JP2011168591A - 低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、このような問題点のないアレルギー性疾患の予防及び/又は治療に有用な低分子量のヒアルロン酸誘導体を提供することに関する。
1)下記一般式(IA):
又は、下記一般式(IB):
で表される低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする花粉症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎及び喘息から選ばれるアレルギー性疾患の予防及び/又は治療剤。
2)一般式(IA)において、Yが式(d)又は(e)である、上記1)の予防及び/又は治療剤。
3)Xが式(a)である、上記2)の予防及び/又は治療剤。
4)nが3、4又は5である、上記3)の予防及び/又は治療剤。
5)nが4又は5である、上記3)の予防及び/又は治療剤。
6)低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体が一般式(IB)である、上記1)の予防及び/又は治療剤。
7)nが3、4又は5である、上記6)の予防及び/又は治療剤。
8)nが4又は5である、上記6)の予防及び/又は治療剤。
9)花粉症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎及び喘息から選ばれるアレルギー性疾患の予防及び/又は治療剤の製造のための上記1)〜8)のいずれかの低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩の使用。
10)上記1)〜8)のいずれかの低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩の有効量をヒト又は動物に投与することを特徴とする、花粉症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎及び喘息から選ばれるアレルギー性疾患の予防及び/又は治療方法。
11)下記一般式(IA’):
又は、下記一般式(IB):
で表される低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
12)一般式(IA’)において、Xが式(a)である、上記11)の低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
13)一般式(IB)である、上記11)記載の低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
14)nが3、4又は5である、上記12)又は13)の低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
15)上記11)、12)、13)又は14)の低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
上記式(IA)及び(IB)において、Z1及びZ2で示される、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基における、「低級アルキル」としては、直鎖又は分枝状の炭素数1〜6(以下、「C1-6」のように略す)のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等が挙げられる。このうち、好ましくは、C1-4アルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルであり、更に好ましくは、メチル、エチルである。
具体的には、1〜4の窒素原子を有する3〜6員の不飽和複素単環式基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピリジル等;
1〜4の窒素原子を有する3〜7員の飽和複素単環式基、例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペリジル等;
1〜5の窒素原子を有する不飽和縮合複素環式基、例えばインドリル、イソインドリル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダソピリジル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリジニル、キノキサリニル、ピリジノテトラヒドロピリジル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロピロロピリジル等;
1〜5の窒素原子を有する飽和縮合複素環式基、例えばピロリジノピペラジニル、キヌクリジニル、ピロリジノピペリジル等;
酸素原子を有する3〜6員の不飽和複素単環式基、例えばピラニル、フリル等;
酸素原子を有する3〜6員の飽和複素単環式基、例えば1H−テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル等;
1又は2の硫黄原子を有する3〜6員の不飽和複素単環式基、例えばチエニル等;
1又は2の酸素原子及び1〜3の窒素原子を有する3〜6員の不飽和複素単環式基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジリニル等;
1又は2の酸素原子及び1〜3の窒素原子を有する3〜6員の飽和複素単環式基、例えばモルホリニル等;
1又は2の酸素原子及び1〜3の窒素原子を有する飽和縮合複素環式基、例えばベンゾフラザニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル等;
1又は2の硫黄原子及び1〜3の窒素原子を有する3〜6員の不飽和複素単環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル等;
1又は2の硫黄原子及び1〜3の窒素原子を有する3〜6員の飽和複素単環式基、例えばチアゾリジニル等;
1又は2の硫黄原子及び1〜3の窒素原子を有する不飽和縮合複素環式基、例えばベンゾチアゾリル、チアゾロテトラヒドロピリジル等;
1又は2の酸素原子を有する不飽和縮合複素環式基、例えばベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、クロマニル等;
が挙げられる。
ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリール、ヘテロアリールは前記したものと同様の基が挙げられる。また、C1-6アルキレンとしては、直鎖又は分枝状のC1-6アルキレン、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等が挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレンである。
当該アラルキル基に置換し得る基としては、上記のアリール基、低級アルキル基に置換し得る基として例示したものが挙げられる。
「置換されていてもよいアリール基」としては、2−、3−あるいは4−メチルフェニル、2−、3−あるいは4−メトキシフェニル、2−、3−あるいは4−フルオロフェニル、2−、3−あるいは4−トリフルオロメチル、2−、3−あるいは4−カルボキシフェニル基等が好ましく、
「置換されていてもよいアラルキル基」としては、ベンジル、2−、3−あるいは4−メチルベンジル、2−、3−あるいは4−メトキシベンジル等が好ましく、
「置換されていてもよいヘテロアリール基」としては、2−、3−あるいは4−メチルピリジル、2−、3−あるいは4−メトキシピリジル、2−、3−あるいは4−フルオロピリジル、2−、3−あるいは4−トリフルオロピリジル、2−、3−あるいは4−カルボキシピリジル基等が好ましい。
