ES2227297T3 - Nuevos derivados entrecruzados de acido hialuronico. - Google Patents

Nuevos derivados entrecruzados de acido hialuronico.

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ES2227297T3
ES2227297T3 ES01982230T ES01982230T ES2227297T3 ES 2227297 T3 ES2227297 T3 ES 2227297T3 ES 01982230 T ES01982230 T ES 01982230T ES 01982230 T ES01982230 T ES 01982230T ES 2227297 T3 ES2227297 T3 ES 2227297T3
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Davide Renier
Vittorio Crescenzi
Andrea Francescangeli
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    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates

Abstract

Un derivado entrecruzado de ácido hialurónico o derivados del mismo parcialmente N-desacetilados, que comprenden al menos una unidad repetida de fórmula (I): en la que R1 es H o un resto C1-C20, sustituido o insustituido, derivado de un aldehído de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, dado que el citado aldehído es líquido a temperatura ambiente; R2 es un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o insustituido; R es OH, O-, un grupo alcohol de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, o un grupo amino de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica; los grupos R3, iguales o diferentes unos de otros, son H, SO3- o un resto de hemiésteres de ácido succínico o de sales de metales pesados de hemiésteres de ácido succínico; y en el que los grupos R4, iguales o diferentes unos de otros, son un grupo COR, o un grupo CH2OR3, donde R y R3 se definen como anteriormente.

Description

Nuevos derivados entrecruzados de ácido hialurónico.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva clase de derivados entrecruzados de ácido hialurónico, al procedimiento para su preparación, y a su uso en cirugía y en los campos de la asistencia sanitaria biomédica.
Estado de la técnica
El ácido hialurónico es un mucopolisacérido natural constituido por unidades monoméricas repetitivas de N-acetilglucosamina y ácido D-glucurónico. Es un polímero con una cadena lineal, el peso molecular del cual puede variar de 50.000 a 13.000.000 daltons, dependiendo de su fuente. Está presente en la naturaleza en los geles pericelulares, en la sustancia fundamental del tejido conectivo de vertebrados, de los cuales representa uno de los componentes principales, en el líquido sinovial de las articulaciones, en el humor vítreo, en los tejidos de los cordones umbilicales humanos y en las crestas.
El término HA como se usa en el presente documento, significa tanto el ácido hialurónico en la forma ácida y las sales de la misma, tales como hialuronato de sodio, potasio, magnesio y calcio.
Una de las aproximaciones químicas que conciernen a la modificación de HA consiste en el entrecruzamiento de la cadena del polisacárido para formar una red molecular (documento EP 0431745 B1), la densidad del cual depende del grado de entrecruzamiento que se logre. Se sabe también que un menor grado de entrecruzamiento altera las propiedades fisicoquímicas del polisacárido, favoreciendo la formación de geles viscosos y elásticos o membranas transparentes mucoadhesivas.
La modificación química de HA permite al polisacárido usarse para varias aplicaciones biomédicas, tales como prevención de lesiones quirúrgicas, mediante el uso de geles o membranas para prevenir la adhesión de tejido.
De Belder y col. (documento WO 86/00912) describe los geles de degradación lenta para la prevención de la adhesión quirúrgica, preparado mediante entrecruzar los grupos carboxilo de HA usando epóxidos bi y poli funcionales.
Otros agentes reactivos propuestos para el entrecruzamiento incluyen 1,2,3,4-diepoxibutano en una disolución básica (T.C. Laurent y col., 1964, Acta Chem. Sca. Vol. 18, página 274); divinilsulfona en una disolución alcalina (E.A. Balazs y col., patente de los Estados Unidos Nº. 4.582.865), y una variedad de otro reactivo tal como formaldehído, dimetilurea, óxido de etileno, poliisocianato (E. A. Balazs y col., patente del Reino Unido Nº. 8420560).
Malson y col. Describen la preparación de geles entrecruzados para usar como sustitutos para el humor vítreo (publicación PCT Nº. WO 86/00079).
Finalmente, Della Valle y col., describen la preparación de biomateriales, tales como geles, esponjas, y membranas para usar en cirugía y el campo de la asistencia sanitaria biomédica, obtenidos mediante la reacción de autoentrecruzamiento entre los grupos carboxi y los hidroxi de HA (ACP^{TM}) mediante el uso de agentes condensantes tales como yoduro de clorometilpiridina (documento 0345745 B1).
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una nueva clase de derivados entrecruzados de ácido hialurónico o derivados del mismo parcialmente N-desacetilados, que comprenden al menos una unidad repetida de fórmula (I) representada más adelante.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de dichos derivados entrecruzados, que comprenden una reacción de condensación multicomponente que implica a los grupos carboxi y los grupos amino que se originan de una N-desacetilación parcial de ácido hialurónico o derivados, conjuntamente con un aldehído o un isocianuro.
Los derivados así obtenidos muestran diferentes propiedades físico-químicas de acuerdo con el grado al cual están entrecruzados, y se pueden usar, solos o en asociación con sustancias biológica y/o farmacológicamente activas, para la preparación de composiciones farmacéuticas, biomateriales, artículos quirúrgicos y de la asistencia sanitaria, sistemas de liberación lenta y para el recubrimiento de los objetos biomédicos.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se dirige a ambos derivados entrecruzados de ácido hialurónico o derivados del mismo parcialmente N-desacetilados, que comprenden al menos una unidad repetida de fórmula (I):
1
en la que R_{1} es H o un resto C1-C20, sustituido o insustituido, derivado de un aldehído de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, dado que el citado aldehído es líquido a temperatura ambiente; R_{2} es un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o insustituido;
R es OH, O^{-}, un grupo alcohol de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, o un grupo amino de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica;
los grupos R_{3}, iguales o diferentes unos de otros, son H, SO_{3}^{-} o un resto de hemiésteres de ácido succínico o de sales de metales pesados de hemiésteres de ácido succínico;
y en el que los grupos R_{4}, iguales o diferentes unos de otros, son un grupo COR, o un grupo CH_{2}OR_{3}, donde R y R_{3} se definen como anteriormente.
