ES2897733T3 - Tratamiento de superficies de lentes de contacto y tratamiento de molestias oculares mediante polímeros solubles en agua y lípidos/liposomas - Google Patents

Abstract

Una solución que comprende al menos un polímero soluble en agua, liposomas y un portador acuoso, siendo la solución para su uso en el tratamiento de las molestias oculares asociadas con una lente de contacto, en donde dicho tratamiento comprende poner en contacto la superficie de una lente de contacto con la solución.

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de superficies de lentes de contacto y tratamiento de molestias oculares mediante polímeros solubles en agua y lípidos/liposomas

Campo y antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a soluciones para su uso en el tratamiento de molestias oculares.

Las lentes de contacto blandas se fabrican normalmente de hidrogeles que tienen un contenido de agua variable (p. ej., de 30 % a 70 % en peso de agua). Las lentes de contacto se utilizan ampliamente en todo el mundo; a nivel mundial hay más de 100 millones de usuarios y se estima que el valor de mercado anual es de 7,6 mil millones de dólares. Sin embargo, a pesar del uso de hidrogeles compatibles con el ojo, muchos usuarios informan de una irritación ocular extensa que les impide usar tales lentes durante periodos prolongados o en absoluto.

Muchos usuarios de lentes de contacto informan de molestias oculares que se atribuyen a la sequedad, p. ej., síntomas del ojo seco. Se ha asumido que la comodidad ocular está relacionada, entre otros factores, con la fricción en las interfaces ojo/lente (la interacción de la superficie anterior de la lente de contacto con la superficie inferior del párpado y su interfaz posterior con la córnea) y, en consecuencia, se han realizado varios estudios en un intento de comprender mejor los parámetros que a afectan las fuerzas de fricción por deslizamiento de las lentes de contacto [Rennie et al., Tribology Letters 2005, 18:499-504; Roba et al., Tribology Letters 2011, 44:387-397; Ngai et al., Tribology and Interface Engineering Series, M.P.G. Dawson y A.A. Lubrecht, Editores. 2005, Elsevier. pag. 371-379].

Una revisión de Doughty [Contact Lens and Anterior Eye 1999, 22:116-126] describe diversas soluciones re­ humectaciones, confórmeros, lubricantes e hidratantes, y su impacto potencial sobre los usuarios de lentes de contacto. Muchas de las soluciones allí descritas incluyen polímeros tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC; también conocida como hipromelosa), hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, poloxámero, polivinilpirrolidona (también conocida como povidona) y ácido hialurónico (HA).

Simmons et al. [CLAO J. 2001, 27:192-194] y Thai et al. [Ophthal. Physiol. Opt. 2002, 22:319-329] describen que la adición del lubricante ocular HPMC a una solución de lentes de contacto multipropósito afecta a las propiedades físicas de la superficie de la lente de hidrogel y la producción de la película lagrimal y, por tanto, mejora la humectación y la comodidad ocular. Se ha informado en la misma que la solución multipropósito con HPMC produjo una capa gruesa y duradera de fluido en las lentes de hidrogel y otros plásticos, y que se encontró que la HPMC se adsorbe y se libera gradualmente de las lentes de contacto.

El ácido hialurónico (HA), en forma de una solución de hialuronato de sodio al 0,1 %, se utiliza como lubricante para lentes de contacto en VisMed® Eye Drops [Doughty, Contact Lens and Anterior Eye 1999, 22:116-126]. Se ha informado que las gotas para los ojos que contienen Ha son eficaces para reducir la tinción corneal periférica de los usuarios de lentes de contacto rígidas [Itoi et al., CLAO J. 1995, 21:261-264].

Davitt et al. [Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics 2010, 26:347-353] y Benelli [Clinical Ophthalmology 2011, 5:783-790] describen que el tratamiento del ojo seco se logró mediante una formulación de gotas para los ojos lubricantes basadas en polietilenglicol 400/propilenglicol, que contienen hidroxipropil guar como agente gelificante.

La modificación de la superficie de las lentes de contacto también se ha estudiado como un medio para reducir las molestias oculares.

Fakes et al., [Surface and Interface Analysis 1987, 10:416-423] han utilizado un tratamiento de carga de plasma para la modificación de la superficie del copolímero de acrilato de alquilo/polisiloxano, con el fin de mejorar la hidrofilicidad de la superficie y, por tanto, la humectabilidad del material de la lente de contacto.

Chen et al. [Biomateriales 2005, 26:2391-2399] describen la modificación de la superficie del polidimetilsiloxano (un material utilizado en lentes de contacto) por inmovilización covalente de poli(óxido de etileno), con el fin de reducir la adsorción de proteínas.

La publicación de solicitud de patente internacional WO 2014/071132 describe una lente de contacto acoplada en su superficie a un péptido de unión a ácido hialurónico, para proporcionar ácido hialurónico al entorno ocular pretratando el cristalino con ácido hialurónico y reponiendo el ácido hialurónico de fuentes endógenas o exógenas a medida que se elimina por lavado o se degrada.

Los liposomas son vesículas cuyas membranas en la mayoría de los casos se basan en bicapas de fosfolípidos. Generalmente son biocompatibles y, cuando se modifican con otras moléculas, son ampliamente utilizados en aplicaciones clínicas, principalmente como vehículos de administración de fármacos, así como en terapia génica y para diagnóstico por imagen.

Se describen más estudios sobre la lubricación de superficies por liposomas, por ejemplo, en las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional n.° WO 2008/038292 y WO 2011/158237, Gaisinskaya et al. [Faraday Discuss. 2012, 156:217-233], Goldberg et al. [Advanced Materials 2011, 23:3517-3521], Goldberg et al. [Chemistry and Physics of Lipids 2012, 165:374-381] y Goldberg et al. [Biophys. J. 2011, 100:2403-2411].

El mecanismo de lubricación de hidratación, mediante el cual las capas de hidratación sostenidas por cargas circundantes proporcionan una lubricación límite efectiva incluso a altas presiones, es revisado por Klein [Friction 2013, 1:1-23].

Gulsen et al. [Current Eye Research 2005, 30:1071-1080] dan a conocer composiciones de lentes de contacto con capacidades de administración de fármacos, y dan a conocer específicamente cómo dispersar liposomas de SUV de dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) excepcionalmente pequeños (menos de 50 nm u 80 nm de diámetro) en un hidrogel de poli-2-hidroxietil metacrilato (p-HEMA), un material común para lentes de contacto.

Nagarsenker et al. [International Journal of Pharmaceutics 1999, 190:63-71] describen un uso de liposomas neutros dispersos en gel de policarbófilo y liposomas cargados positivamente como un sistema de administración de fármacos oftálmicos.

La técnica anterior adicional incluye las Solicitudes de Publicación de Patente de EE. UU. n.° 20040171740, 20060270781, 20100098749 y 20110293699; las Patentes de EE.UU. N.° 7.638.137 y 8.273.366; Di Tizio et al.

[Biomaterials, 1998, 19, pág. 1877-1884]; Ludwig y van Ooteghem [J. Pharm. Belg. 1989, 44:391-397]; Mourtas et al.

[Langmuir 2009, 25:8480-8488]; Kang et al. [Journal of Drug Targeting 2010, 18:637-644]; Pasquali-Ronchetti [Journal of Structural Biology 1997, 120:1-10]; Sorkin et al. [Biomaterials 2103, 34:5465-5475]; Berry et al. [Hyaluronan in dry eye and contact lens wearers. En: Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 2, D.A. Sullivan, D.A. Dartt y M.A. Meneray, Editores. 1998, Plenum Press, Nueva York, pág. 785-790]; y Brochu, Ph.D. Tesis en la Universidad de Sherbrooke, Canadá, 2008, Id.: 50177338.

Khaireddin R., "Trockenes Auge bei Kontaktlinsentragern. Aktuelle Studienergebnisse und ihre praktische Umsetzung ", Ophthalmologe 2013, 110: 511-514, menciona que la terapia combinada con lágrimas artificiales sin conservantes más un aerosol ocular de fosfolípidos y liposomas produce los mejores resultados en los síntomas del ojo seco asociados con las lentes de contacto.

Sumario de la invención

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una solución que comprende al menos un polímero soluble en agua, liposomas y un portador acuoso, siendo la solución para su uso en el tratamiento de las molestias oculares asociadas con una lente de contacto, en donde dicho tratamiento comprende poner en contacto la superficie de una lente de contacto con la solución.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el al menos un polímero soluble en agua comprende un polímero no iónico.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero no iónico se selecciona del grupo que consiste en una polivinilpirrolidona y un polietilenglicol.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el al menos un polímero soluble en agua comprende un polímero iónico.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero iónico tiene de 1 a 6 grupos cargados por 1 kDa.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero iónico es un polímero aniónico.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero aniónico es ácido hialurónico.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas se caracterizan por una carga superficial que tiene un signo opuesto al signo de una carga neta del polímero iónico.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el al menos un polímero soluble en agua comprende un biopolímero.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el biopolímero se selecciona del grupo que consiste en una mucina, una lubricina y un polisacárido.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, un porcentaje molar de fosfatidilcolina en dichos liposomas es al menos del 50 %.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la concentración de fosfolípidos de los liposomas en la solución está en un intervalo de 0,5 mM a 500 mM.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas se seleccionan del grupo que consiste en pequeñas vesículas unilaminares, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas comprenden vesículas multilamelares.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas comprenden vesículas unilamelares pequeñas.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la viscosidad de la solución no supera los 1000 mPa-s (1000 cP).

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el portador es un portador oftálmicamente aceptable.

De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente invención, se proporciona la solución para su uso como se describe en el presente documento, envasada en un recipiente, estando configurado el recipiente para dispensar la solución.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el recipiente está configurado para dispensar un volumen predeterminado de la solución.

De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente invención, se proporciona un kit que comprende al menos una lente de contacto y la solución para su uso como se describe en el presente documento en cualquiera de sus realizaciones y cualquier combinación de estas realizaciones.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la al menos una lente de contacto y la solución se envasan por separado.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la solución se envasa por separado en un recipiente configurado para dispensar la solución.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la lente de contacto se sumerge en la solución.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la lente de contacto comprende una superficie de hidrogel.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el hidrogel comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en poli(2-hidroxietil metacrilato) y una silicona.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el hidrogel comprende una silicona.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el hidrogel comprende un polímero que no tiene más de un grupo cargado negativamente por 2 kDa.

De acuerdo con alguna cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la lente de contacto comprende una superficie que tiene carga positiva o carga neutra.

A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y/o científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto habitual en la materia a la que pertenece la invención. Aunque en la práctica o el ensayo de realizaciones de la invención pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, a continuación se describen métodos y/o materiales ilustrativos. En caso de conflicto, prevalecerá la memoria descriptiva de la patente, incluyendo las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no se pretende que sean necesariamente limitantes.

Breve descripción de las varias vistas de los dibujos

En el presente documento se describen algunas realizaciones de la invención, solo a modo de ejemplo, con referencia a los dibujos adjuntos. Con referencia específica ahora a los dibujos en detalle, se enfatiza que los detalles mostrados son a modo de ejemplo y con fines de análisis ilustrativo de las realizaciones de la invención. En este sentido, la descripción tomada junto con los dibujos hace evidente para los expertos en la materia cómo pueden ponerse en práctica realizaciones de la invención.

En los dibujos:

Las Figuras 1A-B presentan fotografías de un soporte de lente que imita la córnea (Figura 1A) y el mismo soporte con una lente de contacto blanda montada en su sitio (Figura 1B), usados en algunos de los experimentos que emplean un tribómetro descrito en la sección de Ejemplos a continuación en el presente documento.

La Figura 2 presenta gráficos de barras que muestran el coeficiente de fricción de las lentes de contacto Etafilcon A al sumergirlas en solución salina, HA 1 MDa 0,2 mg/ml, Liposomas de MLV HSPC (45 mM), Liposomas de MLV HSPC+HA, MLV DMPC (45 mM), o MLV DM-PC+HA, seguido de enjuague con solución salina, medido a una carga de 5, 10 y 40 gramos (correspondientes respectivamente a presiones medias de 0,14, 0,17 y 0,27 atmósferas). La Figura 3 presenta gráficos de barras que muestran el coeficiente de fricción de la lente de contacto Narafilcon A al sumergirla en solución salina, HA 1 MDa 0,2 mg/ml, Liposomas de MLV HSPC (45 mM), Liposomas de MLV HSPC+HA, MLV DMPC (45 mM), o MLV DMPC+HA, seguido de enjuague con solución salina, medido a una carga de 5, 10 y 40 gramos (correspondientes respectivamente a presiones medias de 0,23, 0,29 y 0,46 atmósferas). La Figura 4 presenta gráficos de barras que muestran el coeficiente de fricción de las lentes de contacto Etafilcon A al sumergirlas en PBS, soluciones de HA, Pv P o PEO (0,2 mg/ml), una solución de liposomas de SUV DMPC (10 mM), o soluciones de liposomas de SUV DMPC con HA, PVP o PEO, seguido por enjuague con PBS, medido a una carga de 3 y 10 gramos (correspondientes respectivamente a presiones medias de 0,1 y 0,16 atmósferas).

La Figura 5 presenta gráficos de barras que muestran el coeficiente de fricción de las lentes de contacto Etafilcon A al sumergirlas en PBS, soluciones de HA o PVP (0,2 mg/ml), una solución de liposomas de SUV de HSPC (10 mM), o soluciones de liposomas de SUV de HSPC con HA o PVP, seguido por enjuague con PBS, medido a una carga de 3 y 10 gramos (correspondientes respectivamente a presiones medias de 0,1 y 0,16 atmósferas).

La Figura 6 presenta gráficos de barras que muestran el coeficiente de fricción de las lentes de contacto Narafilcon A al sumergirlas en PBS, soluciones de HA o PVP (0,2 mg/ml), una solución de liposomas de SUV de DMPC (10 mM), o soluciones de liposomas de SUV de DMPC con HA o PVP, seguido por enjuague con PBS, medido a una carga de 3 y 10 gramos (correspondientes respectivamente a presiones medias de 0,18 y 0,26 atmósferas).

La Figura 7 presenta gráficos de barras que muestran el coeficiente de fricción de las lentes de contacto Narafilcon A al sumergirlas en PBS, soluciones de HA, PVP o PEO (0,2 mg/ml), una solución de liposomas de SUV de HSPC (10 mM), o soluciones de liposomas de SUV de HSPC con HA, PVP o PEO, seguido por enjuague con PBS, medido a una carga de 3 y 10 gramos (correspondientes respectivamente a presiones medias de 0,18 y 0,26 atmósferas).

Descripción de realizaciones específicas de la invención

La presente invención se refiere a soluciones para su uso en el tratamiento de molestias oculares.

Antes de explicar al menos una realización de la invención en detalle, debe entenderse que la invención no está limitada necesariamente en su aplicación a los detalles expuestos en la siguiente descripción o ilustrados mediante los ejemplos. La invención es susceptible de otras realizaciones o puede realizarse de forma práctica o llevarse a cabo de diversas maneras, de acuerdo con las reivindicaciones.

