ITMI20000559A1

ITMI20000559A1 - Esteri polisaccaridici di n-derivati di acido glutammico

Info

Publication number: ITMI20000559A1
Application number: IT2000MI000559A
Authority: IT
Inventors: Alessandro Rastrelli; Giuliana Miglierini; Luca Stucchi
Original assignee: Cooperativa Ct Ricerch Soc
Priority date: 2000-03-17
Filing date: 2000-03-17
Publication date: 2001-09-17
Also published as: US20030158125A1; WO2001068105A1; MXPA02009057A; KR20020093845A; IL151696A0; US20050065112A1; JP2003526720A; ITMI20000559A0; ATE304363T1; US6844328B2; ES2248322T3; BR0109294A; CN1418103A; AU5828601A; ZA200208299B; IT1318403B1; DE60113398T2; DE60113398D1; CA2403063A1; AU784655B2

Description

Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:

"Esteri polisaccaridici di N-derivati di acido glutammico"

CAMPO DELL’INVENZIONE

La presente invenzione riguarda nuovi prodotti costituiti da esteri polisaccaridici di N-derivati dell’acido glutammico (N-GA). Si descrive il loro uso in campo farmaceutico come antiproliferativi.

TECNICA ANTERIORE

Diversi polisaccaridi modificati sono stati descritti nell'arte nota. Essi sono ottenuti mediante modifica chimica di alcuni gruppi presenti sulla catena polisaccaridica, quali ad esempio i gruppi carbossilici, o i gruppi amminici, i gruppi ossidrilici, con la formazione di esteri, ammidi, acili, eteri. I campi di applicazioni sono molto vari e comprendono ad esempio il settore alimentare, il settore delle vernici, il settore chimicoanalitico, la cosmetica, il settore farmaceutico.

In ambito farmaceutico, i polisaccaridi sono considerati composti adatti alla preparazione di sistemi a rilascio controllato di farmaci. Sono infatti estremamente ben tollerati daH’organismo, in quanto, come ad esempio l’acido ialuronico o le eparine, ne sono componenti stessi.

I polisaccaridi utilizzati come sistemi a rilascio controllato di molecole farmacologicamente attive possono essere sia presenti in miscela con il farmaco (WO 99/02151), che legati covalentemente ad esso (US 4851521 e US 5733891) mediante, ad esempio, legami esterei o ammidici.

Oltre alla loro funzione come veicolanti, tuttavia, alcuni polisaccaridi hanno attività biologica propria, o sono costituenti stessi dell'organismo: ad esempio le eparine sono agenti anticoagulanti; l'acido ialuronico, è il componente principale dell’umor vitreo e del liquido sinoviale, ed è inoltre comunemente utilizzato nella pratica clinica per il trattamento dell’osteoartrosi e delle artropatie. Un altro polisaccaride, lo scleroglucano (Sizofìran®) viene usato nel trattamento di alcuni tumori. Altri polisaccaridi solfati di origine batterica risultano efficaci nel trattamento deH’artrite reumatoide, delle retiniti e della psoriasi. Alcuni polisaccaridi, inoltre, riconoscono recettori cellulari (Ross G D et al., Immunopharmacology, 1999, 42 (1-3), 61-74) che rendono il loro utilizzo particolarmente interessante quando sia necessario o auspicabile un rilascio mirato del farmaco. Nel trattamento di alcune patologie è infatti importante disporre di formulazioni che permettono al farmaco di esplicare la sua attività farmacologica direttamente nell’organo bersaglio. In questo modo si dispongono di elevate quantità efficaci di farmaco nel sito desiderato, consentendo l’utilizzo di dosaggi inferiori ed evitando quindi gli effetti tossici del principio attivo su altri tessuti o distretti corporei.

Generalmente, la strategia di rilascio controllato di farmaci ad elevata tossicità sistemica oppure con un profilo di assorbimento o distribuzione non adeguato, utilizza formulazioni a base di liposomi o di microsfere nelle quali il principio attivo viene incapsulato e veicolato in modo passivo ai vari distretti.

