JPH11147901A - カリクレイン−キニン系阻害剤 - Google Patents
カリクレイン−キニン系阻害剤Info
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- JPH11147901A JPH11147901A JP31825697A JP31825697A JPH11147901A JP H11147901 A JPH11147901 A JP H11147901A JP 31825697 A JP31825697 A JP 31825697A JP 31825697 A JP31825697 A JP 31825697A JP H11147901 A JPH11147901 A JP H11147901A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 副作用が少ないカリクレイン−キニン系阻害
剤及びカリクレイン−キニン系の関与する各種疾患治療
または阻害剤を提供すること。 【解決手段】 酸性ムコ多糖類およびその生理学的に許
容される塩より成る群から選ばれる少なくとも１種を有
効成分として含有するカリクレイン−キニン系阻害剤及
び多硫酸化ヒアルロン酸，多硫酸化コンドロイチン硫酸
および多硫酸化デルマタン硫酸より成る群から選ばれる
少なくとも１種を有効成分として含有する各種疾患治療
又は予防剤。
剤及びカリクレイン−キニン系の関与する各種疾患治療
または阻害剤を提供すること。 【解決手段】 酸性ムコ多糖類およびその生理学的に許
容される塩より成る群から選ばれる少なくとも１種を有
効成分として含有するカリクレイン−キニン系阻害剤及
び多硫酸化ヒアルロン酸，多硫酸化コンドロイチン硫酸
および多硫酸化デルマタン硫酸より成る群から選ばれる
少なくとも１種を有効成分として含有する各種疾患治療
又は予防剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はカリクレイン−キニ
ン系阻害剤に関する。より具体的には，血漿カリクレイ
ン活性に対する影響によりスクリーニングされた酸性ム
コ多糖類のカリクレイン−キニン系阻害剤としての用途
に関する。さらに、本発明は、化学的に多硫酸化して得
られた多硫酸化ムコ多糖類を有効成分として含有する種
々の疾患の治療または予防剤に関する。
ン系阻害剤に関する。より具体的には，血漿カリクレイ
ン活性に対する影響によりスクリーニングされた酸性ム
コ多糖類のカリクレイン−キニン系阻害剤としての用途
に関する。さらに、本発明は、化学的に多硫酸化して得
られた多硫酸化ムコ多糖類を有効成分として含有する種
々の疾患の治療または予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】高分子および低分子キニノーゲンがセリ
ンプロテアーゼの一種である血漿カリクレインによる分
解を受け，生理活性ペプチドであるブラジキニンが生成
する系をカリクレイン−キニン系という。
ンプロテアーゼの一種である血漿カリクレインによる分
解を受け，生理活性ペプチドであるブラジキニンが生成
する系をカリクレイン−キニン系という。
【０００３】アレルギー性鼻炎やアレルギー性喘息の各
症状，例えば，鼻汁，くしゃみ，咳発作等のメカニズム
において，カリクレイン−キニン系が重要な役割をして
いることが近年明らかになった（Claude Bertrand ら．
Tips，17，255 〜259 1996）。即ち、鼻，咽頭，気管
といった気道がアレルゲンによって感作されると，キニ
ノーゲンから血漿カリクレインによってブラジキニンが
生成し，これが知覚神経に作用して知覚神経からのニュ
ーロキニン A やサブスタンス P などのタキキニンの分
泌を誘導し，気道における血漿浸潤，粘液分泌，気管支
収縮，咳発作等の各種アレルギー反応を引き起こすこと
が明らかになった。
症状，例えば，鼻汁，くしゃみ，咳発作等のメカニズム
において，カリクレイン−キニン系が重要な役割をして
いることが近年明らかになった（Claude Bertrand ら．
Tips，17，255 〜259 1996）。即ち、鼻，咽頭，気管
といった気道がアレルゲンによって感作されると，キニ
ノーゲンから血漿カリクレインによってブラジキニンが
生成し，これが知覚神経に作用して知覚神経からのニュ
ーロキニン A やサブスタンス P などのタキキニンの分
泌を誘導し，気道における血漿浸潤，粘液分泌，気管支
収縮，咳発作等の各種アレルギー反応を引き起こすこと
が明らかになった。
【０００４】さらに，インフルエンザウイルスやライノ
ウイルス（rhinovirus）によって起こる感染症による鼻
炎にブラジキニンが大きく関わっていることが報告され
ており（Yogi Shibayamaら，Immunopharmacology，33，