En una búsqueda de una metodología mejorada para tratar las molestias oculares y/o prevenir las molestias oculares frecuentemente asociadas con el uso de lentes de contacto, los presentes inventores han estudiado el efecto de una solución que contiene liposomas, particularmente liposomas que contienen fosfatidilcolina (PC), que se sabe que son biocompatibles, en combinación con diversos polímeros solubles en agua, mientras se usan diferentes tipos de lentes de contacto disponibles en el mercado, en condiciones oculares, y sorprendentemente han descubierto que esta combinación excede considerablemente el efecto lubricante observado en presencia de liposomas solos o de polímeros solubles en agua solos, dando como resultado un efecto sinérgico en la reducción del coeficiente de fricción de la lente de contacto ensayada. El efecto de lubricación está mediado por la lubricación límite, es decir, no requiere la presencia de la solución entre la lente de contacto y la superficie ocular. En lugar de ello, el contacto con la solución da como resultado una superficie de lente tratada, en donde la superficie per se se caracteriza por una mayor lubricidad.

Haciendo referencia a continuación a los dibujos, las Figuras 2 y 3 muestran que la exposición de lentes de contacto compuestas por etafilcon A (Figura 2) y narafilcon A (Figura 3) a liposomas (vesículas multilamelares) y ácido hialurónico (HA) mejora la lubricidad de las lentes de contacto de manera más efectiva que la exposición a liposomas solos o HA solo (como se determina usando el modelo de córnea mostrado en las Figuras 1A-1B). Las Figuras 4-7 muestran que la exposición de lentes de contacto compuestas de etafilcon A (Figuras 4 y 5) y narafilcon A (Figuras 6 y 7) a liposomas (vesículas unilaminares pequeñas) y ácido hialurónico (HA), polivinilpirrolidona (PVP) u óxido de polietileno (PEO) mejora la lubricidad de las lentes de contacto de manera más efectiva que la exposición solo a liposomas o HA, PVP o PEO, y que PVP y PEO son normalmente al menos tan efectivos como HA para mejorar la lubricidad en combinación con liposomas. Las Figuras 4 y 7 muestran que el PEO exhibe una sinergia particularmente fuerte con los liposomas para mejorar la lubricidad, mientras que el PEO por sí solo no mejora la lubricidad en absoluto e incluso puede reducir la lubricidad.

Este resultado indica sorprendentemente que una superficie de lente de contacto, en contacto con un polímero soluble en agua (tal como HA, PVP o PEO) y liposomas, no es un mosaico de una superficie recubierta por un polímero soluble en agua per se y una superficie recubierta por liposomas per se (que daría como resultado una lubricidad intermedia entre la lubricidad obtenida con el polímero soluble en agua solo y con los liposomas solos), sino que, en cambio, una superficie recubierta con polímero soluble en agua y liposomas exhibe una característica física que no está presente en superficies recubiertas con polímero soluble en agua solo o liposomas solo, indicando sinergia entre el polímero soluble en agua y los liposomas.

Las Figuras 2-7 muestran además que a presiones relativamente bajas los liposomas de dimiristoilfosfatidilcolina (que están en fase líquida) son más efectivos para reducir la lubricidad que los liposomas de fosfatidilcolina de soja hidrogenados (que están en fase sólida), mientras que a presiones más altas, los liposomas de fosfatidilcolina de soja hidrogenada son más efectivos.

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que los lípidos anfífilos suministrados por los liposomas proporcionan un coeficiente de fricción muy bajo como resultado de la lubricación por hidratación asociada con la hidratación de los restos hidrófilos de los lípidos. Se cree además que la fijación de un polímero soluble en agua a la superficie de una lente (p. ej., por adsorción) mejora la lubricidad al facilitar la adherencia de los lípidos lubricantes a la superficie (p. ej., anclando los lípidos a la superficie), particularmente a la superficie de una lente que normalmente no exhibe afinidad por tales lípidos, mejorando así la robustez de la película lipídica lubricante.

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree además que la fijación del polímero soluble en agua a la superficie de una lente puede dar como resultado una superficie más lisa (p. ej., al cubrir las asperezas con cadenas poliméricas flexibles, mejorando así aún más la lubricidad).

Basándose en los resultados presentados en el presente documento, se puede efectuar la lubricación de una interfaz entre lente de contacto y ojo, de conformidad con diversas realizaciones de la invención descrita en el presente documento.

De acuerdo con la invención, se proporciona una solución que comprende al menos un polímero soluble en agua (como se define en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), liposomas (como se define en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas) y un portador acuoso, siendo la solución para su uso en el tratamiento de molestias oculares, de acuerdo con la reivindicación 1.

Como se utiliza en el presente documento, el término "enjuagar" generalmente se refiere a un breve contacto (p. ej., durante varios segundos) con un líquido (p. ej., la solución descrita en el presente documento), mientras que el término "sumergir" generalmente se refiere a periodos más largos de contacto con un líquido (p. ej., la solución descrita en el presente documento). Sin embargo, ambos términos se refieren al contacto con un líquido, y generalmente se usan juntos en el presente documento para abarcar todas las formas de contacto con un líquido, por ejemplo, en realizaciones en donde la diferencia entre enjuagar y sumergir no tiene importancia particular.

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que enjuagar y/o sumergir una lente de contacto en una solución descrita en el presente documento puede reducir el coeficiente de fricción de la superficie de una lente de contacto (p. ej., la superficie destinada a estar en contacto con el ojo y/o la superficie destinada a quedar orientada hacia el párpado), reduciendo así la molestia y/o la irritación asociadas con la lente de contacto en muchos usuarios.

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree además que las soluciones descritas en el presente documento son particularmente adecuadas para el contacto con superficies fisiológicas tales como el ojo y las superficies (p. ej., superficies de lentes de contacto) que entran en contacto con superficies fisiológicas, debido a que los liposomas y los polímeros solubles en agua pueden seleccionarse fácilmente para que sean biocompatibles, opcionalmente, incluso pueden seleccionarse sustancias que se encuentran naturalmente en el cuerpo, y debido a que el mecanismo de lubricación por hidratación (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas) es totalmente compatible con entornos acuosos tales como entornos fisiológicos, en contraposición, por ejemplo, a la lubricación a través de lubricantes líquidos no acuosos (p. ej., aceites).

De acuerdo con la invención, la molestia ocular está asociada con una lente de contacto. La asociación de una lente de contacto con molestias oculares puede basarse en la observación de un usuario de lentes de contacto, por ejemplo, que la molestia ocurre cuando se usan lentes de contacto y/o en base a un diagnóstico de un médico (p. ej., un oftalmólogo), por ejemplo, que una molestia ocular (p. ej., molestia crónica) está causada por una lente de contacto.

En algunas realizaciones de acuerdo con cualquiera de los aspectos descritos en el presente documento relacionados con la superficie de una lente de contacto, los liposomas se seleccionan de modo que los lípidos de la superficie de una lente de contacto estén en fase líquida cuando se usa la lente de contacto.

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que los lípidos en una fase líquida son más efectivos que los lípidos en una fase sólida para reducir el coeficiente de fricción de la superficie, y que la robustez superior de la fase sólida no es particularmente ventajosa en el contexto de las lentes de contacto, que generalmente no están sujetas a altas presiones. Sin embargo, los lípidos en fase sólida también pueden ser muy efectivos, como se ejemplifica en el presente documento en la sección de Ejemplos.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas se caracterizan por un punto de fusión de transición de fase (Tf) por debajo de 37 °C. En algunos realizaciones, la Tf está por debajo de 36 °C. En algunas realizaciones, la Tf está por debajo de 35 °C. En algunas realizaciones, la Tf está por debajo de 34 °C. En algunas realizaciones, la Tf está por debajo de 32 °C. En algunas realizaciones, la Tf está por debajo de 30 °C. En algunas realizaciones, la Tf está por debajo de 25 °C. En algunas realizaciones, la Tf es inferior a 20 °C.

Liposomas y lípidos:

Los liposomas y/o lípidos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones descritas en esta sección pueden usarse en el contexto de una cualquiera de las realizaciones de cualquiera de los aspectos de las invenciones descritas en el presente documento.

Como se utiliza en el presente documento y en la técnica, el término "liposoma" se refiere a una vesícula preparada artificialmente que comprende una bicapa compuesta de moléculas de un lípido anfífilo. En un medio acuoso, la bicapa está configurada normalmente de manera que los restos hidrófilos del lípido anfífilo están expuestos al medio en ambas superficies de la bicapa, mientras que los restos lipófilos del lípido se encuentran en la parte interna de la bicapa y, por lo tanto, están menos expuestos al medio. Algunos ejemplos de liposomas que pueden usarse en una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento incluyen, sin limitación, vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas comprenden vesículas multilamelares. En algunas realizaciones, los liposomas son principalmente (más del 50 por ciento en peso) vesículas multilamelares.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas comprenden vesículas unilamelares pequeñas. En algunas realizaciones, los liposomas son principalmente (más del 50 por ciento en peso) vesículas unilamelares pequeñas.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas comprenden vesículas unilamelares grandes. En algunas realizaciones, los liposomas son principalmente (más del 50 por ciento en peso) vesículas unilamelares grandes.

Como se utiliza en el presente documento, el término "unilamelaiJ' se refiere a liposomas caracterizados por una única bicapa lipídica, mientras que el término "multilamelar" se refiere a liposomas caracterizados por múltiples bicapas lipídicas, por ejemplo, bicapas concéntricas.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "vesícula unilamelar pequeña" se refiere a liposomas unilamelares de menos de 100 nm de diámetro, mientras que la expresión "vesícula unilamelar grande" se refiere a liposomas unilamelares de al menos 100 nm de diámetro.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "lípido anfífilo" se refiere a compuestos que comprenden al menos un resto hidrófilo y al menos un resto lipófilo. Los ejemplos de lípidos anfífilos incluyen, sin limitación, ácidos grasos (p. ej., al menos de 6 átomos de carbono de longitud) tales como fosfolípidos y glucolípidos; esteroles (p. ej., colesterol) y esteroides ácidos.

En el presente documento, el término "fosfolípido" se refiere a un compuesto que comprende un grupo fosfato sustituido o no sustituido y al menos una cadena alquílica (opcionalmente al menos dos cadenas alquílicas) que tiene opcionalmente al menos 5 átomos de carbono de longitud, opcionalmente al menos 7 átomos de longitud y opcionalmente al menos 9 átomos de longitud. La al menos una cadena alquílica es opcionalmente una parte de un grupo acilo (p. ej., un resto ácido graso) o un grupo alquilo per se (p. ej., un resto alcohol graso). En algunas realizaciones, el grupo fosfato y una o dos (opcionalmente dos) cadenas alquílicas (p. ej., acilo o alquilo) están fijadas a un resto glicerol a través de los átomos de oxígeno de glicerol.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los lípidos anfifílicos que recubren una superficie y/o sustrato descrito en el presente documento (p. ej., una superficie de lente de contacto, una superficie fisiológica y/o una superficie cuyo coeficiente de fricción se está reduciendo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) están en forma de liposomas intactos, opcionalmente, esencialmente los mismos liposomas (p. ej., esencialmente la misma masa y composición molecular) que se pusieron en contacto con el polímero o polímeros solubles en agua.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, al menos una parte de los lípidos anfífilos (opcionalmente sustancialmente todos los lípidos) que recubren la superficie están en una forma sustancialmente diferente a la de los liposomas de los que se derivan los lípidos. En algunas realizaciones, durante el recubrimiento de la superficie, los liposomas se convierten en capas abiertas (p. ej., bicapas lipídicas y/o monocapas lipídicas), a diferencia de la estructura vesicular cerrada de los liposomas.

En consecuencia, cualquier referencia en el presente documento al recubrimiento de una superficie con liposomas no debe interpretarse en el sentido de que una superficie recubierta obtenida comprende liposomas, solo que los liposomas son utilizados por la metodología (p. ej., como ingrediente).

Como se utiliza en el presente documento, el término "fosfolípido" abarca lípidos que tienen una cadena principal de glicerol (fosforilada) (p. ej., fosfolípidos de monoacilglicéridos y/o diacilglicéridos), denominados glicerofosfolípidos; y lípidos que tienen una cadena principal de esfingosina (fosforilada), denominados fosfosefingolípidos (p. ej., esfingomielinas).

Como se utiliza en el presente documento, el término "glucolípido" abarca lípidos que tienen una cadena principal de glicerol (glucosilada) (p. ej., glucolípidos de monoacilglicéridos y/o de diacilglicéridos), denominados gliceroglucolípidos; y lípidos que tienen una cadena principal de esfingosina (glucosilada), denominados glucoesfingolípidos (p. ej., cerebrósidos, gangliósidos).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el resto hidrófilo es un resto iónico.

En el presente documento, la expresión "resto iónico" se refiere a un resto que comprende al menos un grupo cargado (como se define en el presente documento) e incluye restos aniónicos (que tienen una carga neta negativa), restos catiónicos (que tienen una carga neta positiva) y restos de ion híbrido (que tienen el mismo número de cargas positivas y negativas y, por lo tanto, sin carga neta).

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que los restos iónicos son particularmente efectivos para unirse a las moléculas de agua, que hace que las moléculas de lípidos que comprenden tales restos sean particularmente efectivas para promover la hidratación y la lubricación, en el que las moléculas de agua unidas proporcionan lubricación incluso a altas presiones.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el lípido anfífilo comprende al menos un fosfolípido. Los fosfolípidos se caracterizan normalmente por la presencia de un resto iónico, que incluye una carga negativa, asociado con un átomo de oxígeno en un resto de fosfato (PO-), aunque pueden estar presentes cargas adicionales.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el fosfolípido es un glicerofosfolípido. En algunas realizaciones, el glicerofosfolípido es un diacilglicérido, que comprende dos grupos acilo grasos y un grupo fosfato fijados a una cadena principal de glicerol.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, una concentración de fosfolípidos en liposomas en una composición descrita en el presente documento (p. ej., una solución descrita en el presente documento) está en el intervalo de 0,5 mM a 500 mM. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 1,5 mM a 150 mM. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 5 mM a 50 mM.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, una concentración de fosfolípidos en liposomas en una composición descrita en el presente documento (p. ej., una solución descrita en el presente documento) está en el intervalo de 0,5 mM a 50 mM. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 1,5 mM a 50 mM.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, una concentración de fosfolípidos en liposomas en una composición descrita en el presente documento (p. ej., una solución descrita en el presente documento) está en el intervalo de 5 mM a 500 mM. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 5 mM a 150 mM.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el lípido anfífilo de los liposomas comprende al menos un átomo cargado negativamente y al menos un átomo cargado positivamente. En algunas realizaciones, el lípido anfífilo es de ion híbrido, es decir, la una o más cargas negativas en la molécula están equilibradas por un número igual de carga(s) positiva(s) en la molécula. En algunas realizaciones, el lípido anfífilo comprende exactamente una carga negativa y una carga positiva.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el lípido anfífilo comprende al menos un fosfolípido que comprende un grupo fosfoetanolamina o un derivado de N-alquilo del mismo.

