ES2894829T3 - Tratamiento de superficies mediante polímeros solubles en agua y lípidos/liposomas - Google Patents

Abstract

Un método para reducir el coeficiente de fricción de una superficie, comprendiendo el método fijar al menos un polímero soluble en agua a la superficie, seleccionándose dicho polímero soluble en agua del grupo que consiste en un ácido hialurónico, una polivinilpirrolidona y un óxido de polietileno, y poner en contacto dicho al menos un polímero soluble en agua con liposomas, efectuando así el recubrimiento de la superficie por un lípido anfífilo de dichos liposomas, en donde dicha superficie comprende grupos amina, y dicho al menos un polímero soluble en agua comprende un polímero soluble en agua modificado que comprende además al menos un grupo funcional para fijar de forma covalente dicho polímero a dichos grupos amina.

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de superficies mediante polímeros solubles en agua y lípidos/liposomas

Campo y antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a un método para reducir el coeficiente de fricción de una superficie y a una solución que comprende al menos un polímero soluble en agua, liposomas y un excipiente líquido acuoso, siendo la solución para su uso en el tratamiento de un trastorno de la articulación sinovial asociado con un coeficiente de fricción aumentado de una superficie articular en la articulación sinovial.

Más particularmente, la presente invención, en algunas realizaciones de la misma, se refiere a la ciencia de los materiales y, más particularmente, pero no exclusivamente, a métodos y/o composiciones para reducir un coeficiente de fricción de una superficie de objetos animados o inanimados.

Se han realizado diversos intentos de proporcionar condiciones de baja fricción en medios acuosos, y particularmente en condiciones fisiológicas para tratar, entre otros, disfunción articular.

Las principales articulaciones sinoviales de los mamíferos, tales como caderas y rodillas, exhiben niveles extremadamente bajos de fricción entre las superficies articuladas del cartílago en un intervalo de tasas de cizallamiento desde el reposo hasta 106 s-1, hasta presiones del orden de 100 atmósferas, una propiedad que ninguna superficie artificial puede emular. La alta fricción y el correspondiente desgaste del cartílago es una característica de la patología articular [Desrochers et al., Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials 2013, 25:11-22]. Se sabe poco sobre la composición detallada o la estructura molecular de la capa exterior de la zona superficial (SZ) del tejido del cartílago, expuesto a la cavidad sinovial. La lubricación límite de las articulaciones sinoviales se ha atribuido a la presencia en la superficie de ácido hialurónico [Ogston & Stanier, The Journal of Physiology 1953, 119:244-252], lubricina [Radin et al., Nature 1970, 228:377-378] y agrecanos [Seror et al., Biomacromolecules 2011, 12:3432-3443; Seror et al., Biomacromolecules 2012, 13: 3823-3832], pero estas macromoléculas, por sí mismas o en combinación entre sí, no proporcionan una lubricación particularmente buena a presiones fisiológicas [Seror et al., Biomacromolecules 2011, 12:3432-3443; Seror et al., Biomacromolecules 2012, 13: 3823-3832].

Vecchio et al. [Rheumatology (Oxford) 1999, 38:1020-1021] describen la inyección de soluciones de tensioactivo lipídico de dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) en propilenglicol en las articulaciones en un intento de proporcionar un tratamiento para la osteoartritis.

La patente de EE.UU. n° 6.800.298 describe una composición lubricante (es decir, un lubricante) que comprende hidrogel a base de dextrano con lípidos.

La patente de EE.UU. n° 5.403.592 describe una composición que comprende un fosfolípido tensioactivo y ácido hialurónico en solución salina como lubricante adecuado para uso fisiológico tal como lubricación de articulaciones.

Una revisión de Doughty [Contact Lens and Anterior Eye 1999, 22:116-126] describe diversas soluciones re­ humectaciones, confórmeros, lubricantes e hidratantes, y su impacto potencial sobre los usuarios de lentes de contacto. Muchas de las soluciones allí descritas incluyen polímeros tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC; también conocida como hipromelosa), hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, poloxámero, polivinilpirrolidona (también conocida como povidona) y ácido hialurónico (HA).

La publicación de solicitud de patente internacional WO 2014/071132 describe una lente de contacto acoplada en su superficie a un péptido de unión a ácido hialurónico, para proporcionar ácido hialurónico al entorno ocular pretratando el cristalino con ácido hialurónico y reponiendo el ácido hialurónico de fuentes endógenas o exógenas a medida que se elimina por lavado o se degrada.

Los liposomas son vesículas cuyas membranas en la mayoría de los casos se basan en bicapas de fosfolípidos. Generalmente son biocompatibles y, cuando se modifican con otras moléculas, son ampliamente utilizados en aplicaciones clínicas, principalmente como vehículos de administración de fármacos, así como en terapia génica y para diagnóstico por imagen.

La publicación de solicitud de patente internacional WO 2008/038292 divulga, entre otros, vesículas multilaminares o liposomas (MLV) de varios fosfolípidos por encima de su temperatura de transición de fase líquida-cristalina a fase de gel (Tf) como posibles lubricantes límite en el entorno del cartílago articular.

La publicación de solicitud de patente internacional WO 2011/158237 divulga, entre otros, un método para reducir el coeficiente de fricción de superficies, que se efectúa aplicando liposomas en fase de gel sobre las superficies para formar una capa de lubricante límite, en donde la temperatura de la superficie en el momento de la lubricación está por debajo de la temperatura de transición de fase (Tf) de los liposomas. El método se describe como adecuado para lubricar superficies biológicas y no biológicas, incluyendo las superficies de un tejido biológico en un sujeto mamífero, p. ej., para el tratamiento de la disfunción articular.

Se describen más estudios sobre la lubricación de superficies por liposomas en, por ejemplo, Gaisinskaya et al.

[Faraday Discuss. 2012, 156:217-233], Goldberg et al. [Advanced Materials 2011, 23:3517-3521], Goldberg et al.

[Chemistry and Physics of Lipids 2012, 165:374-381] and Goldberg et al. [Biophys. J. 2011, 100:2403-2411].

El mecanismo de lubricación de hidratación, mediante el cual las capas de hidratación sostenidas por cargas circundantes proporcionan una lubricación límite efectiva incluso a altas presiones, es revisado por Klein [Friction 2013, 1:1-23].

La técnica anterior adicional incluye las Solicitudes de Patente de EE. UU. n.° 20040171740, 20060270781, 20100098749 y 20110293699; las Patentes de Estados Unidos n.° 7.638.137 y 8.273.366; Benelli [Clinical Ophthalmology 2011, 5:783-790]; Brodie et al. [Biomedical Materials 2011, 6:015014]; Davitt et al. [Journal of OcularPharmacology and Therapeutics 2010, 26:347-353]; Di Tizio et al. [Biomaterials, 1998, 19, pág. 1877-1884]; Itoi et al. [CLAO J. 1995, 21:261-264]; Ludwig y van Ooteghem [J. Pharm. Belg. 1989, 44:391-397]; Mourtas et al.

[Langmuir 2009, 25:8480-8488]; Kang et al. [Journal of Drug Targeting 2010, 18:637-644]; Lee et al. [PNAS 2006, 103:12999-13003]; Pasquali-Ronchetti [Journal of Structural Biology 1997, 120:1-10];

Simmons et al. [CLAO J. 2001, 27:192-194]; Sorkin et al. [Biomaterials 2103, 34:5465-5475]; Thai et al. [Ophthal. Physiol. Opt. 2002, 22:319-329]; Berry et al. [Hyaluronan in dry eye and contact lens wearers. En: Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 2, D.A. Sullivan, D.A. Dartt y M.A. Meneray, Editores. 1998, Plenum Press, Nueva York, pág. 785-790]; y Brochu, Ph.D. Tesis en la Universidad de Sherbrooke,Canadá, 2008, Id.: 50177338.

Sumario de la invención

La presente invención se ha desarrollado teniendo en cuenta estos antecedentes, así como las limitaciones y los problemas asociados a los mismos.

Para conseguir esto, el método para reducir un coeficiente de fricción de una superficie de la invención comprende las características reivindicadas en la reivindicación 1, y la invención proporciona una solución de acuerdo con la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de un trastorno de la articulación sinovial asociado con un coeficiente de fricción aumentado de una superficie articular en la articulación sinovial.

De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un método para reducir el coeficiente de fricción de una superficie, comprendiendo el método fijar al menos un polímero soluble en agua a la superficie, seleccionándose dicho polímero soluble en agua del grupo que consiste en un ácido hialurónico, una polivinilpirrolidona y un óxido de polietileno, y poner en contacto dicho al menos un polímero soluble en agua con liposomas, efectuando así el recubrimiento de la superficie por un lípido anfífilo de dichos liposomas, en donde dicha superficie comprende grupos amina, y dicho al menos un polímero soluble en agua comprende un polímero soluble en agua modificado que comprende además al menos un grupo funcional para fijar de forma covalente dicho polímero a dichos grupos amina. De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente invención, dicha fijación de al menos un polímero soluble en agua a la superficie se efectúa antes de dicho contacto con dicho al menos un polímero soluble en agua con liposomas.

De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente invención, dicha fijación de al menos un polímero soluble en agua a la superficie comprende modificar la superficie para obtener una superficie modificada que comprende dichos grupos amina.

De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente invención, dicho polímero soluble en agua es ácido hialurónico.

De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente invención, siempre que dicho grupo funcional se seleccione del grupo que consiste en un grupo dihidroxifenilo, un grupo saliente nucleófilo, un aceptador de Michael, haluro de acilo, isocianato, isotiocianato, carboxilato y oxo.

De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente invención, dicho grupo funcional se selecciona del grupo que comprende un grupo dihidroxifenilo.

De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente invención, dicho polímero soluble en agua modificado es ácido hialurónico conjugado con al menos un resto de dopamina mediante un enlace amida.

De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona una solución que comprende al menos un polímero soluble en agua, liposomas y un excipiente líquido acuoso, siendo la solución para su uso en el tratamiento de un trastorno de la articulación sinovial asociado con un coeficiente de fricción aumentado de una superficie articular en la articulación sinovial, en donde dicho tratamiento comprende reducir un coeficiente de fricción de una superficie articular de acuerdo con el método de la invención.

De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente invención, dicho trastorno de la articulación sinovial se selecciona del grupo que consiste en artritis, lesión articular traumática, articulación bloqueada y lesión articular asociada con la cirugía.

De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente invención, un porcentaje molar de fosfatidilcolina en dichos liposomas es al menos del 50 %.

A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y/o científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto habitual en la materia a la que pertenece la invención. Aunque en la práctica o el ensayo de realizaciones de la invención pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, a continuación se describen métodos y/o materiales ilustrativos. En caso de conflicto, prevalecerá la memoria descriptiva de la patente, incluyendo las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no se pretende que sean necesariamente limitantes.

Breve descripción de los dibujos

En el presente documento se describen algunas realizaciones de la invención, solo a modo de ejemplo, con referencia a los dibujos adjuntos. Con referencia específica ahora a los dibujos en detalle, se enfatiza que los detalles mostrados son a modo de ejemplo y con fines de análisis ilustrativo de las realizaciones de la invención. En este sentido, la descripción tomada junto con los dibujos hace evidente para los expertos en la materia cómo pueden ponerse en práctica realizaciones de la invención.

En los dibujos:

Las Figuras 1A-B presentan fotografías de un soporte de lente que imita la córnea (Figura 1A) y el mismo soporte con una lente de contacto blanda montada en su sitio (Figura 1B), usados en algunos de los experimentos que emplean un tribómetro descrito en la sección de Ejemplos a continuación en el presente documento, en el que la lente de contacto blanda tiene una superficie de hidrogel a modo de ejemplo.

