋為200μg/ml(B液)。
分別將等量之B液與稀釋至250倍之豚鼠抗OVA血清混合，使最終濃度達到被實驗物質為100μg/ml、抗OVA血清為500倍(C液)。
進行醚麻醉後，以每一點100μl向背部剪毛後之豚鼠的背部皮內注射生理鹽水、A液或C液。
約3小時後，以0.8~1ml/隻向靜脈內投予含有0.2~0.4%之OVA的0.5%伊凡氏藍(Evans blue)生理鹽水溶液。
於30分鐘內放血剝皮，藉由圖像處理定量各點之色素量。於圖像處理中，係檢查將僅投予抗OVA血清之點之色素量設為100%時，由被實驗物質所引起之抑制度。結果示於表16。(N=3或6)
於色素滲出量為80%以上之情形，視作無PCA反應抑制者，以「×」表示，80~60%(抑制率：20~40%)之情形表示為「Δ」，60~30%(抑制率：40~70%)之情形時表示為「○」，未達30%之情形時表示為「◎」。
由上述表16可知，本發明之化合物顯示出PCA抑制效果。
試驗例3：血管通透性亢進作用試驗
實驗係使用Hartley系豚鼠(雄鼠，5週齡以上)。用生理鹽水將被實驗物質稀釋為100μg/ml。
又，使用硫酸化玻尿酸(4糖~約70糖之混合物，依據日本專利特開平11-147901號公報之實施例(製造例1)等而合成)作為對照。
進行醚麻醉後，以每一點100μl向背部剪毛後的豚鼠之背部皮內注射生理鹽水、或被實驗物質之生理鹽水溶液。
以1ml/隻向靜脈內投予0.5%之伊凡氏藍生理鹽水溶液。
於30分鐘內放血剝皮，藉由圖像處理定量各點之色素量。
以將投予聚葡萄糖(硫酸葡聚糖10000)之點的色素量設為100%時被實驗物質之血管通透率的形式，將結果示於圖101~圖103。
由圖101~圖103可知，本發明之化合物與公知的高分子多硫酸化玻尿酸不同，不具有血管通透性亢進用作，不顯示成為其自身副作用之刺激作用。
試驗例4：長期穩定性(水溶液中)
將化合物4及化合物50製備成1mg/ml之水溶液，進行HPLC(high performance liquid chromatography，高效液相層析法)分析。
將該等溶液於寒冷處(2~8℃)及室溫下分別保存，經時地進行HPLC分析直至4個月為止，研究各峰之圖案變化。
HPLC條件：
管柱：Mightysil RP-18 GP(3μm，4.6×50mm)
管柱溫度：40℃
流動相A：含有2mM之TBAP的20mM之KH2PO4/MeCN(70:30)
流動相B：含有MeCN/2mM之TBAP的20mM之KH2PO4(80:20)
濃度梯度條件：初始：A 100%、B 0%
於0分鐘~20分鐘，A 100→95%、B 0→5%，線性流量：1ml/min
檢測：UV(210nm)
注入量：約5μg/5μl
(TBAP：tetrabutylammonium phosphate，四丁基磷酸銨)
結果示於下述表17。
由上述表17可知，化合物50即便於寒冷處保存時，亦可見所見之3個主峰中第2個峰經時增加及第3個峰經時減少，於水溶液中不穩定，相對於此，化合物4即便於室溫下保存時，在4個月期間峰圖案亦未見變化，於水溶液中較為穩定。
通式(IA)之Y為(d)或(e)之化合物群以及通式(IB)之化合物群在低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物中而言，亦作為水溶液中之穩定性較高之化合物而特別有用。
[產業上之可利用性]
本發明之低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物或其藥學上容許之鹽的血管通透性亢進作用較小，因此可用作炎症性副作用較少、安全性優異的過敏性疾病之預防及/或治療劑。
圖1係製造例1中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖2係製造例2中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖3係製造例3中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖4係製造例4中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖5係製造例5中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖6係製造例6中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖7係製造例7中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖8係製造例8中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖9係製造例9中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖10係製造例10中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖11係製造例11中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖12係製造例14中