311〜313，1996）、また、バクテリアの感染等による急
性腸炎、潰瘍性大腸炎のような慢性的な腸炎およびこれ
らの腸炎において起こる下痢等の症状とカリクレイン−
キニン系の関係も報告されている（Standnicki A ら，D
igestive Diseases and Science，912〜920，1996）。
ウイルス（rhinovirus）によって起こる感染症による鼻
炎にブラジキニンが大きく関わっていることが報告され
ており（Yogi Shibayamaら，Immunopharmacology，33，
311〜313，1996）、また、バクテリアの感染等による急
性腸炎、潰瘍性大腸炎のような慢性的な腸炎およびこれ
らの腸炎において起こる下痢等の症状とカリクレイン−
キニン系の関係も報告されている（Standnicki A ら，D
igestive Diseases and Science，912〜920，1996）。
【０００５】このことからカリクレイン−キニン系を阻
害すれば，アレルギー性鼻炎およびアレルギー性喘息等
の各種アレルギー性反応の症状を抑制できる。また，ウ
イルス感染による鼻炎およびバクテリアの感染等によっ
て引き起こされる腸炎の各症状も抑制できる。
害すれば，アレルギー性鼻炎およびアレルギー性喘息等
の各種アレルギー性反応の症状を抑制できる。また，ウ
イルス感染による鼻炎およびバクテリアの感染等によっ
て引き起こされる腸炎の各症状も抑制できる。
【０００６】しかし、酸性ムコ多糖類にカリクレイン−
キニン系を阻害する作用があるという報告はない。
キニン系を阻害する作用があるという報告はない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、副作
用が少なく，カリクレイン−キニン系を阻害し、カリク
レイン−キニン系の関与する各種疾患治療剤を提供する
ことである。
用が少なく，カリクレイン−キニン系を阻害し、カリク
レイン−キニン系の関与する各種疾患治療剤を提供する
ことである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】今回われわれは，前述の
ようにさなざまな疾患を引き起こすカリクレイン−キニ
ン系を阻害する目的で研究を行った結果，天然に存在す
る酸性ムコ多糖類が血漿カリクレイン阻害作用を有して
おり，さらに天然に存在する酸性ムコ多糖類に化学的に
硫酸基を導入することによって合成した多硫酸化ムコ多
糖類が強い血漿カリクレイン阻害作用を有していること
を発見した。
ようにさなざまな疾患を引き起こすカリクレイン−キニ
ン系を阻害する目的で研究を行った結果，天然に存在す
る酸性ムコ多糖類が血漿カリクレイン阻害作用を有して
おり，さらに天然に存在する酸性ムコ多糖類に化学的に
硫酸基を導入することによって合成した多硫酸化ムコ多
糖類が強い血漿カリクレイン阻害作用を有していること
を発見した。
【０００９】本発明においては、上記のような、天然物
を原料として化学的に硫酸基を導入することによって合
成した酸性ムコ多糖類を、「多硫酸化ムコ多糖類」とい
う。従って、本発明においては、単に「酸性ムコ多糖
類」とある場合は、天然に存在する酸性ムコ多糖類及び
多硫酸化ムコ多糖類を意味する。
を原料として化学的に硫酸基を導入することによって合
成した酸性ムコ多糖類を、「多硫酸化ムコ多糖類」とい
う。従って、本発明においては、単に「酸性ムコ多糖
類」とある場合は、天然に存在する酸性ムコ多糖類及び
多硫酸化ムコ多糖類を意味する。
【００１０】また，天然に存在する酸性ムコ多糖類は本
来生体内物質であり，毒性を有していないことが知られ
ている（Nan-Shan Chang ら，J. Leukoc. Biol，55，77
8〜785，1994）。従って，本発明によれば，酸性ムコ多
糖類またはその生理学的に許容される塩を有効成分とし
て含有する，副作用の少ない，カリクレイン−キニン系
阻害剤が提供できる。
来生体内物質であり，毒性を有していないことが知られ
ている（Nan-Shan Chang ら，J. Leukoc. Biol，55，77
8〜785，1994）。従って，本発明によれば，酸性ムコ多
糖類またはその生理学的に許容される塩を有効成分とし
て含有する，副作用の少ない，カリクレイン−キニン系
阻害剤が提供できる。
【００１１】即ち、本発明は、酸性ムコ多糖類特に、多
硫酸化ムコ多糖類（好ましくは、多硫酸化ヒアルロン
酸，多硫酸化コンドロイチン硫酸および多硫酸化デルマ
タン硫酸）またはその生理学的に許容される塩より成る
群から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有す
るカリクレイン−キニン系阻害剤に係る。
硫酸化ムコ多糖類（好ましくは、多硫酸化ヒアルロン
酸，多硫酸化コンドロイチン硫酸および多硫酸化デルマ
タン硫酸）またはその生理学的に許容される塩より成る