La Figura 2 presenta gráficos de barras que muestran el coeficiente de fricción de las lentes de contacto Etafilcon A al sumergirlas en solución salina, HA 1 MDa 0,2 mg/ml, Liposomas de MLV HSPC (45 mM), Liposomas de MLV HSPC+HA, MLV DMPC (45 mM), o MLV DMPC+HA, seguido de enjuague con solución salina, medido a una carga de 5, 10 y 40 gramos (correspondientes respectivamente a presiones medias de 0,14, 0,17 y 0,27 atmósferas). La Figura 3 presenta gráficos de barras que muestran el coeficiente de fricción de la lente de contacto Narafilcon A al sumergirla en solución salina, HA 1 MDa 0,2 mg/ml, Liposomas de MLV HSPC (45 mM), Liposomas de MLV HSPC+HA, MLV DMPC (45 mM), o MLV DMPC+HA, seguido de enjuague con solución salina, medido a una carga de 5, 10 y 40 gramos (correspondientes respectivamente a presiones medias de 0,23, 0,29 y 0,46 atmósferas). La Figura 4 presenta gráficos de barras que muestran el coeficiente de fricción de las lentes de contacto Etafilcon A al sumergirlas en PBS, soluciones de HA, PVP o PEO (0,2 mg/ml), una solución de liposomas de SUV DMPC (10 mM), o soluciones de liposomas de SUV DMPC con HA, PVP o PEO, seguido por enjuague con PBS, medido a una carga de 3 y 10 gramos (correspondientes respectivamente a presiones medias de 0,1 y 0,16 atmósferas). La Figura 5 presenta gráficos de barras que muestran el coeficiente de fricción de las lentes de contacto Etafilcon A al sumergirlas en PBS, soluciones de HA o PVP (0,2 mg/ml), una solución de liposomas de SUV de HSPC (10 mM), o soluciones de liposomas de SUV de HSPC con HA o PVP, seguido por enjuague con PBS, medido a una carga de 3 y 10 gramos (correspondientes respectivamente a presiones medias de 0,1 y 0,16 atmósferas). La Figura 6 presenta gráficos de barras que muestran el coeficiente de fricción de las lentes de contacto Narafilcon A al sumergirlas en PBS, soluciones de HA o PVP (0,2 mg/ml), una solución de liposomas de SUV de DMPC (10 mM), o soluciones de liposomas de SUV de DMPC con HA o PVP, seguido por enjuague con PBS, medido a una carga de 3 y 10 gramos (correspondientes respectivamente a presiones medias de 0,18 y 0,26 atmósferas). La Figura 7 presenta gráficos de barras que muestran el coeficiente de fricción de las lentes de contacto Narafilcon A al sumergirlas en PBS, soluciones de HA, PVP o PEO (0,2 mg/ml), una solución de liposomas de SUV de HSPC (10 mM), o soluciones de liposomas de SUV de HSPC con HA, PVP o PEO, seguido por enjuague con PBS, medido a una carga de 3 y 10 gramos (correspondientes respectivamente a presiones medias de 0,18 y 0,26 atmósferas).

La Figura 8 (técnica anterior) presenta una ilustración esquemática de las principales macromoléculas en la superficie exterior del cartílago: hialuronano (más oscuro, curvas gruesas, línea azul), agrecanos tipo cepillo de botella (línea roja) y lubricinas (más ligero, curvas gruesas, línea verde), adaptado de Klein, J. (2009) Science 323, 47-48.

Las Figuras 9A-C presentan una micrografía AFM bajo agua de una superficie de mica que contiene liposomas de DPPC que se han mezclado con HA durante 48 horas a una T superior a la Tf (Figura 9A), en comparación con una micrografía AFM de una superficie de mica que lleva liposomas de DPPC que se han mezclado durante 48 horas a una T superior a la Tf sin HA (recuadro (i)), y una imagen crioSEM de la técnica anterior de una superficie de mica que lleva liposomas de DPPC, adaptado de Sorkin et al. [Biomaterials 2013, 34:5465-5475] (recuadro (ii)); la micrografía AFM de una superficie de mica que lleva capas de avidina-bHA-DPPC (Figura 9B), con un recuadro que muestra un liposoma intacto en la misma escala para comparación; y una ilustración esquemática de complejos HA-DPPC formados en la parte superior de la capa de avidina en una superficie (Fig. 9C), dibujada en base a la micrografía AFM de la Figura 9B.

Las Figuras 10A-C presentan gráficos comparativos que muestran la interacción normal como una función de la separación de la superficie D entre dos superficies que llevan avidina-bHA-DPPC, medida utilizando un equilibrio de fuerza superficial (SFB), con símbolos rellenos que denotan los primeros acercamientos, símbolos cruzados que denotan un segundo o tercer acercamiento y símbolos vacíos que denotan perfiles en retroceso, y con el anillo de símbolos negros para mediciones en agua pura, y símbolos rojos que se refieren a mediciones en solución salina de KNO³0,15 M (Figura 10A); y un primer plano de los perfiles de los primeros acercamientos que presentan una rápida disminución en la separación de la superficie (una deformación rodeada por un círculo rojo en la Figura 10A), en D alrededor de 100 nm, con la línea discontinua añadida como guía para el ojo; y una ilustración esquemática de la técnica de equilibrio de fuerzas superficiales (SFB) (Figura 10C), siendo Kn y Ks los resortes normal y de cizallamiento respectivamente, y D la separación de la superficie.

Las Figuras 11A-C presentan gráficos que muestran la fuerza de cizallamiento (Fs) frente a las trazas de tiempo, tomada directamente de las mediciones de SFB, cuando dos superficies de soporte de avidina-bHA-DPPC se deslizan una contra la otra en agua pura (Figura 11A), representando las dos trazas superiores dos amplitudes diferentes de movimiento de cizallamiento hacia delante y hacia atrás aplicadas a la superficie superior de mica, y todas las demás trazas son las respuestas de cizallamiento transmitidas a los resortes laterales a diferentes separaciones de superficie y diferentes presiones; un gráfico que muestra la fuerza de cizallamiento en función de la velocidad de cizallamiento a la presión P = 161 atm, medida utilizando un equilibrio de fuerza superficial (SFB), para las dos superficies portadoras de avidina-bHA-DPPC que se deslizan una contra la otra en agua pura (Figura 11B), y un gráfico que muestra la fuerza de cizallamiento en función del tiempo de deslizamiento para una presión dada P = 61 atm y velocidad de cizallamiento v^s de aproximadamente 0,4 pm/s, según lo medido desde el USB, las dos superficies de soporte de avidina-bHA-DPPC se deslizan una contra la otra en agua pura (Figura 11C).

La Figura 12 presenta fuerza de cizallamiento (Fs) frente a trazas de tiempo, tomada directamente de las mediciones de SFB, cuando dos superficies de soporte de avidina+bHA+DPPC se deslizan una contra la otra en solución salina de KNO³ 0,15 M, teniendo las tres trazas un patrón en zigzag que representa tres amplitudes diferentes de movimiento de cizallamiento aplicadas a la superficie superior de la mica, y las trazas debajo de cada una de las tres trazas mencionadas anteriormente representan las respuestas de cizallamiento correspondientes transmitidas a los resortes laterales en diferentes separaciones de superficie y diferentes presiones.

Las Figuras 13A-B presentan gráficos que muestran las fuerzas de cizallamiento (Fs) en función de las fuerzas normales (Fn), cuando dos superficies de soporte de avidina-bHA-DPPC se deslizan una contra la otra, a través del agua (símbolos negros) y a través de solución salina de KNO³ 0,15 M (símbolos rojos), incluyendo el área sombreada todos los perfiles de Fs frente a Fn para las superficies que contienen avidina-bHA-DPPC que interactúan a través del agua, y los dos perfiles de Fs frente a Fn se refieren a las mediciones que tienen el valor máximo y mínimo del coeficiente de fricción efectivo p a alta presión a través del agua (Figura 13A), y gráficos comparativos que muestran las fuerzas de cizallamiento (Fs) en función de las fuerzas normales (Fn), cuando dos superficies de soporte avidina-bHA-DPPC (línea negra discontinua) y dos avidina-bHA (símbolos azules) se deslizan una contra la otra, a través del agua (las cruces representan datos de Seror et al., Biomacromolecules 2012, 13: 3823-3832, las estrellas representan datos no publicados anteriormente).

Las Figuras 14A-14E presentan fotografías que muestran la extracción de un tendón y la vaina asociada (Figura 14B) de una pata de pollo (Figura 14A), el tendón extraído y la vaina (Figura 14C), el corte del tendón para permitir el deslizamiento libre del tendón en la vaina (Figura 14D), y el tendón cortado y la vaina después de la colocación en un tribómetro (Figura 14E).

La Figura 15 presenta un esquema que representa un tribómetro para ensayar la fricción dentro de una muestra bajo una carga de 40-80 gramos, incluyendo el tribómetro un sensor de fuerza Fn, Fz conectado a un componente dentro de la muestra (una fotografía que muestra el tribómetro representado se presenta en el panel de la derecha. La Figura 16 es un gráfico que muestra las fuerzas de cizallamiento (Fs) y el coeficiente de fricción p para un tendón que se desliza a través de una vaina, en el transcurso de 500 ciclos de deslizamiento bajo una fuerza normal (Fn) de 40 gramos, por inmersión en PBS o en una solución de ácido hialurónico (HA), vesículas unilaminares pequeñas de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (SUV de HSPC) y vesículas unilaminares pequeñas de fosfatidilcolina de soja hidrogenada en combinación con ácido hialurónico (SUV de HSPC/HA) o con ácido hialurónico con grupos funcionales de dopamina (SUV de HSPC/HA-Dopa).

La Figura 17 es un gráfico que muestra las fuerzas de cizallamiento (Fs) y el coeficiente de fricción p para un tendón que se desliza a través de una vaina, en el transcurso de 500 ciclos de deslizamiento bajo una fuerza normal (Fn) de 80 gramos, por inmersión en PBS o en una solución de ácido hialurónico (HA), vesículas unilaminares pequeñas de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (SUV de HSPC) y vesículas unilaminares pequeñas de fosfatidilcolina de soja hidrogenada en combinación con ácido hialurónico (SUV de HSPC/HA) o con ácido hialurónico con grupos funcionales de dopamina (SUV de HSPC/HA-Dopa).

La Figura 18 presenta gráficos de barras que muestran el coeficiente de fricción p para un tendón que se desliza a través de una vaina después de 500 ciclos de deslizamiento bajo una fuerza normal (Fn) de 40 u 80 gramos, por inmersión en PBS o en una solución de ácido hialurónico (HA), vesículas unilaminares pequeñas de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (SUV de HSPC) y vesículas unilaminares pequeñas de fosfatidilcolina de soja hidrogenada en combinación con ácido hialurónico (SUV de HSPC/HA) o con ácido hialurónico con grupos funcionales de dopamina (SUV de HSPC/HA-Dopa).

La Figura 19 es un gráfico de barras que muestra la intensidad fluorescente del tinte fluorescente Dil sobre la superficie de un tendón después de la inmersión en una solución de liposomas de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC) marcados con DiI o en una solución de liposomas de HSPC marcados con DiI en combinación con ácido hialurónico (HSPC+HA) o con ácido hialurónico con grupos funcionales dopaminérgicos (HSPC+HA-DN).

Las Figuras 20A-20C presentan imágenes fluorescentes que muestran el tinte fluorescente DiI sobre la superficie de un tendón después de la inmersión en una solución de liposomas de fosfatidilcolina de soja hidrogenada marcada con DiI (Figura 20A) o en una solución de liposomas de HSPC marcados con DiI en combinación con ácido hialurónico (Figura 20B) o con ácido hialurónico con grupos funcionales dopamina (Figura 20C).

La Figura 21 es un gráfico de barras que muestra la intensidad fluorescente del colorante fluorescente DiI para un hidrogel de metacrilato de gelatina después de la inmersión en una solución de liposomas de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC) marcados con DiI o en una solución de liposomas de HSPC marcados con Dil en combinación con ácido hialurónico (HSPC+HA) o con ácido hialurónico con grupos funcionales dopamina a una concentración del 4 % (HSPC+HA-DN4 %) o del 18 % (HSPC+HA-DN18 %) de dopamina por unidad de repetición de ácido hialurónico (disacárido).

Descripción de realizaciones específicas de la invención

La presente invención, en algunas realizaciones de la misma, se refiere a la ciencia de los materiales y, más particularmente, pero no exclusivamente, a métodos y/o composiciones para reducir un coeficiente de fricción de una superficie de objetos animados o inanimados.