−NZ1Z2が全体としてアミノ酸残基もしくはペプチド残基を示す場合における、「アミノ酸残基もしくはペプチド残基」としては、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、β-アラニン、サルコシン、フェニルグリシン、N−エチルグリシン、N−n−プロピルグリシン、N−イソプロピルグリシン、N−n−ブチルグリシン、N−tert−ブチルグリシン、N−n−ペンチルグリシン、N−n−ヘキシルグリシン等のアミノ酸残基;サルコシルグリシン、グリシルグリシン、グリシルサルコシン、サルコシルサルコシン、アラニルグリシン、β-アラニルフェニルアラニン、グリシルフェニルアラニン、フェニルアラニルグリシン、フェニルアラニルフェニルアラニン、グリシルグリシルグリシン、N−エチルグリシルグリシン、N−n−プロピルグリシルグリシン、サルコシルグリシルグリシン、N−エチルグリシルグリシルグリシン、フェニルアラニルグリシルグリシン等のペプチド残基が挙げらる。尚、当該アミノ酸残基もしくはペプチド残基は、末端のカルボキシル基がアミド化されていてもよい。
また、下記式中、Z3及びZ4で示される各置換基は、Z1及びZ2に対応し、各置換基の意味は前述したとおりである。
本反応に使用される溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール、エチレングリコール等の低級アルコール類、アセトニトリル、蟻酸、酢酸等の脂肪酸、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合溶媒等を例示できる。
還元剤は、化合物(III-1)あるいは(III-2)に対して、通常0.1倍モル〜60倍モル程度用いられる。
なお、本還元反応は、パラジウム、白金などの遷移金属触媒存在下での接触水素化によって行なうこともできる。
また、該反応の反応系内に、適当量のホウ酸を添加しても良い。
化合物(V)をReissigらの方法(Reissig, J. L., et al., J. Biol. Chem., 217, 959 (1955))に準じて、PH9.18のホウ酸塩緩衝液中で加熱攪拌することで、化合物(VI)を製造できる。
本反応は、通常50〜120℃程度、好ましくは70〜90℃程度にて行うことができるが、一般的に、30分〜60時間程度で終了する。
化合物(VII)を、β-グルクロニダーゼ存在下、適当なバッファー中で攪拌することで、化合物(VIII)を製造できる。
本反応は、通常室温〜60℃程度、好ましくは30〜40℃程度にて行うことができるが、一般的に、30分〜60時間程度で終了する。
斯かる医薬は、本発明の化合物を通常の医療製剤の形態に製剤したものであって、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。
本発明に係る医薬の投与方法としては、特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の状態、その他の条件に応じた方法で投与される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与される。また、注射剤の場合には、単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内に投与したり、更には必要に応じて、単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内に投与したりすることができる。坐剤の場合には、直腸内に投与される。
なお、1H−NMRは、溶媒として重水(D2O)を用い、AVANCEIII 400(BURKER社製)あるいはAVANCE 500(BURKER社製)により測定した。
製造例1〜54 原料化合物の製造
以下の製造例1〜54に記載の方法により、表1〜7で示される原料化合物を製造した。
なお、質量分析は、Voyager DE−PRO(アプライドシステムズジャパン株式会社)による。
製造例1
ヒアルロン酸ナトリウム(資生堂製、BIO Sodium Hyaluronate HA9)とウシ精巣由来ヒアルロニダーゼ(calbiochem社製、Hyaluronidase Bovine T 100KU)から、文献Glycobiology, vol.12, No.7, pp.421-426, 2002に従って分離したヒアルロン酸オリゴ糖4-mer(20mg)を、メタノール(1ml)と水(0.5ml)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(10mg)を加えて撹拌した。室温に戻して一晩撹拌した。質量分析にて反応の終了を確認した。
氷冷下で10%酢酸メタノール溶液(0.5ml)と水(1ml)を加えた後、減圧下で濃縮した。10%酢酸メタノール溶液(0.5ml)を加えて共沸した後、メタノール(2ml)を加えて共沸を2回行なった。
残渣を水(2ml)に溶解し、ディスクフィルター(日本ポール社製、0.45μm)にてろ過した。ショートカラム(Aldrich社製、Dowex(登録商標)50W x 8 hydrogen form)に通してプロトン化体とした後、減圧濃縮した。AKTAシステム(GEヘルスケア バイオサイエンス株式会社製)を用いてゲルろ過クロマトグラフィー(G−10、16mm x 600mm、水)を行い脱塩し、目的の画分を凍結乾燥して、目的物を得た。(12mg、白色粉末)
MS[M+Na]+:846.21
1H−NMR:チャートを図1に示す。
原料をヒアルロン酸オリゴ糖6-mer(60mg)に変えたこと以外、製造例1と同様に反応して、目的物を得た。(50mg、白色粉末)
MS[M-H]-:1157.81
1H−NMR:チャートを図2に示す。
ヒアルロン酸オリゴ糖8-mer(60mg)を製造例1と同様に反応して、目的物を得た。(51mg、白色粉末)
MS[M-H]-:1535.57
1H−NMR:チャートを図3に示す。
ヒアルロン酸オリゴ糖10-mer(60mg)を製造例1と同様に反応して、目的物を得た。(48mg、白色粉末)
MS[M-H]-:1915.72
1H−NMR:チャートを図4に示す。
ヒアルロン酸オリゴ糖12-mer(60mg)を製造例1と同様に反応して、目的物を得た。(60mg、白色粉末)
MS[M-H]-:2294.98
1H−NMR:チャートを図5に示す。
原料をヒアルロン酸オリゴ糖14-mer(20mg)に変えたこと以外、製造例1と同様にして、目的物を得た。(20mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図6に示す。
ヒアルロン酸オリゴ糖16-mer(10mg)を、メタノール(0.6ml)と水(0.3ml)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(5mg)を加えて撹拌した。室温に戻して一晩撹拌した。質量分析にて反応の終了を確認した。
氷冷下で10%酢酸メタノール溶液(0.1ml)と水(0.2ml)を加えた後、減圧下で濃縮した。
残渣を水(1ml)に溶解し、ディスクフィルター(日本ポール社製、0.45μm)にてろ過した。AKTAシステム(GEヘルスケア バイオサイエンス株式会社製)を用いてゲルろ過クロマトグラフィー(G−10、16mm x 600mm、水)を行い脱塩し、目的の画分を凍結乾燥して、目的物を得た。(10mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図7に示す。
原料をヒアルロン酸オリゴ糖18-mer(20mg)に変えたこと以外、製造例1と同様にして、目的物を得た。(20mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図8に示す。
