KR20010082721A

KR20010082721A - 지방산 함유 조성물

Info

Publication number: KR20010082721A
Application number: KR1020010007888A
Authority: KR
Inventors: 코니시진-에몬
Original assignee: 고니시 진우에몬; 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2000-02-18
Filing date: 2001-02-16
Publication date: 2001-08-30
Also published as: US6726932B2; CN1312080A; EP1132095A1; US20030018011A1; AU2313201A; CA2337484A1

Abstract

<과제> 수가용성 규산 폴리머의 약리활성을 증강시키는 조성물을 제공한다.

<해결수단> 본 발명 조성물은 항알레르기제 등의 의약으로서 유용한 포화지방산 및 수가용성 규산 폴리머를 유효성분으로서 함유하는 의약조성물이다.

<효과> 포화지방산과 수가용성 규산 폴리머를 조합시킴으로써 그 규산 폴리머의 약리활성을 증강시키는 효과를 발견하였다. 유인물질에 의한 비만세포의 세포막의 구조변화에 의해 유인되는 히스타민 유리를 본 발명 조성물은 억제함으로써, 본 발명 조성물은 세포방어 등의 우수한 생체유지 기능을 보유하는 것이고, 항알레르기제 등의 의약으로서 유용한 것이다.

Description

지방산 함유 조성물{FATTY-ACID CONTAINING COMPOSITION}

본 발명은 항알레르기제 등의 의약으로서 유용한 지방산 함유조성물, 상세하게는 포화지방산 및 수가용성 규산 폴리머를 유효성분으로서 함유하는 의약조성물에 관한 것이다.

생명의 단위인 세포는 모든 막에 의해서 포위되어있다. 이 막은 내부에서 세포의 정상적인 활동을 실시하도록 보호하는 보호막으로서 도움이 될 뿐만 아니라, 영양물 등을 수용하거나, 노폐물을 배출하는 출입구로서의 역활, 더욱이 세포내외의 정보전달의 역활도 완수하고 있다. 고등생물의 세포에는 둘레를 포위하는 세포막 외에 내부에도 세포내막계의 세포소기관이 있다.

세포소기관은 다양하게 분화되어 역활을 보유하며, 예컨대 미토콘드리아는 에너지 생산, 이화 대사, 호흡 등의 기능을 보유하며, 리소좀은 내부에 다량의 가수분해 효소를 내포하기 때문에 세포내외 물질의 소화를 수행하며, 소포체는 단백질이나 지질 등의 생체물질을 합성하는 곳이고, 골지장치는 소포체에서 합성된 생체물질의 세포 밖으로의 수송분비를 수행한다.

이들 세포의 형질막이나 세포소기관의 막의 주성분은 극성지질과 막단백질이다. 생체막에 함유되는 지질은 인지질이 주로 되어있고, 포스파티딜콜린(PC)과 포스파티딜에탄올아민(PE)이 그 60∼90%를 점유하고 있다. 쥐의 간세포인 인지질의 지방산 조성을 조사한 결과, 형질막의 PC에서는 37%가 팔미트산, 32%가 스테아린산이고, PE에서는 26%가 팔미트산, 33%가 스테아린산이었다. 미토콘드리아의 PC, PE에서는 팔미트산이 모두 27%이고, 스테아린산이 각각 22%, 27%였다. 이와 같이 팔미트산이나 스테아린산 등의 포화지방산은 생체막의 주요한 구성성분으로 알려져 있다.

또한, 규소는 동식물계에 널리 분포해 있고, 특히 동물조직에 있어서 규산염으로서 털, 날개, 뼈, 피부 등에 존재하고, 골 형성에 있어서 필수성분이라는 것이 알려져 있다. 동물조직 중에서는 콜라겐중의 교차결합쇄를 형성하고, 산성 무코다당체의 구성성분으로서 함유되어있다. 이와 같이 규소는 생체조직에 필수적인 성분이지만, 동물에 규소를 투여한 경우의 약리작용으로서는, 항대식세포 작용에 의한 면역 억제작용이나 항당뇨병 작용 등의 약간의 약리작용이 알려져 있는 것에 불과하다. 또한 그 의약 용도로서는 규산 화합물인 규산 마그네슘, 규산 알루미늄 등이 제산제로서 사용되는 정도였다.