In letteratura è riportato l’uso farmaceutico di N-derivati dell'acido glutammico aventi attività di inibizione dell’enzima diidrofolato reduttasi (Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics, McGraw-Hill, 1996, pag 1253). Tali farmaci vengono comunemente impiegati come antiproliferativi in diversi tipi di patologie, quali le neoplasie, la psoriasi, l'artrite reumatoide. Il loro utilizzo terapeutico è tuttavia fortemente limitato dalla loro elevata tossicità sistemica, per cui sistemi o formulazioni più specifiche che consentano di diminuire le dosi utilizzate con conseguente diminuzione della tossicità, sono altamente desiderabil

SOMMARIO

Costituisce l’oggetto della presente invenzione una classe di esteri polisaccaridici di composti di formula (I), comunemente noti come N-GA (N-derivati dell’acido glutammico).

Tali composti N-GA hanno formula generale:

dove:

R2 e R„ rappresentano : -NH2, -OH, -OCH3, alchile con 1-5 atomi di carbonio, =0 e l'anello a 6 termini contenente i due atomi di azoto può avere carattere aromatico;

X e Y rappresentano: -C(R5)=, -CH(R5)-, -NH-, -N= e l’anello comprendente X e Y può avere carattere aromatico;

Rs rappresenta: -H, alchile con 1-5 atomi di carbonio;

Z rappresenta: -CH(R10)-, -N(R10)-, -0-;

R10 rappresenta: -H, alchile con 1-5 atomi di carbonio, alchenile con 1-5 atomi di carbonio, alchinile con 1-5 atomi di carbonio, anello eterociclico a 5-6 membri con 1-3 eteroatomi scelti tra azoto, zolfo, ossigeno;

Ar rappresenta un gruppo 1 ,4-fenile eventualmente condensato con uno 0 più anelli aromatici a 5-6 membri eventualmente eterociclici ed eventualmente sostituiti con R2.

1 polisaccaridi utilizzati per la preparazione di esteri polisaccaridici sono di origine naturale ed i gruppi ossidrilici presenti sulle unità monosaccaridiche sono impegnati nel legame estereo con i composti di formula (I).

I prodotti dell'invenzione possono essere utilizzati nel settore farmaceutico quali inibitori della proliferazione cellulare e sono quindi di utilizzo nella preparazione di medicamenti per la cura di malattie neoplastiche, infiammatorie o autoimmuni.

La presente invenzione riguarda inoltre nuove composizioni famaceutiche contenenti detti esteri polisaccaridici quali principio attivo, in associazione con opportuni eccipienti e/o solventi farmaceuticamente accettabili, ed il loro utilizzo nel trattamento e prevenzione di malattie caratterizzate da iperproliferazione cellulare.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE

Costituisce l’oggetto della presente invenzione una classe di esteri polisaccaridici di composti di formula (I), comunemente noti come N-GA (N-derivati dell'acido glutammico).

Tali composti N-GA hanno formula generale:

modificare la formula togliendo Paromaticità" dell’anello a 6 termini contenente di due atomi di azoto ed aggiungere H ai due N

dove:

R2 e R4 rappresentano : -NH2, -OH, -OCH3, C1C5alchile, =0, e l’anello a 6 termini contenente I due atomi di azoto può avere carattere aromatico;X e Y rappresentano: -C(R5) =, -CH(RS)-, -NH-, -N= , e l’anello che li comprende può avere carattere aromatico, R5 rappresenta: -H, C,-C5alchile;

Z rappresenta: -CH(R10)-, -N(R10)-, -O-;

R10 rappresenta: -H, C.,-C5 alchile, CrC5 alchenile, C,-C5 alchinile, anello eterociclico a 5-6 membri con 1-3 eteroatomi scelti tra azoto, zolfo, ossigeno:

Ar rappresenta: 1 ,4-fenile eventualmente condensato con uno o più anelli aromatici a 5-6 membri eventualmente eterociclici ed eventualmente sostituiti con R2. Negli esteri polisaccaridici secondo l’invenzione i gruppi ossidrilici del polisaccaride sono parzialmente o totalmente esterificati con i composti di formula (I).