群から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有す
るカリクレイン−キニン系阻害剤に係る。
【００１２】さらに、本発明は、多硫酸化ヒアルロン
酸，多硫酸化コンドロイチン硫酸および多硫酸化デルマ
タン硫酸より成る群から選ばれる少なくとも１種を有効
成分として含有する、鼻炎（特に、アレルギー性または
ウイルス感染等による鼻炎）、喘息（特にアレルギー性
喘息）、急性腸炎または慢性腸炎の治療または予防剤に
係る。
酸，多硫酸化コンドロイチン硫酸および多硫酸化デルマ
タン硫酸より成る群から選ばれる少なくとも１種を有効
成分として含有する、鼻炎（特に、アレルギー性または
ウイルス感染等による鼻炎）、喘息（特にアレルギー性
喘息）、急性腸炎または慢性腸炎の治療または予防剤に
係る。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明において有効成分として用
いられる酸性ムコ多糖類とは，ヘキソサミンとウロン酸
またはガラクトースよりなる繰り返し糖単位を持つ高分
子の多糖類であり，天然に存在するもの、及びその天然
物を原料として化学的に硫酸基を導入することによって
合成した多硫酸化ムコ多糖類を意味する。
いられる酸性ムコ多糖類とは，ヘキソサミンとウロン酸
またはガラクトースよりなる繰り返し糖単位を持つ高分
子の多糖類であり，天然に存在するもの、及びその天然
物を原料として化学的に硫酸基を導入することによって
合成した多硫酸化ムコ多糖類を意味する。
【００１４】これら酸性ムコ多糖類は，必要により，ナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属の水酸化物もしく
は炭酸塩，またはアミン類等を用いる造塩反応により得
られる生理学的に許容される塩形態として使用すること
もできる。
トリウム、カリウム等のアルカリ金属の水酸化物もしく
は炭酸塩，またはアミン類等を用いる造塩反応により得
られる生理学的に許容される塩形態として使用すること
もできる。
【００１５】本発明で、ヘキソサミンとは、広く、ヘキ
ソースのヒドロキシル基がアミノ基で置換された化合物
を意味するが、具体的には、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガ
ラクトサミン等が挙げられる。
ソースのヒドロキシル基がアミノ基で置換された化合物
を意味するが、具体的には、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガ
ラクトサミン等が挙げられる。
【００１６】また、ウロン酸とは、アルドースの第一ア
ルコールが酸化されてカルボキシル基となったものを広
く意味するが、具体的には、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−イ
ズロン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、Ｄ−マンヌロン酸等の
ウロン酸が例示される。これらの中でも、Ｄ−グルクロ
ン酸、Ｌ−イズロン酸が好ましい。
ルコールが酸化されてカルボキシル基となったものを広
く意味するが、具体的には、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−イ
ズロン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、Ｄ−マンヌロン酸等の
ウロン酸が例示される。これらの中でも、Ｄ−グルクロ
ン酸、Ｌ−イズロン酸が好ましい。
【００１７】天然のムコ多糖類の具体例としては，ヒア
ルロン酸，コンドロイチン４硫酸および６硫酸，デルマ
タン硫酸，コンドロイチン，ケラタン硫酸等が挙げられ
る。
ルロン酸，コンドロイチン４硫酸および６硫酸，デルマ
タン硫酸，コンドロイチン，ケラタン硫酸等が挙げられ
る。
【００１８】また，天然に存在するムコ多糖類を化学的
に多硫酸化した多硫酸化ムコ多糖類としては，多硫酸化
ヒアルロン酸，多硫酸化デルマタン硫酸，多硫酸化コン
ドロイチン硫酸等が挙げられる。
に多硫酸化した多硫酸化ムコ多糖類としては，多硫酸化
ヒアルロン酸，多硫酸化デルマタン硫酸，多硫酸化コン
ドロイチン硫酸等が挙げられる。
【００１９】多硫酸化ムコ多糖類が硫酸化後に有する硫
酸基の数は特に限定されないが、繰り返し糖単位当たり
１個より多く、特に１．３〜４個、さらに２〜４個の硫
酸基を有するように硫酸化することが好ましい。
酸基の数は特に限定されないが、繰り返し糖単位当たり
１個より多く、特に１．３〜４個、さらに２〜４個の硫
酸基を有するように硫酸化することが好ましい。
【００２０】本発明で用いられる酸性ムコ多糖類又はそ
の塩の分子量は、多糖の種類によっても異なり限定され
るものではないが、その平均分子量が、数平均分子量で