본 발명자는 규산 및 규소 함유 화합물의 생체내에서의 기능 및 약리학적 작용에 착안하여 연구를 계속하고 있으며, 규산 폴리머에 관해서는 본 발명자의 독자적인 방법으로 수용성 규산류를 폴리머화하여 제조된 수가용성 규산 폴리머가 병환시에 발생하는 생체의 불완전한 세포기능에 따른 신경계ㆍ내분비계 및 면역계의 변형을 조절하고, 이것을 회복하여 생체기능을 정상화하는 우수한 작용을 발견하고특허출원을 하고있다. 이것은 모노머의 상태에서는 볼 수 없었던 약리활성이며, 수가용성 규산 폴리머로 되어서 비로소 찾아낸 효과이고, 예컨대 특허 제 2698908호 공보에는 수가용성 규산 폴리머 및 그 제조방법이, 또한 특허 제 2588109호 공보,특허 제2727441호 공보, 특허 제2727442호 공보, 특허 제2948784호 공보, 특허 제3113619호 공보에는 각각 그 수가용성 규산 폴리머의 진통제, 항알레르기제, 이상지각 개선제, 말소혈류 개선제, 항염증제로서의 용도가 기재되어있다.

본 발명자는, 상기 수가용성 규산 폴리머에 관한 연구를 더욱 진척시킨 결과, 세포막의 주요 구성성분인 포화지방산과 수가용성 규산 폴리머를 조합시킴으로서, 그 규산 폴리머의 약리활성을 증강시키는 효과를 발견하여, 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 항알레르기제 등의 의약으로서 유용한 포화지방산 및 수가용성 규산포리머를 유효성분으로서 함유하는 의약조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 의약조성물의 유효성분의 하나인 수가용성 규산 폴리머는 규산 또는 규산염이 중합된 규산 폴리머이고, 규산 종류로서는, 예컨대 오르토 규산, 메타 규산, 메조 2규산, 메조 3규산, 메조 4규산 등이 열거된다. 이들 규산염, 예컨대 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속의 염 혹은 규산 알칼리 염의 농축 수용액인 물유리 등의 규산 함유물질을 사용하여 제조할 수도 있다. 또한, 산화규소로 알칼리 수용액을 가하여 가열용해하여 생성된 규산염 용액도 사용할 수 있다.

본 발명의 수가용성 규산 폴리머는 분자량은 4800 내지 200만, 바람직하게는 13000내지 100만이며(겔여과법, 초여과법, 전기영동법 등에 의하여 분석), 규산의 중합도는 75내지 33000, 바람직하게는 210내지 16500으로 표시된다.

본 발명의 규산 폴리머는, 예컨대 다음과 같은 방법에 의하여 제조될 수 있다. 오르토 규산나트륨, 메타 규산나트륨, 오르토 규산칼륨, 메타 규산칼륨 등의 수용성 규산염, 또는 물유리 등의 규산 함유물질을 수용성 용매에 용해한다. 상기 규산염의 수용액은 높은 pH이므로 염산, 황산, 초산 등의 보통의 산류에서 pH2내지 10, 바람직하게는 pH4∼9.5의 범위로 조정하는 것이 바람직하다. 이 수용액에는 유당, 만니트, 소르비트, 백당, 포도당, 과당, 갈락토스 등의 당류를 첨가해 두는 것이 바람직하다. 또한 식염, 염화칼륨, 황산나트륨 등의 염류를 첨가해도 좋다.

또한, 단삼(丹蔘), 자(紫)영지, 속새 등의 동식물을 기원으로 하는 생약류나 왁시니아윌수 접종 동물조직 추출물에도 상기 가수용성 규산 폴리머를 함유한다. 따라서, 이들 생약이나 추출물로부터 정제하여 얻어진 수가용성 규산 폴리머를 본 발명 조성물의 유효성분으로서 사용할 수 있고, 혹은 상기 생약이나 추출물에 포화지방산을 첨가하여 이들에 함유되는 수가용성 규산 폴리머의 작용을 증강시키는 것도 가능하다.

제제상 바람직하게는, 상기 수가용성 규산 폴리머 함유수용액을 건조시켜서 분말형상으로 해도 좋다. 분말화는 보통 사용되는 방법에 의하여 실시할 수 있고, 예컨대 가열 또는 동결건조하는 방법을 이용할 수 있다. 가열건조할 때에, 바람직한 분말화를 실시하기 위하여, 예컨대 150 내지 250℃이하에서 건조하는 방법 등이열거된다. 동결건조하는 데는 통상 방법에 따라 감압하에서 동결건조하여 분말화할 수 있다. 폴리머로서의 확인은 몰리브덴산 암모늄액을 가하여 아황산염 용액으로 환원함으로써 발생되는 몰디브덴산의 청색의 발색이 중합에 의하여 저하되는 방법 등으로 확인할 수 있다. 또한 산성 조건하에서 겔여과법을 실시함으로써 폴리머밴드에 규산 폴리머를 분리할 수 있고, 이것을 알칼리하에서 분해하여 청색의 몰리브덴규산에 의하여 확인할 수도 있다.