In una prima realizzazione preferita, quando R2 e R4 sono -NH2 o -OH, R5 se presente, rappresenta. -H, -CH3, , l’anello a 6 termini contenente i due atomi di azoto ha carattere aromatico; Z è scelto tra i gruppi: -CH(R10)-, -N(R10)-, dove R10 rappresenta: -H, C1C5 alchile, C1-C5 alchenile, C1-C5 alchimie. In una seconda realizzazione preferita, quando R2 e R4 sono -NH2 o -=0, R5 se presente, rappresenta: -H, -CH3, e l'anello a 6 termini contenente i due atomi di azoto non ha carattere aromatico; Z è scelto tra i gruppi: -CH(R10)-, -N(R10)-, dove R10 rappresenta: -H, C1C5 alchile, C1C5 alchenile, CVCg alchimie. Ancor più preferibilmente, quando Rz e’ =0 ed R4 è -NH2 , l’anello a 6 termini contenente i due atomi di azoto non ha carattere aromatico; X e V sono -N=, e l’anello che li comprende ha carattere aromatico; Z è -N(R10)-, dove R10 rappresenta: -H o -CH3; Ar è 1 ,4-fenile.

In una terza realizzazione preferita, quando R2 ed R4 sono -NH2, l’anello a 6 termini contenente i due atomi di azoto ha carattere aromatico, X e Y sono -N=, e l'anello che li comprende ha carattere aromatico, inoltre Z è -N(R10)-, dove R10 è -CH3 o -H ed Ar è 1 ,4-fenile.

In una quarta realizzazione preferita quando R2 ed R4 sono -NH2, l'anello a 6 termini contenente i due atomi di azoto ha carattere aromatico; X e Y sono -N=, e l'anello che li comprende ha carattere aromatico, Z è -CH-(C2HS) ed Ar è 1 ,4-fenile.

L’esterificazione tra i composti di formula (I) ed il polisaccaride può avvenire su uno solo o su entrambi i gruppi carbossilici del composto di formula (1) (N-GA) e può coinvolgere uno o più gruppi ossidrilici delle unità monosaccaridiche del polisaccaride. Il grado di sostituzione (DS) degli ossidrili liberi può variare in dipendenza di diversi parametri del processo di esterificazione, quali ad esempio la temperatura o i rapporti molari dei due reagenti. Per grado di sostituzione (DS) s'intende il numero di moli dei composti di formula (I) (N-GA) per mole di monosaccaride. Nei derivati esterei della presente invenzione, i composti di formula (I) (N-GA) rappresentano preferibilmente dal 2% al 85% in peso per monosaccaride.

I polisaccaridi utilizzati nella presente invenzione possono essere anionici o neutri. I polisaccaridi possono essere isolati da fonti animali, daH’uomo, da vegetali, da microorganismi o prodotti per via sintetica. Essi hanno preferibilmente peso molecolare medio pesato (peso molecolare) compreso tra 1X10<3 >e 2X10<6>.

I polisaccaridi possono avere una struttura lineare o ramificata, e sono costituiti da unità monosaccaridiche quali : D-glucosio, D-xilosio, D-arabinosio, D- e L-mannosio, D-galattosio, L-fucosio, D-fruttosio, L-ramnosio, acido D-glucuronico, acido D-mannuronico, acido L-guluronico, acido L-iduronico, acido D-galatturonico, N-acetil-D-glucosammina, N-acetil-D-galattosammina, 3,6-anidro-D-galattosio, 3,6-anidro-L-galattosio. Tali monosaccaridi possono contenere gruppi solfato o acetili.

La catena polisaccaridica principale presenta una struttura β-(1->3)- o β-(1 →2) o p-(1 →4)-D-g!icosidica, oppure α-(1→3), α-(1 →4), a-(1 →6) glicosidica; la configurazione β è la preferita. Le ramificazioni laterali sono preferibilmente costituite da D-glicosili legati con configurazione β-(1→2), β-(1 →3), β-(1→4), β-(1→6) o α-(1→4), α-(1→6), ancora più preferibilmente β-(1→6).