原料をヒアルロン酸オリゴ糖20-mer(42mg)に変えたこと以外、製造例1と同様にして、目的物を得た。(40mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図9に示す。
ヒアルロン酸オリゴ糖10-mer(20mg)を、水(0.8ml)に溶解し、氷冷した。アントラニル酸(30mg)、ボロン酸(40mg)、酢酸ナトリウム(80mg)及びシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(5mg)をメタノール(1ml)と水(0.2ml)に溶解し、この溶液を加えて80℃で5時間撹拌した。質量分析にて反応の終了を確認した。
減圧下で濃縮した後、残渣をメタノール(1ml)と水(1ml)に溶解し、ディスクフィルター(日本ポール社製、0.45μm)にてろ過した。ゲルろ過クロマトグラフィー(LH−20、18mm x 500mm、水:メタノール=1:1)を行い精製し、目的の画分を凍結乾燥して、目的物を得た。(24mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図10に示す。
ヒアルロン酸オリゴ糖10-mer(20mg)を、水(0.8ml)に溶解し、氷冷した。アニリン(30mg)、ボロン酸(40mg)、酢酸ナトリウム(80mg)及びシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(5mg)をメタノール(1ml)と水(0.2ml)に溶解し、加えて80℃で5時間撹拌した。質量分析にて反応の終了を確認した。
減圧下で濃縮した後、残渣をメタノール(1ml)と水(1ml)に溶解し、ディスクフィルター(日本ポール社製、0.45μm)にてろ過した。ゲルろ過クロマトグラフィー(LH−20、18mm x 500mm、水:メタノール=1:1)を行い精製し、目的の画分を凍結乾燥して、目的物を得た。(17mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図11に示す。
原料をヒアルロン酸オリゴ糖24〜32-mer(10mg)に変えたこと以外、製造例1と同様にして、目的物を得た。(10mg、白色粉末)
原料をヒアルロン酸オリゴ糖34〜46-mer(10mg)に変えたこと以外、製造例1と同様にして、目的物を得た。(10mg、白色粉末)
ヒアルロン酸ナトリウム(資生堂製、BIO Sodium Hyaluronate HA9)とウシ精巣由来ヒアルロニダーゼ(calbiochem社製、Hyaluronidase Bovine T 100KU)から、文献Glycobiology, vol.12, No.7, pp.421-426, 2002に従って分離したヒアルロン酸オリゴ糖4-mer(40mg)を、ホウ酸塩緩衝液(pH9.18)(3ml)に溶解し、80℃にて1時間攪拌した。室温に戻し、メタノール(3ml)を加えた後、減圧濃縮した。残渣を水(2ml)に溶解し、ディスクフィルター(日本ポール社製、0.45μm)にてろ過した後、AKTAシステム(GEヘルスケア バイオサイエンス株式会社製)を用いてゲルろ過クロマトグラフィー(G−10、16mm x 600mm、水)を行い脱塩し、目的の画分を濃縮することで白色粉末を得た。
続いて、得られた白色粉末(25mg)をメタノール(1ml)と水(0.5ml)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(10mg)を加えて撹拌した。室温に戻して一晩撹拌した。質量分析にて反応の終了を確認した。氷冷下で10%酢酸メタノール溶液(0.2ml)を加えた後、減圧下で濃縮した。残渣を水(2ml)に溶解し、ディスクフィルター(日本ポール社製、0.45μm)にてろ過した後、AKTAシステム(GEヘルスケア バイオサイエンス株式会社製)を用いてゲルろ過クロマトグラフィー(G−10、16mm x 600mm、水)を行い脱塩し、目的の画分を凍結乾燥して、目的物を得た。(18mg、白色粉末)
MS[M-H]-:573.45
1H−NMR:チャートを図12に示す。
原料をヒアルロン酸オリゴ糖6-mer(60mg)に変えたこと以外、製造例14と同様にして、目的物を得た。(34mg、白色粉末)
MS[M-H]-:953.02
1H−NMR:チャートを図13に示す。
原料をヒアルロン酸オリゴ糖8-mer(10mg)に変えたこと以外、製造例14と同様にして、目的物を得た。(8mg、白色粉末)
MS[M-H]-:1331.54
1H−NMR:チャートを図14に示す。
原料をヒアルロン酸オリゴ糖10-mer(10mg)に変えたこと以外、製造例14と同様にして、目的物を得た。(8mg、白色粉末)
MS[M-H]-:1710.28
1H−NMR:チャートを図15に示す。
原料をヒアルロン酸オリゴ糖12-mer(20mg)に変えたこと以外、製造例14と同様にして、目的物を得た。(16mg、白色粉末)
MS[M-H]-:2090.01
1H−NMR:チャートを図16に示す。
原料をヒアルロン酸オリゴ糖14-mer(18mg)に変えたこと以外、製造例14と同様にして、目的物を得た。(11mg、白色粉末)
MS[M-H]-:2469.52
1H−NMR:チャートを図17に示す。
原料をヒアルロン酸オリゴ糖16-mer(7mg)に変えたこと以外、製造例14と同様にして、目的物を得た。(5mg、白色粉末)
MS[M-H]-:2848.59
1H−NMR:チャートを図18に示す。
原料をヒアルロン酸オリゴ糖18-mer(10mg)に変えたこと以外、製造例14と同様にして、目的物を得た。(9mg、白色粉末)
MS[M-H]-:3225.70
1H−NMR:チャートを図19に示す。
原料をヒアルロン酸オリゴ糖20-mer(15mg)に変えたこと以外、製造例14と同様にして、目的物を得た。(13mg、白色粉末)
MS[M-H]-:3604.16
1H−NMR:チャートを図20に示す。
製造例1で得られた化合物(17mg)を、バッファー(塩化ナトリウム水溶液(300mM、1ml)及び酢酸ナトリウム水溶液(200mM、1ml)を混合して、氷酢酸にてpHを5.2に調整したもの)(2ml)に溶解し、bovine liver β-glucuronidase Type B-1(Sigma-Aldrich社製)(8mg)を加えて、37℃にて8時間インキュベートした。反応液を限外ろ過(ミリポア社製、Amicon Ultra 4ml 10K Nominal Molecular Weight Limit)して精製した後、AKTAシステム(GEヘルスケア バイオサイエンス株式会社製)を用いてゲルろ過クロマトグラフィー(G−10、16mm x 600mm、水)を行い脱塩し、目的の画分を凍結乾燥して、目的物を得た。(8mg、白色粉末)
MS[M-H]-:601.18
1H−NMR:チャートを図21に示す。
原料を製造例2で得られた化合物(11mg)に変えたこと以外、製造例23と同様にして、目的物を得た。(4mg、白色粉末)
MS[M-H]-:980.29
1H−NMR:チャートを図22に示す。
原料を製造例3で得られた化合物(10mg)に変えたこと以外、製造例23と同様にして、目的物を得た。(8mg、白色粉末)
MS[M-H]-:1359.37
1H−NMR:チャートを図23に示す。
原料を製造例4で得られた化合物(30mg)に変えたこと以外、製造例23と同様にして、目的物を得た。(15mg、白色粉末)
MS[M-H]-:1738.15
1H−NMR:チャートを図24に示す。
原料を製造例5で得られた化合物(14mg)に変えたこと以外、製造例23と同様にして、目的物を得た。(7mg、白色粉末)
MS[M-H]-:2117.50
1H−NMR:チャートを図25に示す。