La expresión "grupo fosfoetanolamina o derivado de N-alquilo del mismo" se refiere a un grupo -O- P(=O)(-O-)-OCH2CH2NR'R"R'"+ (o una sal del mismo), en donde R', R" y R'" son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, preferentemente alquilo C1-4. En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los grupos alquilo fijados al átomo de nitrógeno son cada uno independientemente metilo o etilo. En algunas realizaciones, el o los alquilos son metilo. El término "fosfoetanolamina" se refiere a un grupo en donde R', R" y R'" son cada uno hidrógeno. El término "fosfocolina" se refiere a un grupo en donde R', R" y R'" son cada uno metilo.

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que la distancia entre las cargas positivas y negativas en un grupo fosfoetanolamina o un derivado de N-alquilo del mismo es particularmente adecuada para unir moléculas de agua y/o promover la lubricación.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, un porcentaje molar del fosfolípido descrito en el presente documento (p. ej., en los liposomas descritos en el presente documento) que comprende un grupo fosfoetanolamina o un derivado de N-alquilo del mismo es al menos un 20 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 40 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 50 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 60 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 70 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 80 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 90 %. En algunas realizaciones, el fosfolípido consiste esencialmente en al menos un fosfolípido que comprende un grupo fosfoetanolamina o un derivado de N-alquilo del mismo.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, un porcentaje molar del lípido anfífilo de los liposomas descritos en el presente documento (p. ej., en los liposomas descritos en el presente documento) que consiste en al menos un fosfolípido que comprende un grupo fosfoetanolamina o un derivado de N-alquilo del mismo es al menos un 20 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 40 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 50 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 60 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 70 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 80 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 90 %. En algunas realizaciones, el lípido anfífilo consiste esencialmente en al menos un fosfolípido que comprende un grupo fosfoetanolamina o un derivado de N-alquilo del mismo.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el al menos un fosfolípido comprende al menos una fosfatidilcolina.

En el presente documento y en la técnica, el término "fosfatidilcolina" se refiere a un glicerofosfolípido que comprende un grupo fosfocolina y dos grupos acilo grasos fijados a una cadena principal de glicerol (es decir, un diacilglicérido).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el fosfolípido descrito en el presente documento (p. ej., en los liposomas descritos en el presente documento) se caracteriza por un porcentaje molar de fosfatidilcolina (la al menos una fosfatidilcolina descrita en el presente documento) que es al menos un 20 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 40 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 50 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 60 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 70 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 80 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 90 %. En algunas realizaciones, el fosfolípido consiste esencialmente en al menos una fosfatidilcolina.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el lípido anfífilo descrito en el presente documento (p. ej., en los liposomas descritos en el presente documento) se caracteriza por un porcentaje molar de fosfatidilcolina (la al menos una fosfatidilcolina descrita en el presente documento) que es al menos un 20 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 40 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 50 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 60 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 70 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 80 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 90 %. En algunas realizaciones, el lípido anfífilo consiste esencialmente en al menos una fosfatidilcolina.

Los grupos acilo grasos en un lípido descrito en el presente documento pueden comprender grupos acilo grasos saturados, grupos acilo grasos monoinsaturados (que tienen un único enlace insaturado) y/o grupos acilo grasos poliinsaturados (que tienen dos o más enlaces insaturados). En algunas realizaciones, los enlaces insaturados son dobles enlaces cis.

Algunos ejemplos de grupos acilo grasos saturados adecuados incluyen, sin limitación, lauroílo, miristoílo, palmitoílo y estearoílo.

Algunos ejemplos de grupos acilo grasos monoinsaturados adecuados incluyen, sin limitación, oleoílo, palmitoleoílo, eicosenoílo, erucoílo, nervonoílo y vaccenoílo.

Algunos ejemplos de grupos acilo grasos poliinsaturados adecuados incluyen, sin limitación, linoleoílo, a-linolenoílo, Y-linolenoílo, dihomo-Y-linolenoílo, estearidonoilo, eicosatetraenoílo, eicosapentaenoílo, docosapentaenoílo, docosahexaenoílo, araquidonoílo y adrenoílo.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los grupos acilo grasos se seleccionan del grupo que consiste en grupos acilo grasos saturados y monoinsaturados. En algunas realizaciones, los grupos acilo grasos son grupos acilo grasos saturados.

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que los grupos acilo grasos saturados y monoinsaturados, particularmente los grupos acilo grasos saturados, son relativamente resistentes a las reacciones químicas tales como la oxidación y, por lo tanto, proporcionan un sistema más resiliente.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, al menos el 50 % de los grupos acilo grasos son la misma especie de grupo acilo graso (p. ej., miristoílo, palmitoílo). En algunas realizaciones, al menos el 75 % de los grupos acilo grasos son la misma especie de grupo acilo graso. En algunas realizaciones, al menos el 90 % de los grupos acilo grasos son la misma especie de grupo acilo graso.

Los fosfolípidos a modo de ejemplo que comprenden una única especie de grupo acilo graso incluyen 1,2-dimiristoilsn-glicero-3-fosfocolina y 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina.

Debe apreciarse que las transiciones de fase, p. ej., los puntos de fusión (Tf), de las bicapas lipídicas y los liposomas descritos en el presente documento pueden ser determinados por el experto en la materia seleccionando grupos acilo graso adecuados para su inclusión en los lípidos, por ejemplo, seleccionando grupos acilo grasos relativamente cortos y/o insaturados (p. ej., miristoílo) para obtener un punto de fusión relativamente bajo; y/o seleccionando grupos acilo grasos relativamente largos y/o saturados (p. ej., palmitoílo y/o estearoílo) para obtener un punto de fusión relativamente alto.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas descritos en el presente documento se caracterizan por un punto de fusión de transición de fase por encima de la temperatura ambiente esperada de una superficie a la que se aplican los liposomas (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), de modo que una superficie recubierta por lípidos a la temperatura ambiente esperada estará recubierta predominantemente por lípidos en una fase sólida. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los liposomas caracterizados por un punto de fusión por encima de una temperatura fisiológica (p. ej., aproximadamente 37 °C) se utilizan para recubrir una superficie fisiológica con lípidos (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas).

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que los recubrimientos lipídicos en una fase sólida son más elásticos que los recubrimientos lipídicos en una fase líquida y, por lo tanto, son particularmente adecuados para proporcionar lubricación a las superficies durante un periodo prolongado de tiempo y/o superficies (p. ej., superficies articulares de las articulaciones) sometidas a altas presiones (p. ej., 10 atmósferas o más).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas descritos en el presente documento se caracterizan por un punto de fusión de transición de fase por debajo de la temperatura ambiente esperada de una superficie a la que se aplican los liposomas (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), de modo que una superficie recubierta por lípidos a la temperatura ambiente esperada estará recubierta predominantemente por lípidos en una fase líquida. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los liposomas caracterizados por un punto de fusión por debajo de una temperatura fisiológica (p. ej., aproximadamente 36 °C) se utilizan para recubrir una superficie fisiológica con lípidos (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas).

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que los recubrimientos lipídicos en fase líquida proporcionan la lubricación más eficaz a bajas presiones (p. ej., por debajo de 10 atmósferas) donde un periodo de vida particularmente prolongado no es crucial y, por lo tanto, son particularmente adecuados para proporcionar lubricación a las superficies (p. ej., superficies de lentes de contacto) que generalmente no están sujetas a presiones tan altas y que pueden reemplazarse fácilmente (p. ej., como en lentes de contacto desechables) y/o volver a recubrirse con un lípido.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas descritos en el presente documento se caracterizan por una carga superficial, que puede ser una carga superficial positiva o una carga superficial negativa.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "carga superficial" se refiere a una carga eléctrica en o cerca de una superficie, tal como una interfaz de un liposoma con una solución. La expresión "carga superficial" abarca una carga eléctrica asociada con un potencial eléctrico en una superficie (p. ej., de manera que un potencial eléctrico positivo en una superficie es indicativo de una carga superficial positiva, mientras que un potencial eléctrico negativo en una superficie es indicativo de una carga superficial negativa); así como una carga eléctrica que está más cerca de una superficie que una carga eléctrica de un signo opuesto (p. ej., como en un ion híbrido en donde la carga positiva está más cerca de la superficie que la carga negativa, o viceversa), de manera que un ion cerca de la superficie interactuará principalmente con la carga eléctrica cerca de la superficie (debido a la proximidad) en oposición a la carga eléctrica de un signo opuesto. Por ejemplo, los liposomas de fosfatidilcolina muestran normalmente una carga superficial positiva porque la carga positiva del grupo colina está más cerca de la superficie del liposoma que la carga negativa del grupo fosfato.

Opcionalmente, una carga superficial de un liposoma está asociada con una carga neta de las moléculas de lípidos en el liposoma, por ejemplo, un liposoma que comprende lípidos aniónicos tiene una carga superficial negativa y/o un liposoma que comprende lípidos catiónicos tiene una carga superficial positiva.

Como alternativa, o adicionalmente, una carga superficial de un liposoma está asociada con un dipolo de moléculas de lípidos (p. ej., moléculas de lípidos de ion híbrido) en el liposoma, por ejemplo, un liposoma que comprende un lípido de ion híbrido que comprende un grupo fosfocolina puede tener una carga superficial positiva debido a que los grupos amonio cargados positivamente en los grupos fosfocolina están (en promedio) más cerca de la superficie de los liposomas que los grupos fosfato cargados negativamente en los grupos fosfocolina.

El experto será capaz de determinar fácilmente una carga superficial. Por ejemplo, el signo de una carga superficial puede determinarse comparando la propensión de una superficie (p. ej., de un liposoma) a unirse a compuestos aniónicos frente a compuestos catiónicos (p. ej., compuestos de marcado). Como alternativa, o además, la carga superficial se puede determinar mediante mediciones de potencial zeta, utilizando técnicas bien conocidas en este campo.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas se rompen al entrar en contacto con los polímeros solubles en agua (p. ej., sobre una superficie). La ruptura de los liposomas puede dar como resultado, opcionalmente, una bicapa lipídica en los liposomas que se convierte de una geometría curva (p. ej., como en los liposomas relativamente esféricos) a una geometría más plana que complementa la geometría de la superficie del sustrato y/o las moléculas fijadas a la superficie (p. ej., potenciando de este modo la afinidad de los lípidos a la superficie); y/o que dé como resultado una superficie recubierta de lípidos más suave y plana (p. ej., reduciendo aún más la fricción).

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que la ruptura de los liposomas es inducida por la afinidad del polímero o polímeros solubles en agua fijados a la superficie por los lípidos en el liposoma, por lo que la ruptura de los liposomas permite que una mayor área de los polímeros solubles en agua adheridos a la superficie entre en contacto con los lípidos, aumentando de este modo una cantidad de interacciones energéticamente favorables entre el polímero o polímeros solubles en agua y el lípido.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas y los polímeros solubles en agua se seleccionan de tal manera que los polímeros solubles en agua seleccionados sean efectivos para romper los liposomas seleccionados.

Polímero(s) soluble(s) en agua:

El polímero o polímeros solubles en agua de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones descritas en esta sección pueden usarse en el contexto de una cualquiera de las realizaciones de cualquiera de los aspectos de las invenciones descritas en el presente documento, y en combinación con liposomas de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento con respecto a liposomas.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "polímero soluble en agua" abarca polímeros que tienen una solubilidad de al menos 1 gramo por litro en un entorno acuoso (p. ej., agua) a pH 7 (a 25 °C).

En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero soluble en agua tiene una solubilidad de al menos 2 gramos por litro (en las condiciones mencionadas anteriormente). En algunas realizaciones, la solubilidad es de al menos 5 gramos por litro. En algunas realizaciones, la solubilidad es de al menos 10 gramos por litro. En algunas realizaciones, la solubilidad es de al menos 20 gramos por litro. En algunas realizaciones, la solubilidad es de al menos 50 gramos por litro. En algunas realizaciones, la solubilidad es de al menos 100 gramos por litro.

El polímero o polímeros solubles en agua de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento pueden comprender al menos un polímero iónico y/o al menos un polímero no iónico que es soluble en agua como se define en el presente documento.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "polímero no iónico" se refiere a un polímero que no tiene un grupo cargado.

Algunos ejemplos de polímeros solubles en agua no iónicos adecuados incluyen, sin limitación, polivinilpirrolidona (también denominada en el presente documento indistintamente como povidona y/o PVP) y óxido de polietileno (también denominado en el presente documento indistintamente como PEO, PEG y/o polietilenglicol).

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "polímero iónico" se refiere a polímeros que tienen al menos un grupo cargado, y abarca polímeros que tienen una carga neta negativa (también denominados en el presente documento "polímeros aniónicos"), polímeros que tienen una carga neta positiva (también denominados en el presente documento "polímeros catiónicos") y polímeros que no tienen carga neta (también denominados en el presente documento "polímeros de ion híbrido"), en un entorno acuoso (p. ej., agua) a pH 7.

A lo largo del presente documento, la expresión "grupo cargado" se refiere a cualquier grupo funcional (p. ej., un grupo funcional descrito en el presente documento) que es iónico (como se define en el presente documento), que incluye, por ejemplo, amina, ácido carboxílico, sulfato, sulfonato, fosfato y fosfonato. Por lo tanto, cada carga eléctrica en un resto o molécula está asociada con un grupo cargado, aunque un único grupo cargado (p. ej., fosfato no sustituido) puede estar asociado con más de una carga eléctrica del mismo signo (p. ej., un dianión, un dicatión).

A lo largo del presente documento, el término "iónico" se refiere a la presencia de una carga eléctrica en al menos un átomo en un resto y/o molécula (en al menos el 50 % de restos y/o moléculas en una población) en un medio acuoso (p. ej., agua) a pH 7. La carga eléctrica puede ser negativa (aniónica) o positiva (catiónica). Si hay más de una carga eléctrica, las cargas eléctricas pueden ser negativas (aniónicas) y/o positivas (catiónicas), por ejemplo, pueden estar presentes tanto una carga negativa como una positiva (de ion híbrido).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento relacionadas con un polímero iónico, al menos el 75 % de los grupos iónicos en el polímero iónico tienen la misma carga, es decir, al menos el 75 % de los grupos iónicos son grupos catiónicos o son grupos aniónicos, de tal forma que el polímero sea sustancialmente catiónico o aniónico, respectivamente. En algunas realizaciones, al menos el 90 % de los grupos iónicos en el polímero iónico tienen la misma carga. En algunas realizaciones, al menos el 95 % de los grupos iónicos en el polímero iónico tienen la misma carga. En algunas realizaciones, al menos el 98 % de los grupos iónicos en el polímero iónico tienen la misma carga. En algunas realizaciones, al menos el 99 % de los grupos iónicos en el polímero iónico tienen la misma carga.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, aproximadamente el 50 % de los grupos iónicos en el polímero iónico tienen una carga positiva y aproximadamente el 50 % de los grupos iónicos en el polímero iónico tienen una carga negativa, de manera que el polímero sea sustancialmente de tipo ion híbrido.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero iónico se caracteriza por una densidad de carga de 1 a 6 grupos cargados (grupos iónicos) por 1 kDa de peso molecular del polímero. En algunas realizaciones, el polímero iónico tiene de 1,5 a 4 grupos cargados por 1 kDa. En algunas realizaciones, el polímero iónico tiene de 2 a 3 grupos cargados por 1 kDa.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero iónico se caracteriza por una carga neta (es decir, la diferencia entre el número de grupos aniónicos y el número de grupos catiónicos) de 1 a 6 cargas eléctricas por 1 kDa de peso molecular del polímero. En algunas realizaciones, el polímero iónico tiene una carga neta de 1,5 a 4 cargas por 1 kDa. En algunas realizaciones, el polímero iónico tiene una carga neta de 2 a 3 cargas por 1 kDa.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero iónico es un polímero aniónico, por ejemplo, un polímero caracterizado por una carga neta negativa de 1 a 6 cargas eléctricas por 1 kDa de peso molecular del polímero.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero iónico es un polímero catiónico, por ejemplo, un polímero caracterizado por una carga neta positiva de 1 a 6 cargas eléctricas por 1 kDa de peso molecular del polímero.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero iónico es un polisacárido (que es un polisacárido iónico).