De los derivados de ácido hialurónico que se pueden usar para preparar los derivados entrecruzados de la invención, se prefieren los siguientes:
-
ésteres parciales de ácido hialurónico que contienen al menos un grupo carbonilo libre y los restantes grupos carboxi que se esterifican con alcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, y heterocíclica, preparados como se describe en el documento PP 0216453, el cual se incorpora por la presente mediante referencia;
-
hemiésteres de ácido succínico o sales de metal pesado de los hemiésteres de ácido succínico con ácido hialurónico o con ésteres parciales de ácido hialurónico, preparadas como se describe en el documento WO 00/01733, las cuales se incorporamos por la presente mediante referencia;
-
ácido hialurónico y derivados del mismo O-sulfatados, preparados como se describe en el documento US 6.051.701, los cuales se incorporan por la presente mediante referencia;
-
amidas del ácido hialurónico o un derivado de las mismas con una amina de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica preparada como se describe en el documento WO00/01733, el cual incorporamos por la presente mediante referencia;
-
ácido hialurónico percarboxilado y derivados del mismo, preparados como se describe en la solicitud de patente en trámite junto con el presente documento en el nombre del Solicitante;
-
sales del ácido hialurónico con sustancias biológica o farmacológicamente activas;
-
sales del ácido hialurónico con metales pesados.
De acuerdo con la invención, los citados metales pesados se seleccionan de los metales de los periodos 4º, 5º y 6º de la tabla periódica de los elementos, y se seleccionan preferiblemente del grupo que consta de plata, cobalto, hierro, cobre, cinc, arsénico, estroncio, circonio, antimonio, oro, cesio, tungsteno, selenio, platino, galio, rutenio, bismuto, estaño, titanio y mercurio.
De las sustancias farmacológicamente activas se prefieren las siguientes: antibióticos, antiinfectivos, antimicrobianos, antifúngicos, citostáticos, ancicancerígenos, antiinflamatorios, agentes sanadores de heridas, anestésicos, agonistas y antagonistas colinérgicos y adrenérgicos, antitrombóticos, anricoagulantes, hemostáticos, fibrinolíticos y trombolíticos.
Como sustancias biológicamente activas se desearían por ejemplo proteínas y sus fragmentos, péptidos y polinucleotidos, factores del crecimiento, enzimas, vacunas y sustancias usadas en el tratamiento de enfermedades asociadas con defectos genéticos, tales como aquellos que dependen de hipoactividad o hiperactividad enzimática debidas a defectos de la codificación de genes para una enzima dada, enfermedades deformantes y enfermedades hereditarias.
Entre los derivados entrecruzados de la invención, son de particular interés aquellos en los cuales R_{1} se selecciona de H, CH_{3} y CH(OH)CH_{2}OH y más preferiblemente R_{1} es H.
Además, de acuerdo a la realización preferida de la invención, R^{2} se selecciona de los grupos alifáticos C1-C20, lineales o ramificados, grupos aromáticos con uno o más anillos insaturados que tienen de 5 a 6 miembros, que contienen o no al menos un heteroátomo, grupos cicloalifáticos que tienen de 5 a 6 miembros y grupos arilalifáticos con un resto alifático C1-C20 y un resto arilo con uno o más anillos insaturados que tienen de 5 a 6 miembros. Más preferiblemente R_{2} se selecciona del grupo que consta de ciclohexilo y terc-butilo.
Cuando no se especifica lo contrario, los términos alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, como se usan en el presente documento, se pretenden como sigue:
-
"alifático" significa alicíclico o perteneciente a compuestos de cadena de átomos de carbono abierta o ramificada tales como alcanos, alquenos o alquinos. Ejemplos de un resto alifático incluyen pero no se limitan a hidrocarburos C1-C20 no cíclicos y sus isómeros tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo, 1-metilfenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,2-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, cetilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, estearilo, etc.
-
"aromático" significa un resto arilo que tiene uno o más anillos insaturados, teniendo cada anillo usualmente de 5 a 8 miembros y preferiblemente de 5 a 6 miembros. Ejemplos del resto aromático incluyen pero no se limitan a bencilo, tolilo, nafalilo, antracenilo, fenatrilo, fluorenilo, coronelilo, trifenilenilo, fluorantenilo, benzofluorantenilo, benzopirenilo y pirenilo.
-
"cicloalifático"indica una estructura de anillo de carbono, que tiene usualmente de 3 a 8 miembros y preferiblemente de 5 a 6 miembros, que no contienen una estructura de resonancia. Ejemplos de grupos cicloalifáticos incluyen pero no se limita a cicloalcanos y cilcoolefinas tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclohexenilo (tetrahidrobencenilo), ciclohexilidenilo, y ciclooctadienilo.
-
"heterocíclico" se refiere a átomos distintos en un anillo. Un grupo heterocíclico es un grupo heteroarilo que usualmente tiene de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros anillo o anillo fusionado que contiene al menos un heteroátomo (tal como O, S, N, etc.) e incluyen pero no se limita a tienilo, furanilo, piranilo, 2H-pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo, isotiazolilo, furazanilo, benzotienilo, isobenzofuranilo, chromenilo, indolidinilo, isoindolilo, indolilo, purinilo, quinolidinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinazolilo, carbazolilo, acridinilo y fenantridinilo.
-
"arilalifático" significa un grupo que tiene tanto sustituyentes aromáticos como alifáticos como se define anteriormente. Ejemplos de grupos alquilarilo incluyen pero no se limitan a etilbencenilo, isobutilbencenilo, bencilo, etilbencilo, propilbencilo, isopropilbencilo, butilbencilo, ciclohexilbencilo, estirenilo, y bifenilo.