Quando il polisaccaride è neutro esso è preferibilmente un glucano (polisaccaride del glucosio) isolato da alghe, funghi, piante, batteri o lieviti. Tra essi sono preferiti i β-(1→3)-Dglucani (polisaccaride con unità di β-(1 →3)-Dglucosio) che possono essere lineari o ramificati. Esempi preferiti di glucani che possono essere usati nella presente invenzione sono: scleroglucano, lentinano, schizofillano, pachimarano, curdlano, laminarano, pullulano.

Tra i polisaccaridi anionici carbossilati, si può vantaggiosamente usare l'acido ialuronico o suoi sali (unità dimerica costituita da N-acetil-D-glucosamina ed acido D-glucuronico). Il peso molecolare medio pesato (peso molecolare) dell'acido ialuronico è preferibilmente superiore a 2x1 0<4>. Un altro esempio di polisaccaride anionico è costituito dalla pectina, polisaccaride costituito da acido D-galatturonico e D-galattosio, i cui gruppi carbossilici possono essere parzialmente esterificati. Alternativamente, si può usare l'acido alginico (polisaccaride costituito da unità di acido L-guluronico ed acido D-mannuronico) o suoi sali.

Un'altra classe di polisaccaridi anionici è quella dei polisaccaridi solfati, come ad esempio le eparine, il condroitin-solfato o il dermatan-solfato. Altri tipi di polisaccaridi solfati utile per l'ottenimento degli esteri dell'invenzione sono isolabili da alghe della specie Grateloupia doryphora come descritto in W098/23648. Possono venire vantaggiosamente utilizzati anche altri polisaccaridi solfati isolabili da altre alghe della famiglia delle Grateloupiaceae o delle Codiaceae o da altri microorganismi. Altri polisaccaridi possono essere ottenuti ad esempio per via sintetica.

Nel caso di polisaccaridi anionici, gli esteri dell'invenzione possono essere eventualmente salificati con metalli alcalini (preferibilmente Na e K), alcalino-terrosi (preferibilmente Ca e Mg), metalli di transizione (preferibilmente Cu, Zn, Ag, Au, Co). Polisaccaridi derivatizzati, quali quelli ottenibili mediante salificazione dei composti della presente invenzione, possono essere ottenuti mediante processi noti all'esperto del settore. Gli eventuali ossidrili liberi dell’unità monosaccaridica possono essere ultereriomente modificati, mediante introduzione di uno o più sostituenti, scelti nel gruppo costituito da: alchili inferiori a 1-6 atomi di carbonio, -COOH, -NH2, -NH-COCH3, -SO3H, -OPO3H2, -COO-(CH2)n-COOH, -COOR, -COR, -0R,-0-(CH2)n-0C0R, dove n = 1-4 e R = C1C10 alchile. Tali sostituzioni possono essere effettuate mediante processi noti all'esperto del settore, ad esempio per variare il carattere idrofilico degli esteri polisaccaridici e modulare la loro solubilità.

Il processo per la preparazione dei prodotti secondo la presente invenzione utilizza preferibilmente come substrati i polisaccaridi isolati da fonti naturali. I composti dell'invenzione possono essere preparati mediante una reazione di esterificazione, sia in sistemi omogenei che eterogenei. Il sistema di reazione può essere in fase acquosa, in fase organica, o combinata secondo I metodi noti nello stato della tecnica. L'esterificazione può essere effettuata utilizzando i composti di formula (1) o una delle sue forme attivate, quale ad esempio un estere, anidride, alogenuro acilico, alcolato o carbossilato. La reazione di esterificazione consente di ottenere, operando ad opportune temperature e con opportuni rapporti molari tra i reagenti, gli esteri con diversi gradi di sostituzione (DS). I processi per l'ottenimento dei derivati esterei comprendono la reazione del composto di formula (I) con il polisaccaride in presenza di un agente condensante (ad es. carbodiimide) in solvente acquoso alla temperatura compresa tra 15° e 90°C. L'isolamento del composto avviene ad esempio mediante precipitazione.