Como se utiliza a lo largo del presente documento, el término "polisacárido" se refiere a un polímero compuesto principalmente (al menos en un 50 por ciento en peso) de unidades de monosacárido unidas por enlaces glucosídicos.

Como se utiliza en el presente documento, el término "monosacárido" abarca carbohidratos per se (que tienen la fórmula Cn(H2O)n, en donde n es al menos 3, normalmente de 3 a 10), así como sus derivados tales como aminoazúcares, en donde al menos un grupo hidroxilo está reemplazado por un grupo amina o amida; azúcares ácidos, en los que uno o dos átomos de carbono se oxidan para formar un grupo carboxilato; monosacáridos acilados, en los que al menos un grupo hidroxilo y/o grupo amina está sustituido por un grupo acilo (p. ej., acetilo); y monosacáridos sulfatados, en los que al menos un grupo hidroxilo está reemplazado por un grupo sulfato.

Algunos ejemplos de monosacáridos incluyen, sin limitación, hexosas (p. ej., D-hexosas y/o L-hexosas) tales como alosa, altrosa, glucosa, manosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa, psicosa, fructosa, sorbosa y tagatosa; pentosas (p. ej., D-pentosas y/o L-pentosas) tales como arabinosa, lixosa, xilosa, ribosa, ribulosa y xilulosa; y derivados de hexosa tales como ácido glucurónico, ácido irudónico, ácido manurónico, ácido gulurónico, glucosamina y derivados de N-alquilo de la misma, galactosamina y derivados de N-alquilo de la misma, N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina y N-acetilgalactosamina monosulfatada y disulfatada, ácido glucurónico y ácido idurónico.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "enlace glucosídico" se refiere a un enlace entre un grupo hemiacetal de un compuesto (p. ej., un monómero de monosacárido) y un grupo hidroxilo de otro compuesto (p. ej., otro monómero de monosacárido).

Los ejemplos de polisacáridos iónicos incluyen, sin limitación, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, ácido algínico, goma xantana, quitosano y derivados de N-alquil quitosano.

El ácido hialurónico es un polisacárido aniónico que comprende unidades monoméricas de ácido glucurónico aniónicas junto con unidades monoméricas de N-acetilglucosamina no iónicas. El ácido hialurónico es un ejemplo de polímero aniónico.

El sulfato de condroitina es un polisacárido aniónico que comprende N-acetilgalactosamina sulfatada aniónica (p. ej., monosulfatada y/o disulfatada), unidades monoméricas de ácido glucurónico y/o ácido idurónico y unidades monoméricas de ácido glucurónico y/o ácido idurónico aniónicas, junto con unidades monoméricas de N-acetilgalactosamina no iónicas.

El ácido algínico es un polisacárido aniónico que comprende unidades monoméricas de ácido anurónico manurónico y ácido gulurónico aniónicas.

La goma xantana es un polisacárido aniónico que comprende unidades monoméricas de ácido glucurónico aniónicas, junto con unidades monoméricas de glucosa y manosa no iónicas (incluyendo acetilo y/o piruvilo).

El quitosano es un polisacárido catiónico que comprende unidades monoméricas de glucosamina catiónicas, opcionalmente junto con unidades monoméricas de N-acetilglucosamina no iónicas. En derivados de N-alquil quitosano, al menos una parte de las unidades de glucosamina comprende 1, 2 o 3 grupos alquilo, preferentemente alquilo C1-4, fijado al átomo de nitrógeno. En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los grupos alquilo fijados a los átomos de nitrógeno son cada uno independientemente metilo o etilo. En algunas realizaciones, los alquilos son metilo. En algunas realizaciones, la unidad monomérica N-alquilada es N-trimetilglucosamina.

En el presente documento, las expresiones "ácido hialurónico", "sulfato de condroitina", "ácido algínico", "goma xantana", "quitosano", "derivados de N-alquil quitosano" y cualquier otro compuesto iónico nombrado en el presente documento, abarcan todas las sales de los compuestos nombrados junto con las formas no iónicas (p. ej., formas ácidas de los polisacáridos aniónicos y las formas de base libre de los polisacáridos catiónicos).

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que el ácido hialurónico en una superficie es particularmente efectivo para unirse a los liposomas y romperlos, formando así un recubrimiento lipídico (p. ej., bicapa lipídica) con una afinidad relativamente alta por una superficie, tal como una superficie de lente de contacto.

Se cree además que el ácido hialurónico es particularmente adecuado para su uso en el contexto de lentes de contacto, ya que el ácido hialurónico está presente de forma natural en la superficie ocular.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polisacárido está en forma de sal. En algunas realizaciones, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable (p. ej., una sal oftálmicamente aceptable para una aplicación oftálmica descrita en el presente documento).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polisacárido tiene de 0,2 a 1 grupos cargados por resto monosacárido. En algunas realizaciones, el polisacárido tiene de 0,2 a 0,9 grupos cargados por resto monosacárido. En algunas realizaciones, el polisacárido tiene de 0,3 a 0,7 grupos cargados por resto monosacárido. En algunas realizaciones, el polisacárido tiene de 0,4 a 0,6 grupos cargados por resto monosacárido. En algunas realizaciones, el polisacárido tiene aproximadamente 0,5 grupos cargados por resto monosacárido.

Debe apreciarse que un resto monosacárido puede comprender más de un grupo cargado (p. ej., un grupo sulfato y un grupo carboxilato).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los restos de monosacáridos comprenden no más de un grupo cargado, es decir, 0 o 1 grupo cargado.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polisacárido se caracteriza por una carga neta (es decir, la diferencia entre el número de grupos aniónicos y el número de grupos catiónicos) de 0,2 a 1 cargas eléctricas por resto monosacárido. En algunas realizaciones, la carga neta es de 0,2 a 0,9 cargas eléctricas por resto monosacárido. En algunas realizaciones, la carga neta es de 0,3 a 0,7 cargas eléctricas por resto monosacárido. En algunas realizaciones, la carga neta es de 0,4 a 0,6 cargas eléctricas por resto monosacárido. En algunas realizaciones, la carga neta es de aproximadamente 0,5 cargas eléctricas por resto monosacárido.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero soluble en agua comprende uno o más biopolímeros.

En el presente documento, el término "biopolímero" se refiere a un polímero que se encuentra de forma natural en un organismo vivo. Los ejemplos de biopolímeros incluyen, sin limitación, polinucleótidos (p. ej., ARN y ADN), polipéptidos, polisacáridos y conjugados de los mismos (p. ej., glucoproteínas y proteoglucanos que comprenden restos polipeptídicos y polisacáridos). Debe apreciarse que los biopolímeros pueden comprender opcionalmente muchas especies diferentes de unidades monoméricas relacionadas (p. ej., aproximadamente 20 tipos diferentes de residuos de aminoácidos y/o varios tipos de restos de monosacáridos) con poca o ninguna repetición de las especies específicas de unidades monoméricas, sin embargo, se consideran polímeros porque al menos algunas de las unidades monoméricas están relacionadas por su estructura (p. ej., son restos de aminoácidos o restos de monosacáridos).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el biopolímero (s) comprende un polipéptido (opcionalmente fijado a uno o más restos sacáridos) y/o un polisacárido.

Los ejemplos de biopolímeros adecuados que comprenden un polipéptido incluyen, sin limitación, mucinas y lubricina.

En el presente documento, el término "lubricina" se refiere a un proteoglucano (también conocido en la técnica como "proteoglucano 4") de aproximadamente 345 kDa. La lubricina humana está codificada por el gen PRG4. La lubricina comprende opcionalmente una secuencia polipeptídica de isoforma A y/o isoforma B de lubricina, p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_001121180.

En el presente documento, el término "mucina" se refiere a una familia de proteínas glucosiladas de alto peso molecular producidas por muchos animales, y abarca mucinas humanas tales como, por ejemplo, mucina 1 (p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_001018016), mucina 2 (p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_002448), mucina 3A (p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_005951), mucina 3B, mucina 4 (p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_004523), mucina 5AC, mucina 5B (p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_002449), mucina 6 (p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_005952), mucina 7 (p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_001138478), mucina 8, mucina 12, mucina 13, mucina 15, mucina 16 (p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_078966), mucina 17 (p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_001035194), mucina 19 y mucina 20 (p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_001269435).

El polisacárido puede ser un polímero no iónico (como se define en el presente documento) o un polímero iónico (como se define en el presente documento), p. ej., de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento relativas a un polisacárido iónico.

El ácido hialurónico (p. ej., de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) es un ejemplo no limitante de un polisacárido adecuado así como un ejemplo no limitante de un polímero aniónico adecuado.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero o polímeros solubles en agua se seleccionan para mejorar la afinidad de los liposomas a la superficie de una lente de contacto (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento), es decir, los lípidos de los liposomas tienen una mayor afinidad por la superficie recubierta por el polímero o polímeros solubles en agua que por la superficie en ausencia del polímero o polímeros solubles en agua.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero o polímeros solubles en agua comprenden un polímero iónico seleccionado de tal manera que los liposomas se caractericen por una carga superficial que tiene un signo opuesto al signo de una carga neta del polímero iónico.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas se caracterizan por una carga superficial negativa (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de los realizaciones respectivas) y el polímero iónico tiene una carga neta positiva (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de los realizaciones respectivas). En algunas realizaciones, el polímero iónico es un polisacárido que tiene una carga neta positiva (p. ej., un polisacárido catiónico descrito en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas se caracterizan por una carga superficial positiva (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas) y el polímero o polímeros solubles en agua comprenden un polímero iónico que tiene una carga negativa neta (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas). En algunas realizaciones, el polímero iónico es un polisacárido que tiene una carga neta negativa (p. ej., un polisacárido aniónico descrito en el presente documento en una cualquiera de los realizaciones respectivas). En algunas realizaciones, el polímero iónico es ácido hialurónico (opcionalmente, sales de hialuronato, de conformidad con la definición de "ácido hialurónico" usada en el presente documento).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el lípido anfífilo comprende al menos un fosfolípido que comprende un grupo fosfoetanolamina o un derivado de N-alquilo del mismo (p. ej., en cualquiera de las realizaciones respectivas) y el polímero o polímeros solubles en agua comprenden un polímero iónico que tiene una carga neta negativa (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas). En algunas realizaciones, el polímero iónico es un polisacárido que tiene una carga neta negativa (p. ej., un polisacárido aniónico descrito en el presente documento). En algunas realizaciones, el polímero iónico es ácido hialurónico.

A lo largo del presente documento, la expresión "al menos uno" significa que la formulación o solución comprende un polímero soluble en agua o una mezcla de dos o más polímeros solubles en agua.

En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la formulación o solución comprende un polímero soluble en agua.

En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los polímeros solubles en agua descritos en el presente documento comprenden al menos dos polímeros solubles en agua de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, los polímeros solubles en agua comprenden al menos tres polímeros solubles en agua de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento.

En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los polímeros solubles en agua descritos en el presente documento comprenden al menos un biopolímero (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) en combinación con al menos un polímero no iónico (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento). En algunas realizaciones, los polímeros solubles en agua descritos en el presente documento comprenden al menos un biopolímero de mucina y/o lubricina (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) en combinación con al menos un polímero no iónico (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento).

En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los polímeros solubles en agua descritos en el presente documento comprenden al menos un biopolímero (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) en combinación con al menos un polímero iónico (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento). En algunas realizaciones, los polímeros solubles en agua descritos en el presente documento comprenden al menos un biopolímero de mucina y/o lubricina (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) en combinación con al menos un polímero iónico (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento).

En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los polímeros solubles en agua descritos en el presente documento comprenden al menos un polímero iónico (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) en combinación con al menos un polímero no iónico (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, un peso molecular (es decir, el peso molecular promedio o Mw, como se conoce en la técnica) del polímero o polímeros solubles en agua está en un intervalo de 3 kDa a 10 MDa. En algunas realizaciones, un peso molecular es de 10 kDa a 10 MDa. En algunas realizaciones, un peso molecular es de 20 kDa a 5 MDa. En algunas realizaciones, un peso molecular Mw es de 30 kDa a 2,5 MDa.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, un peso molecular (es decir, el peso molecular promedio o Mw) del polímero o polímeros solubles en agua está en un intervalo de 10kDa a 1 MDa. En algunas realizaciones, el peso molecular Mw es de 20 kDa a 500 kDa. En algunas realizaciones, el peso molecular Mw es de 30 kDa a 250 kDa. En algunas realizaciones, el polímero o polímeros solubles en agua comprenden un polímero no iónico (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) que tiene un peso molecular mencionado anteriormente. En algunas realizaciones, el polímero no iónico es PVP y/o PEO que tiene un peso molecular mencionado anteriormente.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, un peso molecular (es decir, el peso molecular promedio o Mw) del polímero o polímeros solubles en agua está en un intervalo de 0,05 a 10 MDa. En algunas realizaciones, el peso molecular Mw es de 0,05 kDa a 5 MDa. En algunas realizaciones, el peso molecular Mw es de 0,5 kDa a 10 MDa. En algunas realizaciones, el peso molecular Mw es de 0,5 kDa a 5 MDa. En algunas realizaciones, el polímero o polímeros solubles en agua comprenden un polímero iónico (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento), opcionalmente un polisacárido iónico, que tiene un peso molecular mencionado anteriormente. En algunas realizaciones, el polímero iónico es ácido hialurónico que tiene un peso molecular mencionado anteriormente.

En algunas realizaciones, una concentración de un polímero soluble en agua en la solución (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) está en un intervalo de 0,01 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,03 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,1 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,3 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua es PVP, PEO y/o un polímero iónico y/o polisacárido (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), opcionalmente ácido hialurónico.