Antes de explicar al menos una realización de la invención en detalle, debe entenderse que la invención no está limitada necesariamente en su aplicación a los detalles expuestos en la siguiente descripción o ilustrados mediante los ejemplos. La invención es susceptible de otras realizaciones o puede realizarse de forma práctica o llevarse a cabo de diversas maneras.

En busca de una metodología mejorada para lubricar interfaces con superficies, incluyendo interfaces con superficies fisiológicas, los presentes inventores han estudiado el efecto de una solución que contiene liposomas, particularmente liposomas que contienen fosfatidilcolina (PC), que se sabe que son biocompatibles, en combinación con polímeros solubles en agua tales como ácido hialurónico, polivinilpirrolidona y óxido de polietileno, simultáneamente con el uso de diferentes tipos de superficies de hidrogel, y sorprendentemente han descubierto que esta combinación excede considerablemente el efecto de lubricación observado en presencia de liposomas solos o polímero soluble en agua solo, dando como resultado un efecto sinérgico en la reducción del coeficiente de fricción de la superficie tratada. El efecto de lubricación está mediado por la lubricación límite, es decir, no requiere la presencia de la solución entre superficies para reducir la fricción entre las superficies. En lugar de ello, el contacto con la solución da como resultado una superficie tratada, en donde la superficie per se se caracteriza por una mayor lubricidad.

Haciendo referencia a continuación a los dibujos, las Figuras 2 y 3 muestran que la exposición de lentes de contacto compuestas por los hidrogeles a modo de ejemplo etafilcon A (Figura 2) y narafilcon A (Figura 3) a liposomas y ácido hialurónico (Ha ) mejora la lubricidad del hidrogel de manera más efectiva que la exposición a liposomas solos o HA solo (como se determina usando el modelo de córnea mostrado en las Figuras 1A-1B). Las Figuras 4-7 muestran que la exposición de hidrogeles de etafilcon A (Figuras 4 y 5) y narafilcon A (Figuras 6 y 7) a liposomas (pequeñas vesículas unilaminares) y ácido hialurónico (HA), polivinilpirrolidona (PVP) u óxido de polietileno (PEO) mejora la lubricidad de las superficies de hidrogel de manera más efectiva que la exposición a liposomas o HA solo, PVP o PEO, y que PVP y PEO son normalmente al menos tan efectivos como HA para mejorar la lubricidad en combinación con liposomas. Las Figuras 4 y 7 muestran que el PEO exhibe una sinergia particularmente fuerte con los liposomas para mejorar la lubricidad, mientras que el p Eo por sí solo no mejora la lubricidad en absoluto e incluso puede reducir la lubricidad.

Este resultado indica sorprendentemente que una superficie de hidrogel en contacto con un polímero soluble en agua (tal como HA, PVP o PEO) y liposomas no es un mosaico de una superficie recubierta por un polímero soluble en agua per se y una superficie recubierta por liposomas per se (que daría como resultado una lubricidad intermedia entre la lubricidad obtenida con el polímero soluble en agua solo y con los liposomas solos), sino que, en cambio, una superficie recubierta con polímero soluble en agua y liposomas exhibe una característica física que no está presente en superficies recubiertas con polímero soluble en agua solo o liposomas solo, indicando sinergia entre el polímero soluble en agua y los liposomas.

Las Figuras 2-7 muestran además que a presiones relativamente bajas los liposomas de dimiristoilfosfatidilcolina (que están en fase líquida) son más efectivos para reducir la lubricidad que los liposomas de fosfatidilcolina de soja hidrogenados (que están en fase sólida), mientras que a presiones más altas, los liposomas de fosfatidilcolina de soja hidrogenada son más efectivos.

Los presentes inventores han estudiado adicionalmente el efecto de los fosfolípidos complejados con un polímero soluble en agua, tal como ácido hialurónico, que se fija a las superficies, y han descubierto que dichos complejos de fosfolípidos y polímeros solubles en agua forman capas límite que exhiben una combinación excepcional de lubricidad y robustez, que no es exhibida por los polímeros solubles en agua cuando se usan per se. Los presentes inventores han previsto que tales capas límite lubricantes se puedan formar sobre una amplia diversidad de superficies, incluidas las superficies que no muestran afinidad por los fosfolípidos per se.

Las Figuras 9B y 9C muestran una superficie recubierta con fosfatidilcolina después de la fijación de ácido hialurónico a la superficie (fijando ácido hialurónico biotinilado a una superficie recubierta de avidina). La Figura 9A muestra liposomas de fosfatidilcolina intactos sobre una superficie, después de la mezcla de los liposomas con ácido hialurónico en solución, pero en ausencia de ácido hialurónico adherido a la superficie.

Las Figuras 10A-13B muestran mediciones de fuerza entre dos de las superficies mencionadas anteriormente recubiertas con ácido hialurónico biotinilado y fosfatidilcolina. Las Figuras 10A-10B muestran que las superficies están separadas por unos 22 nm, sugiriendo que cada superficie está cubierta por una capa de aproximadamente 11 nm, que corresponde al espesor combinado de avidina, ácido hialurónico y una bicapa de fosfatidilcolina, y que las superficies recubiertas estén en contacto directo entre sí. La Figura 11B muestra que la fricción depende poco de la velocidad de deslizamiento, lo que indica un mecanismo de lubricación límite. Las Figuras 13A-13B muestran que el coeficiente de fricción de tales superficies es de un orden de magnitud de solo 10-3, incluso a presiones de hasta 220 atmósferas. La Figura 11C muestra que la fricción entre las superficies permanece baja durante el transcurso de 1 hora de aplicación continua de fuerza de cizallamiento a alta presión, lo que indica una robustez considerable.

Las Figuras 16-18 muestran que el ácido hialurónico en combinación con liposomas (p. ej., pequeñas vesículas unilaminares) es efectivo para reducir la fricción asociada con el movimiento de un tendón de una manera muy robusta a ciclos repetidos de movimiento del tendón, y que la funcionalización del ácido hialurónico con grupos dihidroxifenilo (por acoplamiento con dopamina) es incluso más efectiva a este respecto. Las Figuras 19-20C muestran que la funcionalización del ácido hialurónico con grupos dihidroxifenilo mejora la unión de los lípidos a la superficie del tendón, sugiriendo que la reducción de la fricción corresponde al grado de unión de los lípidos a la superficie del tendón que está mediada por el polímero soluble en agua (p. ej., ácido hialurónico funcionalizado y sin modificar). La Figura 21 muestra que la funcionalización del ácido hialurónico con grupos dihidroxifenilo también mejora la unión de los lípidos al hidrogel de metacrilato de gelatina.

Estos resultados indican que el tratamiento de una superficie mediante una combinación de liposomas y la fijación de polímeros solubles en agua (tales como HA) da como resultado una lubricidad excepcional y robusta. La lubricidad no requiere ninguna interacción directa entre los liposomas y la superficie, y no requiere los polímeros solubles en agua per se para exhibir un efecto lubricante.

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que los lípidos anfífilos suministrados por los liposomas proporcionan un coeficiente de fricción muy bajo como resultado de la lubricación por hidratación asociada con la hidratación de los restos hidrófilos de los lípidos. Se cree además que la fijación de polímeros solubles en agua a una superficie mejora la lubricidad, facilitando la adherencia de los lípidos lubricantes a la superficie (p. ej., anclando los lípidos a la superficie), particularmente a una superficie que normalmente no exhibe afinidad por tales lípidos, mejorando así la robustez de la película lipídica lubricante y permitiendo una mayor lubricidad incluso bajo altas presiones.

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree además que la fijación del polímero o polímeros solubles en agua a una superficie puede dar como resultado una superficie más lisa (p. ej., al cubrir las asperezas con cadenas poliméricas flexibles, mejorando así aún más la lubricidad.

La lubricación límite ejemplificada, que utiliza moléculas nativas de las articulaciones sinoviales (p. ej., lípidos HA y PC) parece imitar la lubricación altamente efectiva en las articulaciones sinoviales sanas, que hasta ahora ha sido imposible de obtener mediante técnicas de lubricación previas en modelos de articulaciones sinoviales. Estos efectos son particularmente deseables en el contexto del tratamiento de trastornos de la articulación sinovial asociados con una mayor fricción de una superficie articular en la articulación afectada, tales como artritis.

Basándose en los resultados presentados en el presente documento, se puede efectuar la lubricación de una amplia diversidad de superficies además de hidrogeles y superficies articulares, de conformidad con diversas realizaciones de la invención descrita en el presente documento.

Reducción de la fricción:

Como se ejemplifica en el presente documento, se pueden usar liposomas y un polímero soluble en agua en combinación para reducir el coeficiente de fricción de una diversidad de superficies.

De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente invención, se proporciona un método para reducir el coeficiente de fricción de una superficie, el método utiliza al menos un polímero soluble en agua (como se define en el presente documento) y liposomas (como se definen en el presente documento).

Cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento de cualquiera de los aspectos descritos en el presente documento relacionados con la reducción del coeficiente de fricción de una superficie pueden utilizar liposomas de conformidad con cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento con respecto a los liposomas y/o lípidos (p. ej., en la sección del presente documento relacionada con liposomas y lípidos), así como al menos un polímero soluble en agua de conformidad con una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento con respecto a los polímeros solubles en agua (p. ej., en la sección del presente documento relacionada con los polímeros solubles en agua).

En algunas realizaciones, el método comprende fijar el polímero o polímeros solubles en agua a la superficie y poner en contacto el polímero o polímeros solubles en agua con liposomas, efectuando así el recubrimiento de la superficie por los lípidos anfífilos de los liposomas.

En algunas realizaciones, el polímero o polímeros solubles en agua forman una capa que se adhiere tanto a la superficie como a los lípidos, mediando así la adherencia de los lípidos a la superficie.

En algunas realizaciones, el polímero o polímeros solubles en agua forman una capa que se adhiere a la superficie en un lado de una capa de polímero soluble en agua y que se fija a los lípidos en el otro lado de la capa de polímero soluble en agua, mediando así la adherencia de los lípidos a la superficie.

En algunas realizaciones, la fijación de al menos un polímero soluble en agua a la superficie se efectúa antes de poner en contacto el polímero o polímeros solubles en agua con los liposomas.

En algunas realizaciones, la fijación de al menos un polímero soluble en agua a la superficie se efectúa de forma concomitante y/o posterior al contacto del polímero o polímeros solubles en agua con liposomas. En algunas realizaciones, la superficie se pone en contacto con una mezcla del polímero o polímeros solubles en agua y liposomas (p. ej., una solución descrita en el presente documento).

Opcionalmente, al menos una parte de los lípidos se adhiere al polímero o polímeros solubles en agua antes de la fijación del polímero o polímeros solubles en agua a la superficie. Por ejemplo, la fijación del polímero o polímeros solubles en agua a la superficie se puede efectuar opcionalmente mediante un proceso químico que es menos rápido que la adherencia de lípidos al polímero o polímeros solubles en agua.

Como alternativa, o adicionalmente, al menos una parte del polímero o polímeros solubles en agua se une a la superficie antes de la adherencia de los lípidos al polímero o polímeros solubles en agua. Por ejemplo, la fijación del polímero o polímeros solubles en agua a la superficie se puede efectuar opcionalmente mediante un proceso químico que es más rápido que la adherencia de los lípidos al polímero o polímeros solubles en agua.

En algunas realizaciones, el método comprende poner en contacto la superficie con una formulación líquida que comprende al menos un polímero o polímeros solubles en agua (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), liposomas (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas) y un excipiente acuoso (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas). El polímero o polímeros solubles en agua y la superficie se seleccionan preferentemente de modo que el polímero o polímeros solubles en agua se puedan fijar a la superficie.

A lo largo del presente documento, las formulaciones líquidas se denominan indistintamente "solución". Debe tenerse en cuenta que el término "solución" abarca, a lo largo del presente documento, cualquier formulación líquida en la que los ingredientes, p. ej., el polímero o polímeros solubles en agua y/o los liposomas/lípidos, están incluidos dentro de un excipiente líquido, por lo que cada uno de los ingredientes se puede disolver o dispersar dentro del excipiente. El término "solución", como se utiliza en el presente documento, comprende también "dispersión", incluyendo formulaciones líquidas en donde se disuelven algunos ingredientes y se dispersan algunos ingredientes (p. ej., liposomas). El término "formulación líquida" como se utiliza en el presente documento abarca tanto una solución como una dispersión.