Los derivados entrecruzados actuales se pueden obtener mediante una reacción de condensación multicomponente, conocidos en química orgánica como "reacción de Ugi". Esta reacción se ha descrito por el mismo autor en la preparación de una red basada en alginato para la inmovilización de un enzima (Ugi y col., "Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins", Weistein Ed., Nueva York 1982, vol. 6, página 245) y se ha aplicado en le preparación de hidrogeles por De Nov y col. (Biomacromolecules, 2000, vol. 1, Nº. 2, página 259).
En el contexto de la presente invención, la "condensación de Ugi" significa la reacción química que implica cuatro especies moleculares que pertenecen a las clases de ácidos carboxílicos, aminas primarias, aldehídos e isocianuros.
En el siguiente Esquema 1 la condensación de cuatro componentes de Ugi se indica esquemáticamente, en el que la amina primaria R_{4}-NH_{2} se condensa con el grupo carbonilo del aldehído R_{1}CHO para da una imina (fórmula 1 a). La imina protonada reacciona primero con la isocianida R_{2}-NC que produce el compuesto de fórmula 1b, y finalmente con la función carboxílica R_{3}-COO^{-} que produce el compuesto de fórmula 1c, y después la \alpha-(acilamina)amida de fórmula 1d.
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Esquema 1
2
Aunque la condensación de Ugi se conoce como un procedimiento de síntesis para el entrecruzamiento de polímeros y polisacáridos carboxilados, la etapa inventiva que caracteriza el presente procedimiento consiste en usar previamente HA o derivados del mismo N-desacetilados que tienen un porcentaje de N-desacetilación que oscila entre un 1% y un 50% con respecto a todos los grupos N-acetilados presentes, y preferiblemente entre el 5 y el
30%.
De acuerdo con la presente invención el término "HA N-desacetilado" significa el producto obtenido por la reacción de N-acetilación, en la que los grupos N-acetílicos del resto N-acetilglucosamínico están sustituidos parcialmente con un hidrógeno, produciendo un grupo amina primaria.
El término "porcentaje de N-desacetilación", como se usa en el presente documento, significa la cantidad de grupos N-acetílico del resto N-acetilglucosamínico eliminado durante la reacción de desacetilación. Este valor es equivalente al porcentaje de los grupos amino libres disponibles para la reacción de entrecruzamiento.
"Reacción de entrecruzamiento" significa la reacción que proporciona la aparición de un enlace químico de tipo covalente entre las cadenas de ácido hialurónico, que es la aparición esperada de la de la condensación Ugi. "Grado de entrecruzamiento" significa el número de condensaciones implicadas en la reacción de entrecruzamiento. El "grado de entrecruzamiento" significa el número de condensaciones implicadas en la "reacción de entrecruzamiento". El grado de entrecruzamiento demuestra, sorprendentemente, ser equivalente al grado de N-desacetilación, dando soporte así adicionalmente a la evidencia proporcionada por la alta especificidad y el rendimiento químico de la reacción de condensación de Ugi.
El procedimiento para la preparación de los derivados entrecruzados actuales comprende por lo tanto las dos etapas siguientes:
a)
desacetilación controlada del ácido hialurónico o un derivado del mismo para obtener el ácido hialurónico o derivado del mismo parcialmente N-desacetilado correspondiente;
b)
la condensación de Ugi del ácido hialurónico o derivado del mismo parcialmente N-desacetilado que viene de la etapa a) con un aldehído y una isocianida.
La peculiaridad de la condensación de Ugi en el presente procedimiento radica en el hecho de que cuatro componentes implicados en esta reacción (una amina primaria, un ácido carboxílico, un aldehído y un isocianuro), dos grupos funcionales, la amina primaria y el grupo carboxi, corresponde al ácido hialurónico o derivado del mismo; de estos, la función carboxi está presente naturalmente en el resto D-glucurónico, mientras el grupo amino se deriva de la N-acetilación parcial del resto N-acetilglucosamina. Por el contrario, la reacción de Ugi como se describe anteriormente por otros autores, requiere la presencia de una poliamina (por ejemplo, 1,5-diaminopentano) capaz de actuar como un agente de entrecruzamiento.
La presencia del grupo amino primario sobre la cadena HA conduce a dos ventajas importantes: la primera es la eliminación de un compuesto adicional de la reacción de condensación, y esto juega indudablemente un papel importante en el curso de la degradación del producto entrecruzado de tal forma que reduce los riesgos implicados en la liberación de una amina orgánica; la segunda ventaja es que, al mismo grado de entrecruzamiento, como están implicados dos grupos HA en la reacción, se obtiene un derivado que se caracteriza por un elevado número de funciones carboxilo libres que, en su turno, pueden estar implicadas en otras modificaciones químicas, tales como esterificación, amidación, salificación con moléculas farmacológicamente activas o con metales pesados que tienen propiedades antibacterianas, antivirales o propiedades anticancerígenas, etc.
Además, la reacción de entrecruzamiento de la invención tiene lugar en la fase acuosa a temperatura ambiente. Otra ventaja es el hecho de que, de acuerdo al rendimiento de la reacción de condensación de Ugi, el grado de entrecruzamiento se puede ajustar fácilmente de acuerdo con el porcentaje usado de N-desacetilación (equivalente al número de grupos amino libres capaces de intervenir en la reacción).
Los derivados así obtenidos presentan la peculiaridad de absorber agua y formar hidrogeles con características viscosas y elásticas dependiendo del grado de entrecruzamiento que se alcance. Es posible dar origen a hidrogeles con propiedades viscosas y elásticas que varían dependiendo del grado de entrecruzamiento, que se pueden usar como artículos de asistencia sanitaria y quirúrgicos y para la preparación de composiciones farmacéuticas a fármacos transportadores.
De acuerdo con las características fisicoquímicas asociadas con las propiedades biológicas típicas del polisacárido natural, ácido hialurónico, estos productos entrecruzados son particularmente apropiados en el campo biomédico y de asistencia sanitaria y como dispositivos quirúrgicos para la prevención de adhesiones, como agentes de carga y como sustitutos del humor vítreo en oftalmología o como sistemas de transporte para la liberación controlada de fárma-
cos.