En algunas realizaciones, una concentración de cada polímero soluble en agua en la solución (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) está en un intervalo de 0,01 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,03 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,1 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,3 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua es PVP, PEO y/o ácido hialurónico.

En algunas realizaciones, una concentración total del polímero o polímeros solubles en agua en la solución (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) está en un intervalo de 0,01 a 20 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración total está en un intervalo de 0,03 a 20 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración total está en un intervalo de 0,1 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración total está en un intervalo de 0,3 a 10 mg/ml.

En algunas realizaciones, una concentración de un polímero soluble en agua en la solución (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) está en un intervalo de 0,01 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,03 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,1 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,3 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua es PVP, PEO y/o un polímero iónico y/o polisacárido (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), opcionalmente ácido hialurónico.

En algunas realizaciones, una concentración de cada polímero soluble en agua en la solución (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) está en un intervalo de 0,01 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,03 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,1 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,3 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua es PVP, PEO y/o ácido hialurónico.

En algunas realizaciones, una concentración total del polímero o polímeros solubles en agua en la solución (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) está en un intervalo de 0,01 a 2 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración total está en un intervalo de 0,03 a 2 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración total está en un intervalo de 0,1 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración total está en un intervalo de 0,3 a 1 mg/ml.

En algunas realizaciones, una concentración de un polímero soluble en agua en la solución (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) está en un intervalo de 0,01 a 3 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,01 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,01 a 0,3 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,01 a 0,1 mg/ml. En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua es PVP, PEO y/o ácido hialurónico.

En algunas realizaciones, una concentración de cada polímero soluble en agua en la solución (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) está en un intervalo de 0,01 a 3 mg/ml.

En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,01 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,01 a 0,3 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,01 a 0,1 mg/ml. En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua es PVP, PEO y/o ácido hialurónico.

En algunas realizaciones, una concentración total del polímero o polímeros solubles en agua en la solución (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) está en un intervalo de 0,01 a 6 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,01 a 2 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,01 a 0,6 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,01 a 0,2 mg/ml.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero o polímeros solubles en agua comprenden ácido hialurónico, PVP y/o PEO a una concentración inferior a 3 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de pVp y/o PEO es de al menos 0,01 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,03 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,1 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, PVP y/o PEO es de al menos 0,3 mg/ml.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero o polímeros solubles en agua comprenden ácido hialurónico, PVP y/o PEO a una concentración inferior a 0,75 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,01 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,03 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,1 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,3 mg/ml.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero o polímeros solubles en agua comprenden ácido hialurónico, PVP y/o PEO a una concentración inferior a 0,5 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,01 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,03 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,1 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,3 mg/ml.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero o polímeros solubles en agua comprenden ácido hialurónico, PVP y/o PEO a una concentración inferior a 0,25 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de ácido de PVP y/o PEO es de al menos 0,01 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,03 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,1 mg/ml.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero o polímeros solubles en agua comprenden ácido hialurónico, PVP y/o PEO a una concentración inferior a 0,1 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,01 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,03 mg/ml.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, una viscosidad de la solución (que puede reflejar al menos en parte una concentración del polímero o polímeros solubles en agua en la misma) no es superior a 1 Pa.s (1000 cP) (centipoise). En algunas realizaciones, la viscosidad no es superior a 0,5 Pa.s (500 cP). En algunas realizaciones, la viscosidad no es superior a 0,2 Pa.s (200 cP). En algunas realizaciones, la viscosidad no es superior a 0,1 Pa.s (100 cP). En algunas realizaciones, la viscosidad no es superior a 0,05 Pa.s (50 cP). En algunas realizaciones, la viscosidad no es superior a 0,02 Pa.s (20 cP). En algunas realizaciones, la viscosidad no es superior a 0,01 Pa.s (10 cP). En algunas realizaciones, la viscosidad no es superior a 0,005 Pa.s (5 cP). En algunas realizaciones, la viscosidad no es superior a 0,003 Pa.s (3 cP). En algunas realizaciones, la viscosidad no es superior a 0,002 Pa.s (2 cP). 1 cP corresponde a 1 mPa-s. En algunas realizaciones, la solución es una solución acuosa que tiene la viscosidad descrita en el presente documento.

En el presente documento, las viscosidades de una solución se determinan a una temperatura de 20 °C y a una velocidad de cizallamiento de 1 segundo-1 (a menos que se indique lo contrario).

Lentes de contacto:

En algunas de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la lente de contacto comprende una superficie de hidrogel. En algunas realizaciones, la lente de contacto comprende una superficie de hidrogel y un centro rígido. En algunas realizaciones, la lente de contacto consiste esencialmente en un hidrogel.

El hidrogel puede comprender cualquier material conocido en la técnica para su uso en hidrogeles de lentes de contacto. Ejemplos de tales materiales de hidrogel incluyen, sin limitación, alphafilcon A, asmofilcon A, balafilcon A, bufilcon A, comfilcon A, crofilcon, deltafilcon A, dimefilcon, droxifilcon A, enfilcon A, etafilcon A, galyfilcon A, hefilcon A, hefilcon B, hilafilcon A, hilafilcon B, hioxifilcon A, hioxifilcon D, isofilcon, lidofilcon A, lidofilcon B, lotrafilcon B, mafilcon, methafilcon A, methafilcon B, narafilcon A, narafilcon B, ocufilcon A, ocufilcon B, ofilcon A, omafilcon A, perfilcon, phemfilcon A, polymacon, scafilcon A, senofilcon A, surfilcon, tefilcon, tetrafilcon A, tetrafilcon B, vifilcon A y xilofilcon A.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el hidrogel comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en poli(2-hidroxietil metacrilato) y una silicona. En algunas realizaciones, el polímero comprende una silicona. Tales polímeros pueden comprender opcionalmente pequeñas cantidades de monómeros adicionales (p. ej., monómeros de reticulación) copolimerizados con el 2-hidroxietil metacrilato o el monómero de silicona. Por ejemplo, el 2-hidroxietil metacrilato puede copolimerizarse opcionalmente con vinilpirrolidona, metacrilato de metilo, ácido metacrílico (un monómero aniónico), etilenglicol dimetacrilato (un monómero de reticulación) y/o 3-(etildimetil-amonio)propil metacrilamida (un monómero catiónico) en un hidrogel de lentes de contacto.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el material de la superficie de la lente de contacto (p. ej., polímero) no es capaz de unirse selectivamente al polímero o polímeros solubles en agua de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento (p. ej., ácido hialurónico, PVP y/o PEO).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero o polímeros solubles en agua de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento (p. ej., ácido hialurónico, PVP y/o PEO) se une a la superficie de la lente de contacto por adsorción inespecífica.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el material de la superficie de la lente de contacto (p. ej., polímero) es capaz de unirse selectivamente al polímero o polímeros solubles en agua de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento. En algunas de tales realizaciones, el polímero o polímeros solubles en agua comprenden un polímero iónico de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento (p. ej., ácido hialurónico). En algunas realizaciones, la superficie de la lente de contacto es una superficie modificada, seleccionada para que sea capaz de unirse selectivamente al polímero o polímeros solubles en agua (p. ej., ácido hialurónico).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la superficie de la lente de contacto no se modifica de una manera que mejore la capacidad de fijación del polímero o polímeros solubles en agua a la superficie.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el o los polímeros solubles en agua (p. ej., ácido hialurónico no modificado, PVP y/o PEO) no se modifica de una manera que mejore la capacidad de fijación del polímero o polímeros solubles en agua a la superficie.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el hidrogel consiste esencialmente en un polímero y un líquido acuoso (opcionalmente agua).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el hidrogel en la lente de contacto comprende un polímero que no tiene más de 2 grupos cargados por kDa de polímero. En algunas realizaciones, el polímero no tiene más de 1 grupo cargado por kDa. En algunas realizaciones, el polímero no tiene más de 0,5 grupo cargado por kDa. En algunas realizaciones, el polímero no tiene más de 0,2 grupo cargado por kDa. En algunas realizaciones, el polímero no tiene más de 0,1 grupo cargado por kDa.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el hidrogel en la lente de contacto comprende un polímero que no tiene más de 2 grupos cargados negativamente por kDa de polímero. En algunas realizaciones, el polímero no tiene más de 1 grupo cargado negativamente por kDa. En algunas realizaciones, el polímero no tiene más de 0,5 grupo cargado negativamente por kDa. En algunas realizaciones, el polímero no tiene más de 0,2 grupo cargado negativamente por kDa. En algunas realizaciones, el polímero no tiene más de 0,1 grupo cargado negativamente por kDa.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el hidrogel en la lente de contacto comprende un polímero que tiene una carga neta de no más de 2 cargas eléctricas por kDa de polímero. En algunas realizaciones, el polímero tiene una carga neta de no más de 1 carga por kDa. En algunas realizaciones, el polímero tiene una carga neta de no más de 0,5 carga por kDa. En algunas realizaciones, el polímero tiene una carga neta de no más de 0,2 carga por kDa. En algunas realizaciones, el polímero tiene una carga neta de no más de 0,1 carga por kDa. En algunas realizaciones, la carga neta es una carga neta negativa.

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que un nivel relativamente bajo de grupos cargados y/o carga neta puede ser ventajoso cuando el polímero del hidrogel tiene una carga neta que tiene el mismo signo que la carga neta de un polímero o polímeros solubles en agua que comprende un polímero iónico (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento), con el fin de minimizar la repulsión electrostática entre el polímero iónico descrito en el presente documento y el hidrogel.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la lente de contacto comprende una superficie con carga positiva o carga neutra, es decir, la carga neta no es una carga neta negativa. En algunas de tales realizaciones, los liposomas se caracterizan por una carga superficial positiva (p. ej., liposomas que comprenden fosfatidilcolina, como se describe en una cualquiera de las realizaciones respectivas). En tales realizaciones, normalmente no existe una atracción electrostática significativa entre los liposomas y la superficie de la lente de contacto y, por tanto, el o los polímeros solubles en agua descritos en el presente documento pueden ser particularmente útiles para mediar la adherencia de los lípidos de los liposomas a la superficie de la lente.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la lente de contacto comprende una superficie que tiene carga negativa o carga neutra, es decir, la carga neta no es una carga neta positiva. En algunas de tales realizaciones, los liposomas se caracterizan por una carga superficial negativa. En tales realizaciones, normalmente no existe una atracción electrostática significativa entre los liposomas y la superficie de la lente de contacto y, por tanto, el o los polímeros solubles en agua descritos en el presente documento pueden ser particularmente útiles para mediar la adherencia de los lípidos de los liposomas a la superficie de la lente.

Portador y formulación:

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el portador es un portador oftálmicamente aceptable. En algunas de tales realizaciones, se puede dejar que la solución permanezca sobre la lente de contacto después del enjuague y/o inmersión en la solución, ya que la solución residual no dañará el ojo cuando se coloque la lente de contacto en el ojo.

En el presente documento, la expresión "portador oftálmicamente aceptable" se refiere a un portador o diluyente que no causa irritación significativa a un sujeto cuando se pone en contacto con un ojo (p. ej., córnea y/o esclerótica) del sujeto y no anula la actividad y propiedades del polímmero o polímeros solubles en agua y los liposomas en la solución (p. ej., su capacidad para reducir un coeficiente de fricción de la superficie de una lente de contacto).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el portador no es un portador oftálmicamente aceptable. Ejemplos de portadores adecuados incluyen, sin limitación, portadores que comprenden un conservante y/o una concentración de conservante que no es oftálmicamente aceptable. Tales portadores pueden ser adecuados, por ejemplo, para sumergir una lente de contacto durante un periodo de tiempo prolongado y/o para almacenarla durante un periodo de tiempo prolongado, mientras limitan el riesgo de crecimiento bacteriano en la solución. Normalmente, una solución que comprende dicho portador lo se enjuaga con un líquido oftálmicamente aceptable (p. ej., agua, solución salina) antes de colocar la lente de contacto en el ojo.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la solución está formulada como una solución adecuada para el almacenamiento de lentes de contacto (p. ej., lentes de contacto blandas), por ejemplo, como se conoce en la técnica. Ejemplos de ingredientes adecuados para tales soluciones, que pueden incluirse opcionalmente en la solución de acuerdo con algunas realizaciones de la invención, incluyen, sin limitación, tampones (p. ej., borato y/o fosfato, que tienen un pH de aproximadamente 6,5 a 7,6), potenciadores de la humectabilidad y humectantes (opcionalmente polímeros solubles en agua adicionales tales como alcohol polivinílico y/o hidroxipropilmetilcelulosa).

Las técnicas para la formulación y administración de compuestos se pueden encontrar en "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania, última edición.

Las soluciones de acuerdo con cualquiera de las realizaciones de la presente invención pueden fabricarse mediante procesos bien conocidos en la técnica, p. ej., mediante procesos convencionales de mezcla o disolución.

Por tanto, las soluciones para su uso de conformidad con la presente invención pueden formularse de manera convencional usando uno o más portadores oftálmicamente aceptables, que facilitan el procesamiento del polímero o polímeros solubles en agua y/o liposomas en preparaciones que pueden usarse como se describe en el presente documento. El polímero o polímeros solubles en agua y/o liposomas descritos en el presente documento se pueden formular como una solución acuosa. per se. Adicionalmente, la solución puede estar en forma de suspensión y/o emulsiones (p. ej., la fase acuosa de una suspensión o una emulsión de agua en aceite, de aceite en agua o de agua en aceite en aceite), por ejemplo, para aumentar la viscosidad de la formulación.

En algunas realizaciones, el polímero o polímeros solubles en agua y/o liposomas descritos en el presente documento pueden estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, tal como agua, p. ej., estéril, agua apirógena, antes de su uso.

Las soluciones pueden formularse en donde el ingrediente o ingredientes activos (polímero o polímeros solubles en agua y/o liposomas) estén contenidos en una cantidad efectiva para lograr el propósito pretendido, por ejemplo, una cantidad efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de un trastorno en el sujeto que está siendo tratado.

La cantidad de una composición a administrar dependerá, por supuesto, del sujeto que esté siendo tratado, la gravedad de la afección, la forma de administración, el criterio del médico que la receta, etc.

Kits y artículos:

De acuerdo con otro aspecto de las realizaciones de la invención, se proporciona un kit que comprende al menos una lente de contacto; y una solución para su uso en el tratamiento de las molestias oculares, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.