En algunas realizaciones, fijar el polímero o polímeros solubles en agua a la superficie comprende poner en contacto la superficie con una solución que comprende un polímero soluble en agua a una concentración en un intervalo de 0,01 a 10mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,03 a 10mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,1 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,3 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, el polímero o polímeros solubles en agua en la solución comprenden un polímero iónico (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas) a una concentración descrita anteriormente, liposomas (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas) y un excipiente acuoso (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas).

En algunas realizaciones, fijar más de un polímero soluble en agua a la superficie comprende poner en contacto la superficie con una solución que comprende cada polímero soluble en agua a una concentración en un intervalo de 0,01 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,03 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,1 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,3 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, los polímeros solubles en agua en la solución comprenden al menos un polímero iónico (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas) a una concentración descrita anteriormente, liposomas (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas) y un excipiente acuoso (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas).

En algunas realizaciones, el polímero o polímeros solubles en agua comprenden un polisacárido (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), opcionalmente un polisacárido iónico, y fijar el polisacárido a la superficie comprende poner en contacto la superficie con una solución que comprende el polisacárido en una concentración en un intervalo de 0,01 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,03 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,1 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,3 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la solución es una solución que comprende un polisacárido (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), liposomas (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas) y un excipiente acuoso (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas).

En algunas realizaciones, el polímero o polímeros solubles en agua comprenden ácido hialurónico, polivinilpirrolidona (PVP) y/u óxido de polietileno (PEO) y fijar el ácido hialurónico, PVP y/o PEO a la superficie comprende poner en contacto la superficie con una solución que comprende el ácido hialurónico, PVP y/o PEO a una concentración en un intervalo de 0,01 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración de ácido hialurónico, PVP y/o PEO está en un intervalo de 0,03 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración de ácido hialurónico, p Vp y/o PEO está en un intervalo de 0,1 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración de ácido hialurónico, PVP y/o PEO está en un intervalo de 0,3 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la solución es una solución que comprende ácido hialurónico, PVP y/o PEO (p. ej., como se describe en el presente documento), liposomas (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas) y un excipiente acuoso (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas).

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una solución para reducir el coeficiente de fricción de una superficie de acuerdo con un método descrito en el presente documento, comprendiendo la solución al menos un polímero soluble en agua (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), liposomas (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas) y un excipiente acuoso (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas).

En cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la superficie puede comprender cualquier tipo de material o combinación de diferentes tipos de material, incluyendo material inorgánico y/o material orgánico, en formas cristalinas, amorfas y/o de gel (p. ej., hidrogel), por ejemplo, metal, mineral, cerámico, vidrio, polímero (p. ej., polímero sintético, biopolímero), biomasa vegetal y/o animal, y combinaciones de los mismos.

Liposomas y lípidos:

Los liposomas y/o lípidos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones descritas en esta sección pueden usarse en el contexto de una cualquiera de las realizaciones de cualquiera de los aspectos de las invenciones descritas en el presente documento.

Como se utiliza en el presente documento y en la técnica, el término "liposoma" se refiere a una vesícula preparada artificialmente que comprende una bicapa compuesta de moléculas de un lípido anfífilo. En un medio acuoso, la bicapa está configurada normalmente de manera que los restos hidrófilos del lípido anfífilo están expuestos al medio en ambas superficies de la bicapa, mientras que los restos lipófilos del lípido se encuentran en la parte interna de la bicapa y, por lo tanto, están menos expuestos al medio. Algunos ejemplos de liposomas que pueden usarse en una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento incluyen, sin limitación, vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas comprenden vesículas multilamelares. En algunas realizaciones, los liposomas son principalmente (más del 50 por ciento en peso) vesículas multilamelares.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas comprenden vesículas unilamelares pequeñas. En algunas realizaciones, los liposomas son principalmente (más del 50 por ciento en peso) vesículas unilamelares pequeñas.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas comprenden vesículas unilamelares grandes. En algunas realizaciones, los liposomas son principalmente (más del 50 por ciento en peso) vesículas unilamelares grandes.

Como se utiliza en el presente documento, el término "unilamelar" se refiere a liposomas caracterizados por una única bicapa lipídica, mientras que el término "multilamelar" se refiere a liposomas caracterizados por múltiples bicapas lipídicas, por ejemplo, bicapas concéntricas.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "vesícula unilamelar pequeña" se refiere a liposomas unilamelares de menos de 100 nm de diámetro, mientras que la expresión "vesícula unilamelar grande" se refiere a liposomas unilamelares de al menos 100 nm de diámetro.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "lípido anfífilo" se refiere a compuestos que comprenden al menos un resto hidrófilo y al menos un resto lipófilo. Los ejemplos de lípidos anfífilos incluyen, sin limitación, ácidos grasos (p. ej., al menos de 6 átomos de carbono de longitud) tales como fosfolípidos y glucolípidos; esteroles (p. ej., colesterol) y esteroides ácidos.

En el presente documento, el término "fosfolípido" se refiere a un compuesto que comprende un grupo fosfato sustituido o no sustituido y al menos una cadena alquílica (opcionalmente al menos dos cadenas alquílicas) que tiene opcionalmente al menos 5 átomos de carbono de longitud, opcionalmente al menos 7 átomos de longitud y opcionalmente al menos 9 átomos de longitud. La al menos una cadena alquílica es opcionalmente una parte de un grupo acilo (p. ej., un resto ácido graso) o un grupo alquilo per se (p. ej., un resto alcohol graso). En algunas realizaciones, el grupo fosfato y una o dos (opcionalmente dos) cadenas alquílicas (p. ej., acilo o alquilo) están fijadas a un resto glicerol a través de los átomos de oxígeno de glicerol.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los lípidos anfífilos que recubren una superficie y/o sustrato descritos en el presente documento (p. ej., una superficie fisiológica y/o una superficie cuyo coeficiente de fricción se está reduciendo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) están en forma de liposomas intactos, opcionalmente, esencialmente los mismos liposomas (p. ej., esencialmente la misma masa y composición molecular) que se pusieron en contacto con el polímero o polímeros solubles en agua.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, al menos una parte de los lípidos anfífilos (opcionalmente sustancialmente todos los lípidos) que recubren la superficie están en una forma sustancialmente diferente a la de los liposomas de los que se derivan los lípidos. En algunas realizaciones, durante el recubrimiento de la superficie, los liposomas se convierten en capas abiertas (p. ej., bicapas lipídicas y/o monocapas lipídicas), a diferencia de la estructura vesicular cerrada de los liposomas.

En consecuencia, cualquier referencia en el presente documento al recubrimiento de una superficie con liposomas no debe interpretarse en el sentido de que una superficie recubierta obtenida comprende liposomas, solo que los liposomas son utilizados por la metodología (p. ej., como ingrediente).

Como se utiliza en el presente documento, el término "fosfolípido" abarca lípidos que tienen una cadena principal de glicerol (fosforilada) (p. ej., fosfolípidos de monoacilglicéridos y/o diacilglicéridos), denominados glicerofosfolípidos; y lípidos que tienen una cadena principal de esfingosina (fosforilada), denominados fosfosefingolípidos (p. ej., esfingomielinas).

Como se utiliza en el presente documento, el término "glucolípido" abarca lípidos que tienen una cadena principal de glicerol (glucosilada) (p. ej., glucolípidos de monoacilglicéridos y/o de diacilglicéridos), denominados gliceroglucolípidos; y lípidos que tienen una cadena principal de esfingosina (glucosilada), denominados glucoesfingolípidos (p. ej., cerebrósidos, gangliósidos).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el resto hidrófilo es un resto iónico.

En el presente documento, la expresión "resto iónico" se refiere a un resto que comprende al menos un grupo cargado (como se define en el presente documento) e incluye restos aniónicos (que tienen una carga neta negativa), restos catiónicos (que tienen una carga neta positiva) y restos de ion híbrido (que tienen el mismo número de cargas positivas y negativas y, por lo tanto, sin carga neta).

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que los restos iónicos son particularmente efectivos para unirse a las moléculas de agua, que hace que las moléculas de lípidos que comprenden tales restos sean particularmente efectivas para promover la hidratación y la lubricación, en el que las moléculas de agua unidas proporcionan lubricación incluso a altas presiones.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el lípido anfífilo comprende al menos un fosfolípido. Los fosfolípidos se caracterizan normalmente por la presencia de un resto iónico, que incluye una carga negativa, asociado con un átomo de oxígeno en un resto de fosfato (PO-), aunque pueden estar presentes cargas adicionales.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el fosfolípido es un glicerofosfolípido. En algunas realizaciones, el glicerofosfolípido es un diacilglicérido, que comprende dos grupos acilo grasos y un grupo fosfato fijados a una cadena principal de glicerol.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, una concentración de fosfolípidos en liposomas en una composición descrita en el presente documento (p. ej., una solución descrita en el presente documento) está en el intervalo de 0,5 mM a 500 mM. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 1,5 mM a 150 mM. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 5 mM a 50 mM.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, una concentración de fosfolípidos en liposomas en una composición descrita en el presente documento (p. ej., una solución descrita en el presente documento) está en el intervalo de 0,5 mM a 50 mM. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 1,5 mM a 50 mM.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, una concentración de fosfolípidos en liposomas en una composición descrita en el presente documento (p. ej., una solución descrita en el presente documento) está en el intervalo de 5 mM a 500 mM. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 5 mM a 150 mM.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el lípido anfífilo de los liposomas comprende al menos un átomo cargado negativamente y al menos un átomo cargado positivamente. En algunas realizaciones, el lípido anfífilo es de ion híbrido, es decir, la una o más cargas negativas en la molécula están equilibradas por un número igual de carga(s) positiva(s) en la molécula. En algunas realizaciones, el lípido anfífilo comprende exactamente una carga negativa y una carga positiva.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el lípido anfífilo comprende al menos un fosfolípido que comprende un grupo fosfoetanolamina o un derivado de N-alquilo del mismo.

La expresión "grupo fosfoetanolamina o derivado de N-alquilo del mismo" se refiere a un grupo -O-P(=O)(-O-)-OCH2CH2NR'R"R'"+ (o una sal del mismo), en donde R', R" y R'" son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, preferentemente alquilo C1-4. En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los grupos alquilo fijados al átomo de nitrógeno son cada uno independientemente metilo o etilo. En algunas realizaciones, el o los alquilos son metilo. El término "fosfoetanolamina" se refiere a un grupo en donde R', R" y R'" son cada uno hidrógeno. El término "fosfocolina" se refiere a un grupo en donde R', R" y R'" son cada uno metilo.

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que la distancia entre las cargas positivas y negativas en un grupo fosfoetanolamina o un derivado de N-alquilo del mismo es particularmente adecuada para unir moléculas de agua y/o promover la lubricación.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, un porcentaje molar del fosfolípido descrito en el presente documento (p. ej., en los liposomas descritos en el presente documento) que comprende un grupo fosfoetanolamina o un derivado de N-alquilo del mismo es al menos un 20 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 40 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 50 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 60 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 70 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 80 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 90 %. En algunas realizaciones, el fosfolípido consiste esencialmente en al menos un fosfolípido que comprende un grupo fosfoetanolamina o un derivado de N-alquilo del mismo.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, un porcentaje molar del lípido anfífilo de los liposomas descritos en el presente documento (p. ej., en los liposomas descritos en el presente documento) que consiste en al menos un fosfolípido que comprende un grupo fosfoetanolamina o un derivado de N-alquilo del mismo es al menos un 20 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 40 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 50 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 60 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 70 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 80 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 90 %. En algunas realizaciones, el lípido anfífilo consiste esencialmente en al menos un fosfolípido que comprende un grupo fosfoetanolamina o un derivado de N-alquilo del mismo.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el al menos un fosfolípido comprende al menos una fosfatidilcolina.