数千〜数十万程度であることが望ましい。
の塩の分子量は、多糖の種類によっても異なり限定され
るものではないが、その平均分子量が、数平均分子量で
数千〜数十万程度であることが望ましい。
【００２１】天然に存在するムコ多糖類の多硫酸化は，
既知の方法、例えば、天然に存在するムコ多糖類と硫酸
化剤を適当な溶媒に溶解させ、加熱して反応させる。
既知の方法、例えば、天然に存在するムコ多糖類と硫酸
化剤を適当な溶媒に溶解させ、加熱して反応させる。
【００２２】硫酸化剤としては、多硫酸化の目的を達成
できるものであれば特に限定されなるものではないが、
無水硫酸とピリジンもしくはトリメチルアミン等の錯体
を使用するのが好ましい。
できるものであれば特に限定されなるものではないが、
無水硫酸とピリジンもしくはトリメチルアミン等の錯体
を使用するのが好ましい。
【００２３】天然に存在するムコ多糖類と多硫酸化剤の
使用割合は，目的とする多硫酸化ムコ多糖類の硫酸化率
（または硫黄含有率）および反応条件に従って任意に選
ぶことができるが、一般に、ムコ多糖類１重量部に対し
て２〜１０重量部となるような割合で使用する。
使用割合は，目的とする多硫酸化ムコ多糖類の硫酸化率
（または硫黄含有率）および反応条件に従って任意に選
ぶことができるが、一般に、ムコ多糖類１重量部に対し
て２〜１０重量部となるような割合で使用する。
【００２４】溶媒としては、例えば、ジメチルホルムア
ミドを挙げることができる。
ミドを挙げることができる。
【００２５】反応温度、反応時間は所期の硫酸化率が達
成できる限り、特に限定されるものではないが、例え
ば、４０〜９０℃において、３０分〜２０日間反応させ
る。
成できる限り、特に限定されるものではないが、例え
ば、４０〜９０℃において、３０分〜２０日間反応させ
る。
【００２６】このようにして得られる化学的に合成した
多硫酸化ムコ多糖類は，各種修飾多糖類で常用されてい
る精製操作により精製することができる。具体的な精製
操作には，中和，透析による脱塩，有機溶媒添加の沈殿
操作による回収操作，もしくは凍結乾燥による回収操作
等の工程が含まれる。
多硫酸化ムコ多糖類は，各種修飾多糖類で常用されてい
る精製操作により精製することができる。具体的な精製
操作には，中和，透析による脱塩，有機溶媒添加の沈殿
操作による回収操作，もしくは凍結乾燥による回収操作
等の工程が含まれる。
【００２７】本発明のカリクレイン−キニン系阻害剤
は、酸性ムコ多糖類およびその生理学的に許容される塩
から選ばれる少なくとも１種を含有する医薬製剤である
が、酸性ムコ多糖類が、上記のようにして得られた多硫
酸化ムコ多糖類、特に、多硫酸化ヒアルロン酸，多硫酸
化コンドロイチン硫酸および多硫酸化デルマタン硫酸よ
り成る群から選ばれる少なくとも１種であることが好ま
しい。
は、酸性ムコ多糖類およびその生理学的に許容される塩
から選ばれる少なくとも１種を含有する医薬製剤である
が、酸性ムコ多糖類が、上記のようにして得られた多硫
酸化ムコ多糖類、特に、多硫酸化ヒアルロン酸，多硫酸
化コンドロイチン硫酸および多硫酸化デルマタン硫酸よ
り成る群から選ばれる少なくとも１種であることが好ま
しい。
【００２８】また、多硫酸化ヒアルロン酸，多硫酸化コ
ンドロイチン硫酸および多硫酸化デルマタン硫酸より成
る群から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有
する医薬製剤は、鼻炎、喘息、腸炎の治療または予防剤
として用いることができ、特に、アレルギー性鼻炎およ
びアレルギー性喘息，ウイルス感染による鼻炎、急性腸
炎または慢性腸炎の治療または予防剤として好ましく利
用でき、これら治療または予防剤も本発明に含まれる。
ンドロイチン硫酸および多硫酸化デルマタン硫酸より成
る群から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有
する医薬製剤は、鼻炎、喘息、腸炎の治療または予防剤
として用いることができ、特に、アレルギー性鼻炎およ
びアレルギー性喘息，ウイルス感染による鼻炎、急性腸
炎または慢性腸炎の治療または予防剤として好ましく利
用でき、これら治療または予防剤も本発明に含まれる。
【００２９】上記のような種々の疾患に、カリクレイン
−キニン系が関連していることは既に述べた通りである
が、カリクレイン−キニン系によって生成するブラジキ
ニンは、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、乾せん性関
節炎等を含む多くの炎症性疾患において、疼痛、血流増
加、血漿漏出、プロスタグランジンＥ3産生、ヒスタミ
ン遊離等による炎症反応を引き起こすことも知られてお
り（Rahman M. N. ら，Ann. Rheu. Dis, 54, 345〜350,
1995）、（高木 明和ら編，炎症の化学伝達，（株）メ