原料を製造例9で得られた化合物(10mg)に変えたこと以外、製造例23と同様にして、目的物を得た。(5mg、白色粉末)
MS[M-H]-:3633.84
1H−NMR:チャートを図26に示す。
原料を製造例15で得られた化合物(15mg)に変えたこと以外、製造例23と同様にして、目的物を得た。(9mg、白色粉末)
MS[M-H]-:777.28
1H−NMR:チャートを図27に示す。
原料を製造例16で得られた化合物(11mg)に変えたこと以外、製造例23と同様にして、目的物を得た。(7mg、白色粉末)
MS[M-H]-:1156.41
1H−NMR:チャートを図28に示す。
原料を製造例17で得られた化合物(23mg)に変えたこと以外、製造例23と同様にして、目的物を得た。(15mg、白色粉末)
MS[M-H]-:1535.07
1H−NMR:チャートを図29に示す。
原料を製造例18で得られた化合物(14mg)に変えたこと以外、製造例23と同様にして、目的物を得た。(8mg、白色粉末)
MS[M-H]-:1914.60
1H−NMR:チャートを図30に示す。
原料を製造例22で得られた化合物(8mg)に変えたこと以外、製造例23と同様にして、目的物を得た。(5mg、白色粉末)
MS[M-H]-:3430.67
1H−NMR:チャートを図31に示す。
ヒアルロン酸ナトリウム(フードケミファ製、ヒアルロン酸 FCH-SU)とStreptomyces hyalurolyticus由来のヒアルロニダーゼ(アマノエンザイム製、ヒアルノニダーゼ“アマノ”1)から、文献Glycobiology, vol.11, No.1, pp.57-64, 2001に従って分離した不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖4-mer(8mg)を、メタノール(2ml)と水(1ml)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(4mg)を加えて撹拌した。室温に戻して一晩撹拌した。質量分析にて反応の終了を確認した。氷冷下で10%酢酸メタノール溶液(0.2ml)を加えた後、減圧下で濃縮した後、AKTAシステム(GEヘルスケア バイオサイエンス株式会社製)を用いてゲルろ過クロマトグラフィー(G−10、16mm x 600mm、水)を行い脱塩し、目的の画分を凍結乾燥して、目的物を得た。(3mg、白色粉末)
MS[M-H]-:759.61
1H−NMR:チャートを図32に示す。
原料を不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖6-mer(10mg)に変えたこと以外、製造例34と同様にして、目的物を得た。(9mg、白色粉末)
MS[M-H]-:1139.15
1H−NMR:チャートを図33に示す。
原料を不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖8-mer(10mg)に変えたこと以外、製造例34と同様にして、目的物を得た。(10mg、白色粉末)
MS[M-H]-:1518.49
1H−NMR:チャートを図34に示す。
原料を不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖10-mer(10mg)に変えたこと以外、製造例34と同様にして、目的物を得た。(10mg、白色粉末)
MS[M-H]-:1897.57
1H−NMR:チャートを図35に示す。
原料を不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖12-mer(10mg)に変えたこと以外、製造例34と同様にして、目的物を得た。(8mg、白色粉末)
MS[M-H]-:2276.99
1H−NMR:チャートを図36に示す。
原料を不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖20-mer(12mg)に変えたこと以外、製造例34と同様にして、目的物を得た。(10mg、白色粉末)
MS[M-H]-:3792.03
1H−NMR:チャートを図37に示す。
ヒアルロン酸ナトリウム(フードケミファ製、ヒアルロン酸 FCH-SU)とStreptomyces hyalurolyticus由来のヒアルロニダーゼ(アマノエンザイム製、ヒアルノニダーゼ“アマノ”1)から、文献Glycobiology, vol.11, No.1, pp.57-64, 2001に従って分離した不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖4-mer(10mg)を、ホウ酸塩緩衝液(pH9.18)(1ml)に溶解し、80℃にて1時間攪拌した。室温に戻し、メタノール(3ml)を加えた後、減圧濃縮した。残渣を水(2ml)に溶解し、ディスクフィルター(日本ポール社製、0.45μm)にてろ過した後、AKTAシステム(GEヘルスケア バイオサイエンス株式会社製)を用いてゲルろ過クロマトグラフィー(G−10、16mm x 600mm、水)を行い脱塩し、目的の画分を濃縮することで白色粉末を得た。
続いて、得られた白色粉末(6mg)をメタノール(1ml)と水(0.5ml)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(10mg)を加えて撹拌した。室温に戻して一晩撹拌した。質量分析にて反応の終了を確認した。氷冷下で10%酢酸メタノール溶液(0.2ml)を加えた後、減圧下で濃縮した。残渣を水(2ml)に溶解し、ディスクフィルター(日本ポール社製、0.45μm)にてろ過した後、AKTAシステム(GEヘルスケア バイオサイエンス株式会社製)を用いてゲルろ過クロマトグラフィー(G−10、16mm x 600mm、水)を行い脱塩し、目的の画分を凍結乾燥して、目的物を得た。(4mg、白色粉末)
MS[M-H]-:556.77
1H−NMR:チャートを図38に示す。
原料を不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖6-mer(10mg)に変えたこと以外、製造例40と同様にして、目的物を得た。(7mg、白色粉末)
MS[M-H]-:935.49
1H−NMR:チャートを図39に示す。
原料を不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖8-mer(10mg)に変えたこと以外、製造例40と同様にして、目的物を得た。(6mg、白色粉末)
MS[M-H]-:1314.21
1H−NMR:チャートを図40に示す。
原料を不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖10-mer(10mg)に変えたこと以外、製造例40と同様にして、目的物を得た。(7mg、白色粉末)
MS[M-H]-:1693.58
1H−NMR:チャートを図41に示す。
原料を不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖12-mer(10mg)に変えたこと以外、製造例40と同様にして、目的物を得た。(6mg、白色粉末)
MS[M-H]-:2073.41
1H−NMR:チャートを図42に示す。
ヒアルロン酸オリゴ糖4-mer(10mg)に、ベンジルアミン(24mg)、ボロン酸(20mg)、酢酸ナトリウム(40mg)及びシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(15mg)をメタノール(0.5ml)と水(0.5ml)に溶解した溶液を加えて50℃で6時間撹拌した。質量分析にて反応の終了を確認した。