Normalmente, el kit comprenderá al menos dos lentes de contacto, p. ej., al menos un par de lentes de contacto.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el kit comprende al menos 6 lentes de contacto. En algunas realizaciones, el kit comprende al menos 10 lentes de contacto. En algunas realizaciones, el kit comprende al menos 20 lentes de contacto. En algunas realizaciones, el kit comprende al menos 30 lentes de contacto. En algunas realizaciones, el kit comprende al menos 50 lentes de contacto. En algunas realizaciones, el kit comprende al menos 100 lentes de contacto.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el kit comprende una pluralidad de unidades de envasado (p. ej., blísteres), comprendiendo cada unidad de envasado una lente de contacto.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el kit comprende una pluralidad de unidades de envasado (p. ej., blísteres), cada unidad de envasado comprende un par de lentes de contacto.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, una lente de contacto del kit está sumergida en una solución. En algunas realizaciones, la lente de contacto es una lente de contacto blanda y la solución es una solución adecuada para el almacenamiento de lentes de contacto blandas, por ejemplo, como se conoce en la técnica. La solución puede ser opcionalmente la solución de acuerdo con algunas realizaciones de la invención, o una solución diferente, por ejemplo, una solución convencional para el almacenamiento de lentes de contacto.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la al menos una lente de contacto en el kit está sumergida en la solución que comprende liposomas y polímero soluble en agua, como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas, por ejemplo, envasada en una unidad de envasado (p. ej., un blíster) que contiene la solución.

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que envasar una lente de contacto sumergida en la solución que comprende liposomas y polímero soluble en agua proporciona un tiempo suficiente para que el polímero o polímeros solubles en agua y los lípidos de los liposomas recubran la superficie de la lente de contacto, como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas, y evita la necesidad de que un usuario de la lente de contacto ponga en contacto la lente de contacto con la solución.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la solución está formulada como una solución adecuada para el almacenamiento de lentes de contacto (p. ej., lentes de contacto blandas), de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la al menos una lente de contacto y la solución que comprenden liposomas y el polímero o polímeros solubles en agua, como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas, se envasan por separado dentro del kit. En tales realizaciones, la al menos una lente de contacto puede sumergirse opcionalmente en una solución distinta de la solución que comprende liposomas y el polímero o polímeros solubles en agua, o no sumergirse en ninguna solución. En algunas realizaciones, la solución que comprende liposomas y polímero o polímeros solubles en agua, como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas, está envasada en un recipiente configurado para dispensar la solución, configurado opcionalmente para dispensar un volumen predeterminado de la solución. En algunas realizaciones, el kit incluye instrucciones para enjuagar una lente de contacto con la solución y/o sumergir una lente de contacto en la solución (p. ej., durante un periodo de tiempo predeterminado) antes de usar la lente de contacto, para reducir así el coeficiente de fricción de la superficie de la lente de contacto antes de su uso.

De acuerdo con otro aspecto de las realizaciones de la invención, se proporciona un artículo de fabricación que comprende la solución descrita en el presente documento para su uso en el tratamiento de las molestias oculares. De acuerdo con este aspecto, la solución se envasa en un recipiente configurado para dispensar la solución. Ejemplos de tales recipiente incluyen, sin limitación, recipientes comprimibles configurados para dispensar la solución al apretar el recipiente, recipientes de pulverización configurados para dispensar la solución como un aerosol y/o un chorro de líquido, recipientes configurados para dispensar la solución lentamente (p. ej., como gotas discretas) y recipientes de dosis medida configurados para dispensar una cantidad predeterminada de solución.

En algunas realizaciones, el recipiente está configurado para dispensar un volumen predeterminado de la solución (p. ej., un volumen predeterminado en un intervalo de 0,5 a 20 ml, opcionalmente de 1 a 10 ml).

Las soluciones (o formulaciones) de acuerdo con las realizaciones de la presente invención pueden, si se desea, pueden presentarse en un paquete o dispositivo dispensador (p. ej., como se describe en el presente documento), tal como un kit aprobado por la FDA (la Administración de Fármacos y Alimentos de EE. UU.), que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que contienen el ingrediente o ingredientes activos (p. ej., el polímero o polímeros solubles en agua y los liposomas descritos en el presente documento). El envase puede comprender, por ejemplo, papel metalizado o de plástico, tal como, pero sin limitación, un blíster. El envase o dispositivo dosificador puede estar acompañado de instrucciones para la administración. El envase o dosificador también puede estar acompañado de una nota asociada con el recipiente en una forma prescrita por un organismo público que regule la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, reflejando dicha nota la aprobación por parte del organismo de la forma de las composiciones o la administración humana o veterinaria. Dicha nota, por ejemplo, puede ser un etiquetado aprobado por la Administración de Fármacos y Alimentos de EE. UU. para fármacos con receta o un prospecto de producto aprobado. Soluciones que comprenden un polímero o polímeros solubles en agua y/o liposomas, como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas, también puede prepararse formuladas en un portador oftálmicamente aceptable, colocarse en un recipiente adecuado y marcarse para el tratamiento de una afección indicada o diagnóstico, como se detalla en el presente documento.

Definiciones adicionales:

En el presente documento, el término "alquilo" describe un hidrocarburo alifático saturado o insaturado que incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. Preferentemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono. Siempre que sea un intervalo numérico; p. ej., "de 1 a 20", como se indica en el presente documento, este implica que el grupo, en este caso el grupo alquilo, puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta 20 átomos de carbono inclusive. Más preferentemente, el alquilo es un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Mucho más preferentemente, a menos que se indique otra cosa, el alquilo es un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. El alquilo sustituido puede tener uno o más sustituyentes, por lo que cada grupo sustituyente puede ser, independientemente, por ejemplo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, amina, haluro, sulfonato, sulfóxido, fosfonato, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, ciano, nitro, azo, sulfonamida, carboxi, tiocarbamato, urea, tiourea, carbamato, amida e hidracina.

Cuando está insaturado, un alquilo puede comprender al menos un doble enlace carbono-carbono, en cuyo caso también puede denominarse "alquenilo" y/o al menos un triple enlace carbono-carbono, en cuyo caso también puede denominarse "alquinilo".

El grupo alquilo puede ser un grupo terminal, como se define esta expresión en el presente documento, en donde está fijado a un solo átomo adyacente, o un grupo de enlace, como se define esta expresión en el presente documento, que conecta dos o más restos.

En el presente documento, la expresión "grupo terminal" describe un grupo (p. ej., un sustituyente) que está unido a un único resto en el compuesto a través de un átomo del mismo.

La expresión "grupo de enlace" describe un grupo (p. ej., un sustituyente) que está fijado a dos o más restos en el compuesto.

El término cicloalquilo describe un grupo de anillo condensado o monocíclico de carbono (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos de carbono) donde uno o más de los anillos no tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. El grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. El cicloalquilo sustituido puede tener uno o más sustituyentes, por lo que cada grupo sustituyente puede ser, independientemente, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, amina, haluro, sulfonato, sulfóxido, fosfonato, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, ciano, nitro, azo, sulfonamida, carboxi, tiocarbamato, urea, tiourea, carbamato, amida e hidracina. El grupo cicloalquilo puede ser un grupo terminal, como se define esta expresión en el presente documento, en donde está fijado a un solo átomo adyacente, o un grupo de enlace, como se define esta expresión en el presente documento, conectando dos o más restos.

El término "arilo" describe grupos monocíclicos o policíclicos de anillo condensado de carbono (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) que tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. El arilo sustituido puede tener uno o más sustituyentes, por lo que cada grupo sustituyente puede ser, independientemente, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, amina, haluro, sulfonato, sulfóxido, fosfonato, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, ciano, nitro, azo, sulfonamida, carboxi, tiocarbamato, urea, tiourea, carbamato, amida e hidracina. El grupo arilo puede ser un grupo terminal, como se define este término en el presente documento, en donde está fijado a un solo átomo adyacente, o un grupo de enlace, como se define este término en el presente documento, conectando dos o más restos.

El término "heteroarilo" describe un grupo de anillo monocíclico o condensado (es decir, anillos que comparten un par de átomos adyacentes) que tiene en el anillo o anillos, uno o más átomos, tal como, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno y azufre y, además, que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo incluyen pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina y purina. El grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido. El heteroarilo sustituido puede tener uno o más sustituyentes, por lo que cada grupo sustituyente puede ser, independientemente, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, amina, haluro, sulfonato, sulfóxido, fosfonato, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, ciano, nitro, azo, sulfonamida, carboxi, tiocarbamato, urea, tiourea, carbamato, amida e hidracina. El grupo heteroarilo puede ser un grupo terminal, como se define esta expresión en el presente documento, donde está fijado a un solo átomo adyacente, o un grupo de enlace, como se define esta expresión en el presente documento, conectando dos o más restos. Son ejemplos representativos piridina, pirrol, oxazol, indol, purina y similares.

El término "heteroalicíclico" describe un grupo de anillo monocíclico o condensado que tiene en el anillo o anillos, uno o más átomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos también pueden tener uno o más dobles enlaces. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. El heteroalicíclico puede estar sustituido o no sustituido. El heteroalicíclico sustituido puede tener uno o más sustituyentes, por lo que cada grupo sustituyente puede ser, independientemente, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, amina, haluro, sulfonato, sulfóxido, fosfonato, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, ciano, nitro, azo, sulfonamida, carboxi, tiocarbamato, urea, tiourea, carbamato, amida e hidracina. El grupo heteroalicíclico puede ser un grupo terminal, como se define esta expresión en el presente documento, donde está fijado a un solo átomo adyacente, o un grupo de enlace, como se define esta expresión en el presente documento, conectando dos o más restos. Son ejemplos representativos piperidina, piperazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, morfolina y similares.

Como se utiliza en el presente documento, los términos "amina" y "amino" describen tanto un grupo -NRxRy como un grupo NRx-, en donde cada uno de Rx y Ry es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalicíclico, como se definen esos términos en el presente documento. Cuando Rx o Ry es heteroarilo o heteroalicíclico, el átomo de nitrógeno de la amina está unido a un átomo de carbono del anillo de heteroarilo o heteroalicíclico.

Por tanto, el grupo amina puede ser una amina primaria, donde tanto Rx como Ry son hidrógeno, una amina secundaria, donde Rx es hidrógeno y Ry es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalicíclico, o una amina terciaria, donde cada uno de Rx y Ry es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalicíclico.

Los términos "haluro" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "haloalquilo" describe un grupo alquilo como se define en el presente documento, sustituido adicionalmente con uno o más haluros.

El término "fosfonato" se refiere a un grupo terminal -P(=O)(ORx)-ORy, o a un grupo de enlace -P(=O)(ORx)-O-, donde Rx y Ry son como se definen en el presente documento.

El término "sulfóxido" o "sulfinilo" describe un grupo terminal -S(=O)-Rx o un grupo de enlace -S(=O), donde Rx es como se define en el presente documento.

Los términos "sulfonato" y "sulfonilo" describen un grupo terminal -S(=O)2-Rx o un grupo de enlace -S(=O)2-, donde Rx es como se define en el presente documento.

El término "sulfonamida", como se utiliza en el presente documento, abarca ambos grupos terminales S-sulfonamida y N-sulfonamida, y un grupo de enlace -S(=O)2-NRx-.

El término "S-sulfonamida" describe un grupo terminal -S(=O)2-NRxRy, con Rx y Ry como se definen en el presente documento.

El término "N-sulfonamida" describe un grupo terminal RxS(=O)2-NRy-, donde Rx y Ry son como se definen en el presente documento.

El término "carbonilo", como se utiliza en el presente documento, describe un grupo terminal -C(=O)-Rx o un grupo de enlace -C(=O), con Rx como se define en el presente documento.

El término "acilo", como se utiliza en el presente documento, describe un grupo terminal -C(=O)-Rx, con Rx como se define en el presente documento.

Los términos "hidroxi" e "hidroxilo" describen un grupo -OH.

El término "alcoxi" describe tanto un grupo terminal como un grupo de enlace -O-alquilo y -O-cicloalquilo, como se define en el presente documento.

El término "ariloxi" describe tanto un grupo terminal como un grupo de enlace -O-arilo y -O-heteroarilo, como se define en el presente documento.

El término "tiohidroxi" o "tio" describe un grupo -SH.

El término "tioalcoxi" describe tanto un grupo terminal como un grupo de enlace -S-alquilo, y tanto un grupo terminal como un grupo de enlace -S-cicloalquilo, como se define en el presente documento.

El término "tioariloxi" describe un tanto un grupo terminal como un grupo de enlace -S-arilo y -S-heteroarilo, como se define en el presente documento.

Los términos "ciano" y "nitrilo" describen un grupo -C=N.

El término "nitro" describe un grupo -NO2.

El término "azo" describe un grupo terminal -N=N-Rx o un grupo de enlace -N=N=, con Rx como se define en el presente documento.

Los términos "carboxi" o "carboxilo", como se utiliza en el presente documento, abarca grupos terminales tanto C-carboxi como O-carboxi, y un grupo de enlace -C(=O)-O-.

El término "C-carboxi" describe un grupo terminal -C(=O)-ORx, donde Rx es como se define en el presente documento. El término "O-carboxi" describe un grupo terminal -OC(=O)-Rx, donde Rx es como se define en el presente documento. El término "urea" describe un grupo terminal -NRxC(=O)-NRyRw o un grupo de enlace -NRxC(=O)-NRy-, en donde Rx y Ry son como se definen en el presente documento y Rw es como se define en el presente documento para Rx y Ry. El término "tiourea" describe un grupo terminal -NRx-C (=S)-NRyRw o un grupo de enlace -NRx-C (=S)-NRy-, con Rx, Ry y Ry como se definen en el presente documento.

El término "amida", como se utiliza en el presente documento, abarca ambos grupos terminales C-amida y N-amida, y un grupo de enlace -C(=O)-NRx-.

El término "C-amida" describe un grupo terminal -C(=O)-NRxRy, donde Rx y Ry son como se definen en el presente documento.

El término "N-amida" describe un grupo terminal RxC(=O)-NRy-, donde Rx y Ry son como se definen en el presente documento.

El término "carbamilo" o "carbamato", como se utiliza en el presente documento, abarca grupos terminales N-carbamato y O-carbamato, y un grupo de enlace -OC(=O)-NRx-.

El término "N-carbamato" describe un grupo terminal RyOC(=O)-NRx-, con Rx y Ry como se definen en el presente documento.

El término "O-carbamato" describe un grupo terminal -OC(=O)-NRxRy, con Rx y Ry como se definen en el presente documento.

El término "tiocarbamilo" o "tiocarbamato", como se utiliza en el presente documento, abarca los grupos terminales O-tiocarbamato, S-tiocarbamato y N-tiocarbamato, y un grupo de enlace -OC(=S)-NRx- o -SC(=O)-NRx-.

El término "O-tiocarbamato" describe un grupo terminal -OC(=S)-NRxRy, con Rx y Ry como se definen en el presente documento.

El término "S-tiocarbamato" describe un grupo terminal -SC(=O)-NRxRy, con Rx y Ry como se definen en el presente documento.

El término "N-tiocarbamato" describe un grupo terminal RyOC(=S)NRx- o RySC(=O)NRx-, con Rx y Ry como se definen en el presente documento.

El término "guanidina" describe un grupo terminal -RxNC(=N)-NRyRw o un grupo de enlace -RxNC(=N)-NRy-, donde Rx, Ry y Rw son como se definen en el presente documento.

El término "hidracina", como se utiliza en el presente documento, describe un grupo terminal -NRx-NRyRw o un grupo de enlace -NRx-NRy-, con Rx, Ry y Rw como se definen en el presente documento.