ディカルリサーチセンター，85〜104，1983）、カリク
レイン−キニン系を阻害すれば，変形性関節炎、慢性関
節リウマチ、乾せん性関節炎等の炎症性疾患の各種症状
を抑制できる。
−キニン系が関連していることは既に述べた通りである
が、カリクレイン−キニン系によって生成するブラジキ
ニンは、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、乾せん性関
節炎等を含む多くの炎症性疾患において、疼痛、血流増
加、血漿漏出、プロスタグランジンＥ3産生、ヒスタミ
ン遊離等による炎症反応を引き起こすことも知られてお
り（Rahman M. N. ら，Ann. Rheu. Dis, 54, 345〜350,
1995）、（高木 明和ら編，炎症の化学伝達，（株）メ
ディカルリサーチセンター，85〜104，1983）、カリク
レイン−キニン系を阻害すれば，変形性関節炎、慢性関
節リウマチ、乾せん性関節炎等の炎症性疾患の各種症状
を抑制できる。
【００３０】従って、カリクレイン−キニン系を阻害し
得る多硫酸化ヒアルロン酸および／または多硫酸化デル
マタン硫酸を有効成分として含有する製剤は、変形性関
節炎、慢性関節リウマチ、乾せん性関節炎等を含む多く
の炎症性疾患の治療、予防剤として用いることができ
る。
得る多硫酸化ヒアルロン酸および／または多硫酸化デル
マタン硫酸を有効成分として含有する製剤は、変形性関
節炎、慢性関節リウマチ、乾せん性関節炎等を含む多く
の炎症性疾患の治療、予防剤として用いることができ
る。
【００３１】本発明のカリクレイン−キニン系阻害剤並
びに各種疾患の治療または予防剤は、酸性ムコ多糖類又
は特定の多硫酸化ムコ多糖類およびその生理学的に許容
される塩から選ばれる少なくとも１種を含有することを
必須とするが、本発明の効果を損なわない限り、医薬製
剤の調製に通常使用される賦形剤，増量剤、結合剤、湿
潤化材、崩壊剤、界面活性剤、潤滑剤、分散剤、緩衝
剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味・矯臭剤、安定
剤等の添加剤等を包含することもできる。
びに各種疾患の治療または予防剤は、酸性ムコ多糖類又
は特定の多硫酸化ムコ多糖類およびその生理学的に許容
される塩から選ばれる少なくとも１種を含有することを
必須とするが、本発明の効果を損なわない限り、医薬製
剤の調製に通常使用される賦形剤，増量剤、結合剤、湿
潤化材、崩壊剤、界面活性剤、潤滑剤、分散剤、緩衝
剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味・矯臭剤、安定
剤等の添加剤等を包含することもできる。
【００３２】また、本発明のカリクレイン−キニン系阻
害剤並びに各種疾患の治療または予防剤は、医薬製剤と
しての各種の形態、例えば軟膏剤，ローション剤，液
剤，懸濁剤，錠剤，カプセル剤等の形態を治療目的に応
じて選択できる。
害剤並びに各種疾患の治療または予防剤は、医薬製剤と
しての各種の形態、例えば軟膏剤，ローション剤，液
剤，懸濁剤，錠剤，カプセル剤等の形態を治療目的に応
じて選択できる。
【００３３】賦形剤または添加剤と酸性ムコ多糖類の割
合は，剤形によって最適割合が変動するので限定されな
いが，通常０．００１〜５０（重量／重量）％，好まし
くは０．００１〜１０（重量／重量）％、特に好ましく
は０．０５〜１（重量／重量）％に調製するのがよい。
合は，剤形によって最適割合が変動するので限定されな
いが，通常０．００１〜５０（重量／重量）％，好まし
くは０．００１〜１０（重量／重量）％、特に好ましく
は０．０５〜１（重量／重量）％に調製するのがよい。
【００３４】本発明のカリクレイン−キニン系阻害剤並
びに各種疾患の治療または予防剤は、患者の年齢，疾病
の種類および程度，並びに剤形および投与様式により例
えば、局所，粘膜，皮膚，静脈内，動脈内，経口または
経肺投与できる。
びに各種疾患の治療または予防剤は、患者の年齢，疾病
の種類および程度，並びに剤形および投与様式により例
えば、局所，粘膜，皮膚，静脈内，動脈内，経口または
経肺投与できる。
【００３５】有効成分としての投与量は，患者の年齢，
疾病の種類および程度，並びに剤形および投与様式によ
り，最適量は変動するが，例えば，軟膏剤の場合は適量
を一日数回塗布することができる。
疾病の種類および程度，並びに剤形および投与様式によ
り，最適量は変動するが，例えば，軟膏剤の場合は適量
を一日数回塗布することができる。
【００３６】以下，具体例を示して本発明をさらに詳細
に説明するが，これらにより本発明が限定されるもので
はない。
に説明するが，これらにより本発明が限定されるもので
はない。
【００３７】
【実施例】製造例 １ ヒアルロン酸（数平均分子量約２００万）１ｇ と無水
硫酸・ピリジン錯体２．５ｇをジメチルホルムアミド１