Alternativamente, il legame estereo può essere formato dopo attivazione degli ossidrili del polisaccaride con gruppi uscenti (ad es. con acidi solfonici, derivati di acido formico o di acido carbonico). L'attivazione può essere eventualmente condotta mediante formazione di sali alcolati che aumentano la nucleofìlicità dell’ossigeno ossidrilico. Altri metodi di attivazione possono essere applicati. Il polisaccaride così attivato viene fatto reagire con il composto di formula (I) in solventi basici, polari, aprotici quali ad esempio il DMF (/V,/V-dimetilformammide), NMP (/V-metilpirrolidone), DMSO (dimetilsolfossido), piridina, THF (tetraidrofurano) a temperature da 15° a 90°C. L'isolamento del derivato viene condotto ad esempio mediante precipitazione.

Alternativamente, l’esterificazione può essere condotta dopo attivazione del gruppo carbossilico dei composti di formula (I) mediante formazione di anidridi , di esteri attivati con alcool! che possono essere gruppi uscenti (es CF3CH20-), o di alogenuri acilici (con ad es. N-alosuccinimmide, tri- o penta-alogenuro di fosforo). Quindi il composto di formula (1) attivato viene fatto reagire mediante reazione di esterificazione con il gruppo ossidrile del polisaccaride in solventi basici, polari, aprotici quali ad esempio il DMF (A/./V-dimetilformammide), NMP (W-metilpirrolidone), DMSO (dimetilsolfossido), piridina, THF (tetraidrofurano) a temperature da 15° a 90°C. L’isolamento del derivato viene condotto come descrìtto sopra.

Alternativamente, si può attivare il gruppo carbossilico dei composti di formula (I) mediante la formazione di sali, ad esempio sali di cesio. Il composto di formula (I) ottenuto viene fatto reagire con reazione di esterificazione con il gruppo ossidrile del polisaccaride in solventi basici, polari aprotici quali ad esempio il DMF (W,W-dimetil-formammide), NMP (/V-metil-pirrolidone), DMSO (dimetilsolfossido), piridina, THF (tetraidrofurano) a temperature da 15° a 90°C. L’isolamento avviene ad esempio mediante precipitazione.

Un ulteriore processo per l’ottenimento dei derivati dell’invenzione è costituto dalla reazione di esterificazione tra il gruppo ossidrile del polisaccaride ed il gruppo carbossilico dell'acido glutammico. Si attiva quindi il gruppo amminico dell'acido glutammico e che viene quindi fatto reagire con il pteroil-derivato dell’acido p-amminobenzoico per ottenere l’estere polisacca ridico dell'N-GA.

Un ulteriore esempio del processo di esterificazione dei composti di formula (I) con polisaccaridi è rappresentato da una reazione regioselettiva a livello del ossidrile primario (tale polisaccaride può essere ottenuto come descritto nella domanda WO 99/18133). La reazione porta all'ottenimento del polisaccaride modificato selettivamente sull'ossidrile primario con esteri dei composti di formula (I).

Altre reazioni di esterificazione del polisaccaride con i composti di formula (I) attivati , sono noti al tecnico del settore.

I prodotti esterei della presente invenzione sono dotati di elevata attività antiproliferativa pur mostrando, sorprendentemente, ridotta tossicità sistemica.

In particolare, i composti secondo l’invenzione sono efficaci nel trattamento di tutte quelle patologie caratterizzate da iperproliferazione cellulare, quali ad esempio le malattie a eziologia infiammatoria, autoimmune o neoplastica. Alcuni esempi di patologie infiammatorie suscettibili inoltre di degenerazione neoplastica sono costituite da malattie infiammatorie intestinali, quali le diverticoliti, il morbo di Crohn, la colite infiammatoria, la colite ulcerativa, come descritto in Levin et al. (J. Celi. Biochem. Suppl., 1992, 16G:47-50). Gli esteri polisaccaridici della presente invenzione sono utilizzati anche nel trattamento della proliferazione di cellule sinoviali, che porta a degenerazione della cartilagine articolare, dell’osso o dei tendini, come descritto in Echanet et al. (J.lmmunol.,1993, 151 (9) 4908-4917). Questa condizione è frequente in malattie articolari come ad esempio l'artrite reumatoide, l’artrite giovanile, l’artrite psoriatica. I composti secondo l’invenzione sono utilizzati anche nel controllo della proliferazione cellulare secondaria ad esempio all’inserzione chirurgica di protesi (ad es. protesi intraoculari) o a traumi vascolari, o a eventi asmatici o a infarto del miocardio o a ipertensione polmonare.