減圧下で濃縮した後、水(2ml)に溶解し、ディスクフィルター(日本ポール社製、0.45μm)にてろ過した。ゲルろ過クロマトグラフィー(G−10、16mm x 600mm、水)を行い精製し、目的の画分を凍結乾燥して、目的物を得た。(8mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図43に示す。
ヒアルロン酸オリゴ糖4-mer(10mg)に、フェニルアラニン(5mg)、酢酸(10μl)、酢酸ナトリウム(10mg)及びシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(10mg)を、メタノール(0.2ml)と水(0.2ml)に溶解した溶液を加えて60℃で6時間撹拌した。質量分析にて反応の終了を確認した。
減圧下で濃縮した後、残渣にジクロロメタン(5ml)と水(5ml)を加えて抽出した。水相を減圧下で濃縮した後、水(2ml)に溶解し、ディスクフィルター(日本ポール社製、0.45μm)にてろ過した。ゲルろ過クロマトグラフィー(G−10、16mm x 600mm、水)を行い精製し、目的の画分を凍結乾燥して、目的物を得た。(11mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図44に示す。
フェニルアラニンをプロリンに変えたこと以外、製造例46と同様にして、目的物を得た。(8mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図45に示す。
フェニルアラニンをトリプトファンに変えたこと以外、製造例46と同様にして、目的物を得た。(7mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図46に示す。
フェニルアラニンをグリシルフェニルアラニンアミドに変えたこと以外、製造例46と同様にして、目的物を得た。(4mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図47に示す。
フェニルアラニンをフェニルアラニルグリシンに変えたこと以外、製造例46と同様にして、目的物を得た。(14mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図48に示す。
出発物質をヒアルロン酸オリゴ糖4-mer(10mg)からヒアルロン酸オリゴ糖10-mer(20mg)に、またベンジルアミンを4−クロロアニリンに変えたこと以外、製造例45と同様にして、目的物を得た。(10mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図49に示す。
ヒアルロン酸オリゴ糖4-merをヒアルロン酸オリゴ糖10-merに、ベンジルアミンを2−アミノピリジンに変えたこと以外、製造例45と同様にして、目的物を得た。(12mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図50に示す。
ヒアルロン酸オリゴ糖4-merをヒアルロン酸オリゴ糖10-merに、フェニルアラニンをフェニルアラニルグリシルグリシンに変えたこと以外、製造例46と同様にして、目的物を得た。(5mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図51に示す。
ヒアルロン酸オリゴ糖4-merをヒアルロン酸オリゴ糖10-merに変えたこと以外、製造例46と同様にして、目的物を得た。(5mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図52に示す。
以下の実施例1〜48に記載の方法により、表8〜14で示される本発明化合物を製造した。なお、質量分析は、QSTAR pulsar i(アプライドシステムズジャパン株式会社)による。
製造例1で合成した化合物(12mg)を水(1ml)に溶解し、トリブチルアミン(100μl)を加えて撹拌した後、減圧下で濃縮した。N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)を加えて共沸を2回行なった。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、ピリジン・三酸化硫黄(150mg)を加えて、窒素雰囲気下42℃で3時間撹拌した。
4℃下、水(1ml)を加えた後、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液(30ml)を加えて沈殿化させ、Voltex mixerで撹拌した後、冷却遠心分離(4℃、3000rpm、15分)して、沈殿物を捕集した。上清を捨て、残渣に水(1ml)を加えて溶解し、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液(20ml)を加えて沈殿化させ、Voltex mixerで撹拌した後、冷却遠心分離(4℃、3000rpm、15分)して、沈殿物を捕集した。再度、上清を捨て、残渣に水(1ml)を加えて溶解し、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液(20ml)を加えて沈殿化させ、Voltex mixerで撹拌した後、冷却遠心分離(4℃、3000rpm、15分)して、沈殿物を捕集した。上清を捨て、残渣を水(2ml)に溶解した後、減圧濃縮した。
残渣を水(2ml)に溶解し、ディスクフィルター(日本ポール社製、0.45μm)にてろ過した。AKTAシステム(GEヘルスケア バイオサイエンス株式会社製)を用いてゲルろ過クロマトグラフィー(G−10、16mm x 600mm、水)を行い脱塩し、目的の画分を凍結乾燥して、化合物1を得た。(24mg、白色粉末)
[M+2Na]2+:994.75
1H−NMR:チャートを図53に示す。
原料を製造例2で得られた化合物(47mg)に変えたこと以外、実施例1と同様にして、化合物2を得た。(76mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図54に示す。
原料を製造例3で得られた化合物(51mg)に変えたこと以外、実施例1と同様にして、化合物3を得た。(108mg、白色粉末)
[M+3Na]3+:1210.10
1H−NMR:チャートを図55に示す。
原料を製造例4で合成した化合物(48mg)に変えたこと以外、実施例1と同様にして、化合物4を得た。(92mg、白色粉末)
[M+3Na]3+:1479.73
1H−NMR:チャートを図56に示す。
実施例5
原料を製造例5で得られた化合物(60mg)に変えたこと以外、実施例1と同様にして、化合物5を得た。(112mg、白色粉末)
[M+4Na]4+:1317.74
1H−NMR:チャートを図57に示す。
原料を製造例6で得られた化合物(20mg)に変えたこと以外、実施例1と同様にして、化合物6を得た。(22mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図58に示す。
製造例7で得られた化合物(10mg)にをN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、ピリジン・三酸化硫黄(150mg)を加えて、窒素雰囲気下42℃で3時間撹拌した。
4℃下、水(1ml)を加えた後、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液(25ml)を加えて沈殿化させ、Voltex mixerで撹拌した後、冷却遠心分離(4℃、3000rpm、15分)して、沈殿物を捕集した。上清を捨て、残渣に水(1ml)を加えて溶解し、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液(20ml)を加えて沈殿化させ、Voltex mixerで撹拌した後、冷却遠心分離(4℃、3000rpm、15分)して、沈殿物を捕集した。再度、上清を捨て、残渣に水(1ml)を加えて溶解し、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液(20ml)を加えて沈殿化させ、Voltex mixerで撹拌した後、冷却遠心分離(4℃、3000rpm、15分)して、沈殿物を捕集した。上清を捨て、残渣を水(2ml)に溶解した後、減圧濃縮した。
