ES2610240T3 - Derivado de ácido hialurónico polisulfatado de bajo peso molecular y medicamento que lo contiene - Google Patents

Abstract

Un agente para su uso en un método para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad alérgica seleccionada entre polinosis, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica y asma, que comprende un derivado de ácido hialurónico polisulfatado de bajo peso molecular representado por el fórmula general (IA) o (IB) siguiente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo:**Fórmula** donde n representa un número de 0 a 15; X representa la siguiente fórmula (a) o (b);**Fórmula** Y representa la siguiente fórmula (c), (d) o (e);**Fórmula** cada R representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo SO3H, siempre que los grupos SO3H representen del 80 al 100 % del número total de R; R1 representa -OH, -OSO3H o -NZ1Z2, donde Z1 y Z2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, -SO3H, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, o -NZ1Z2 representa colectivamente un residuo de aminoácido o un residuo de péptido; y cada * representa un sitio de unión con un átomo de oxígeno;**Fórmula** donde n representa un número de 0 a 15; W representa la siguiente fórmula (f) o (g);**Fórmula** cada R representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo SO3H (siempre que los grupos SO3H representen del 80 al 100 % del número total de R; R1 representa -OH, -OSO3H o -NZ1Z2 (donde Z1 y Z2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, -SO3H, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido o -NZ1Z2 representa colectivamente un residuo de aminoácido o un residuo de péptido; y cada * representa un sitio de unión con un átomo de oxígeno.

Description

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W1 representa lo siguiente (f1) o (g1) ;

R1' representa –OH o –NZ3Z4 (donde Z3 y Z4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, o –NZ3Z4 colectivamente representa un

10 residuo de aminoácido o un residuo de péptido); Y n, X, Y, W, R y * son cada uno los mismos que se han descrito anteriormente.]

La reacción puede realizarse mediante una reacción de sulfatación conocida, por ejemplo, disolviendo un compuesto (IIA) o (IIB) y un agente de sulfatación en un disolvente apropiado y permitiendo que reaccionen bajo calentamiento.

15 Ejemplos del disolvente utilizado en la presente invención incluyen: N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, Nmetilpirrolidona, N, N-dimetilacetamida, 1,1,3,3-tetrametilurea, piridina y N, N-dimetilacrilamida; líquidos iónicos tales como hexafluorofosfato de 1-etil-3-metilimidazolio, tetrafluoroborato de 1-butil-1-metilpirrolidinio y cloruro de 1butilpiridinio; y sus disolventes mixtos.

20 El agente de sulfatación no está particularmente limitado y se utilizan, preferiblemente, complejos de anhídrido sulfúrico con piridina, picolina, 2,6-lutidina, trimetilamina, trietilamina, N, N-dimetilformamida, dioxano y similares, o ácido sulfúrico-diciclohexilcarbodiimida, clorosulfona, y similares. En general, el agente de sulfatación se usa, preferiblemente, en de 1 a 100 equivalentes con respecto a la cantidad del compuesto (IIA) o (IIB). Además, se

25 puede añadir al sistema de reacción un catalizador ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, o similar.

La temperatura de reacción y el tiempo de reacción no están particularmente limitados y, por ejemplo, son de 0 a 120 ° C y de 30 minutos a 20 días, respectivamente.

30 Un compuesto representado por la fórmula general (IIA) donde Y1 representa la fórmula (d1) o (e1) y R1' representa -OH, o un compuesto representado por la fórmula general (IIB) donde R1' representa -OH se pueden preparar por una reducción mostrada debajo de la Reacción 2. Los compuestos de partida y los compuestos diana pueden ser las sales adecuadas mencionadas anteriormente.

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[Reacción 2]

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Ejemplos del disolvente que se va a usar en la reacción incluyen: agua; alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol y etilenglicol; acetonitrilo; ácidos grasos tales como ácido fórmico y ácido acético; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, monoglima y diglima; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano,

5 cloroformo, y tetracloruro de carbono; N, N-dimetilformamida; y sus disolventes mixtos.

Ejemplos delagentereductorincluyen borohidruro desodio,borohidruro delitio,borohidruro de potasio,borohidruro de tetrabutilamonio, borohidruro de cinc, tri(sec-butil)borohidruro de litio, análogos de borano, hidruro de diisobutilaluminio e hidruro de litio y aluminio.

10 El agente reductor se utiliza generalmente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 60 veces por mol del compuesto (III-1) o (III-2).

Se pueden añadir al sistema de reacción cloruro de cinc, cloruro de cobalto (II), cloruro de samario (III), cloruro de

15 cerio (III), cloruro de titanio (III), cloruro de hierro (II), cloruro de hierro (III), cloruro de níquel (II) o similares en presencia de una amina tal como piridina, trimetilamina, trietilamina o N-etildiisopropilamina, una base inorgánica tal como hidróxido sódico y/o un ligando tal como dimetilglioxima, 2,2'-bipiridilo, o 1,10 – fenantrolina.