본 발명의 의약조성물의 유효성분으로서 함유되는 포화지방산이란 것은 분자내에 2중결합, 3중결합을 보유하지 않는 지방산의 총칭이고, C_nH_2n+1COOH의 화학식으로 표시된다. 이 포화지방산으로 직쇄형상 또는 분지형상인 포화지방산을 사용할 수 있고, 바람직하게는 탄소수 8내지 26의 포화지방산, 예컨대 카프릴산(8:0), 카프린산(10:0), 라우린산(12:0), 미리스틴산(14:0), 펜타데칸산(15:0), 팔미트산(16:0), 헵타데칸산(17:0), 스테아린산(18:0), 이코산산(20:0), 헨네이코산산(21:0), 도코산산(23:0), 리그노세린산(24:0), 세로틴산(26:0)등의 직쇄형상 포화지방산이나 2-헥실데칸산(16:0), 13-메틸펩타데칸산(16:0), 16-메틸헵타데칸산 (18:0) 등의 분지형상 포화지방산이 열거된다.

이들 포화지방산은 1종이고 또는 여러 종을 조합시킨 혼합물로서 사용할 수 있다. 유리형 또는 나트륨염이나 칼륨염 등의 염으로서 사용할 수 있고, 물에 가용되는 형으로 사용하는 것이 바람직하다. 포화지방산 및 그 염은 시판되어 있는 것을 사용할 수도 있고, 동물성유지나 식물유 등을 원료로서 추출ㆍ정제된 것을 사용할 수도 있다.

본 발명에 있어서, 수가용성 규산 폴리머(규소 환산량)에 대하여 1/20 내지 50배(w/w), 바람직하게는 1/10 내지 30배의 양의 포화지방산을 사용함으로써 원하는 효과를 얻을 수 있다.

본 발명의 유효성분인 포화지방산과 수가용성 규산 폴리머는 적당한 의약용으로 단독으로 사용하거나 혹은 희석제와 조합하여 의약조성물로 할 수 있고, 보통의 방법으로 각종 제제화가 가능하며, 피하, 정맥내, 근육내, 직장내, 비강내 투여용의 비경구제로서, 또는 정제, 캅셀제, 분말제, 액제 등의 경구제로서 제제화할 수 있다. 처방할 때에는, 본 발명의 유효성분만으로 사용하거나, 혹은 다른 의약활성성분과 적당히 조합하여 처방해도 좋다.

주사제로서는 주사용 증류수, 생리 식염수, 포도당 주사액 등의 수성용제, 또는 프로필렌글리콜 등의 비수성 용제의 용액, 현탁액 혹은 유화액으로 할 수 있고, 필요에 따라 용해 보조제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정제, 보존제 등의 보통 사용되는 첨가제를 적당히 가해도 좋다. 또한, 무균처리를 한 바이얼에 넣어둔 분말을, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 링겔액 등의 상기 용액에 사용시 용해하여 사용할 수 있다. 더욱 질환의 종류나 환자에 따라서 그 치료에 최적한 상기 이외의 제형, 시럽제, 좌제, 흡입제, 에어러솔제, 점안제, 외용제(연고제, 겔제, 첨부제 등)등에 제제화할 수 있다.

경구 투여제제로서는, 두 성분을 그대로 혹은 적당한 첨가제, 예컨대 유당, 만니트 옥수수전분, 감자전분, 구연산 칼슘 등의 일반적으로 사용되는 부형제와 아울러, 결정의 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 아리비아 고무, 옥수수전분, 젤라틴 등의 결합제, 옥수수전분, 감자 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등의 붕괴제, 탈크 등의 활택제, 기타 증량제, 습윤화제, 완충제, 안정제, 보존제, 향료 등을 적당히 조합하여 정제, 산제, 과립제 혹은 캅셀제로 할 수 있다.