０ｍｌに溶解し，油浴中７５℃で１６時間攪拌した。反
応液に水を加えて炭酸水素ナトリウムで中和した後，１
００倍量（容量／容量）の精製水に対し３回透析し，次
いで３倍量（容量／容量）の１．３％の酢酸ナトリウム
を含む９５％エタノールを加えて沈殿させ，ろ過により
回収した。エタノールで洗浄した後，乾燥し，硫酸化率
約１００％の多硫酸化ヒアルロン酸約１．７ｇを得た。
硫酸・ピリジン錯体２．５ｇをジメチルホルムアミド１
０ｍｌに溶解し，油浴中７５℃で１６時間攪拌した。反
応液に水を加えて炭酸水素ナトリウムで中和した後，１
００倍量（容量／容量）の精製水に対し３回透析し，次
いで３倍量（容量／容量）の１．３％の酢酸ナトリウム
を含む９５％エタノールを加えて沈殿させ，ろ過により
回収した。エタノールで洗浄した後，乾燥し，硫酸化率
約１００％の多硫酸化ヒアルロン酸約１．７ｇを得た。
【００３８】製造例 ２ ヒアルロン酸に代えてデルマタン硫酸（数平均分子量約
３万）を用い、反応時間を２４時間とすること以外，製
造例１と同様の操作を繰り返した。こうして硫酸化率約
１００％の多硫酸化デルマタン硫酸約１．３ｇを得た。
３万）を用い、反応時間を２４時間とすること以外，製
造例１と同様の操作を繰り返した。こうして硫酸化率約
１００％の多硫酸化デルマタン硫酸約１．３ｇを得た。
【００３９】製造例 ３ ヒアルロン酸１ｇに代えてコンドロイチン４硫酸（数平
均分子量約３万）１０ｇを用い、反応時間を７時間とす
ること以外，製造例１と同様の操作を繰り返した。こう
して硫酸化率約１００％の多硫酸化コンドロイチン硫酸
約１２ｇを得た。
均分子量約３万）１０ｇを用い、反応時間を７時間とす
ること以外，製造例１と同様の操作を繰り返した。こう
して硫酸化率約１００％の多硫酸化コンドロイチン硫酸
約１２ｇを得た。
【００４０】製造例 ４ 油浴中の温度を４０度〜５０度に，反応時間を５時間に
変えたこと以外，製造例１と同様の操作を繰り返し，硫
酸化率約４０％の多硫酸化ヒアルロン酸約１．６ｇを得
た。
変えたこと以外，製造例１と同様の操作を繰り返し，硫
酸化率約４０％の多硫酸化ヒアルロン酸約１．６ｇを得
た。
【００４１】上記のように、各種ムコ多糖類について製
造例１〜３の操作を油浴中の温度もしくは反応時間を変
えて行うと，硫酸化率の異なる多硫酸化ムコ多糖類が得
られる。
造例１〜３の操作を油浴中の温度もしくは反応時間を変
えて行うと，硫酸化率の異なる多硫酸化ムコ多糖類が得
られる。
【００４２】評価試験１ 天然ムコ多糖類のカリクレイ
ン−キニン系阻害作用の評価 カリクレイン−キニン系阻害作用の評価試験として，血
漿カリクレイン活性に対する天然に存在する酸性ムコ多
糖類の影響を調べた。
ン−キニン系阻害作用の評価 カリクレイン−キニン系阻害作用の評価試験として，血
漿カリクレイン活性に対する天然に存在する酸性ムコ多
糖類の影響を調べた。
【００４３】実施例１〜３ 基質として N-Benzoyl-Pro-Phe-Arg-P-Nitroanilide を
用い，ヒト血漿カリクレインを加えた後，生成する P-N
itroanilide の量を波長 405 nm の吸光度で測定した。
用い，ヒト血漿カリクレインを加えた後，生成する P-N
itroanilide の量を波長 405 nm の吸光度で測定した。
【００４４】反応液に、天然に存在するムコ多糖類（製
造例１に用いたヒアルロン酸、製造例２に用いたデルマ
タン硫酸、製造例３に用いたコンドロイチン硫酸）をそ
れぞれ１０-8Ｍになるように加え，無添加の場合の吸光
度と各被験物質添加時の吸光度の割合から血漿カリクレ
イン活性への影響を調べ，カリクレイン−キニン系阻害
作用を評価した。
造例１に用いたヒアルロン酸、製造例２に用いたデルマ
タン硫酸、製造例３に用いたコンドロイチン硫酸）をそ
れぞれ１０-8Ｍになるように加え，無添加の場合の吸光
度と各被験物質添加時の吸光度の割合から血漿カリクレ
イン活性への影響を調べ，カリクレイン−キニン系阻害
作用を評価した。
【００４５】また、血漿カリクレイン阻害剤として公知
のアプロチニンを対照に用い、これを比較例１とした。
試験方法は、実施例１と同様であった。
のアプロチニンを対照に用い、これを比較例１とした。
試験方法は、実施例１と同様であった。
【００４６】実施例１〜３及び比較例１の結果を表１に
示す。
示す。
【００４７】
【表１】
【００４８】実施例１〜３の酸性ムコ多糖類は、いずれ
も血漿カリクレイン活性を阻害し、その阻害は、カリク
レイン−キニン系阻害剤として公知のアプロチニン以上
のものであった。
も血漿カリクレイン活性を阻害し、その阻害は、カリク
レイン−キニン系阻害剤として公知のアプロチニン以上
のものであった。
【００４９】これらムコ多糖類は、天然に存在するムコ
多糖類であり、副作用が特に少ない。
多糖類であり、副作用が特に少ない。
【００５０】評価試験２ 多硫酸化ムコ多糖類のカリク