La reducción también puede llevarse a cabo por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de metal de 20 transición tal como paladio o platino.

La reacción se puede realizar normalmente a aproximadamente -80 a 10 0 ºC, preferiblemente a aproximadamente 80 a 70 ºC, y en general, la reacción se completa en aproximadamente 30 minutos a 60 horas.

25 Un compuesto representado por la fórmula general (IIA) donde Y1 representa la fórmula (d1) o (e1) y R1' representa – NZ3Z4, o un compuesto representado por la fórmula general (IIB) donde R1' representa –NZ3Z4 se pueden producir mediante una reacción de afinación reductora mostrada debajo de la Reacción 3. Los compuestos de partida y los compuestos diana pueden ser lassales adecuadasmencionadas anteriormente.

30 [Reacción 3]

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[En las fórmulas, A1, A2, Z3 y Z4 son cada un alas mimas que se han descrito anteriormente.]

40 La reacción es, por ejemplo, lo que se denomina reacción de aminación reductora donde se deja reaccionar un compuesto (III-1) o (III-2) con una amina (IV) en un disolvente apropiado en presencia de un agente reductor Gentamicina para formar una base de Schiff, seguida de reducción.

La amina (IV) se usa usualmente en aproximadamente 1 a 5 veces pormol del compuesto (III-1) o (III-2).

45 Ejemplos del disolvente que se va a usar en la reacción incluyen: agua; alcoholes inferiores tales como metanol,

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polisulfatado polimérico conocido, no tienen una actividad de aumento de la permeabilidad vascular y no presentan una acción estimulante que sea porsí misma un efecto secundario.

Ejemplo de prueba 4: Estabilidad a largo plazo (en solución acuosa)

5 Las soluciones acuosas que contenían el Compuesto 4 y el Compuesto 50 a 1 mg/ml se ajustaron para realizar el análisis por HPLC.

Cada una de estas soluciones se almacenó en un lugar frío (2 a 8 ºC) ya temperatura ambiente y se sometieron a 10 análisis de HPLC dependiente del tiempo hasta 4 meses para comprobar el cambio en el patrón de los picos de cada solución.

Condiciones de la HPLC:

15 Columna: Mightysil RP–18 GP (3 µm, 4,6 mm x 50 mm) Temperatura de la columna: 40 °C Fase móvil A: KH2PO4 20 mM/MeCN (70:30) que contiene TBAP 2 mM Fase móvil B: KH2PO4 20 mM/MeCN (80:20) que contiene MeCN/TBAP 2 mM Condiciones del gradiente: Inicial; A: 100 %, B: 0 %

20 de 0 a 20 minutos; A: de 100 a 95%, B: de 0 a 5%, linear Caudal: 1 ml/min Detección: UV (210 nm) Cantidad inyectada: aproximadamente 5 µg/5 µl (TBAP: tetrabutilamoniofosfato)

25 La tabla 17 muestra los resultados a continuación.

[Tabla 17]

Condición de almacenamiento y periodo de almacenamiento

Compuesto 4 Compuesto 50

Al principio de la prueba

Se observaron un pico principal y picos de hombro y la relación de área del pico principal a los picos de hombro fue de aproximadamente 5 a 1. se observaron principalmente tres picos y la relación de área del segundo pico al tercer pico Fue de aproximadamente 1 a 4.

En el lugar frío, Durante 4 meses

No hubo cambios en el patrón de los picos comparados con los del inicio de la prueba. relación de área del segundo pico al tercer pico es de aproximadamente 1 a 1

A temperatura ambiente, Durante 10 días

– * La relación del área del segundo pico al tercer pico fue de aproximadamente 3 a 1

A temperatura ambiente, Durante 4 meses

No hubo cambios en el patrón de los picos comparados con los del inicio de la prueba. – **

–: No se realizó ninguna prueba. *: No hubo cambios en el patrón de los picos en comparación con los del ensayo cuando la solución se almacenó a temperatura ambiente durante 7 días. **: Cuando la solución se almacenó a temperatura ambiente durante 10 días, se observó que la solución era claramente inestable, y por lo tanto, el ensayo se terminó inmediatamente.

La Tabla 17 anterior muestra que no se observó ningún cambio en el patrón de los picos para el Compuesto 4

30 después de almacenamiento a temperatura ambiente durante 4 meses, y por lo tanto, el Compuesto 4 es estable en una solución acuosa, mientras que el aumento dependiente del tiempo en el área del se observó el segundo pico y la disminución dependiente del tiempo en el área del tercer pico entre tres picos principales para el Compuesto 50 aunque se almacenó en el lugar frío y, por tanto, el Compuesto 50 es inestable en una solución acuosa.

35 Entre los derivados de ácido hialurónico polisulfatado de bajo peso molecular, un grupo compuesto representado por la fórmula general (IA) donde Y representa la fórmula (d) o (e), o un grupo compuesto representado por la fórmula general (IB) es particularmente útil como compuesto que es estable en una solución acuosa.

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