Los geles obtenidos al final de la reacción tienen propiedades viscosas y elásticas, como se enfatiza previamente, se hinchan en agua de acuerdo al grado de entrecruzamiento y son incoloros y completamente transparentes.
Ya que los grupos carboxi y amino están implicados en la reacción de condensación dando la aparición de enlaces covalentes de tipo amídico, los geles obtenidos muestran un alto nivel de resistencia a hidrólisis (de nuevo, en relación a su grado de entrecruzamiento), y esto hace posible usarlos para aplicaciones terapéuticas en las que el tiempo de residencia puede jugar un papel crucial.
Los derivados entrecruzados de acuerdo con la presente invención se pueden usar, en asociación con sustancias radiactivas o no radiactivas a usarse en sistemas de contraste, para la preparación de marcadores en diagnósticos in vivo para la identificación y tratamiento de células tumorales o tejidos dañados.
Los derivados entrecruzados de acuerdo con la presente invención se pueden usar también en los procedimientos de recubrimiento de objetos usados tanto en el campo médico como en el industrial, dando nuevas características biológicas a las superficies del material usado como soporte.
Ejemplos de objetos que se pueden recubrir son un empalme, un catéter venoso, una derivación, un catéter, un canal de guía, una sonda, válvulas cardiacas, tendones artificiales, reemplazos óseos y cardiovasculares, lentes de contacto, reemplazos de tejidos blandos, reemplazos de origen animal, oxigenadores de sangre, riñones, corazones, páncreas e hígados artificiales, bolsas de sangre, jeringuillas, instrumentos quirúrgicos, sistemas de filtración, instrumentos de laboratorio, contenedores para cultivos de células y tejidos y para la regeneración de células y tejidos, soportes para péptidos, proteínas y anticuerpos.
El procedimiento de recubrir la superficie de tales objetos se puede llevar a cabo, por ejemplo mediante la técnica de Recubrimiento de Plasma, descrita en el nombre del Solicitante del documento Nº. WO 96/24392.
Como se cita anteriormente, los actuales derivados entrecruzados se pueden procesar también en diferentes formas de biomateriales tales como microsferas, nanosferas, membranas, esponjas, hilos, películas, gasas, canales de guían, hidrogeles, tejidos que no se tejen, fieltros, y asociaciones de los mismos. Tales biomateriales pueden comprender uno o más derivados de la invención entrecruzados, opcionalmente en asociación con un polímero natural, semisintético o sintético y, opcionalmente, estando adicionalmente en asociación con sustancias biológica o farmacológicamente activas.
Ejemplos de polímeros naturales que se pueden usar son colágeno, coprecipitados de colágeno, glucosaminoglucanos, celulosa, polisacáridos en la forma de geles tales como quitina, chitosano, pectina o ácido péctico, agar, agarosa, xantano, gelan, ácido algínico o los alginatos, polimananos o poliglucanos, almidón y cauchos naturales.
Ejemplos de polímeros semisintéticos son colágenos entrecruzados con agentes tales como aldehídos o precursores de los mismos, ácidos dicarboxílicos o sus haluros, diamina, derivados de celulosa, ácido hialurónico, quitina o chitosano, xantano, pectina o ácido péctico, poliglucanos, polimananos, agar, agarosa, cauchos naturales y glucosaminoglucanos.
Los polímeros sintéticos, por ejemplo se pueden seleccionar a partir del grupo que consta de ácido poliláctico, ácido poliglicólico o copolímeros de los mismos o sus derivados, polidioxano, polifosfacenos, resinas polisulfónicas, poliuretanos y PTFE.
Tales biomateriales se pueden usar en hemodiálisis, cardiología, angiología, dermatología, oftalmología, otorrinolaringología, odontología, ortopedia, ginecología, urología, en circulación y oxigenación sanguínea extracorpórea, en cosméticos y en varios campos de cirugía, tales como cirugía pélvica, abdominal, espinal, cardiaca, vascular, oftálmica, ortopédica, otorrinolaringológica y plástica-estética.
Además, los citados biomateriales se pueden usar, en asociación con fibrina, y opcionalmente con otras sustancias biológicamente activas, para la preparación de colas quirúrgicas.
Los biomateriales presentes se pueden usar exitosamente tanto como armazones para cultivos celulares, tales como células mesenquimales o células maduras para obtener tejido conectivo, glandular y nervioso.
Preparación de un HA o derivado del mismo parcialmente N-diacetilado
La fracción de HA obtenida de fuentes animales o de fermentación, con un peso molecular de entre 5.000 y 5.000.000 Da, preferiblemente entre 50.000 y 300.000 Da, o derivados del mismo, que tienen una pureza de no menos del 95%, se solubiliza en hidracina o monohidrato de hidracina en una concentración de entre 1 y 50 mg/ml, preferiblemente entre 5 y 25 mg/ml. La disolución así obtenida se suplementa con una cantidad de sulfato de hidracina de entre 0,1 y 3% peso/volumen, preferiblemente 1%.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo 40-90ºC, preferiblemente 60ºC, mientras se agita constantemente. El tiempo de reacción depende del porcentaje de N-desacetilación que se obtiene, y está comprendido preferiblemente entre 8 y 48 horas. La tabla 1 informa sobre, como un ejemplo, el porcentaje de desacetilación para derivados de HA (HADe) preparado por el Solicitante, el cual prueba ser relativo al tiempo de reacción, expresado aquí en horas.
TABLA 1
3
La reacción se para después mediante precipitación con un disolvente polar, preferiblemente etanol. Una vez que se ha secado parcialmente al vacío, el precipitado se trata con ácido yódico con una concentración molar de entre 0,1 y 1 M., preferiblemente 0,5 M, y subsiguientemente con 57% de yoduro de hidrógeno (peso/volumen). El pH de la disolución se mantiene entre 5-7 añadiendo una disolución del 10% (peso/volumen) de acetato de sodio.