En el presente documento y en la técnica, el término "fosfatidilcolina" se refiere a un glicerofosfolípido que comprende un grupo fosfocolina y dos grupos acilo grasos fijados a una cadena principal de glicerol (es decir, un diacilglicérido).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el fosfolípido descrito en el presente documento (p. ej., en los liposomas descritos en el presente documento) se caracteriza por un porcentaje molar de fosfatidilcolina (la al menos una fosfatidilcolina descrita en el presente documento) que es al menos un 20 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 40 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 50 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 60 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 70 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 80 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 90 %. En algunas realizaciones, el fosfolípido consiste esencialmente en al menos una fosfatidilcolina.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el lípido anfífilo descrito en el presente documento (p. ej., en los liposomas descritos en el presente documento) se caracteriza por un porcentaje molar de fosfatidilcolina (la al menos una fosfatidilcolina descrita en el presente documento) que es al menos un 20 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 40 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 50 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 60 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 70 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 80 %. En algunas realizaciones, el porcentaje molar es al menos un 90 %. En algunas realizaciones, el lípido anfífilo consiste esencialmente en al menos una fosfatidilcolina.

Los grupos acilo grasos en un lípido descrito en el presente documento pueden comprender grupos acilo grasos saturados, grupos acilo grasos monoinsaturados (que tienen un único enlace insaturado) y/o grupos acilo grasos poliinsaturados (que tienen dos o más enlaces insaturados). En algunas realizaciones, los enlaces insaturados son dobles enlaces cis.

Algunos ejemplos de grupos acilo grasos saturados adecuados incluyen, sin limitación, lauroílo, miristoílo, palmitoílo y estearoílo.

Algunos ejemplos de grupos acilo grasos monoinsaturados adecuados incluyen, sin limitación, oleoílo, palmitoleoílo, eicosenoílo, erucoílo, nervonoílo y vaccenoílo.

Algunos ejemplos de grupos acilo grasos poliinsaturados adecuados incluyen, sin limitación, linoleoílo, a-linolenoílo, Y-linolenoílo, dihomo-Y-linolenoílo, estearidonoilo, eicosatetraenoílo, eicosapentaenoílo, docosapentaenoílo, docosahexaenoílo, araquidonoílo y adrenoílo.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los grupos acilo grasos se seleccionan del grupo que consiste en grupos acilo grasos saturados y monoinsaturados. En algunas realizaciones, los grupos acilo grasos son grupos acilo grasos saturados.

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que los grupos acilo grasos saturados y monoinsaturados, particularmente los grupos acilo grasos saturados, son relativamente resistentes a las reacciones químicas tales como la oxidación y, por lo tanto, proporcionan un sistema más resiliente.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, al menos el 50 % de los grupos acilo grasos son la misma especie de grupo acilo graso (p. ej., miristoílo, palmitoílo). En algunas realizaciones, al menos el 75 % de los grupos acilo grasos son la misma especie de grupo acilo graso. En algunas realizaciones, al menos el 90 % de los grupos acilo grasos son la misma especie de grupo acilo graso.

Los fosfolípidos a modo de ejemplo que comprenden una única especie de grupo acilo graso incluyen 1,2-dimiristoilsn-glicero-3-fosfocolina y 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina.

Debe apreciarse que las transiciones de fase, p. ej., los puntos de fusión (Tf), de las bicapas lipídicas y los liposomas descritos en el presente documento pueden ser determinados por el experto en la materia seleccionando grupos acilo graso adecuados para su inclusión en los lípidos, por ejemplo, seleccionando grupos acilo grasos relativamente cortos y/o insaturados (p. ej., miristoílo) para obtener un punto de fusión relativamente bajo; y/o seleccionando grupos acilo grasos relativamente largos y/o saturados (p. ej., palmitoílo y/o estearoílo) para obtener un punto de fusión relativamente alto.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas descritos en el presente documento se caracterizan por un punto de fusión de transición de fase por encima de la temperatura ambiente esperada de una superficie a la que se aplican los liposomas (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), de modo que una superficie recubierta por lípidos a la temperatura ambiente esperada estará recubierta predominantemente por lípidos en una fase sólida. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los liposomas caracterizados por un punto de fusión por encima de una temperatura fisiológica (p. ej., aproximadamente 37 °C) se utilizan para recubrir una superficie fisiológica con lípidos (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas).

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que los recubrimientos lipídicos en fase sólida son más elásticos frente a presiones elevadas (p. ej., 10 atmósferas o más) y, por tanto, son particularmente adecuados para proporcionar lubricación a superficies (p. ej., superficies articulares de articulaciones) sometidas a presiones tan elevadas.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas descritos en el presente documento se caracterizan por un punto de fusión de transición de fase por debajo de la temperatura ambiente esperada de una superficie a la que se aplican los liposomas (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), de modo que una superficie recubierta por lípidos a la temperatura ambiente esperada estará recubierta predominantemente por lípidos en una fase líquida. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los liposomas caracterizados por un punto de fusión por debajo de una temperatura fisiológica (p. ej., aproximadamente 36 °C) se utilizan para recubrir una superficie fisiológica con lípidos (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas).

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que los recubrimientos lipídicos en fase líquida proporcionan la lubricación más efectiva a bajas presiones (p. ej., por debajo de 10 atmósferas), aunque pueden ser insuficientemente resilientes frente a presiones más altas y, por lo tanto, son particularmente adecuados para proporcionar lubricación a superficies que generalmente no se someten a presiones tan altas.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas descritos en el presente documento se caracterizan por una carga superficial, que puede ser una carga superficial positiva o una carga superficial negativa.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "carga superficial" se refiere a una carga eléctrica en o cerca de una superficie, tal como una interfaz de un liposoma con una solución. La expresión "carga superficial" abarca una carga eléctrica asociada con un potencial eléctrico en una superficie (p. ej., de manera que un potencial eléctrico positivo en una superficie es indicativo de una carga superficial positiva, mientras que un potencial eléctrico negativo en una superficie es indicativo de una carga superficial negativa); así como una carga eléctrica que está más cerca de una superficie que una carga eléctrica de un signo opuesto (p. ej., como en un ion híbrido en donde la carga positiva está más cerca de la superficie que la carga negativa, o viceversa), de manera que un ion cerca de la superficie interactuará principalmente con la carga eléctrica cerca de la superficie (debido a la proximidad) en oposición a la carga eléctrica de un signo opuesto. Por ejemplo, los liposomas de fosfatidilcolina muestran normalmente una carga superficial positiva porque la carga positiva del grupo colina está más cerca de la superficie del liposoma que la carga negativa del grupo fosfato.

Opcionalmente, una carga superficial de un liposoma está asociada con una carga neta de las moléculas de lípidos en el liposoma, por ejemplo, un liposoma que comprende lípidos aniónicos tiene una carga superficial negativa y/o un liposoma que comprende lípidos catiónicos tiene una carga superficial positiva.

Como alternativa, o adicionalmente, una carga superficial de un liposoma está asociada con un dipolo de moléculas de lípidos (p. ej., moléculas de lípidos de ion híbrido) en el liposoma, por ejemplo, un liposoma que comprende un lípido de ion híbrido que comprende un grupo fosfocolina puede tener una carga superficial positiva debido a que los grupos amonio cargados positivamente en los grupos fosfocolina están (en promedio) más cerca de la superficie de los liposomas que los grupos fosfato cargados negativamente en los grupos fosfocolina.

El experto será capaz de determinar fácilmente una carga superficial. Por ejemplo, el signo de una carga superficial se puede determinar comparando la propensión de una superficie (p. ej., de un liposoma) a unirse a compuestos aniónicos frente a compuestos catiónicos (p. ej., compuestos de marcaje) y/o mediante la medición del potencial zeta (p. ej., de acuerdo con técnicas convencionales utilizadas en la técnica).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas se rompen al entrar en contacto con los polímeros solubles en agua (p. ej., sobre una superficie). La ruptura de los liposomas puede dar como resultado, opcionalmente, una bicapa lipídica en los liposomas que se convierte de una geometría curva (p. ej., como en los liposomas relativamente esféricos) a una geometría más plana que complementa la geometría de la superficie del sustrato y/o las moléculas fijadas a la superficie (p. ej., potenciando de este modo la afinidad de los lípidos a la superficie); y/o que de como resultado una superficie recubierta de lípidos más suave y plana (p. ej., reduciendo aún más la fricción).

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que la ruptura de los liposomas es inducida por la afinidad del polímero o polímeros solubles en agua fijados a la superficie por los lípidos en el liposoma, por lo que la ruptura de los liposomas permite que una mayor área de los polímeros solubles en agua adheridos a la superficie entre en contacto con los lípidos, aumentando de este modo una cantidad de interacciones energéticamente favorables entre el polímero o polímeros solubles en agua y el lípido.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas y los polímeros solubles en agua se seleccionan de tal manera que los polímeros solubles en agua seleccionados sean efectivos para romper los liposomas seleccionados.

Polímero(s) soluble(s) en agua:

El o los polímeros solubles en agua de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en esta sección pueden usarse en el contexto de una cualquiera de las realizaciones de cualquiera de los aspectos de las invenciones descritas en el presente documento, y en combinación con liposomas y/o lípidos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento con respecto a liposomas y/o lípidos.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "polímero soluble en agua" abarca polímeros que tienen una solubilidad de al menos 1 gramo por litro en un entorno acuoso (p. ej., agua) a pH 7 (a 25 °C).

En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero soluble en agua tiene una solubilidad de al menos 2 gramos por litro (en las condiciones mencionadas anteriormente). En algunas realizaciones, la solubilidad es de al menos 5 gramos por litro. En algunas realizaciones, la solubilidad es de al menos 10 gramos por litro. En algunas realizaciones, la solubilidad es de al menos 20 gramos por litro. En algunas realizaciones, la solubilidad es de al menos 50 gramos por litro. En algunas realizaciones, la solubilidad es de al menos 100 gramos por litro.

El o los polímeros solubles en agua de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento pueden comprender al menos un polímero iónico y/o al menos un polímero no iónico que son solubles en agua como se define en el presente documento.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "polímero no iónico" se refiere a un polímero que no tiene un grupo cargado.

Algunos ejemplos de polímeros solubles en agua no iónicos adecuados incluyen, sin limitación, polivinilpirrolidona (también denominada en el presente documento indistintamente como povidona y/o PVP) y óxido de polietileno (también denominado en el presente documento indistintamente como PEO, PEG y/o polietilenglicol).

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "polímero iónico" se refiere a polímeros que tienen al menos un grupo cargado, y abarca polímeros que tienen una carga neta negativa (también denominados en el presente documento "polímeros aniónicos"), polímeros que tienen una carga neta positiva (también denominados en el presente documento "polímeros catiónicos") y polímeros que no tienen carga neta (también denominados en el presente documento "polímeros de ion híbrido"), en un entorno acuoso (p. ej., agua) a pH 7.

A lo largo del presente documento, la expresión "grupo cargado" se refiere a cualquier grupo funcional (p. ej., un grupo funcional descrito en el presente documento) que es iónico (como se define en el presente documento), que incluye, por ejemplo, amina, ácido carboxílico, sulfato, sulfonato, fosfato y fosfonato. Por lo tanto, cada carga eléctrica en un resto o molécula está asociada con un grupo cargado, aunque un único grupo cargado (p. ej., fosfato no sustituido) puede estar asociado con más de una carga eléctrica del mismo signo (p. ej., un dianión, un dicatión).