본 발명 물질의 바람직한 투여량은 투여대상(환자의 연령, 체중, 증상 등), 제형, 투여방법, 투여기간 등에 의해서 변화하지만, 소망한 효과를 얻는데는, 일반의 성인에 대하여 보통 1일에 규산량으로서 1㎛ 내지 10㎎/㎏을 1회 내지 수회로 구분하여 투여할 수 있다. 주사제 등의 비경구 투여의 경우, 흡수 등의 영향에 의햐여 경구 투여량의 3 내지 1/10의 용량 수준의 투여량이 일반적으로 바람직하다.

<실시예>

[참고예 1]

7.6g의 물유리(규소로서 1.2g)를 100mL의 물에 용해하였다. 별도로 97.5g의 유당을 300mL의 물에 가온용해하고, 이것에 물유리 용액을 혼합한 후, 희석염산을 사용하여 pH를 8.0으로 조정하였다. 이것을 200℃에서 건조하고, 90g의 분말을 회수하였다. 얻어진 본 발명 규산 폴리머는 다음과 같은 물성치를 보유하고 있고, 1g 중 12㎎의 규소를 함유하고 있었다.

ㆍ분자량 : 13000 내지 100만

ㆍ중합도 : 210 내지 16500

[참고예 2]

12.9g의 메타규산나트륨(규소로서 1.2g)을 100mL의 물에 용해하였다. 별도로 95.8g의 유당을 300mL의 물에 가온용해하고, 이것에 메타 규산나트륨용액을 혼합한후, 희석염산을 사용하여 pH를 8.0으로 조정하였다. 이것을 200℃에서 건조하여 90g의 분말을 회수하였다. 얻어진 본 발명 규산 폴리머는 다음과 같은 물성치를 보유하며, 1g중에 12mg의 규소를 함유하고 있었다.

ㆍ분자량 : 15000 내지 90만

ㆍ중합도 : 250 내지 15000

[참고예 3]

5.9g의 오르토 규산나트륨(규소로서 0.6g)을 100mL의 물에 용해하였다. 별도로 99g의 만니트를 300mL의 물에 가온용해하고, 이것에 오르토 규산나트륨 용액을 혼합한 후, 희석염산을 사용하여 pH를 8.0으로 조정하였다. 이것을 200℃에서 건조하여, 88g의 분말을 회수하였다. 얻어진 본 발명 규산 폴리머는 다음과 같은 물성치를 보유하며, 1g 중 6mg의 규소를 함유하고 있었다.

ㆍ분자량 : 20000 내지 100만

ㆍ중합도 : 330 내지 16500

[참고예 4]

1.89g의 물유리(규소로서 0.3g)를 100mL의 물에 용해하였다. 이것에 500mL의 20%유당 수용액을 가하여, 희석염산으로 pH8.0으로 조정하였다. 이 액을 1.2mL씩 바이얼병에 채워 계속하여 동결건조를 실시하였다. 얻어진 건조분말품은 1바이얼 중 0.6mg의 규소를 함유하고, 다음과 같은 물성치를 보유하는 것이었다.

ㆍ분자량 : 30000 내지 150만

ㆍ중합도 : 490 내지 25000

[실시예 1]

후술하는 약리시험에 제공하기 위하여, 본 발명 지방산 함유 조성물의 수용액을 아래와 같이 조제하였다. 본 시험에서 사용된 포화지방산은 화광순약공업주식회사와 동경화성공업주식회사로부터 구입하였다. 포화지방산 20mg을 취하여, 이것과 몰당량(또는 필요에 따라서 중량)의 수산화나트륨(1mol/1L의 수용액) 및 생리식염수(또는 증류수)을 가하여 용해하고, 전량을 200mL로 하였다. 이 액(100㎍/mL)을 그대로(원액) 혹인 생리식염수로 적당히 희석하여 시험에 사용하였다. 이코산산 이상의 장쇄의 포화지방산은 용해하기 어렵기 때문에, 25㎍/mL의 농도의 용액을 조제하여 원액으로 하였다.

수가용성 규산 폴리머는 상기 참고예 1의 분말 25mg을 바이얼에 취하여, 그 규산 폴리머 단독의 활성을 측정할 때는, 3mL의 생리식염수로 용해하여 원액으로 하고, 생리식염수로 적당히 희석하여 시험에 사용하였다. 본 발명 조성물은 포화지방산 및 수가용성 규산 폴리머로 이루어진다. 따라서, 25mg의 수가용성 규산 폴리머가 들어있는 바이얼에 생리식염수 대신에 상기 포화지방산의 원액 3mL를 가하여 용해하고, 본 발명 조성물의 원액으로서 마찬가지로 시험에 사용하였다.