La fase acuosa que contiene el polisacárido modificado se extrae mediante tratamiento repetido con éter etílico, hasta que la fase acuosa se decolora completamente (comienza como una tonalidad intensa de amarillo-marrón). Finalmente, se precipita con disolvente polar, preferiblemente etanol.
El producto recogido como un precipitado blanco se seca al vacío durante al menos 48-72 horas a 30ºC.
En el siguiente esquema 2 la etapa de N-acetilación se ilustra:
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Esquema 2
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4 
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en el que R es H o COCH_{3}.
Preparación de los presentes HA o derivados del mismo entrecruzados
El producto parcialmente N-desacetilado como se describió anteriormente, se solubiliza en agua a una concentración de entre 1 y 10%, preferiblemente den el rango de 8-12%. El pH de la disolución obtenida se ajusta a entre 4,5 y 5 añadiendo 6M de HCl.
Un exceso (aproximadamente 20-25 veces el número de moles de HA o derivado del mismo N-desacetilado) de un aldehído seleccionado de los aldehídos C1-C20, sustituidos o insustituidos, de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, proporcionando que dicho aldehído es líquido a temperatura ambiente; y se añade después un exceso (aproximadamente 80-100 veces el número de moles de HA o derivado del mismo N-desacetilado) de un isocianuro seleccionado de los isocianuros, sustituidos o insustituidos, de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica.
De acuerdo con una realización preferida de los presentes procedimientos, el aldehído se seleccionó del grupo que consta de formaldehído, acetaldehído y gliceraldehído, y más preferiblemente es formaldehído.
El isocianuro se selecciona preferiblemente de entre isocianuro de ciclohexilo y isocianuro de butilo, la cual está disponible comercialmente. Sin embargo, para los propósitos de la invención, también es posible usar una serie de isocianuros que no están disponibles comercialmente pero los cuales se pueden sintetizar en un laboratorio (como por ejemplo se describe por T. Lindhorst y col., 1999, Tetrahedron, 55, 7411-7420).
Los procedimientos de reacción a temperatura ambiente y bajo agitación constante durante un periodo de tiempo que oscila entre 20 segundos y unos pocos minutos dependiendo del porcentaje de comienzo de N-desacetilación.
La reacción finaliza con la formación de un gel transparente que tiende a impedir el mecanismo de agitación causando fricción. La tabla 2 informa sobre, bajo las mismas condiciones, la reacción de entrecruzamiento expresada en segundos en relación al porcentaje de N-desacetilación del derivado de HA usado como un intermediario.
TABLA 2
5
Habiéndose dejado continuar durante toda una noche, el gel se transfirió después a una disolución 1 M de carbonato de soda y se deja en esas condiciones durante al menos 16-24 horas. Finalmente, se dializa frente a agua destilada durante al menos una semana.
El gel se puede liofilizar y después rehidratar en agua a la concentración deseada.
Además, el producto liofilizado y pulverizado se puede hidratar en disolventes adecuados, constituidos preferiblemente mediante disoluciones tamponadas acuosas, conjuntamente con moléculas farmacológicamente activas (por ejemplo, agentes antiinflamatorios, agentes antivirales, etc.), polipéptidos, proteínas y enzimas (calcitonina, RDG, etc.), factores de crecimiento (BMP, NGF, OP1, etc.) y vacunas.
Además, antes de entrecruzarse como se describe en la presente invención, el ácido hialurónico puede esterificarse parcialmente con un alcohol de las series alifática, aromática, heterocíclica, o con un alcohol constituido mediante un ingrediente farmacológicamente activo que se libera durante la escisión mediante hidrólisis del enlace éster.
Otra aplicación importante consiste en usar sales de metales pesados que pertenecen al periodo 4º, 5º o 6º de la tabla periódica, con propiedades anticancerígenas, antimicrobianas y antivirales. Las diversas fracciones HA, previamente salificadas con estos metales, se pueden entrecruzar de acuerdo con la presente invención.
Los biomateriales que comprenden los actuales derivados entrecruzados se pueden usar, en asociación con sustancias biológica y/o farmacológicamente activas, como agentes de transporte para la preparación de composiciones farmacéuticas de liberación lenta; además, los derivados entrecruzados presentes se pueden usar como ingredientes activos, en combinación con excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de las composiciones farmacéuticas.
Gracias a la presencia de grupos carbonilo libres en los presentes derivados entrecruzados, los mismos derivados de HA como se comunicaron anteriormente se pueden obtener mediante reacción química, tal como esterificación, amidación, salificación, etc., después del entrecruzamiento.
Los siguientes ejemplos se dan para proporcionar ilustraciones no limitantes de la presente invención.
Ejemplo 1 Preparación de un hidrogel HA con un grado de entrecruzamiento del 14%, usando formaldehído y isocianuro de ciclohexilo
0,5 gramos de HA de origen extractivo, con un peso molecular de 195.000 Da, se solubilizaron en 25 ml de hidracina de monohidrato, conjuntamente con 0,25 g de sulfato de hidracina.
La disolución se agita durante 24 horas a 60ºC, después de lo cual la reacción se para añadiendo 50 ml de etanol. El precipitado en la forma de un hidrogel se lavó y secó a temperatura ambiente durante toda una noche.
El producto intermedio se redisolvió después con 25 ml de agua destilada y 10 ml de una disolución de acetato de sodio al 10% peso/volumen, después de lo cual se añaden 15 ml de una disolución 0,5 M de ácido yódico. Treinta minutos más tarde, se añaden 2,5 ml de yoduro de hidrógeno al 57%. Durante esta última operación, la temperatura se mantiene a 0ºC por medio de un baño de hielo.
La disolución acuosa, de un fuerte color marrón, se trata con extracción líquido-líquido al menos cinco veces con 25 ml de éter etílico. Finalmente, después de ajustar el pH de la disolución descolorida que contiene el polisacárido modificado a entre 6,5 a 7 con NaOH 1N, y después se precipita con 100 ml de etanol. El precipitado de color blanco se lavó con etanol y se secó al vacío durante al menos 48 horas.
El grado de desacetilación es 14%.