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖13係製造例15中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖14係製造例16中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖15係製造例17中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖16係製造例18中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖17係製造例19中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖18係製造例20中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖19係製造例21中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖20係製造例22中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖21係製造例23中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖22係製造例24中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖23係製造例25中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖24係製造例26中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖25係製造例27中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖26係製造例28中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖27係製造例29中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖28係製造例30中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖29係製造例31中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖30係製造例32中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖31係製造例33中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖32係製造例34中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖33係製造例35中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖34係製造例36中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖35係製造例37中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖36係製造例38中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖37係製造例39中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖38係製造例40中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖39係製造例41中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖40係製造例42中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖41係製造例43中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖42係製造例44中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖43係製造例45中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖44係製造例46中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖45係製造例47中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖46係製造例48中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖47係製造例49中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖48係製造例50中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖49係製造例51中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖50係製造例52中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖51係製造例53中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖52係製造例54中所獲得之化合物之1H-NMR圖譜。
圖53係化合物1之1H-NMR圖譜。
圖54係化合物2之1H-NMR圖譜。
圖55係化合物3之1H-NMR圖譜。
圖56係化合物4之1H-NMR圖譜。
圖57係化合物5之1H-NMR圖譜。
圖58係化合物6之1H-NMR圖譜。
圖59係化合物7之1H-NMR圖譜。
圖60係化合物8之1H-NMR圖譜。
圖61係化合物9之1H-NMR圖譜。
圖62係化合物10之1H-NMR圖譜。
圖63係化合物11之1H-NMR圖譜。
圖64係化合物14之1H-NMR圖譜。
圖65係化合物15之1H-NMR圖譜。
圖66係化合物16之1H-NMR圖譜。
圖67係化合物17之1H-NMR圖譜。
圖68係化合物18之1H-NMR圖譜。
圖69係化合物19之1H-NMR圖譜。
圖70係化合物20之1H-NMR圖譜。
圖71係化合物21之1H-NMR圖譜。
圖72係化合物22之1H-NMR圖譜。
圖73係化合物23之1H-NMR圖譜。
圖74係化合物24之1H-NMR圖譜。
圖75係化合物25之1H-NMR圖譜。
圖76係化合物26之1H-NMR圖譜。
圖77係化合物27之1H-NMR圖譜。
圖78係化合物28之1H-NMR圖譜。
圖79係化合物29之1H-NMR圖譜。
圖80係化合物30之1H-NMR圖譜。
圖81係化合物31之1H-NMR圖譜。
圖82係化合物32之1H-NMR圖譜。
圖83係化合物33之1H-NMR圖譜。
圖84係化合物34之1H-NMR圖譜。
圖85係化合物35之1H-NMR圖譜。
圖86係化合物36之1H-NMR圖譜。
圖87係化合物37之1H-NMR圖譜。
圖88係化合物38之1H-NMR圖譜。
圖89係化合物39之1H-NMR圖譜。
圖90係化合物40之1H-NMR圖譜。
圖91係化合物41之1H-NMR圖譜。
圖92係化合物42之1H-NMR圖譜。
圖93係化合物43之1H-NMR圖譜。
圖94係化合物44之1H-NMR圖譜。
圖95係化合物45之1H-NMR圖譜。
圖96係化合物46之1H-NMR圖譜。
圖97係化合物47之1H-NMR圖譜。
圖98係化合物48之1H-NMR圖譜。
圖99係表示立即型立即型過敏反應抑制效果之圖。###：p<0.01，##：p<0.01，：p<0.05，*：p<0.05，**：P<0.01，N=8，平均值+/-標準差。
圖100係表示遲發型過敏反應抑制效果之圖。###：p<0.01，##：p<0.01，：p<0.05，*：p<0.05，**：P<0.01，N=8，平均值+/-標準差。
圖101係表示血管通透性亢進用作之圖。dex：投予聚葡萄糖之點，Control：投予硫酸化玻尿酸之點。
圖102係表示血管通透性亢進用作之圖。dex：投予聚葡萄糖之點，Control：投予硫酸化玻尿酸之點。
圖103係表示血管通透性亢進用作之圖。dex：投予聚葡萄糖之點，Control：投予硫酸化玻尿酸之點。

Claims (14)

  1. 一種過敏性疾病之預防及/或治療劑，該過敏性疾病係選自花粉症、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎以及哮喘者，且該預防及/或治療劑係以下述通式(IA)或下述通式(IB)所表示之低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物或其藥學上容許之鹽作為有效成分： [式中，n表示0~15之數，X表示下式(a)或(b)： Y表示下式(c)、(d)或(e)： R分別獨立表示氫原子或SO3H基(其中，SO3H基佔R總數之80~100%)，R1表示-OH、-OSO3H或-NZ1Z2(此處，Z1及Z2獨立表示氫原子、或-SO3H、或可經鹵素原子、羧基、C6-14之單環至三環式芳香族烴環基、直鏈或分枝狀之C1-6烷氧基、醯基取代之直鏈或分枝狀之碳數1~6之烷基、或可經鹵素原子、羧基、直鏈或分枝狀之C1-6烷基、直鏈或分枝狀之C1-6烷氧基、醯基取代之C6-14之單環至三環式芳香族烴環基、或可經鹵素原子、羧基、C6-14之單環至三環式芳香族烴環基、直鏈或分枝狀之C1-6烷基、直鏈或分枝狀之C1-6烷氧基、醯基取代之C6-14之單環至三環式芳香族烴環基-C1-6烷基、或可經鹵素原子、羧基、直鏈或分枝狀之C1-6烷基、直鏈或分枝狀之C1-6烷氧基、醯基取代之具有至少1個選自氮原子、硫原子及氧原子中之雜原子的飽和或不飽和之單環或多環雜環基，或者以-NZ1Z2整體表示胺基酸數1~3之胺基酸殘基或肽殘基)，*表示與氧原子之鍵結部位]； [式中，n表示0~15之數，W表示下式(f)或(g)： R分別獨立表示氫原子或SO3H基(其中，SO3H基佔R總數之80~100%)，R1表示-OH、-OSO3H或-NZ1Z2