La presente invenzione comprende inoltre composizioni farmaceutiche contenenti i derivati esterei dell'invenzione, in associazione con eccipienti e/o diluenti farmaceuticamente accettabili. In dette composizioni, i derivati esterei secondo l'invenzione sono anche presenti in associazione con altri farmaci noti aventi attività antiproliferativa.

Le composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione sono adatte alla somministrazione per via parenterale, orale, topica. Le vie di somministrazione parenterale preferite sono le vie endovenosa, intramuscolare, intrarticolare, sottocutanea. Quando sono in forma liquida, le composizioni possono essere in forma di soluzione o sospensione, sia in mezzo acquoso che non-acquoso. Alternativamente, le composizioni possono inoltre essere formulate in forma solida, in cui il prodotto liofilizzato o essiccato viene disciolto o sospeso mediante aggiunta di un mezzo liquido idoneo immediatamente prima della somministrazione. Le composizioni farmaceutiche in forma solida o semisolida, sono inserti, gel, creme, granuli, polveri, compresse, capsule, confetti o microincapsulati. Altri tipi di preparazioni possono essere messe a punto mediante tecniche note all'esperto del settore. Le dosi dei derivati esterei secondo l'invenzione sono variabili a seconda del tipo e della gravità della patologia e dipendono inoltre dall'età, dal peso e dallo stato generale di salute del paziente.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Estere polisaccaridico del composto di formula (I)