0,45 g del derivado parcialmente desacetilado se disuelven en 4 ml de agua destilada y el pH se ajustó a entre 4,5 y 5 añadiendo unas pocas gotas de HCl 6 M. Finalmente, se suplementa con 100 \mul de formaldehído y 100 \mul de isocianuro de ciclohexilo.
Esto se agitó durante aproximadamente 1 minuto, después de lo cual se puede ver formar un hidrogel ligeramente opaco, tridimensional. La disolución se deja después continuar durante al menos 12 horas.
El hidrogel se transfiere después a una disolución 0,1 N de carbonato de sodio y después se deja continuar durante al menos 6 horas para hidrolizar todos los ésteres formados como un producto secundario de la reacción de Ugi. Finalmente el hidrogel se dializó frente a al menos 200 volúmenes de agua destilada.
El hidrogel transparente presenta un grado de hinchazón de 10-20 (razón peso húmedo/peso seco).
Ejemplo 2 Preparación de un hidrogel HA con un grado de entrecruzamiento del 9%, usando formaldehído e isocianuro de ciclohexilo
0,5 gramos de HA de origen extractivo, con un peso molecular de 210.000 Da, se solubilizaron en 25 ml de hidracina de monohidrato, conjuntamente con 0,25 g de sulfato de hidracina.
La disolución se agita durante 16 horas a 60ºC, después de lo cual la reacción se para añadiendo 50 ml de etanol. El precipitado en la forma de un hidrogel se lavó y secó a temperatura ambiente durante toda una noche.
El producto intermedio se redisuelve después con 25 ml de agua destilada y 10 ml de una disolución de acetato de sodio, 10% peso/volumen, después de lo cual se añaden 15 ml de una disolución 0,5 M de ácido yódico. Treinta minutos más tarde, se añaden 2,5 ml de yoduro de hidrógeno al 57%. Durante esta última operación, la temperatura se mantiene a 0ºC por medio de un baño de hielo.
La disolución acuosa, de un fuerte color marrón, se trata mediante extracción líquido-líquido al menos cinco veces con 25 ml de éter etílico. Finalmente, después se ajusta el pH de la disolución descolorida que contiene el polisacárido modificado a entre 6,5 a 7 con NaOH 1 N, y después se precipita con 100 ml de etanol. El precipitado de color blanco se lavó con etanol y se secó al vacío durante al menos 48 horas.
El grado de desacetilación es 9%.
0,45 g del derivado parcialmente de-N-acetilado se disuelven en 4,5 ml de agua destilada y el pH se ajusta a entre 4,5 y 5 añadiendo unas pocas gotas de 6M de HCl. Se añaden después 70 \mul de formaldehído y 70 \mul cianuro de ciclohexilo.
Esto se agitó durante aproximadamente 3 minutos (incluso a través de un hidrogel se puede ver que se forma después de un sólo minuto) y después se deja continuar durante al menos 12 horas.
El hidrogel se transfiere después a una disolución 0,1 N de carbonato de sodio y después se deja continuar durante al menos 6 horas para hidrolizar todos los ésteres formados como un producto secundario de la reacción de Ugi. Finalmente el hidrogel se dializó frente a al menos 200 volúmenes de agua destilada.
El hidrogel transparente presenta un grado de hinchazón de 20-50 (razón peso húmedo/peso seco).
Ejemplo 3 Preparación de un hidrogel HA con un grado de entrecruzamiento del 23%, usando acetaldehído e isocianuro de butilo
1,0 g de HA de origen extractivo con un peso molecular de 210.000 Da se solubiliza en 100 ml de monohidrato de hidracina, conjuntamente con 1,0 g de sulfato de hidrazina.
La disolución se agitó durante 48 horas a 60ºC, después de lo cual la reacción se paró añadiendo 150 ml de etanol. El precipitado, en forma de un hidrogel, se lavó y secó a temperatura ambiente durante toda una noche.
El producto intermedio se redisolvió después en 100 ml de agua destilada y 20 ml de una disolución de acetato de sodio al 10% peso/volumen, y después se añadieron 30 ml de una disolución 0,5 M de sal yódica. Treinta minutos más tarde, se añaden 5 ml de yoduro de hidrógeno al 57%. Durante esa última operación, la temperatura se mantiene a 0ºC con un baño de hielo.
La disolución acuosa, la cual es de un fuerte color marrón, se trató mediante extracción líquido-líquido al menos cinco veces con 50 ml de éter etílico. Finalmente, el pH de la disolución descolorida que contiene el polisacárido modificado se ajustó a entre 6,5 y 7 con NaOH 1 N, y después la disolución se precipitó con 200 ml de etanol. El precipitado de color blanco se lavó con etanol y se secó al vacío durante al menos 48 horas.
El grado de desacetilación es 23%.
0,9 gramos del derivado parcialmente de-N-acetilado se disuelvan en 4,5 ml de agua destilada y el pH se ajusta entre 4,5 y 5 añadiendo unas pocas gotas de HCl 6 M. Se añaden después 300 \mul de acetaldehído y 250 \mul de isocianuro de butilo.
Esto se agita durante aproximadamente 30 segundos (incluso a través de un hidrogel se puede ver que se forma después de un sólo minuto) y después de deja continuar durante al menos 12 horas.
El hidrogel se transfiere después a una disolución 0,1 N de carbonato de sodio y después se deja continuar durante al menos 6 horas para hidrolizar todos los ésteres formados como un producto secundario de la reacción de Ugi. Finalmente, el hidrogel se dializó frente a al menos 200 volúmenes de agua destilada.
El hidrogel transparente presenta un grado de hinchazón de aproximadamente 4-8 (razón de peso húmedo/peso seco).
Ejemplo 4 Preparación de una composición farmacéutica constituida por factor de crecimiento óseo BMP incorporado en un hidrogel con un grado de entrecruzamiento de 14%
El hidrogel obtenido como por el ejemplo 1 se liofiliza y pulveriza.