[실시예 2]

비만세포로부터 히스타민 유리억제작용(탈과립억제작용) 위스타계 수컷 쥐(150∼200g)를 단두하여 방혈하고, 그 복강내로 5U/mL의 헤파린을 함유하는MCM(Mast Cell Medium, 150mmol/L-NaCl, 3.7mmol/L-KCl, 0.9mmol/L-CaCl₂, 0.9mmol/L-MgCl₂, 3.0mmol/L-Na₂HPO₄, 3.5mmol/L-KH₂PO₄, 5.6mmol/L-Glucose, 0.1%-Geratin, pH=6.8)을 10mL 주입하여 약 90초간 마사지 한 후, 개복하여 복강내 침출세포(PEC) 부유액을 채취하였다. 이 세포를 4℃에서 5분간, 130 ×g으로 3회 원심세정하고, 최후에 적당량의 MCM에 부유시켜서 비만세포 부유액(1∼2×10⁵개/mL)으로 하였다. 이 세포 부유액 1mL와 각 피검물질(원액 및 이것을 적당히 희석한 시료) 0.5mL을 폴리튜브에 넣어서 37℃에서 10분간 반응시켜, 더욱 화합물 48/80(최종 농도 50mg/mL) 0.5mL를 가하여 10분간 반응시켰다. 다음에 튜브를 빙수 중에 넣어서 반응을 정지한 후, 4℃에서 5분간 130 ×g으로 원심분리하여, 그 상청 1mL에 대하여 Shore 등의 방법(J. Pharm. Exp. Ther., 127, 183-186(1959))에 의하여, 유리 히스타민량을 추출 측정하였다. 별도의 세포 부유액 1mL에 증류수와 6% 과염소산을 각 0.5mL 씩을 가하여 혼합한 후, 원심분리(130 ×g)하여 얻어진 상청 1mL에 대하여 마찬가지로 히스타민량을 측정하여 총 히스타민량으로 하였다. 총 히스타민량의 약 절반량의 히스타민이 유리하는 정도로 화합물 48/80의 사용 농도를 상기와 같이 정하였다.

결과의 1예를 아래에 표시한다. 희석도가 1/4란 것이 피검물질의 원액을 그대로 사용했을 때의 결과인 것이다(피검약액 0.5mL/시험계의 최종량 2mL). 피검물질의 히스타민 유리억제 작용은 콘트롤(생리식염수만)의 히스타민 유리량을 100%로 하여 대 콘트롤(%)의 값으로 표시하였다. 또한, 비만세포는 시험마다 조제하기 때문에 그 감도는 시험에 있어서의 조제마다 변화한다. 예컨대, 표3의 시험에서 조제한 세포는 대단히 민감한 세포였으므로, 저농도의 시료에서 효과가 보이게 되었다.

상기 약리시험의 결과에서 명확하듯이, 포화지방산류는 비만세포에서의 히스타민 유리에 대하여 거의 억제작용을 나타내지 않는다. 수가용성 규산 폴리머는 표1에 표시한 대로 용량 의존적으로 히스타민 유리억제작용을 보유하지만, 포화지방산과 조합시킴으로서 그 작용이 대단히 증강되었다. 따라서, 본 발명 조성물은 히스타민이 관여하는 질환, 예컨대, 알레르기나 염증에 대한 치료ㆍ예방제로서 유용한 것이다.

비만세포(마스트 세포)는 히스타민을 함유하는 과립을 포함하고, 1gE 수용체의 가교 반응외에, 아나필라톡신인 보체성분으로 되어있는 C3a이나 C5a, 화학물질의 화합물 48/80 등에 의해서도 탈과립이 발생하고, 세포밖으로 히스타민이 유리되고, 알레르기 반응이 야기된다. 즉, 이들 유리물질에 의해서 비만세포의 세포막에 있어서 구조 변화가 발생하여 히스타민이 유리되는 것이고, 본 발명 조성물은 이 세포막 변화에 대한 보호작용을 보유하는 것으로 생각된다.

세포는 생체의 기본단위이고, 외적ㆍ내적인 자극이나 스트레스 등에 의해서 세포가 상해를 받아서, 알레르기나 염증이 야기되는 것이고, 본 발명 조성물은 세포상해를 방어하는 우수한 생체 유지기능을 보유하는 것이다.

Claims

포화지방산 및 수가용성 규산 폴리머를 유효성분으로서 함유하는 의약조성물.
포화지방산에 의해서 수가용성 규산 폴리머의 활성을 증강시키는 방법.