dove: R2 ed R4, indipendenti fra di loro, sono scelti tra: -NH2, -OH, -OCH3, C1C5 alchile, =0, e l’anello a 6 termini che contiene i due atomi di azoto può avere carattere aromatico; X e Y sono scelti tra: -C(RS)=, -CH(R5)-, -NH-, -N=, dove Rs rappresenta: -H, C1-C5 alchile e l’anello comprendente X e Y può avere carattere aromatico; Z è scelto tra: -0-, -CH(R10)-, -N(R10)-, dove R10 rappresenta: -H, C,-C5 alchile, C1Cg alchenile, C^Cs alchinile, anello eterociclico a 5-6 membri con 1-3 eteroatomi scelti tra. azoto, zolfo, ossigeno; Ar è 1 ,4-fenile, eventualmente condensato con uno o più anelli aromatici a 5-6 membri, eventualmente eterociclici, eventualmente sostituiti con R2 , con R2 definito come sopra; dove gli ossidrili presenti sul polisaccaride sono parzialmente o totalmente esterificati con detti composti di formula (I).
2. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 1 dove: R2 ed R4, indipendenti tra di loro, sono scelti tra: -NH2 e -OH e l'anello a 6 termini contenente i due atomi di azoto ha carattere aromatico; R5 se presente, rappresenta: -H, -CH3; Z è scelto tra i gruppi: -CH(R10)-, -N{R10)-, dove R10 rappresenta: -H, C1C5alchile, alchenile, C1C5 alchimie;
3. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 1 dove: R2 ed R4 , ìndipendenti tra di loro, sono scelti tra: -NH2 e =0 e l’anello a 6 termini contenente i due atomi di azoto non ha carattere aromatico; Rs se presente, rappresenta: -H, -CH3; Z è scelto tra i gruppi: -CH(R10)-, -N(R10)-, dove R10 rappresenta: -H, C1C5alchile, C1-C5 alchenile, C1C5 alchimie;
4. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 1 dove: R2 è =0 ed R4 è -NH2 e l’anello a 6 termini contenente i due atomi di azoto non ha carattere aromatico; X e Y sono -N=, e l'anello che li comprende ha carattere aromatico; Z è -N(R10)-, dove R10 rappresenta: -H o -CH3; Ar è 1,4-fenile.
5. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 1 dove: R2 ed R4 sono -NH2 e l’anello a 6 termini contenente i due atomi di azoto ha carattere aromatico; X e Y sono -N=, e l’anello che li comprende ha carattere aromatico; 2 è -N(R,0)-, dove R10 è -CH3 o -H; Ar è 1 ,4-fenile.
6. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 1 , dove: R2 ed R4 sono -NH2 e l'anello a 6 termini contenente i due atomi di azoto ha carattere aromatico; X e Y sono -N=, e l’anello che li comprende ha carattere aromatico, Z è -CH-(C2H5), Ar è 1 ,4-fenile.
7. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 1 dove detto polisaccaride ha peso molecolare compreso tra 1X10<3 >e 2X10<®>.
8. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 1 , dove il polisaccaride è neutro o anionico.
9. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 1 , dove il polisaccaride è lineare o ramificato, ed è costituito dalle unità monosaccaridiche scelte nel gruppo di: D-glucosio, D-xilosio, D-arabinosio, D- ed L- mannosio, D-galattosio, L-fucosio, L-ramnosio, acido D-galatturonico, acido D-glucuronico, acido D-mannuronico, acido L-gulucuronico, acido L-iduronico, D-fruttosio, N-acetil-D-glucosammina, N-acetil-L-galattosammina, 3,6-anidro-D-galattosio, 3,6-anidro-L-galattosio.
10. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 9, dove la catena principale di detto polisaccaride presenta una struttura β-(1→3)- , β-(1→2), β-(1→4)-Dglicosidica, oppure α-(1 →3), oc-(1— >4), α-(1→6), -glicosidica e le catene laterali sono costituite da monosaccaridi legati con configurazione β-(1→2), β-(1->3), β-(1 →4), β-(1 →6), α(1→4) o a-(1→6).
11. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 10, dove detto polisaccaride è un p-(1→3)-D-glucano
12. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 11, dove detto polisaccaride è scelto nel gruppo di: scleroglucano, lentinano, schizofillano, pachimarano, curdlano, laminarano.
13. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 10 dove detto polisaccaride è acido ialuronico o suoi sali.
14. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 10 dove detto polisaccaride è pectina.
15. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 10 dove detto polisaccaride è acido alginico o i suoi sali.
16. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 10 dove detto polisaccaride è solfato.
17. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 16 dove detto polisaccaride solfato è estratto da alghe della famiglia delle Grateloupiaceae o delle Codiaceae.
18. Estere polisaccaridico secondo le rivendicazioni .1-17, dove almeno un ossidrile dell’anello glicosidico del polisaccaride è inoltre sostituito con un residuo scelto tra: C1C8 alchile, -COOH, -NH2, -NHCOCH3 , -S03H, -0P03H2I -COO-(CH2)n-COOH, -COOR, -COR, -OR, -O-(CH2)n-OCOR e dove n=1-4 e R=C1-C10 alchile.
19. Composizioni farmaceutiche contenenti quali principio attivo gli esteri polisaccaridici secondo le rivendicazioni 1-18, in combinazione con opportuni eccipienti e/o diluenti farmacologicamente accettabili. dt
20. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 19 caratterizzate dai fatto di essere in forma di soluzione o sospensione.
21. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 19 per somministrazione parenterale, orale o topica.
22. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 21 dove la somministrazione parenterale avviene per via endovenosa, intramuscolare, intraarticolare o sottocutanea.
23. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 21 caratterizzate dal fatto di essere in forma di gel, crema, polvere granulare, compressa, confetto capsula o inserto.
24. Uso dell'estere polisaccaridico secondo le rivendicazioni 1-18 per la preparazione di un medicamento per il trattamento e la prevenzione di malattie caratterizzate dà iperproliferazione cellulare.
25. Uso dell’estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 24 per il trattamento e la prevenzione deH'artrite reumatoide.
26. Uso dell'estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 24 per il trattamento e la prevenzione della psoriasi.
27. Uso dell’estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 24 per il trattamento e la prevenzione dei tumori.
28. Uso dell'estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 24 per il trattamento e la prevenzione delle patologie infiammatorie intestinali.