Se añaden al polvo 50 \mug de BMP, después de lo cual se añaden 5 ml de una disolución tampón fosfato 20 mM a pH 6,8, que previamente se filtran a través de 0,22 p. El hidrogel se deja hidratar durante al menos 12 horas y después se vierte en un vial, preparado para usar en el campo ortopédico.

Claims (43)

1. Un derivado entrecruzado de ácido hialurónico o derivados del mismo parcialmente N-desacetilados, que comprenden al menos una unidad repetida de fórmula (I):
6
en la que R_{1} es H o un resto C1-C20, sustituido o insustituido, derivado de un aldehído de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, dado que el citado aldehído es líquido a temperatura ambiente;
R_{2} es un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o insustituido;
R es OH, O^{-}, un grupo alcohol de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, o un grupo amino de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica;
los grupos R_{3}, iguales o diferentes unos de otros, son H, SO_{3}^{-} o un resto de hemiésteres de ácido succínico o de sales de metales pesados de hemiésteres de ácido succínico;
y en el que los grupos R_{4}, iguales o diferentes unos de otros, son un grupo COR, o un grupo CH_{2}OR_{3}, donde R y R_{3} se definen como anteriormente.
2. Derivados entrecruzados de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R_{1} se selecciona a partir de H, CH_{3} y CH(OH)CH_{2}OH.
3. Derivados entrecruzados de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R_{1} es H.
4. Derivados entrecruzados de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R_{2} se selecciona de grupos alifáticos C1-C20, lineales o ramificados, grupos aromáticos con uno o más anillos insaturados que tienen de 5 a 6 miembros, que contienen o no al menos un heteroátomo, grupos cicloalifáticos que tienen de 5 a 6 miembros y grupos arilalifáticos con un resto alifático C1-C20 y un resto arilo con uno o más anillos insaturados que tienen de 5 a 6 miembros.
5. Derivados entrecruzados de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R_{2} se selecciona del grupo que consta de ciclohexilo y t-butilo.
6. Derivados entrecruzados de acuerdo con la reivindicación 1, en los que el citado ácido hialurónico o derivados parcialmente N-desacetilados del ácido hialurónico tienen un porcentaje de N-desacetilación que oscila entre 1 y 50%.
7. Derivados entrecruzados de acuerdo con la reivindicación 6, en los que dicho porcentaje de N-desacetilación está entre 5 y 30%.
8. Derivados entrecruzados de acuerdo con la reivindicación 1, que tienen un grado de entrecruzamiento comprendido entre 1 y 50%.
9. Derivados entrecruzados de acuerdo con la reivindicación 8, en los que dicho grado de entrecruzamiento está comprendido entre 5 y 30%.
10. Derivados entrecruzados de acuerdo con la reivindicación 1, en los que dichos derivados de ácido hialurónico se seleccionan del grupo que consta de:
-
ésteres parciales de ácido hialurónico esterificados con alcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica;
-
hemiésteres de ácido succínico o sales de metales pesados de los hemiésteres de ácido succínico con ácido hialurónico o con ésteres parciales de ácido hialurónico;
-
ácido hialurónico y derivados del mismo O-sulfatados;
-
amidas del ácido hialurónico o un derivado de las mismas con una amina de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica;
-
ácido hialurónico percarboxilado y derivados del mismo:
-
sales del ácido hialurónico con sustancias biológica o farmacológicamente activas;
-
sales del ácido hialurónico con metales pesados.
11. Derivados entrecruzados de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, solos o en asociación con sustancias biológica o farmacológicamente activas.
12. Derivados entrecruzados de acuerdo con la reivindicación 11, en los que las citadas sustancias farmacológicamente activas se seleccionan del grupo que consta de antibióticos, antiinfectivos, antimicrobianos, antifúngicos, citostáticos, ancicancerígenos, antiinflamatorios, agentes sanadores de heridas, anestésicos, agonistas y antagonistas colinérgicos y adrenérgicos, antitrombóticos, anricoagulantes, hemostáticos, fibrinolíticos y trombolíticos.
13. Derivados entrecruzados de acuerdo con la reivindicación 11, en los que las citadas sustancias biológicamente activas se seleccionan del grupo que consta de proteínas y sus fragmentos, péptidos y polinucleótidos, factores de crecimiento, enzimas, vacunas, y sustancias usadas en el tratamiento de enfermedades asociadas con defectos genéticos, enfermedades deformantes y enfermedades hereditarias.
14. Derivados entrecruzados de acuerdo con la reivindicación 10, en los que los citados metales pesados se selecciona de los metales de los periodos 4º, 5º, y 6º de la tabla periódica de los elementos.
15. Derivados entrecruzados de acuerdo con la reivindicación 14, en los que los citados metales pesados se seleccionan del grupo que consta de plata, cobalto, hierro, cobre, cinc, arsénico, estroncio, circonio, antimonio, oro, cesio, tungsteno, selenio, platino, galio, rutenio, bismuto, estaño, titanio u mercurio.
16. Un biomaterial que comprende al menos un derivado entrecruzado como se describe en reivindicaciones 1-15, solo o en asociación con un polímero natural, un polímero semisintético o un polímero sintético, y, opcionalmente, estando adicionalmente en sustitución con sustancias biológica o farmacológicamente activas.
17. Un biomaterial de acuerdo a la reivindicación 16, en el que el citado polímero natural se selecciona del grupo que consta de colágeno, coprecipitados de colágeno, glucosaminoglucanos, celulosa, polisacáridos en forma de geles tales como quitina, chitosano, pectina o ácido péctico, agar, agarosa, xantano, gelan, ácido algínico o los alginatos, polimananos o poliglucanos, almidón y cauchos naturales.
18. Un biomaterial de acuerdo a la reivindicación 16, en el que el citado polímero semisintético se selecciona del grupo que consta de colágeno entrecruzado con agentes tales como aldehídos o precursores de los mismos, ácidos dicarboxílicos o sus haluros, diamina, derivados de celulosa, ácido hialurónico, quitina o chitosano, xantano, pectina o ácido péctico, poliglucanos, polimananos, agar, agarosa, cauchos naturales y glucosaminoglucanos.