A lo largo del presente documento, el término "iónico" se refiere a la presencia de una carga eléctrica en al menos un átomo en un resto y/o molécula (en al menos el 50 % de restos y/o moléculas en una población) en un medio acuoso (p. ej., agua) a pH 7. La carga eléctrica puede ser negativa (aniónica) o positiva (catiónica). Si hay más de una carga eléctrica, las cargas eléctricas pueden ser negativas (aniónicas) y/o positivas (catiónicas), por ejemplo, pueden estar presentes tanto una carga negativa como una positiva (de ion híbrido).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento relacionadas con un polímero iónico, al menos el 75 % de los grupos iónicos en el polímero iónico tienen la misma carga, es decir, al menos el 75 % de los grupos iónicos son grupos catiónicos o son grupos aniónicos, de tal forma que el polímero sea sustancialmente catiónico o aniónico, respectivamente. En algunas realizaciones, al menos el 90 % de los grupos iónicos en el polímero iónico tienen la misma carga. En algunas realizaciones, al menos el 95 % de los grupos iónicos en el polímero iónico tienen la misma carga. En algunas realizaciones, al menos el 98 % de los grupos iónicos en el polímero iónico tienen la misma carga. En algunas realizaciones, al menos el 99 % de los grupos iónicos en el polímero iónico tienen la misma carga.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, aproximadamente el 50 % de los grupos iónicos en el polímero iónico tienen una carga positiva y aproximadamente el 50 % de los grupos iónicos en el polímero iónico tienen una carga negativa, de manera que el polímero sea sustancialmente de tipo ion híbrido.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero iónico se caracteriza por una densidad de carga de 1 a 6 grupos cargados (grupos iónicos) por 1 kDa de peso molecular del polímero. En algunas realizaciones, el polímero iónico tiene de 1,5 a 4 grupos cargados por 1 kDa. En algunas realizaciones, el polímero iónico tiene de 2 a 3 grupos cargados por 1 kDa.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero iónico se caracteriza por una carga neta (es decir, la diferencia entre el número de grupos aniónicos y el número de grupos catiónicos) de 1 a 6 cargas eléctricas por 1 kDa de peso molecular del polímero. En algunas realizaciones, el polímero iónico tiene una carga neta de 1,5 a 4 cargas por 1 kDa. En algunas realizaciones, el polímero iónico tiene una carga neta de 2 a 3 cargas por 1 kDa.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero iónico es un polímero aniónico, por ejemplo, un polímero caracterizado por una carga neta negativa de 1 a 6 cargas eléctricas por 1 kDa de peso molecular del polímero.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero iónico es un polímero catiónico, por ejemplo, un polímero caracterizado por una carga neta positiva de 1 a 6 cargas eléctricas por 1 kDa de peso molecular del polímero.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero iónico es un polisacárido (que es un polisacárido iónico).

Como se utiliza a lo largo del presente documento, el término "polisacárido" se refiere a un polímero compuesto principalmente (al menos en un 50 por ciento en peso) de unidades de monosacárido unidas por enlaces glucosídicos.

Como se utiliza en el presente documento, el término "monosacárido" abarca carbohidratos per se (que tienen la fórmula Cn(H2O)n, en donde n es al menos 3, normalmente de 3 a 10), así como sus derivados tales como aminoazúcares, en donde al menos un grupo hidroxilo está reemplazado por un grupo amina o amida; azúcares ácidos, en los que uno o dos átomos de carbono se oxidan para formar un grupo carboxilato; monosacáridos acilados, en los que al menos un grupo hidroxilo y/o grupo amina está sustituido por un grupo acilo (p. ej., acetilo); y monosacáridos sulfatados, en los que al menos un grupo hidroxilo está reemplazado por un grupo sulfato.

Algunos ejemplos de monosacáridos incluyen, sin limitación, hexosas (p. ej., D-hexosas y/o L-hexosas) tales como alosa, altrosa, glucosa, manosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa, psicosa, fructosa, sorbosa y tagatosa; pentosas (p. ej., D-pentosas y/o L-pentosas) tales como arabinosa, lixosa, xilosa, ribosa, ribulosa y xilulosa; y derivados de hexosa tales como ácido glucurónico, ácido irudónico, ácido manurónico, ácido gulurónico, glucosamina y derivados de N-alquilo de la misma, galactosamina y derivados de N-alquilo de la misma, N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina y N-acetilgalactosamina monosulfatada y disulfatada, ácido glucurónico y ácido idurónico.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "enlace glucosídico" se refiere a un enlace entre un grupo hemiacetal de un compuesto (p. ej., un monómero de monosacárido) y un grupo hidroxilo de otro compuesto (p. ej., otro monómero de monosacárido).

Los ejemplos de polisacáridos iónicos incluyen, sin limitación, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, ácido algínico, goma xantana, quitosano y derivados de N-alquil quitosano.

El ácido hialurónico es un polisacárido aniónico que comprende unidades monoméricas de ácido glucurónico aniónicas junto con unidades monoméricas de N-acetilglucosamina no iónicas. El ácido hialurónico es un ejemplo de polímero aniónico.

El sulfato de condroitina es un polisacárido aniónico que comprende N-acetilgalactosamina sulfatada aniónica (p. ej., monosulfatada y/o disulfatada), unidades monoméricas de ácido glucurónico y/o ácido idurónico y unidades monoméricas de ácido glucurónico y/o ácido idurónico aniónicas, junto con unidades monoméricas de N-acetilgalactosamina no iónicas.

El ácido algínico es un polisacárido aniónico que comprende unidades monoméricas de ácido anurónico manurónico y ácido gulurónico aniónicas.

La goma xantana es un polisacárido aniónico que comprende unidades monoméricas de ácido glucurónico aniónicas, junto con unidades monoméricas de glucosa y manosa no iónicas (incluyendo acetilo y/o piruvilo).

El quitosano es un polisacárido catiónico que comprende unidades monoméricas de glucosamina catiónicas, opcionalmente junto con unidades monoméricas de N-acetilglucosamina no iónicas. En derivados de N-alquil quitosano, al menos una parte de las unidades de glucosamina comprende 1, 2 o 3 grupos alquilo, preferentemente alquilo C1-4, fijado al átomo de nitrógeno. En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los grupos alquilo fijados a los átomos de nitrógeno son cada uno independientemente metilo o etilo. En algunas realizaciones, los alquilos son metilo. En algunas realizaciones, la unidad monomérica N-alquilada es N-trimetilglucosamina.

En el presente documento, las expresiones "ácido hialurónico", "sulfato de condroitina", "ácido algínico", "goma xantana", "quitosano", "derivados de N-alquil quitosano" y cualquier otro compuesto iónico nombrado en el presente documento, abarcan todas las sales de los compuestos nombrados junto con las formas no iónicas (p. ej., formas ácidas de los polisacáridos aniónicos y las formas de base libre de los polisacáridos catiónicos).

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que el ácido hialurónico en una superficie es particularmente efectivo para unirse a los liposomas y romperlos, formando así un recubrimiento lipídico (p. ej., bicapa lipídica) con una afinidad relativamente alta por la superficie.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polisacárido está en forma de sal. En algunas realizaciones, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable (p. ej., una sal oftálmicamente aceptable para una aplicación oftálmica descrita en el presente documento, una sal adecuada para administración parenteral para una aplicación parenteral descrita en el presente documento).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polisacárido tiene de 0,2 a 1 grupos cargados por resto monosacárido. En algunas realizaciones, el polisacárido tiene de 0,2 a 0,9 grupos cargados por resto monosacárido. En algunas realizaciones, el polisacárido tiene de 0,3 a 0,7 grupos cargados por resto monosacárido. En algunas realizaciones, el polisacárido tiene de 0,4 a 0,6 grupos cargados por resto monosacárido. En algunas realizaciones, el polisacárido tiene aproximadamente 0,5 grupos cargados por resto monosacárido.

Debe apreciarse que un resto monosacárido puede comprender más de un grupo cargado (p. ej., un grupo sulfato y un grupo carboxilato).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los restos de monosacáridos comprenden no más de un grupo cargado, es decir, 0 o 1 grupo cargado.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polisacárido se caracteriza por una carga neta (es decir, la diferencia entre el número de grupos aniónicos y el número de grupos catiónicos) de 0,2 a 1 cargas eléctricas por resto monosacárido. En algunas realizaciones, la carga neta es de 0,2 a 0,9 cargas eléctricas por resto monosacárido. En algunas realizaciones, la carga neta es de 0,3 a 0,7 cargas eléctricas por resto monosacárido. En algunas realizaciones, la carga neta es de 0,4 a 0,6 cargas eléctricas por resto monosacárido. En algunas realizaciones, la carga neta es de aproximadamente 0,5 cargas eléctricas por resto monosacárido.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, un peso molecular (p. ej., peso molecular promedio ponderal) del polímero está en un intervalo de 0,05 kDa a 10 MDa. En algunas realizaciones, un peso molecular es de 0,05 kDa a 5 MDa. En algunas realizaciones, un peso molecular es de 0,5 kDa a 10 MDa. En algunas realizaciones, un peso molecular es de 0,5 kDa a 5 MDa. En algunas realizaciones, el polímero iónico es un polisacárido que tiene un peso molecular mencionado anteriormente. En algunas realizaciones, el polímero iónico es ácido hialurónico que tiene un peso molecular mencionado anteriormente.

A lo largo del presente documento, un "peso molecular promedio" de un polímero se refiere al peso molecular promedio ponderal (Mw).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero soluble en agua comprende uno o más biopolímeros.

En el presente documento, el término "biopolímero" se refiere a un polímero que se encuentra de forma natural en un organismo vivo. Los ejemplos de biopolímeros incluyen, sin limitación, polinucleótidos (p. ej., ARN y ADN), polipéptidos, polisacáridos y conjugados de los mismos (p. ej., glucoproteínas y proteoglucanos que comprenden restos polipeptídicos y polisacáridos). Debe apreciarse que los biopolímeros pueden comprender opcionalmente muchas especies diferentes de unidades monoméricas relacionadas (p. ej., aproximadamente 20 tipos diferentes de residuos de aminoácidos y/o varios tipos de restos de monosacáridos) con poca o ninguna repetición de las especies específicas de unidades monoméricas, sin embargo, se consideran polímeros porque al menos algunas de las unidades monoméricas están relacionadas por su estructura (p. ej., son restos de aminoácidos o restos de monosacáridos).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el biopolímero (s) comprende un polipéptido (opcionalmente fijado a uno o más restos sacáridos) y/o un polisacárido.

Los ejemplos de biopolímeros adecuados que comprenden un polipéptido incluyen, sin limitación, mucinas y lubricina.

En el presente documento, el término "lubricina" se refiere a un proteoglucano (también conocido en la técnica como "proteoglucano 4") de aproximadamente 345 kDa. La lubricina humana está codificada por el gen PRG4. La lubricina comprende opcionalmente una secuencia polipeptídica de isoforma A y/o isoforma B de lubricina, p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_001121180.

En el presente documento, el término "mucina" se refiere a una familia de proteínas glucosiladas de alto peso molecular producidas por muchos animales, y abarca mucinas humanas tales como, por ejemplo, mucina 1 (p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_001018016), mucina 2 (p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_002448), mucina 3A (p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_005951), mucina 3B, mucina 4 (p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_004523), mucina 5AC, mucina 5B (p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_002449), mucina 6 (p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_005952), mucina 7 (p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_001138478), mucina 8, mucina 12, mucina 13, mucina 15, mucina 16 (p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_078966), mucina 17 (p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_001035194), mucina 19 y mucina 20 (p. ej., de acuerdo con la secuencia de referencia NCBI NP_001269435).

El polisacárido puede ser un polímero no iónico (como se define en el presente documento) o un polímero iónico (como se define en el presente documento), p. ej., de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento relativas a un polisacárido iónico.

El ácido hialurónico (p. ej., de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) es un ejemplo no limitante de un polisacárido adecuado así como un ejemplo no limitante de un polímero aniónico adecuado.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero o polímeros solubles en agua se seleccionan para mejorar la afinidad de los liposomas a la superficie, es decir, los lípidos de los liposomas tienen una mayor afinidad por la superficie recubierta por el polímero o polímeros solubles en agua que por la superficie en ausencia del polímero o polímeros solubles en agua.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero o polímeros solubles en agua comprenden un polímero iónico seleccionado de tal manera que los liposomas se caractericen por una carga superficial que tiene un signo opuesto al signo de una carga neta del polímero iónico.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas se caracterizan por una carga superficial negativa (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de los realizaciones respectivas) y el polímero iónico tiene una carga neta positiva (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de los realizaciones respectivas). En algunas realizaciones, el polímero iónico es un polisacárido que tiene una carga neta positiva (p. ej., un polisacárido catiónico descrito en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas se caracterizan por una carga superficial positiva (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas) y el polímero o polímeros solubles en agua comprenden un polímero iónico que tiene una carga negativa neta (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas). En algunas realizaciones, el polímero iónico es un polisacárido que tiene una carga neta negativa (p. ej., un polisacárido aniónico descrito en el presente documento en una cualquiera de los realizaciones respectivas). En algunas realizaciones, el polímero iónico es ácido hialurónico (opcionalmente, sales de hialuronato, de conformidad con la definición de "ácido hialurónico" usada en el presente documento).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el lípido anfífilo comprende al menos un fosfolípido que comprende un grupo fosfoetanolamina o un derivado de N-alquilo del mismo (p. ej., en cualquiera de las realizaciones respectivas) y el polímero o polímeros solubles en agua comprenden un polímero iónico que tiene una carga neta negativa (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas). En algunas realizaciones, el polímero iónico es un polisacárido que tiene una carga neta negativa (p. ej., un polisacárido aniónico descrito en el presente documento). En algunas realizaciones, el polímero iónico es ácido hialurónico.