残渣を水(2ml)に溶解し、ディスクフィルター(日本ポール社製、0.45μm)にてろ過した。AKTAシステム(GEヘルスケア バイオサイエンス株式会社製)を用いてゲルろ過クロマトグラフィー(G−10、16mm x 600mm、水)を行い脱塩し、目的の画分を凍結乾燥して、化合物7を得た。(16mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図59に示す。
原料を製造例8で得られた化合物(20mg)に変えたこと以外、実施例7と同様にして、化合物8を得た。(33mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図60に示す。
原料を製造例9で得られた化合物(39mg)に変えたこと以外、実施例1と同様にして、化合物9を得た。(90mg、白色粉末)
[M+5Na]5+:1707.07
1H−NMR:チャートを図61に示す。
原料を製造例10で得られた化合物(24mg)に変えたこと以外、実施例1と同様にして、化合物10を得た。(48mg、白色粉末)
[M+3Na]3+:1493.42
1H−NMR:チャートを図62に示す。
原料を製造例11で得られた化合物(17mg)に変えたこと以外、実施例1と同様にして、化合物11を得た。(34mg、白色粉末)
[M+3Na]3+:1505.11
1H−NMR:チャートを図63に示す。
原料を製造例12で得られた化合物(10mg)に変えたこと以外、実施例1と同様にして、化合物12を得た。(10mg、白色粉末)
実施例13
原料を製造例13で得られた化合物(10mg)に変えたこと以外、実施例1と同様にして、化合物13を得た。(21mg、白色粉末)
製造例14で得られた化合物(18mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、ピリジン・三酸化硫黄(300mg)を加えて、窒素雰囲気下42℃で3時間撹拌した。
4℃下、水(1ml)を加えた後、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液(25ml)を加えて沈殿化させ、Voltex mixerで撹拌した後、冷却遠心分離(4℃、3000rpm、15分)して、沈殿物を捕集した。上清を捨て、残渣に水(1ml)を加えて溶解し、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液(20ml)を加えて沈殿化させ、Voltex mixerで撹拌した後、冷却遠心分離(4℃、3000rpm、15分)して、沈殿物を捕集した。再度、上清を捨て、残渣に水(1ml)を加えて溶解し、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液(25ml)を加えて沈殿化させ、Voltex mixerで撹拌した後、冷却遠心分離(4℃、3000rpm、15分)して、沈殿物を捕集した。上清を捨て、残渣を水(2ml)に溶解した後、ディスクフィルター(日本ポール社製、0.45μm)にてろ過した。AKTAシステム(GEヘルスケア バイオサイエンス株式会社製)を用いてゲルろ過クロマトグラフィー(G−10、16mm x 600mm、水)を行い脱塩し、目的の画分を凍結乾燥して、化合物14を得た。(30mg、白色粉末)
[M+2Na]2+:791.30
1H−NMR:チャートを図64に示す。
原料を製造例15で得られた化合物(34mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物15を得た。(72mg、白色粉末)
[M+3Na]3+:804.83
1H−NMR:チャートを図65に示す。
原料を製造例16で得られた化合物(8mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物16を得た。(11mg、白色粉末)
[M+3Na]3+:1074.42
1H−NMR:チャートを図66に示す。
原料を製造例17で得られた化合物(8mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物17を得た。(14mg、白色粉末)
[M+3Na]3+:1344.06
1H−NMR:チャートを図67に示す。
原料を製造例18で得られた化合物(16mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物18を得た。(23mg、白色粉末)
[M+4Na]4+:1217.00
1H−NMR:チャートを図68に示す。
原料を製造例19で得られた化合物(11mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物19を得た。(9mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図69に示す。
原料を製造例20で得られた化合物(5mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物20を得た。(8mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図70に示す。
原料を製造例21で得られた化合物(8mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物21を得た。(11mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図71に示す。
原料を製造例22で得られた化合物(13mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物22を得た。(14mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図72に示す。
原料を製造例23で得られた化合物(8mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物23を得た。(14mg、白色粉末)
[M+2Na]2+:793.81
1H−NMR:チャートを図73に示す。
原料を製造例24で得られた化合物(4mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物24を得た。(7mg、白色粉末)
[M+2H]2+:1176.25
1H−NMR:チャートを図74に示す。
原料を製造例25で得られた化合物(8mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物25を得た。(11mg、白色粉末)
[M+3Na]3+:1076.10
1H−NMR:チャートを図75に示す。
原料を製造例26で得られた化合物(15mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物26を得た。(26mg、白色粉末)
[M+3Na]3+:1345.72
1H−NMR:チャートを図76に示す。
原料を製造例27で得られた化合物(7mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物27を得た。(11mg、白色粉末)
[M+4Na]4+:1616.67
1H−NMR:チャートを図77に示す。