Como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente" se refiere a ± 10 % y opcionalmente ± 5 %. Las expresiones "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye", "que tiene" y sus conjugaciones significan "que incluye pero sin limitación".

La expresión "que consiste en" significa "que incluye y se limita a".

La expresión "que consiste esencialmente en" significa que la composición, el método o la estructura puede incluir ingredientes, etapas y/o partes adicionales, pero solo si los ingredientes, etapas y/o partes adicionales no alteran materialmente las características básicas y novedosas de la composición, el método o la estructura reivindicados. Como se utiliza en el presente documento, la forma singular "un", "un" y "el/la" incluyen referencias en plural, salvo que el contexto indique claramente otra cosa. Por ejemplo, la expresión "un compuesto" o "al menos un compuesto" puede incluir una pluralidad de compuestos, incluyendo mezclas de los mismos.

Siempre que se indique un intervalo numérico en el presente documento, se pretende incluir cualquier número citado (fraccionario o entero) dentro del intervalo indicado. Las expresiones "que varía/varía entre" un primer número indicador y un segundo número indicador y "que varía/varía de" un primer número indicador "a" un segundo número indicador se usan indistintamente en el presente documento y se entiende que incluyen los números indicadores primero y segundo, y todos los números fraccionarios y enteros entre ellos.

Como se utiliza en el presente documento, el término "método" se refiere a formas, medios, técnicas y procedimientos para realizar una tarea dada, incluyendo, pero sin limitación, aquellas formas, medios, técnicas y procedimientos conocidos o desarrollados fácilmente a partir de las formas, medios, técnicas y procedimientos conocidos por profesionales de la técnica química, farmacológica, biológica, bioquímica y médica.

Como se utiliza en el presente documento, el término "tratar" incluye anular, inhibir sustancialmente, ralentizar o invertir la progresión de una afección, aliviar sustancialmente síntomas clínicos o estéticos de una afección o prevenir sustancialmente la aparición de síntomas clínicos o estéticos de una afección.

Diversas realizaciones y aspectos de la presente invención como se han delineado anteriormente en el presente documento y como se reivindica más adelante en la sección de reivindicaciones encuentran apoyo experimental en los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Se hace referencia ahora a los siguientes ejemplos, que junto con las descripciones anteriores ilustran algunas realizaciones de la invención de una manera no limitante.

MATERIALES Y MÉTODOS

Materiales:

El ácido hialurónico (hialuronato de sodio, 1 y 1,5 MDa) se obtuvo de Lifecore Biomedical.

La solución salina tamponada con fosfato (PBS) se obtuvo de Sigma-Aldrich.

Las fosfatidilcolinas (PC), incluyendo dimiristoilfosfatidilcolina (1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina; DMPC) y PC de soja hidrogenada (HSPC), se obtuvieron de Lipoid GmbH.

El polietilenglicol (PEG o PEO), con un peso molecular de 200 kDa, se obtuvo de Sigma-Aldrich.

La polivinilpirrolidona (PVP), con un peso molecular de 40 kDa, se obtuvo de Sigma-Aldrich.

Las lentes de contacto Etafilcon A (diaria ACUVUE®) y Narafilcon A (diaria TruEye®) se obtuvieron de Johnson & Johnson, sumergidas en solución salina en un envase tipo blíster. La composición, el contenido de agua y el módulo de las lentes de contacto son los siguientes. Las lentes Etafilcon A contienen metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA) y ácido metacrílico (MA), tienen un contenido de agua del 58 % y un módulo de 0,3 MPa. Las lentes Narafilcon A contienen silicona, tienen un contenido de agua del 46 % y un módulo de 0,66 MPa.

Un solución salina comercial para limpieza de lentes de contacto (solución salina Sensitive Eyes® Plus) se obtuvo de Bausch & Lomb, y se denomina en el presente documento "solución salina B&L".

El agua utilizada fue purificada por los sistemas Barnsted NanoPure hasta una resistencia de 18,2 MQ-cm con niveles de contenido orgánico total de menos de aproximadamente 1 parte por mil millones.

Preparación de liposomas (vesículas multilaminares):

Las vesículas multilaminares (MLV) compuestas de dimiristoilfosfatidilcolina (1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina; DMPC) o de PC de soja hidrogenada (HSPC) se prepararon hidratando los lípidos a una temperatura de al menos 5 °C por encima del punto de fusión de los lípidos (T^f ), seguido de sonicación, en solución salina tamponada con fosfato (PBS). En los casos donde los liposomas MLV se mezclaron con ácido hialurónico (HA), la solución de polímero (en PBS) se preparó de antemano, y después de la disolución completa del HA, la solución se calentó a al menos 5 °C por encima de la T^f de los lípidos y se añadió a los lípidos, seguido de agitación para mezclar.

Preparación de liposomas (pequeñas vesículas unilaminares):

Las vesículas multilaminares (MLV) compuestas de dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) o PC de soja hidrogenada (HSPC) se prepararon hidratando los lípidos a una temperatura por encima del punto de fusión de los lípidos (T^f), de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente. Para obtener pequeñas vesículas unilaminares (SUV), las MLV se redujeron mediante extrusión gradual a través de membranas de policarbonato, comenzando con una membrana de 400 nm y terminando con una membrana de tamaño de poro de 50 nm, utilizando un sistema extrusor Lipex de 100 ml (Northern Lipids, Vancouver, Canadá), a una temperatura superior a la T^f del lípido.

En los casos donde los liposomas de SUV se mezclaron con un polímero, la solución de polímero (en PBS) se preparó de antemano, y después de la disolución completa del polímero, la solución de polímero se añadió a los lípidos, seguido de agitación para mezclar durante 2 horas.

Las vesículas multilaminares y pequeñas vesículas unilaminares compuestas por otras fosfatidilcolinas puras, tales como dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), dilauroilfosfatidilcolina (DLPC) y/o diestearoilfosfatidilcolina (DSPC), de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente.

Mediciones de fricción:

Las pruebas de fricción se realizaron con un tribómetro modelo UMT (Bruker). Las lentes de contacto se montaron en un soporte que simula la córnea, que tiene una geometría típica que se asemeja a la córnea humana, como se muestra en las Figuras 1A y 1B. A continuación, la lente de contacto se colocó frente a una placa de vidrio y se sumergió en solución salina B&L (Ejemplo 1) o PBS (Ejemplo 2) durante la medición. Las cargas normales utilizadas fueron de 3 gramos, 5 gramos, 10 gramos y 40 gramos.

El coeficiente de fricción se calculó dividiendo la fuerza lateral medida durante el deslizamiento por la fuerza normal aplicada. Los valores del coeficiente de fricción son los de fricción cinética, que está relacionado con las fuerzas en el sistema que se miden cuando hay un movimiento deslizante de la lente de contacto sobre la superficie de vidrio opuesta. Los parámetros fueron los siguientes: velocidad de deslizamiento 1 mm por segundo, frecuencia de 1 Hz y tiempo de permanencia de 5 segundos antes del inicio del movimiento. Los experimentos se realizaron a una temperatura de 36 ± 0,5 °C (Ejemplo 1) o 37 ± 1 °C (Ejemplo 2).

Cada valor del coeficiente de fricción (m) es un promedio de las mediciones de fricción para al menos 5 lentes etafilcon A (HEMA/MA) diferentes, o para al menos 3 lentes narafilcon A (silicona) diferentes, para cada condición de inmersión. Además, cada medición de fricción es un promedio de 180 ciclos para cada una de 2 a 3 posiciones de contacto diferentes en la superficie del vidrio. Se usó la misma superficie de vidrio para un conjunto completo de experimentos para un tipo de lente dado, y el orden de las mediciones fue el siguiente: en primer lugar, controles de solución salina; luego una lente que se había sumergido en HA; luego una lente que se había sumergido en HSPC; luego una lente que se había sumergido en HSPC HA; luego una lente que se había sumergido en DMPC; luego una lente que se había sumergido en DMPC HA. Entre cada lente diferente, la solución salina B&L o PBS donde se sumerge el sistema de lente/sustrato se reemplazó por solución salina B&L o PBS fresca, respectivamente. A continuación, se cambió la superficie del vidrio y se repitieron las mediciones (5 veces para etafilcon A y 3 veces para narafilcon A).

En un caso, siguiendo el conjunto completo de mediciones con un sustrato de vidrio dado, se repitió la medición para la lente sumergida en (HSPC+HA) sobre el mismo sustrato, y se reprodujo el valor medido anteriormente (para la misma lente sumergida en (HSPC+HA)).

La presión media P sobre el área de contacto A se determinó de acuerdo con la ecuación: P = Fn/A, donde Fn es la carga normal aplicada y, de la mecánica de contacto hertziana [Johnson, K.L., Contact Mechanics 2004, London: Cambridge University Press], A = n(RF^N/K)^2/3, donde R es el radio del soporte rígido que imita la córnea y K es el módulo de Young de la lente de contacto.

Dispersión dinámica de luz (DLS):

Las mediciones de dispersión dinámica de luz (DLS) de las diversas suspensiones se determinaron usando un aparato ZetaSizer pV (Malvern Instruments).

EJEMPLO 1

Soluciones de lubricación con ácido hialurónico

Se sacaron las lentes de su blíster, donde se habían sumergido en una solución salina y luego se sumergieron durante 2 días en cualquiera de una solución de HA en PBS, una solución de liposomas en PBS, o una solución combinada de HA liposomas en PBS. La inmersión se llevó a cabo en el blíster original al que se añadió la solución de inmersión después de retirar la solución salina original. Para las mediciones de control en las que las lentes no se sumergieron en una de las soluciones, las lentes se utilizaron inmediatamente después de sacarlas de su blíster original.

Antes de las mediciones en el tribómetro, en todas las muestras (incluidos los controles), las lentes se enjuagaron minuciosamente con una corriente de solución salina B&L. A continuación, las lentes se montaron en el soporte del tribómetro y se midieron las fuerzas de fricción mientras se deslizaban contra una superficie de vidrio y se sumergían en solución salina B&L.

Los sustratos de vidrio utilizados fueron cubreobjetos delgados de 24 mm x 24 mm (Knittel Glaser, Alemania). Se sacaron de su envase (se manipularon los bordes con guantes de látex en todas partes) y se pegaron en una placa Petri de poliestireno convencional de 35 mm de diámetro usando epoxi de 2 componentes Devcon® 5 Minute®. Justo antes de las mediciones de fricción, la superficie superior del vidrio se limpió con un paño Kimwipes® humedecido con etanol, luego se enjuagó con agua desionizada para eliminar cualquier rastro de etanol, y luego se llenó la placa de Petri con solución salina B&L.

Resultados:

Las mediciones de dispersión de luz dinámica (DLS) mostraron que HA en PBS tenía un diámetro hidrodinámico de 135 ± 20 nm. Para los liposomas MLV HSPC y DMPC en solución PBS, Las mediciones de DLS arrojaron diámetros de 3 ± 1,5 pm y 1,4 ± 0,7 pm, respectivamente.

Las mediciones de DLS de las mezclas de liposomas de HSPC y DMPC de MLV con HA indicaron diámetros de 2,5 ± 1,5 pm y 2,8 ± 1,5 pm, respectivamente.

Los coeficientes de fricción se midieron en un ambiente de solución salina B&L, ya sea después de retirar la lente del blíster y enjuagarla con solución salina B&L (etiquetada como 'solución salina' en las leyendas de las figuras), o después de la inmersión en soluciones de PBS que contienen los liposomas ensayados (a una concentración de 45 mM) y/o HA (1 M; 0,2 mg/ml), y enjuague con solución salina B&L, para los dos tipos de lentes.

Las cargas aplicadas (L) fueron de 5 gramos, 10 gramos o 40 gramos, y las correspondientes presiones medias P (en unidades de atmósferas) se presentan en las Figuras 2 y 3, respectivamente, como L/P.

Como se muestra en las Figuras 2 y 3, los coeficientes de fricción por deslizamiento p de las lentes que solo se enjuagaron con solución salina B&L después de sacarlas de su envase tipo blíster, y luego se deslizaron a través de un portaobjetos de vidrio sumergido en solución salina B&L, estaban en el intervalo 0,08 ± 0,04 para lentes de hidrogel HEMA (Etafilcon A) y de 0,2 ± 0,1 para lentes de hidrogel de silicona (Narafilcon A). Estos valores se consideran como el control del valor de referencia en relación con los valores obtenidos con otras soluciones, y se designan en el presente documento como p⁰.

Como se muestra adicionalmente en las Figuras 2 y 3, después de la inmersión en una solución de HA, el coeficiente de fricción por deslizamiento p disminuyó en relación con el valor de referencia p⁰ , en un 30 % y un 50 %, para las lentes Etafilcon A y Narafilcon A, respectivamente.

Después de la inmersión en soluciones de liposomas, se observó en general una reducción significativa en el coeficiente de fricción por deslizamiento p en relación con p⁰ , que varió entre el 25 % y aproximadamente el 75 % para los liposomas de HSPC y entre el 65 % y el 92 % para los liposomas de DMPC.

Después de la inmersión en las mezclas de HA/liposomas, se observaron invariablemente reducciones sustancialmente mayores en los coeficientes de fricción por deslizamiento p en relación con p⁰, que van desde una reducción de aproximadamente 2 veces para Etafilcon (HEMA) sumergida en HA+HSPC hasta una reducción de más de 10 veces para Narafilcon (silicona) sumergida en HA+DMPC.

En algunos casos, los coeficientes de fricción fueron algo más bajos con las cargas más altas.

Estos resultados presentan un efecto sinérgico de una solución que contiene tanto HA como liposomas. Debe entenderse que en el coeficiente de fricción por deslizamiento, cuando dos o más lubricantes se miden solos y en combinación, se espera que la combinación dé como resultado valores promediados del coeficiente de fricción. Sin embargo, sorprendentemente, una solución que contiene HA y los liposomas dio como resultado valores del coeficiente de fricción que fueron sustancialmente más bajos que los valores del coeficiente de fricción obtenidos para cada componente solo, demostrando así un efecto sinérgico.

Cabe señalar que todas las mediciones se realizaron después de la inmersión de 2 días de las lentes en las soluciones ensayadas y un posterior enjuague completo en una corriente de solución salina B&L, de modo que las mediciones posteriores se realizaron solo con solución salina B&L. Por lo tanto, se supone que no había rastros de HA libre o liposomas en el líquido que rodeaba las lentes en el tribómetro.

Algunas ideas mecanicistas no limitantes:

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se ofrece a continuación una explicación provisional de los resultados presentados anteriormente.

La reducción del coeficiente de fricción tras la inmersión en una solución de HA y un enjuague posterior en solución salina B&L puede considerarse como evidencia de una interacción y posible fijación de1HA a la superficie del hidrogel de la lente de contacto.