19. Un biomaterial de acuerdo a la reivindicación 16, en el que el citado polímero sintético se selecciona del grupo que consta de ácido poliláctico, ácido poliglicólico o copolímeros del mismo o sus derivados, polidioxano, polifosfazenos, resinas polisulfónicas, poliuretanos y PTFE.
20. Un biomaterial de acuerdo a la reivindicación 16, en asociación con fibrina, y opcionalmente con otras sustancias biológicamente activas, biomaterial el cual es una cola quirúrgica.
21. Un biomaterial de acuerdo con la reivindicación 16, el cual es un artículo de asistencia sanitaria o quirúrgico.
22. Un biomaterial de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dicho artículo de asistencia sanitaria o quirúrgico se selecciona del grupo que consta de microsferas, nanosferas, membranas, esponjas, hilos, películas, gasas, canales guía, hidrogeles, tejidos que no se tejen, fieltros, y asociaciones de los mismos.
23. Un biomaterial de acuerdo con la reivindicación 16, el cual es un armazón para los cultivos celulares.
24. Un biomaterial de acuerdo con la reivindicación 16, para usar en cirugía, hemodiálisis, cardiología, angiología, dermatología, oftalmología, otorrinolaringología, odontología, ortopedia, ginecología, urología, en circulación y oxigenación sanguínea extracorpórea, y en cosméticos.
25. Un biomaterial de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicha cirugía se selecciona del grupo que consiste en cirugía pélvica, abdominal, espinal, cardiaca, vascular, oftálmica, ortopédica, otorrinolaringológica y plástica-estética.
26. Un biomaterial de acuerdo con la reivindicación 25, para usar como un material de carga en cirugía plástica-estética.
27. Un biomaterial de acuerdo con la reivindicación 25, para usar como sustituto para el humor vítreo en oftalmología.
28. Un biomaterial de acuerdo con la reivindicación 26, para usar en la prevención de adhesiones quirúrgicas de tejidos y cicatrices hipertróficas.
29. Un biomaterial de acuerdo con la reivindicación 16, en asociación con fibrina, y opcionalmente con otras sustancias biológicamente activas, para la preparación de colas quirúrgicas.
30. Un biomaterial de acuerdo con la reivindicación 16, para usar en la preparación de armazones para cultivos celulares.
31. Uso de un biomaterial de acuerdo con la reivindicación 16, en asociación con sustancias biológica y farmacológicamente activas, como agente de transporte para la preparación de composiciones farmacéuticas de liberación lenta.
32. Una composición farmacéutica que comprende como agente activo al menos un derivado entrecruzado de acuerdo con las reivindicaciones 1-15, solas o en asociación con sustancias biológica o farmacológicamente activas, en combinación con excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
33. Uso de los derivados entrecruzados de acuerdo con las reivindicaciones 1-15, en asociación con sustancias radiactivas y no radiactivas para usarse en sistemas de contraste, para la preparación de marcadores diagnósticos in vivo para la identificación y tratamiento de tejidos tumorales o dañados.
34. Un objeto biomédico recubierto con los derivados entrecruzados de acuerdo con las reivindicaciones 1-15, en el que el citado objeto biomédico se selecciona del grupo que consta de un empalme, un catéter venoso, una derivación, un catéter, un canal de guía, una sonda, válvulas cardiacas, tendones artificiales, repuestos de hueso y cardiovasculares, lentes de contacto, repuestos de tejidos blandos, repuestos de origen animal, oxigenadores de sangre, riñones, corazones, páncreas e hígados artificiales, bolsas de sangre, jeringuillas, instrumentos quirúrgicos, sistemas de filtración, instrumentos de laboratorio, contenedores para cultivos de células y tejidos y para la regeneración de células y tejidos, soportes para péptidos, proteínas o anticuerpos.
35. Artículos de asistencia sanitaria y quirúrgicos que comprenden los derivados entrecruzados de acuerdo con las reivindicaciones 1-15, en los que los citados artículos de asistencia sanitaria y quirúrgicos se seleccionan del grupo que consta de microsferas, nanosferas, membranas, esponjas, hilos, películas, gasas, canales de guía, hidrogeles, tejidos que no se tejen, fieltros, y asociaciones de los mismos.
36. Un procedimiento para la preparación de derivados entrecruzados como se describe en las reivindicaciones 1-15, que comprende las siguientes etapas:
a)
N-desacetilación controlada de ácido hialurónico o un derivado del mismo para obtener el ácido hialurónico o un derivado del mismo parcialmente N-desacetilado;
b)
condensación de Ugi del ácido hialurónico o derivado del mismo parcialmente N-desacetilado que viene de la etapa a) con un aldehído y un isocianuro.
37. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 36, en el que la N-desacetilación parcial en la etapa a) se lleva a cabo usando hidrazina o monohidrato de hidracina, añadiendo después sulfato de hidracina.
38. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 36, en el que la citada etapa a) se lleva a cabo a una temperatura que comprende entre 40 y 90ºC.
39. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 38, en el que la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura de 60ºC.
40. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 36, en el que el tiempo de reacción en la etapa a) está comprendido entre 8 y 48 horas.
41. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 36, en el que la citada etapa b) se lleva a cabo a temperatura ambiente añadiendo a una disolución en agua del ácido hialurónico o derivado del mismo parcialmente N-desacetilado que viene de la etapa a) un exceso de aldehído seleccionado de aldehídos C1-C20, sustituidos o insustituidos, de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, dado que el aldehído es líquido a temperatura ambiente; y un exceso de un isocianuro seleccionado de los isocianuros, sustituidos o insustituidos de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, o heterocíclica.
42. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 41, en la que el citado aldehído se selecciona del isocianuro de ciclohexilo e isocianuro de terc-butilo.
43. Un procedimiento de acuerdo a la reivindicación 41, en el que dicho aldehído es formaldehído.
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