原料を製造例28で得られた化合物(5mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物28を得た。(7mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図78に示す。
原料を製造例29で得られた化合物(9mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物29を得た。(16mg、白色粉末)
[M+2H]2+:972.77
1H−NMR:チャートを図79に示す。
原料を製造例30で得られた化合物(7mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物30を得た。(8mg、白色粉末)
[M+2H]2+:1377.20
1H−NMR:チャートを図80に示す。
原料を製造例31で得られた化合物(15mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物31を得た。(21mg、白色粉末)
[M+3Na]3+:1210.07
1H−NMR:チャートを図81に示す。
原料を製造例32で得られた化合物(8mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物32を得た。(9mg、白色粉末)
[M+3H]3+:1458.34
1H−NMR:チャートを図82に示す。
原料を製造例33で得られた化合物(5mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物33を得た。(7mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図83に示す。
製造例36で合成した化合物(7mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.7ml)に溶解し、トリエチルアミン・三酸化硫黄(75mg)、トリフルオロメタンスルホン酸(12μl)を加えて、窒素雰囲気下0℃で48時間撹拌した。
0℃下、水(1ml)を加えた後、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液(25ml)を加えて沈殿化させ、Voltex mixerで撹拌した後、冷却遠心分離(4℃、3000rpm、15分)して、沈殿物を捕集した。上清を捨て、残渣に水(1ml)を加えて溶解し、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液(25ml)を加えて沈殿化させ、Voltex mixerで撹拌した後、冷却遠心分離(4℃、3000rpm、15分)して、沈殿物を捕集した。再度、上清を捨て、残渣に水(1ml)を加えて溶解し、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液(25ml)を加えて沈殿化させ、Voltex mixerで撹拌した後、冷却遠心分離(4℃、3000rpm、15分)して、沈殿物を捕集した。上清を捨て、残渣を水(2ml)に溶解した後、ディスクフィルター(日本ポール社製、0.45μm)にてろ過した。AKTAシステム(GEヘルスケア バイオサイエンス株式会社製)を用いてゲルろ過クロマトグラフィー(G−10、16mm x 600mm、水)を行い脱塩し、目的の画分を凍結乾燥して、化合物34を得た。(9mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図84に示す。
原料を製造例37で得られた化合物(10mg)に変えたこと以外、実施例34と同様にして、化合物35を得た。(14mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図85に示す。
原料を製造例38で得られた化合物(10mg)に変えたこと以外、実施例34と同様にして、化合物36を得た。(15mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図86に示す。
原料を製造例41で得られた化合物(9mg)に変えたこと以外、実施例34と同様にして、化合物37を得た。(11mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図87に示す。
原料を製造例44で得られた化合物(12mg)に変えたこと以外、実施例34と同様にして、化合物38を得た。(20mg、黄色粉末)
1H−NMR:チャートを図88に示す。
原料を製造例45で得られた化合物(8mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物39を得た。(12mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図89に示す。
原料を製造例46で得られた化合物(10mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物40を得た。(16mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図90に示す。
原料を製造例47で得られた化合物(8mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物41を得た。(14mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図91に示す。
原料を製造例48で得られた化合物(7mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物42を得た。(12mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図92に示す。
原料を製造例49で得られた化合物(4mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物43を得た。(9mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図93に示す。
原料を製造例50で得られた化合物(10mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物44を得た。(24mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図94に示す。
原料を製造例51で得られた化合物(10mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物45を得た。(21mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図95に示す。
原料を製造例52で得られた化合物(12mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物46を得た。(15mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図96に示す。
原料を製造例53で得られた化合物(5mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物47を得た。(9mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図97に示す。
原料を製造例54で得られた化合物(5mg)に変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物48を得た。(9mg、白色粉末)
1H−NMR:チャートを図98に示す。