(此處，Z1及Z2獨立表示氫原子、或-SO3H、或可經鹵素原子、羧基、C6-14之單環至三環式芳香族烴環基、直鏈或分枝狀之C1-6烷氧基、醯基取代之直鏈或分枝狀之碳數1~6之烷基、或可經鹵素原子、羧基、直鏈或分枝狀之C1-6烷基、直鏈或分枝狀之C1-6烷氧基、醯基取代之C6-14之單環至三環式芳香族烴環基、或可經鹵素原子、羧基、C6-14之單環至三環式芳香族烴環基、直鏈或分枝狀之C1-6烷基、直鏈或分枝狀之C1-6烷氧基、醯基取代之C6-14之單環至三環式芳香族烴環基-C1-6烷基、或可經鹵素原子、羧基、直鏈或分枝狀之C1-6烷基、直鏈或分枝狀之C1-6烷氧基、醯基取代之具有至少1個選自氮原子、硫原子及氧原子中之雜原子的飽和或不飽和之單環或多環雜環基，或者以-NZ1Z2整體表示胺基酸數1~3之胺基酸殘基或肽殘基]。
  2. 如請求項1之預防及/或治療劑，其中於通式(IA)中，Y為式(d)或(e)。
  3. 如請求項2之預防及/或治療劑，其中X為式(a)。
  4. 如請求項3之預防及/或治療劑，其中n為3、4或5。
  5. 如請求項3之預防及/或治療劑，其中n為4或5。
  6. 如請求項1之預防及/或治療劑，其中低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物為通式(IB)。
  7. 如請求項6之預防及/或治療劑，其中n為3、4或5。
  8. 如請求項6之預防及/或治療劑，其中n為4或5。
  9. 一種如請求項1至8中任一項之預防及/或治療劑中當作有效成分所含有的低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物或其藥學上容許之鹽之用途，其係用於製造選自花粉症、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎以及哮喘中之過敏性疾病之預防及/或治療劑者。
  10. 一種低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物或其藥學上容許之鹽，其係下述通式(IA')或下述通式(IB)所表示者： [式中，n表示0~15之數，X表示下式(a)或(b)： Y'表示下式(d)或(e)： R分別獨立表示氫原子或SO3H基(其中，SO3H基佔R總數之80~100%)，R1表示-OH、-OSO3H或-NZ1Z2(此處，Z1及Z2獨立表示氫原子、或-SO3H、或可經鹵素原子、羧基、C6-14之單環至三環式芳香族烴環基、直鏈或分枝狀之C1-6烷氧基、醯基取代之直鏈或分枝狀之碳數1~6之烷基、或可經鹵素原子、羧基、直鏈或分枝狀之C1-6烷基、直鏈或分枝狀之C1-6烷氧基、醯基取代之C6-14之單環至三環式芳香族烴環基、或可經鹵素原子、羧基、C6-14之單環至三環式芳香族烴環基、直鏈或分枝狀之C1-6烷基、直鏈或分枝狀之C1-6烷氧基、醯基取代之C6-14之單環至三環式芳香族烴環基-C1-6烷基、或可經鹵素原子、羧基、直鏈或分枝狀之C1-6烷基、直鏈或分枝狀之C1-6烷氧基、醯基取代之具有至少1個選自氮原子、硫原子及氧原子中之雜原子的飽和或不飽和之單環或多環雜環基，或者以-NZ1Z2整體表示胺基酸數1~3之胺基酸殘基或肽殘基)，*表示與氧原子之鍵結部位]；[化9] [式中，n表示0~15之數，W表示下式(f)或(g)： R分別獨立表示氫原子或SO3H基(其中，SO3H基佔R總數之80~100%)，R1表示-OH、-OSO3H或-NZ1Z2(此處，Z1及Z2獨立表示氫原子、或-SO3H、或可經鹵素原子、羧基、C6-14之單環至三環式芳香族烴環基、直鏈或分枝狀之C1-6烷氧基、醯基取代之直鏈或分枝狀之碳數1~6之烷基、或可經鹵素原子、羧基、直鏈或分枝狀之C1-6烷基、直鏈或分枝狀之C1-6烷氧基、醯基取代之C6-14之單環至三環式芳香族烴環基、或可經鹵素原子、羧基、C6-14之單環至三環式芳香族烴環基、直鏈或分枝狀之C1-6烷基、直鏈或分枝狀之C1-6烷氧基、醯基取代之C6-14之單環至三環式芳香族烴環基-C1-6烷基、或可經鹵素原子、羧基、直鏈或分枝狀之C1-6烷基、直鏈或分枝狀之C1-6烷氧基、醯基取代之具有至少1個選自氮原子、硫原子及氧原子中之雜原子的飽和或不飽和之單環或多環雜環基，或者以-NZ1Z2整體表示胺基酸數1~3之胺基酸殘基或肽殘基]。
  11. 如請求項10之低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物或其藥學上容許之鹽，其中於通式(IA')中，X為式(a)。
  12. 如請求項10之低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物或其藥學上容許之鹽，其為通式(IB)。
  13. 如請求項11或12之低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物或其藥學上容許之鹽，其中n為3、4或5。
  14. 一種醫藥組合物，其含有如請求項10、11、12或13之低分子量多硫酸化玻尿酸衍生物或其藥學上容許之鹽、以及藥學上容許之賦形劑。
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