En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los polímeros solubles en agua descritos en el presente documento comprenden al menos dos polímeros solubles en agua de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, los polímeros solubles en agua comprenden al menos tres polímeros solubles en agua de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento.

En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los polímeros solubles en agua descritos en el presente documento comprenden al menos un biopolímero (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) en combinación con al menos un polímero no iónico (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento). En algunas realizaciones, los polímeros solubles en agua descritos en el presente documento comprenden al menos un biopolímero de mucina y/o lubricina (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) en combinación con al menos un polímero no iónico (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento).

En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los polímeros solubles en agua descritos en el presente documento comprenden al menos un biopolímero (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) en combinación con al menos un polímero iónico (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento). En algunas realizaciones, los polímeros solubles en agua descritos en el presente documento comprenden al menos un biopolímero de mucina y/o lubricina (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) en combinación con al menos un polímero iónico (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento).

En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los polímeros solubles en agua descritos en el presente documento comprenden al menos un polímero iónico (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) en combinación con al menos un polímero no iónico (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, un peso molecular (p. ej., peso molecular promedio ponderal) del polímero está en un intervalo de 3 kDa a 10 MDa. En algunas realizaciones, un peso molecular es de 10 kDa a 10 MDa. En algunas realizaciones, un peso molecular es de 20 kDa a 5 MDa. En algunas realizaciones, un peso molecular es de 30 kDa a 2,5 MDa.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, un peso molecular (p. ej., peso molecular promedio ponderal) del polímero está en un intervalo de 3 kDa a 1 MDa. En algunas realizaciones, un peso molecular es de 10 kDa a 1 MDa. En algunas realizaciones, un peso molecular es de 20 kDa a 500 kDa. En algunas realizaciones, un peso molecular es de 30 kDa a 250 kDa. En algunas realizaciones, el polímero o polímeros solubles en agua comprenden un polímero no iónico (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) que tiene un peso molecular mencionado anteriormente. En algunas realizaciones, el polímero no iónico es PVP y/o p Eo que tiene un peso molecular mencionado anteriormente.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el peso molecular (es decir, el peso molecular promedio) del polímero o polímeros solubles en agua está en un intervalo de 0,05 a 10 MDa. En algunas realizaciones, un peso molecular es de 0,05 kDa a 5 MDa. En algunas realizaciones, un peso molecular es de 0,5 kDa a 10 MDa. En algunas realizaciones, un peso molecular es de 0,5 kDa a 5 MDa. En algunas realizaciones, el polímero o polímeros solubles en agua comprenden un polímero iónico (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento), opcionalmente un polisacárido iónico, que tiene un peso molecular mencionado anteriormente. En algunas realizaciones, el polímero iónico es ácido hialurónico que tiene un peso molecular mencionado anteriormente.

En algunas realizaciones, una concentración de un polímero soluble en agua en la solución (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) está en un intervalo de 0,01 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,03 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,1 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,3 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua es PVP, PEO y/o un polímero iónico y/o polisacárido (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), opcionalmente ácido hialurónico.

En algunas realizaciones, una concentración de cada polímero soluble en agua en la solución (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) está en un intervalo de 0,01 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,03 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,1 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,3 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua es PVP, PEO y/o ácido hialurónico.

En algunas realizaciones, una concentración total del polímero o polímeros solubles en agua en la solución (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) está en un intervalo de 0,01 a 20 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración total está en un intervalo de 0,03 a 20 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración total está en un intervalo de 0,1 a 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración total está en un intervalo de 0,3 a 10 mg/ml.

En algunas realizaciones, una concentración de un polímero soluble en agua en la solución (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) está en un intervalo de 0,01 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,03 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,1 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,3 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua es PVP, PEO y/o un polímero iónico y/o polisacárido (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), opcionalmente ácido hialurónico.

En algunas realizaciones, una concentración de cada polímero soluble en agua en la solución (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) está en un intervalo de 0,01 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,03 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,1 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,3 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua es PVP, PEO y/o ácido hialurónico.

En algunas realizaciones, una concentración total del polímero o polímeros solubles en agua en la solución (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) está en un intervalo de 0,01 a 2 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración total está en un intervalo de 0,03 a 2 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración total está en un intervalo de 0,1 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración total está en un intervalo de 0,3 a 1 mg/ml.

En algunas realizaciones, una concentración de un polímero soluble en agua en la solución (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) está en un intervalo de 0,01 a 3 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,01 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,01 a 0,3 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,01 a 0,1 mg/ml. En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua es PVP, PEO y/o ácido hialurónico.

En algunas realizaciones, una concentración de cada polímero soluble en agua en la solución (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) está en un intervalo de 0,01 a 3 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,01 a 1 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,01 a 0,3 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,01 a 0,1 mg/ml. En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua es PVP, PEO y/o ácido hialurónico.

En algunas realizaciones, una concentración total del polímero o polímeros solubles en agua en la solución (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento) está en un intervalo de 0,01 a 6 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,01 a 2 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,01 a 0,6 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración está en un intervalo de 0,01 a 0,2 mg/ml.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero o polímeros solubles en agua comprenden ácido hialurónico, PVP y/o PEO a una concentración inferior a 3 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de pVp y/o PEO es de al menos 0,01 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,03 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,1 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, PVP y/o PEO es de al menos 0,3 mg/ml.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero o polímeros solubles en agua comprenden ácido hialurónico, PVP y/o PEO a una concentración inferior a 0,75 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,01 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,03 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,1 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,3 mg/ml.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero o polímeros solubles en agua comprenden ácido hialurónico, PVP y/o PEO a una concentración inferior a 0,5 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,01 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,03 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,1 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,3 mg/ml.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero o polímeros solubles en agua comprenden ácido hialurónico, PVP y/o PEO a una concentración inferior a 0,25 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de ácido de PVP y/o PEO es de al menos 0,01 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,03 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,1 mg/ml.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero o polímeros solubles en agua comprenden ácido hialurónico, PVP y/o PEO a una concentración inferior a 0,1 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,01 mg/ml. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico, la concentración de PVP y/o PEO es de al menos 0,03 mg/ml.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, una viscosidad de la solución (que puede reflejar al menos en parte una concentración del polímero o polímeros solubles en agua en la misma) no es superior a 1 Pa.s (1000 cP) (centipoise). En algunas realizaciones, la viscosidad no es superior a 0,5 Pa.s (500 cP). En algunas realizaciones, la viscosidad no es superior a 0,2 Pa.s (200 cP). En algunas realizaciones, la viscosidad no es superior a 0,1 Pa.s (100 cP). En algunas realizaciones, la viscosidad no es superior a 0,05 Pa.s (50 cP). En algunas realizaciones, la viscosidad no es superior a 0,02 Pa.s (20 cP). En algunas realizaciones, la viscosidad no es superior a 0,01 Pa.s (10 cP). En algunas realizaciones, la viscosidad no es superior a 0,005 Pa.s (5 cP). En algunas realizaciones, la viscosidad no es superior a 0,003 Pa.s (3 cP). En algunas realizaciones, la viscosidad no es superior a 0,002 Pa.s (2 cP). En algunas realizaciones, la solución es una solución acuosa que tiene la viscosidad descrita en el presente documento.

En el presente documento, las viscosidades de una solución se determinan a una temperatura de 20 °C y a una velocidad de cizallamiento de 1 segundo-1 (a menos que se indique lo contrario).

Fijación del polímero soluble en agua a una superficie:

La fijación de un polímero soluble en agua a una superficie de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones descritas en esta sección puede usarse en el contexto de una cualquiera de las realizaciones de cualquiera de los aspectos de las invenciones descritas en el presente documento, y en combinación con liposomas y/o lípidos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento con respecto a liposomas y/o lípidos, y en combinación con el polímero o polímeros solubles en agua de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento con respecto al polímero o polímeros solubles en agua.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el método para reducir un coeficiente de fricción de una superficie comprende modificar la superficie y/o el polímero o polímeros solubles en agua, para facilitar la fijación del polímero o polímeros solubles en agua a la superficie. La modificación puede comprender opcionalmente la introducción de un grupo funcional o resto a un material (p. ej., la superficie o el polímero o polímeros solubles en agua) capaz de formar un enlace covalente o un enlace no covalente selectivo con el otro material (p. ej., el polímero o polímeros solubles en agua o la superficie).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, se selecciona al menos un polímero soluble en agua para que se pueda fijar a la superficie.

En el presente documento, la expresión "que se puede fijar a la superficie" y variaciones de la misma se refieren a una propiedad de una molécula (p. ej., un polímero soluble en agua descrito en el presente documento) que la hace capaz de fijarse mediante interacciones covalentes o no covalentes a la superficie. Algunos ejemplos de tales interacciones incluyen, sin limitación, enlaces covalentes, atracción electrostática, enlaces hidrófobos, enlaces de hidrógeno e interacciones aromáticas. Debe apreciarse que dicha propiedad depende tanto de las propiedades de la molécula (p. ej., un polímero soluble en agua descrito en el presente documento) como de las propiedades de la superficie, de tal manera que una molécula que se puede fijar a una superficie no necesariamente puede fijarse a otra superficie.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero o polímeros solubles en agua se pueden fijar a la superficie mediante interacciones electrostáticas. En algunas de tales realizaciones, el polímero o polímeros solubles en agua comprenden un polímero iónico que tiene una carga neta (p. ej., caracterizada por una densidad de carga descrita en el presente documento) que tiene el signo opuesto de una carga superficial de la superficie.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero o polímeros solubles en agua se pueden fijar a la superficie mediante unión covalente y/o mediante unión no covalente selectiva (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero o polímeros solubles en agua comprenden un polímero soluble en agua modificado, en el que un polímero soluble en agua (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas) se modifica para que comprenda además al menos un grupo funcional para fijar el polímero a la superficie. En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua modificado comprende al menos un grupo funcional que forma un enlace covalente con uno o más grupos funcionales específicos (p. ej., grupos hidroxi, amina, tiohidroxi y/u oxo) que están presentes en la superficie (p. ej., una superficie modificada descrita en el presente documento o una superficie no modificada).

En el presente documento, la expresión "grupo funcional para fijar" abarca grupos químicos y restos de cualquier tamaño y cualquier funcionalidad.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, un polímero soluble en agua comprende un grupo funcional dihidroxifenilo para fijarse a una superficie.

En el presente documento, el término "dihidroxifenilo" se refiere a un grupo arilo (como se define en el presente documento) que es un fenilo sustituido con dos grupos hidroxilo en cualquiera de sus posiciones. El fenilo puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes adicionales (que opcionalmente pueden comprender grupos hidroxilo adicionales), para formar de ese modo un grupo dihidroxifenilo sustituido; o, como alternativa, el fenilo no comprende sustituyentes distintos de los dos grupos hidroxilo, de manera que el grupo dihidroxifenilo es un grupo dihidroxifenilo no sustituido.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el grupo dihidroxifenilo es un ortodihidroxifenilo (en donde los grupos hidroxilo están fijados al fenilo en posiciones adyacentes) o un para-dihidroxifenilo (en donde los grupos hidroxilo están fijados a lados opuestos del anillo de fenilo), siendo cada uno un dihidroxifenilo sustituido o no sustituido. En algunas de tales realizaciones, el orto-dihidroxifenilo o paradihidroxifenilo es un dihidroxifenilo no sustituido.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el grupo dihidroxifenilo es un orto-dihidroxifenilo sustituido o no sustituido. En algunas de tales realizaciones, el ortodihidroxifenilo es un orto-dihidroxifenilo no sustituido.