表15で示される本発明化合物(既知化合物)を、文献Glycobiology, vol.11, No.1, pp.57-64, 2001に記載の方法に従って製造した。
購入入手したヒアルロン酸ナトリウム(資生堂製、BIO Sodium Hyaluronate HA9)とウシ精巣由来ヒアルロニダーゼ(calbiochem社製、Hyaluronidase Bovine T 100KU)から、文献Glycobiology, vol.12, No.7, pp.421-426, 2002に従って分離したヒアルロン酸オリゴ糖4-mer(20mg)を原料にし、上記文献Glycobiology, vol.11, No.1, pp.57-64, 2001に従って、化合物49を得た。(21mg、白色粉末)
原料をヒアルロン酸オリゴ糖10-mer(43mg)に変えたこと以外、参考例1と同様にして、化合物50を得た。(86mg、白色粉末)
原料をヒアルロン酸オリゴ糖16-mer(75mg)に変えたこと以外、参考例1と同様にして、化合物51を得た。(80mg、白色粉末)
原料をヒアルロン酸オリゴ糖20-mer(23mg)に変えたこと以外、参考例1と同様にして、化合物52を得た。(42mg、白色粉末)
原料をヒアルロン酸オリゴ糖22-mer(17mg)に変えたこと以外、参考例1と同様にして、化合物53を得た。(25mg、白色粉末)
原料をヒアルロン酸オリゴ糖24〜32-mer(20mg)に変えたこと以外、参考例1と同様にして、化合物54を得た。(18mg、白色粉末)
原料をヒアルロン酸オリゴ糖34〜46-mer(24mg)に変えたこと以外、参考例1と同様にして、化合物55を得た。(39mg、白色粉末)
化合物49〜55の構造を下記表15に記す。
実験には、Hartley系モルモット(雄、初回感作時6〜7週齢)を用いた。
入荷した動物は、検疫及び順化のため、7日間以上の予備飼育後、実験に使用した。
初回感作として、1ml中に卵白アルブミン(OVA)1mg及び水酸化アルミニウムゲル(Alum)10mgを含有する生理食塩水溶液を、動物あたり1ml背部皮下に投与した。初回感作1週間後の1回、又は1週間後と2週間後の2回、10mg/mlのOVA生理食塩水溶液を20μlずつ、マイクロピペットを用いて両側の鼻腔内に投与することで局所感作を行った。
群分けは、感作終了日の体重及び感作開始日から感作終了日までの体重変動を指標とし、二次元層別無作為抽出法により行なった。
最終感作1週間後、20mg/mlのOVA生理食塩水溶液を10μlずつ、両側の鼻腔内に投与し、抗原抗体反応を誘発した。Control群(非誘発群)には同様に生理食塩水を投与した。
被験物質は、誘発30分前に、10μlずつ、両側の鼻腔内に投与した。被験物質は、生理食塩水に溶解し、500μg/mlの濃度の溶液を投与に使用した。Control群(非誘発群)及びSaline群(溶媒対照群)には、同様に生理食塩水を投与した。尚、対照薬(化合物0)として「Flunase」(グラクソ・スミスクライン株式会社製)を使用した。
鼻腔抵抗の測定は、誘発当日の誘発前、誘発10分後、2、3、4、5、6及び7時間後に行った。各測定時間に1回、それぞれ100呼吸分の鼻腔抵抗(nasal airway resistance, nRaw)を測定し、その平均値を各測定時間におけるnRawとし、nRawの増加率を算出して鼻腔抵抗の指標とした。
鼻腔抵抗(nRaw)の増加率(%)は次式で求めた。
図99及び図100から、本発明化合物は、即時型アレルギー反応抑制効果を示すとともに、遅発型アレルギー反応抑制効果を示す。
実験には、Hartley系モルモット(雄、5週齢以上)を用いた。
モルモットにOVAを免疫して得た抗OVA血清を生理食塩水で500倍に希釈した(A液)。
下記表16に示す被験物質を生理食塩水で200μg/mlに希釈した(B液)。
B液を250倍に希釈したモルモット抗OVA血清と等量ずつ混合し、最終濃度を被験物質100μg/ml、抗OVA血清500倍にした(C液)。
エーテル麻酔後に背部剪毛したモルモットの背部に、1スポットあたり100μlの生理食塩水、A液、あるいはC液を皮内注射した。
約3時間後に、0.2〜0.4%のOVAを含む0.5%エバンスブルー生理食塩水溶液を0.8〜1ml/bodyで静脈内投与した。
30分以内に放血して皮を剥ぎ、各スポットの色素量を画像処理により定量した。画像処理において、抗OVA血清のみ投与のスポットの色素量を100%とした時の被験物質による抑制度を調べた。結果を表16に示す。(N = 3 or 6)
実験には、Hartley系モルモット(雄、5週齢以上)を用いた。
被験物質を生理食塩水にて100μg/mlに希釈した。
また、コントロールとして硫酸化ヒアルロン酸(4糖〜約70糖の混合物;特開平11−147901号公報の実施例(製造例1)などに従って合成。)を用いた。
エーテル麻酔後に背部剪毛したモルモットの背部に、1スポットあたり100μlの生理食塩水、あるいは被験物質の生理食塩水溶液を皮内注射した。
0.5%エバンスブルー生理食塩水溶液を1ml/bodyで静脈内投与した。
30分以内に放血して皮を剥ぎ、各スポットの色素量を画像処理により定量した。
結果を、デキストラン(dextran sulfate 10000)投与のスポットの色素量を100%とした時の被験物質の血管透過率として図101〜図103に示す。
化合物4及び化合物50について、1mg/ml水溶液を調整し、HPLC分析を行なった。
これらの溶液を冷所(2〜8℃)及び室温でそれぞれ保存し、経時的に4ヶ月までHPLC分析を行い、それぞれのピークのパターン変化を調べた。
カラム:Mightysil RP−18 GP(3μm、4.6x50mm)
カラム温度:40℃
移動相A:2mMのTBAPを含む20mM KH2PO4/MeCN(70:30)
移動相B:MeCN/2mMのTBAPを含む20mM KH2PO4(80:20)
グラジエント条件:Initial;A 100%、B0%
0分〜20分で、A 100→95%、B 0→5%,直線
流量:1ml/min
検出:UV(210nm)
注入量:約5μg/5μl
(TBAP:tetrabutylammonium phosphate)
結果を下記表17に示す。
一般式(IA)のYが(d)又は(e)である化合物群及び一般式(IB)である化合物群は、低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体の中でも、水溶液中での安定性の高い化合物として、特に有用である。
Claims (7)
- 下記一般式(IB):
で表される低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする花粉症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎及び喘息から選ばれるアレルギー性疾患の予防及び/又は治療剤。 - nが3、4又は5である、請求項1記載の予防及び/又は治療剤。
- nが4又は5である、請求項2記載の予防及び/又は治療剤。
- 花粉症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎及び喘息から選ばれるアレルギー性疾患の予防及び/又は治療剤の製造のための請求項1〜3のいずれかに記載の低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩の使用。
- nが3、4又は5である、請求項5記載の低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
- 請求項5又は6記載の低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
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