レイン−キニン系阻害作用の評価 カリクレイン−キニン系阻害作用の評価試験として，血
漿カリクレイン活性に対する多硫酸化ムコ多糖類の影響
を調べた。
レイン−キニン系阻害作用の評価 カリクレイン−キニン系阻害作用の評価試験として，血
漿カリクレイン活性に対する多硫酸化ムコ多糖類の影響
を調べた。
【００５１】実施例４〜６ 実施例１〜３と同様にして、製造例１で得られた多硫酸
化ヒアルロン酸、製造例２で得られた多硫酸化デルマタ
ン硫酸及び、製造例３で得られた多硫酸化コンドロイチ
ン硫酸のカリクレイン−キニン系阻害作用を評価した。
化ヒアルロン酸、製造例２で得られた多硫酸化デルマタ
ン硫酸及び、製造例３で得られた多硫酸化コンドロイチ
ン硫酸のカリクレイン−キニン系阻害作用を評価した。
【００５２】対照としては、血漿カリクレイン阻害剤と
して公知であり，アレルギー性鼻炎への効果が報告され
ているメシル酸カモスタット（Makoto katoriら，Immun
opharmacology，33，308〜310，1996）を用い、これを
比較例２とした。
して公知であり，アレルギー性鼻炎への効果が報告され
ているメシル酸カモスタット（Makoto katoriら，Immun
opharmacology，33，308〜310，1996）を用い、これを
比較例２とした。
【００５３】実施例４〜６及び比較例２の結果を表２に
示す。
示す。
【００５４】
【表２】
【００５５】化学的に合成した多硫酸化ムコ多糖類は、
血漿カリクレイン阻害剤として公知であり、非常に強い
阻害作用を有し、急性の症状にも適用できるとされてい
るメシル酸カモスタットより有意に強くカリクレイン活
性を阻害した。従って、多硫酸化ムコ多糖類は、カリク
レイン−キニン系阻害作用に基づく各種疾患の治療剤と
して極めて優れている。
血漿カリクレイン阻害剤として公知であり、非常に強い
阻害作用を有し、急性の症状にも適用できるとされてい
るメシル酸カモスタットより有意に強くカリクレイン活
性を阻害した。従って、多硫酸化ムコ多糖類は、カリク
レイン−キニン系阻害作用に基づく各種疾患の治療剤と
して極めて優れている。
【００５６】製剤例 １ 製造例１により得られた多硫酸化ヒアルロン酸０．１ｇ
をとり，高級アルコール０．５ｇ，軽質流動パラフィン
５ｇ，少量の界面活性剤（０．５ｇ）および少量の脂肪
酸エステル（０．５ｇ）を加えて混和し，グリセリン及
び精製水を加えてよく振り混ぜ、全量を１００ｇとして
液剤を調製した。
をとり，高級アルコール０．５ｇ，軽質流動パラフィン
５ｇ，少量の界面活性剤（０．５ｇ）および少量の脂肪
酸エステル（０．５ｇ）を加えて混和し，グリセリン及
び精製水を加えてよく振り混ぜ、全量を１００ｇとして
液剤を調製した。
【００５７】製剤例 ２ 製造例２により得られた硫酸化デルマタン硫酸０．２ｇ
をとり，乳糖５２ｇ，コーンスターチ２２．８ｇ，少量
の崩壊剤（５ｇ）およびセルロース２０ｇを加えて全量
を１００ｇの粉末とし，これをよく混合した後，１錠２
００ｍｇの錠剤を製した。
をとり，乳糖５２ｇ，コーンスターチ２２．８ｇ，少量
の崩壊剤（５ｇ）およびセルロース２０ｇを加えて全量
を１００ｇの粉末とし，これをよく混合した後，１錠２
００ｍｇの錠剤を製した。
【００５８】製剤例 ３ 製造例１により得られた多硫酸化ヒアルロン酸０．３ｇ
をとり，白色ワセリン１０ｇ，流動パラフィン６ｇ，セ
トステアリルアルコール４ｇおよびエーテル系界面活性
剤２ｇを加えて混合し，加温溶融した後，全量が１００
ｇになるようにグリセリンおよび精製水を添加した後，
乳化した。これを冷却してクリーム剤を製した。
をとり，白色ワセリン１０ｇ，流動パラフィン６ｇ，セ
トステアリルアルコール４ｇおよびエーテル系界面活性
剤２ｇを加えて混合し，加温溶融した後，全量が１００
ｇになるようにグリセリンおよび精製水を添加した後，
乳化した。これを冷却してクリーム剤を製した。
【００５９】
【発明の効果】本発明により，副作用の少ないカリクレ
イン−キニン系阻害剤が得られ、特に、多硫酸化ムコ多
糖類を有効成分として使用することにより，より強いカ
リクレイン−キニン系阻害作用が得られる。
イン−キニン系阻害剤が得られ、特に、多硫酸化ムコ多
糖類を有効成分として使用することにより，より強いカ
リクレイン−キニン系阻害作用が得られる。
Claims (9)
- 【請求項１】 酸性ムコ多糖類およびその生理学的に許
容される塩より成る群から選ばれる少なくとも１種を有
効成分として含有するカリクレイン−キニン系阻害剤。 - 【請求項２】 酸性ムコ多糖類が、多硫酸化ムコ多糖類
である請求項１記載のカリクレイン−キニン系阻害剤。 - 【請求項３】 多硫酸化ムコ多糖類が、多硫酸化ヒアル
ロン酸，多硫酸化コンドロイチン硫酸および多硫酸化デ
ルマタン硫酸より成る群から選ばれる少なくとも１種で