El HA se conoce como un aditivo de las gotas para los ojos y de las soluciones de inmersión de lentes debido a sus propiedades terapéuticas [Price et al. Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery, 2007. 60(10): pág. 1110­ 1119], y se sabe que no es un buen lubricante de límite [Seror et al., Biomacromolecules, 13(11):3823-3832, (2012)]; Benz et al. Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2004. 71A:6-15], aunque las soluciones viscosas de HA, de manera similar a otras soluciones viscosas, se ha considerado que actúan como lubricantes no limitantes [Doughty, Contact Lens and Anterior Eye 1999, 22:116-126].

La mayor reducción (con respecto a las soluciones salinas y de HA) en el coeficiente de fricción tras la inmersión en una solución de liposomas y un enjuague posterior en solución salina B&L puede considerarse como evidencia de cobertura de la superficie del hidrogel de la lente de contacto.

Se sabe que los liposomas de PC actúan como lubricantes de contorno eficientes, de ahí la reducción (generalmente observada) en p con respecto a pa

Se supone que las bajas presiones a las que se realizaron las mediciones, que son más bajas en comparación con estudios anteriores de lubricación por liposomas, los lípidos de DMPC proporcionan una mejor lubricación que la HSPC, posiblemente porque a 36 °C, la DMPC están en su fase líquida desordenada (LD) (Tf(DMPC) = 24 °C) y, por tanto, están más hidratadas que la HSPC, que a 36 °C está en su fase sólida ordenada (SO) (Tf(HSPC) = 53 °C). Se observa que, en estudios previos, a presiones muy elevadas, la situación se invierte, y los liposomas de HSPC son los mejores lubricantes ya que sus bicapas son más robustas que las de DMPC [Goldberg, R., et al., Advanced Materials, 2011, 23:3517-3521; Sorkin, R., et al., Biomaterials, 2013. 34:5465-5475].

Cuando las lentes se sumergen en una mezcla de liposomas y HA, el HA se adsorbe sobre las lentes y, en esta forma adherida a la superficie, se compleja con los lípidos para formar capas límite altamente lubricantes.

Estos hallazgos también son cualitativamente consistentes con el efecto algo más débil que tiene e1HA por sí solo o, sinérgicamente, con los liposomas, cuando se utilizan lentes Etafilcon (grupos HEMA MA) con respecto a Narafilcon (silicona).

La lente Etafilcon está ligeramente cargada negativamente debido a los grupos de ácido metacrílico (MA), razón por la cual el Narafilcon no está cargado. El HA exhibe tanto carga negativa como hidrofobicidad. Por lo tanto, se supone que, si bien el HA puede interactuar a través de interacciones hidrófobas y electrostáticas, se adhiere más débilmente a superficies cargadas negativamente tales como HEMA. Esta menor absorbancia de HA en el Etafilcon explica la reducción más débil de la fricción para Etafilcon frente a Narafilcon, tanto cuando se usa HA solo como cuando se usa junto con liposomas en las soluciones de inmersión, lo que indica un papel para la absorbancia de HA en la superficie de la lente en la reducción del coeficiente de fricción y el aumento de la lubricidad.

Mediciones adicionales:

Los coeficientes de fricción se miden para las lentes de contacto, de acuerdo con procedimientos tal como los descritos anteriormente en el presente documento, después de la inmersión en soluciones que comprenden diferentes concentraciones de liposomas (p. ej., distintas de los 45 mM antes mencionados), diferentes concentraciones de HA (p. ej., distintas de los 0,2 mg/ml antes mencionados), diferentes tipos de liposomas (p. ej., vesículas unilaminares pequeñas) y/o diferentes fosfolípidos en los liposomas (p. ej., dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), dilauroilfosfatidilcolina (DLPC) y/o diestearoilfosfatidilcolina (DSPC)), para evaluar el efecto de la concentración de liposomas y/o HA, el tipo de fosfolípido y/o liposoma sobre el coeficiente de fricción medido. Las concentraciones de hA (opcionalmente HA no modificado) son opcionalmente no más de aproximadamente 1 mg/ml (p. ej., dentro de un intervalo de 0,01 a 1 mg/ml), para mantener una naturaleza líquida de las soluciones. Las concentraciones de liposomas se caracterizan opcionalmente por una concentración de fosfolípidos en un intervalo de 0,5 mM a 500 mM.

Además, los coeficientes de fricción se miden para las lentes de contacto, de acuerdo con cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en el presente documento, excepto que las lentes no se enjuagan después de la inmersión.

Para evaluar la actividad de HA (opcionalmente HA modificado) y liposomas en la superficie de hidrogeles de lentes de contacto, el HA y/o los liposomas se marcan (p. ej., mediante un marcador fluorescente). La adsorción de HA y/o liposomas sobre la superficie del hidrogel se mide detectando y cuantificando opcionalmente los niveles de HA y/o liposomas marcados en la superficie del hidrogel. Además, el efecto de HA sobre la adsorción de liposomas y/o el efecto de los liposomas sobre la adsorción de HA se determinan opcionalmente (p. ej., cuantitativamente) comparando la adsorción en presencia de liposomas y HA con la adsorción de liposomas sin HA y/o de HA sin liposomas.

El HA (opcionalmente HA modificado) se marca opcionalmente mediante marcaje fluorescente (p. ej., con fluoresceína) o mediante otros enfoques, opcionalmente química biotina-avidina, por ejemplo, usando HA biotinilado (p. ej., como se describe a continuación), y detectando el HA biotinilado poniendo en contacto una muestra con avidina marcada (p. ej., marcada para fluorescencia).

Los liposomas se marcan opcionalmente por contacto de los fosfolípidos con un marcador lipófilo (p. ej., un compuesto fluorescente), de manera que el marcador se incorpore a la capa de fosfolípidos de liposomas; acoplando covalentemente los fosfolípidos con un marcador lipófilo (p. ej., un compuesto fluorescente), opcionalmente 7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol (NBD), que puede estar acoplado, por ejemplo, a los grupos amina en un resto fosfoetanolamina y/o en un resto acilo graso sustituido con amina; y/o mediante la preparación de los liposomas en una solución de un marcador (p. ej., un compuesto fluorescente), de manera que el marcador quede atrapado dentro del liposoma.

El HA y los liposomas se marcan preferentemente mediante marcadores fácilmente distinguibles (p. ej., marcadores fluorescentes con diferentes longitudes de onda de emisión y/o absorción), con el fin de facilitar las mediciones de cada uno de HA y liposomas en presencia de una combinación de los mismos.

EJEMPLO 2

Soluciones de lubricación adicionales

Las lentes se sacaron de su recipiente, donde se habían sumergido en una solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se enjuagaron con PBS. A continuación, las lentes se sumergieron durante 2 días en una solución PBS de liposomas y/o un polímero polar (ácido hialurónico (HA), polivinilpirrolidona (PVP) u óxido de polietileno (PEO)), o en PBS sola (como control).

Antes de las mediciones en el tribómetro, en todas las muestras, las lentes se enjuagaron minuciosamente con una corriente de PBS. A continuación, se montaron las lentes en el soporte del tribómetro y se midieron las fuerzas de fricción mientras se deslizaban contra una superficie de vidrio y se sumergieron en PBS.

Los sustratos de vidrio utilizados fueron cubreobjetos delgados de 24 mm x 24 mm (Knittel Glaser, Alemania). Se sacaron de su envase (se manipularon los bordes con guantes de látex en todas partes) y se pegaron en una placa Petri de poliestireno convencional de 35 mm de diámetro usando epoxi de 2 componentes Devcon® 5 Minute®. Justo antes de las mediciones de fricción, la superficie superior del vidrio se limpió con un paño Kimwipes® humedecido con etanol, luego se enjuagó con agua desionizada para eliminar cualquier rastro de etanol, y luego se llenó la placa de Petri con PBS.

Las mediciones de dispersión dinámica de luz (DLS) mostraron que las SUV de HSPC tenían un diámetro de -100 nm y las SUV de DMPC tenían un diámetro de -72 nm.

Los coeficientes de fricción se midieron en un entorno de PBS después de la inmersión durante dos días en PBS per se o soluciones de PBS que contenían los liposomas ensayados (a una concentración de 10 mM) y/o los polímeros ensayados (0,2 mg/ml).

Las cargas aplicadas (L) fueron de 3 gramos o 10 gramos, y las presiones medias correspondientes (P) se presentan en las Figuras 4-7, respectivamente como L (en gramos)/P (en unidades de atmósferas).

Como se muestra en las Figuras 4-7 y en la Tabla 1 a continuación, la inmersión en soluciones de liposomas de DMPC (Figuras 4 y 6) o HSPC (Figuras 5 y 7) dio como resultado una reducción significativa en el coeficiente de fricción por deslizamiento p de lentes Etafilcon A (Figuras 4 y 5) y Narafilcon A (Figuras 6 y 7) en relación con las lentes sumergidas en PBS, de conformidad con los resultados descritos en el Ejemplo 1.

Como se muestra adicionalmente en las Figura 4-7 y en la Tabla 1, la inmersión en mezclas de polímero/liposoma generalmente dio como resultado una reducción sustancialmente mayor en los coeficientes de fricción por deslizamiento p que la inmersión en una solución de polímero o una solución de liposoma, especialmente con una carga de 10 gramos.

Cabe señalar que todas las mediciones se realizaron después de una inmersión de 2 días de las lentes en las soluciones ensayadas y un posterior enjuague completo en una corriente de PBS, de modo que las mediciones posteriores se realizaron en PBS sola. Por lo tanto, se supone que no había rastros de polímero libre o liposomas en el líquido que rodeaba las lentes en el tribómetro. Por lo tanto, los resultados indican una interacción y posible fijación de los polímeros a la superficie del hidrogel de las lentes de contacto.

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que los resultados con una carga de 10 gramos son más representativos de los efectos de la lubricación a largo plazo que los resultados con una carga de 3 gramos.

Como se muestra en la Figura 4 y en la Tabla 1, el liposoma de PVP/DMPC y las mezclas de liposomas de PEO/DMPC dieron como resultado una reducción del 50 % o más en los coeficientes de fricción de las lentes Etafilcon A en comparación con los liposomas de DMPC solos a una carga de 10 gramos.

Como se muestra en la Figura 5, el liposoma de PVP/HSPC y las mezclas de liposomas de HA/HSPC dieron como resultado una reducción del 25-30 % en los coeficientes de fricción de las lentes Etafilcon A en comparación con los liposomas de HSPC solos a una carga de 10 gramos.

Como se muestra adicionalmente en las Figuras 4 y 5, las mezclas de polímero/liposoma mencionadas anteriormente dieron como resultado una reducción de aproximadamente el 90 % o más en los coeficientes de fricción de las lentes Etafilcon A en comparación con soluciones de PBS o polímero.

Como se muestra en la Figura 6, el liposoma de PVP/DMPC y las mezclas de liposomas de HA/DMPC dieron como resultado una reducción del 22-40 % en los coeficientes de fricción de las lentes Narafilcon A en comparación con los liposomas de DMPC solos, y una reducción del 50-72 % en comparación con PBS o las soluciones de polímero respectivas, con una carga de 10 gramos.

Como se muestra en la Figura 7, el liposoma de PEO/HSPC, el liposoma de PVP/HSPC y las mezclas de liposomas de HA/HSPC dieron como resultado una reducción del 40-54 % en los coeficientes de fricción de las lentes Narafilcon A en comparación con los liposomas de HSPC solos, y una reducción del 60-91 % en comparación con PBS o las soluciones de polímero respectivas, con una carga de 10 gramos.

Como se muestra además en las Figuras 4-7, las mezclas de los polímeros polares no iónicos PVP y PEO con liposomas dieron como resultado una reducción al menos tan grande en los coeficientes de fricción por deslizamiento p como lo hizo la inmersión en mezclas del polímero iónico ácido hialurónico con liposomas.

Estos resultados indican que las soluciones que contienen polímeros solubles en agua, iónicos o no iónicos, y los liposomas, dieron como resultado valores del coeficiente de fricción que eran sustancialmente más bajos que los valores del coeficiente de fricción obtenidos para cada componente solo, demostrando así un efecto sinérgico.

Estos resultados indican además que los liposomas de SUV son muy efectivos para reducir los coeficientes de fricción (como lo son los liposomas de MLV descritos en el Ejemplo 1) en combinación con los polímeros polares.

Como se muestra adicionalmente en la Figura 4, una mezcla de SUV de PEO y DMPC fue particularmente efectiva para reducir los coeficientes de fricción por deslizamiento de las lentes Etafilcon A, mientras que el PEO solo no tuvo ningún efecto sobre el coeficiente de fricción por deslizamiento a una carga relativamente baja (3 gramos), y dio como resultado un coeficiente de fricción por deslizamiento aumentado a una carga más alta (10 gramos).

Análogamente, como se muestra en la Figura 7, una mezcla de SUV de PEO y HSPC fue particularmente efectiva para reducir los coeficientes de fricción por deslizamiento de las lentes Narafilcon A, mientras que el PEO solo dio como resultado un aumento de los coeficientes de fricción por deslizamiento.

Estos resultados indican sorprendentemente una sinergia particularmente fuerte (para reducir los coeficientes de fricción) entre el PEO (que no es efectivo para reducir los coeficientes de fricción por sí mismo) y los liposomas de diferentes tipos y en diferentes superficies.

Tabla 1: Coeficientes de fricción de lentes de contacto de Etafilcon A y Narafilcon A bajo diferentes cargas y presiones medias, después de la inmersión en una solución de PBS con o sin liposomas y/o un polímero polar (ácido

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una solución que comprende al menos un polímero soluble en agua, liposomas y un portador acuoso, siendo la solución para su uso en el tratamiento de las molestias oculares asociadas con una lente de contacto, en donde dicho tratamiento comprende poner en contacto la superficie de una lente de contacto con la solución.

2. La solución para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho tratamiento comprende enjuagar y/o sumergir una lente de contacto en la solución.

3. La solución para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde dicho al menos un polímero soluble en agua comprende un polímero no iónico.

4. La solución para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho al menos un polímero soluble en agua comprende un polímero iónico.

5. La solución para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dichos liposomas se caracterizan por una carga superficial que tiene un signo opuesto al signo de una carga neta de dicho polímero iónico.

6. La solución para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho al menos un polímero soluble en agua comprende un biopolímero.

7. La solución para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde una concentración de fosfolípidos de dichos liposomas en la solución está en un intervalo de 0,5 mM a 500 mM.

8. La solución para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde una viscosidad de la solución no es superior a 1000 mPa-s (1000 cP) a una temperatura de 20 °C, según se determina a una velocidad de cizallamiento de 1 segundo-1.

9. La solución para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho portador es un portador oftálmicamente aceptable.

10. La solución para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde dicha composición se selecciona del grupo que consiste en una polivinilpirrolidona, un polietilenglicol y ácido hialurónico.

11. La solución para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 envasada en un recipiente, estando configurado el recipiente para dispensar la solución.

12. La solución para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 comprendida en un kit, que comprende además al menos una lente de contacto.

13. La solución para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicha lente de contacto se sumerge en dicha solución.

14. La solución para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde dicha lente de contacto comprende una superficie de hidrogel.