ある請求項２記載のカリクレイン−キニン系阻害剤。 - 【請求項４】 多硫酸化ヒアルロン酸，多硫酸化コンド
ロイチン硫酸および多硫酸化デルマタン硫酸より成る群
から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有する
鼻炎治療または予防剤。 - 【請求項５】 鼻炎が、アレルギー性又はウイルス感染
による鼻炎である請求項４に記載の鼻炎治療または予防
剤。 - 【請求項６】 多硫酸化ヒアルロン酸，多硫酸化コンド
ロイチン硫酸および多硫酸化デルマタン硫酸より成る群
から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有する
喘息治療または予防剤。 - 【請求項７】 喘息が、アレルギー性喘息である請求項
６に記載の喘息治療または予防剤。 - 【請求項８】 多硫酸化ヒアルロン酸，多硫酸化コンド
ロイチン硫酸および多硫酸化デルマタン硫酸より成る群
から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有する
急性腸炎治療または予防剤。 - 【請求項９】 多硫酸化ヒアルロン酸，多硫酸化コンド
ロイチン硫酸および多硫酸化デルマタン硫酸より成る群
から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有する
慢性腸炎治療または予防剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31825697A JPH11147901A (ja) | 1997-11-19 | 1997-11-19 | カリクレイン−キニン系阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31825697A JPH11147901A (ja) | 1997-11-19 | 1997-11-19 | カリクレイン−キニン系阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11147901A true JPH11147901A (ja) | 1999-06-02 |
Family
ID=18097184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31825697A Pending JPH11147901A (ja) | 1997-11-19 | 1997-11-19 | カリクレイン−キニン系阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11147901A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001093846A3 (en) * | 2000-05-23 | 2002-05-23 | Univ Columbia | Method for treating respiratory disorders associated with pulmonary elastic fiber injury comprising the use of clycosaminoglycans |
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| WO2006105313A2 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions of and methods of using oversulfated glycosaminoglycans |
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| WO2010087207A1 (ja) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | 大塚化学株式会社 | 低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体及びこれを含有する医薬 |
| ITPD20090135A1 (it) * | 2009-05-14 | 2010-11-15 | Fidia Farmaceutici | Nuovi agenti regolatori dell'attivita' citochinica |
| WO2016159296A1 (ja) * | 2015-03-31 | 2016-10-06 | 生化学工業株式会社 | グリコサミノグリカンの硫酸化方法 |
-
1997
- 1997-11-19 JP JP31825697A patent/JPH11147901A/ja active Pending
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