Un grupo dihidroxifenilo de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento puede fijarse opcionalmente de forma covalente y/o no covalente a una superficie de acuerdo con uno o más mecanismos de fijación descritos para grupos dihidroxifenilo (catecol) en Lee et al. [PNAS 2006, 103:12999-13003] y/o Brodie et al. [Biomedical Materials 2011, 6:015014], los contenidos de cada uno de los cuales se incorporan en su totalidad, y particularmente los contenidos relacionados con la unión de grupos dihidroxifenil (catecol) a las superficies.

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que los grupos orto-dihidroxifenilo y para-dihidroxifenilo son particularmente adecuados para formar enlaces covalentes al oxidarse (incluso en condiciones oxidantes muy suaves) a un resto quinona reactivo, que puede para enlaces covalentes, por ejemplo, con grupos amina (p. ej., grupos amina primaria), grupos tiohidroxi y otros grupos fenilo (p. ej., dihidroxifenilo). Se cree además que los grupos ortodihidroxifenilo son particularmente adecuados para formar enlaces no covalentes, por ejemplo, con un átomo o grupo funcional capaz de unirse a los dos grupos hidroxilo adyacentes mediante atracción electrostática (p. ej., tras la desprotonación de un grupo hidroxilo) y/o enlaces de hidrógeno.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el grupo dihidroxifenilo es capaz de formar enlaces covalentes y/o no covalentes con uno o más grupos funcionales en una superficie, por ejemplo, dependiendo de condiciones tales como el pH. Por ejemplo, un grupo dihidroxifenilo puede ser opcionalmente particularmente susceptible a la formación de enlaces covalentes con un grupo amina a un pH relativamente básico, tal como al menos aproximadamente 8,5 (p. ej., un pH en el que la amina es relativamente nucleófila, facilitando así la formación de enlaces covalentes por ataque nucleófilo), mientras que es más susceptible a la formación de enlaces no covalentes con una amina a un pH más bajo (p. ej., un pH en el que la amina está cargada positivamente, facilitando así interacciones electrostáticas y/o enlaces de hidrógeno).

La modificación de una molécula (p. ej., polímero soluble en agua) con grupos dihidroxifenilo se puede realizar usando cualquier técnica adecuada para la conjugación conocida en la técnica. El experto en la materia podrá seleccionar fácilmente una técnica adecuada para modificar cualquier molécula dada (polímero soluble en agua).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la modificación de una molécula (p. ej., polímero soluble en agua) se realiza conjugando un compuesto que comprende un grupo dihidroxifenilo y un grupo amina con un grupo funcional de la molécula que se está modificando que puede acoplarse a un grupo amina. La dopamina es un ejemplo no limitante de un compuesto que comprende un grupo dihidroxifenilo y un grupo amina. Los ejemplos de grupos funcionales que pueden acoplarse a un grupo amina incluyen, sin limitación, grupos carboxilo, que se pueden acoplar (p. ej., mediante una carbodiimida) a una amina para formar un enlace amida; y grupos aldehído, que se puede acoplar a una amina para formar una imina.

En realizaciones ilustrativas, el polímero soluble en agua modificado es ácido hialurónico conjugado con al menos un resto de dopamina a través de un enlace amida (por conjugación de un grupo de amina de dopamina a un grupo de ácido carboxílico de ácido hialurónico). Un porcentaje de grupos de ácido carboxílico de ácido hialurónico conjugado con dopamina puede estar opcionalmente, por ejemplo, en un intervalo del 0,1 % al 90 %, opcionalmente del 1 % al 50 %, opcionalmente del 3 % al 25 % y opcionalmente del 10 % al 20 %.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el grupo dihidroxifenilo es un grupo funcional para fijarse (de forma covalente y/o no covalente) a una superficie que comprende grupos amina, opcionalmente grupos amina primaria. En algunas realizaciones, dicha superficie comprende proteínas, y los grupos amina pueden ser opcionalmente grupos amina de cadena secundaria de lisina y/o grupos amina N-terminales. En algunas realizaciones, la superficie comprende colágeno. En algunas realizaciones, la superficie comprende cartílago (p. ej., cartílago articular).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el método para reducir un coeficiente de fricción de una superficie comprende modificar la superficie para obtener una superficie modificada. En algunas realizaciones, el polímero o polímeros solubles en agua se seleccionan para que se puedan fijar a la superficie modificada.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la superficie modificada se modifica para tener un grupo funcional que forma un enlace covalente con uno o más grupos funcionales específicos (p. ej., hidroxi, amina, tiohidroxi y/u oxo) y el polímero o polímeros solubles en agua se seleccionan para que comprendan uno o más de dichos grupos, pudiendo fijarse así a la superficie modificada.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la superficie modificada se modifica para que tenga un resto capaz de unirse selectivamente (p. ej., mediante unión no covalente) a un resto diana, y el polímero o polímeros solubles en agua se seleccionan para que comprendan uno o más de tales restos diana, pudiendo fijarse así a la superficie modificada. En algunas realizaciones, el resto en la superficie modificada y el resto diana en el polímero soluble en agua son cada uno una proteína (o un fragmento de la misma) y el ligando correspondiente de la proteína (p. ej., avidina y biotina). Por ejemplo, una proteína (o dominio de proteína) se puede fijar opcionalmente a la superficie para formar una superficie modificada, y el polímero o polímeros solubles en agua se seleccionan para que comprendan el ligando correspondiente; o se puede fijar opcionalmente un ligando a la superficie para formar una superficie modificada, y el polímero o polímeros solubles en agua se seleccionan para que comprendan una proteína (o fragmento de la misma) que se una al ligando.

Se puede fijar un polímero soluble en agua seleccionado para fijarse a la superficie modificada per se, es decir, el polímero soluble en agua (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas) puede fijarse a la superficie sin ninguna modificación del polímero; o el polímero soluble en agua puede ser un polímero soluble en agua modificado (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, un polímero soluble en agua descrito en el presente documento es un polímero soluble en agua modificado en el que al menos una parte del al menos un grupo funcional para fijar el polímero a la superficie es un resto diana capaz de unión no covalente selectiva (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas). El polímero soluble en agua biotinilado es un ejemplo de dicho polímero soluble en agua modificado.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, un polímero soluble en agua descrito en el presente documento se selecciona para que comprenda, sin modificación del polímero, un resto diana capaz de una unión no covalente selectiva (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas). En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua es un ligando (p. ej., un ligando de polisacárido, un ligando polipeptídico) y la superficie (p. ej., la superficie modificada) comprende una proteína (o fragmento de la misma) que se une a tal ligando. En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua es una proteína (o fragmento de la misma) y la superficie (p. ej., la superficie modificada) comprende un ligando que se une a dicha proteína (o fragmento de la misma).

Algunos ejemplos de grupos funcionales para fijación covalente como se describe en el presente documento, p. ej., de un polímero soluble en agua (modificado o no modificado) a una superficie (modificada o no modificada), incluyen, sin limitación:

grupos nucleófilos tales como tiohidroxi, amina (p. ej., amina primaria o secundaria) e hidroxi, que pueden formar enlaces covalentes, p. ej., con un grupo funcional que comprende un grupo saliente nucleófilo, aceptor de Michael, haluro de acilo, isocianato y/o isotiocianato (p. ej., como se describe en el presente documento);

grupos salientes nucleófilos tales como halo, azida (-N³), sulfato, fosfato, sulfonilo (p. ej., mesilo, tosilo), N-hidroxisuccinimida (NHS) (p. ej., ésteres de NHS), sulfo-N-hidroxisuccinimida y anhídrido, que pueden formar enlaces covalentes, p. ej., con un grupo nucleófilo (p. ej., como se describe en el presente documento); aceptores Michael tales como enonas (p. ej., maleimida, acrilato, metacrilato, acrilamida, metacrilamida), grupos nitro y vinilsulfona, que pueden formar enlaces covalentes, p. ej., con un grupo nucleófilo (p. ej., como se describe en el presente documento), opcionalmente tiohidroxi;

grupos dihidroxifenilo (de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento, que pueden formar enlaces covalentes, p. ej., con un grupo nucleófilo (p. ej., como se describe en el presente documento) y/o un grupo fenilo sustituido o no sustituido (p. ej., otro grupo dihidroxifenilo), como se describe en el presente documento;

haluro de acilo (-C(=O)-halógeno), isocianato (-NCO) e isotiocianato (-N = C = S), que pueden formar enlaces covalentes, p. ej., con un grupo nucleófilo (p. ej., como se describe en el presente documento);

carboxilato (-C(=O)OH), que pueden formar enlaces covalentes, p. ej., con una amina (p. ej., amina primaria) para formar un enlace amida; y

grupos oxo (p. ej., aldehídos), que pueden formar enlaces imina covalentes con aminas (p. ej., aminas primarias).

Para cualquiera de los grupos funcionales mencionados anteriormente para la fijación covalente, el grupo funcional puede estar en el polímero soluble en agua (p. ej., polímero soluble en agua modificado) o en la superficie (p. ej., la superficie modificada).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la fijación del polímero o polímeros solubles en agua a la superficie se efectúa mediante un enlazador.

En el presente documento, el término "enlazador" se refiere a un compuesto o resto que se une (mediante enlaces covalentes y/o no covalentes) a dos o más sustancias (p. ej., una superficie descrita en el presente documento y al menos un polímero soluble en agua descrito en el presente documento). En las realizaciones, en donde el enlazador se une solo a través de enlaces no covalentes, el enlazador puede considerarse como un compuesto independiente. En realizaciones en donde el enlazador se une a al menos una sustancia mediante al menos un enlace covalente, el enlazador puede considerarse como un resto que forma parte de una sustancia a la que está unido, por ejemplo, un resto de una superficie modificada y/o un polímero soluble en agua modificado descrito en el presente documento.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el enlazador comprende al menos un grupo funcional o resto que se une a la superficie de forma no covalente (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), y al menos un grupo funcional o resto que se une al polímero soluble en agua no -de forma covalente (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas). En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua unido por el grupo funcional o resto es un polisacárido (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), y el enlazador comprende al menos un polipéptido de unión a polisacárido capaz de unirse selectivamente al polisacárido (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas). En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua es ácido hialurónico (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), y el enlazador comprende al menos un polipéptido de unión al ácido hialurónico capaz de unirse selectivamente al ácido hialurónico (p. ej., como se describe en el presente documento en cualquiera de las respectivas realizaciones).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la fijación del polímero soluble en agua a la superficie comprende fijar el enlazador a la superficie de forma no covalente, formando así una superficie modificada a la que se puede fijar el polímero soluble en agua. Tal superficie modificada comprende al menos un grupo funcional o resto capaz de unirse al polímero soluble en agua de forma no covalente. En algunas realizaciones, un método descrito en el presente documento comprende fijar el enlazador a la superficie antes de efectuar la fijación del polímero soluble en agua a la superficie modificada resultante.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la fijación del polímero soluble en agua a la superficie comprende fijar el enlazador al polímero soluble en agua de forma no covalente, formando así un polímero soluble en agua modificado que se puede fijar a la superficie. Tal polímero soluble en agua modificado comprende al menos un grupo funcional o resto capaz de unirse a la superficie de forma no covalente. En algunas realizaciones, un método descrito en el presente documento comprende fijar el enlazador al polímero soluble en agua antes de efectuar la fijación del polímero soluble en agua modificado resultante a la superficie.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el enlazador comprende al menos un grupo funcional o resto que se une a la superficie de forma covalente (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), y al menos un grupo funcional o resto que se une al polímero soluble en agua de forma covalente (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la fijación del polímero soluble en agua a la superficie comprende fijar el enlazador a la superficie de forma covalente, formando así una superficie modificada a la que se puede fijar el polímero soluble en agua. Tal superficie modificada comprende al menos un grupo funcional o resto capaz de unirse de forma covalente al polímero soluble en agua. En algunas realizaciones, un método descrito en el presente documento comprende fijar el enlazador a la superficie antes de efectuar la fijación del polímero soluble en agua a la superficie modificada resultante.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la fijación del polímero soluble en agua a la superficie comprende fijar el enlazador al polímero soluble en agua de forma covalente, formando así un polímero soluble en agua modificado que se puede fijar a la superficie. Tal polímero soluble en agua modificado comprende al menos un grupo funcional o resto capaz de unirse de forma covalente a la superficie. En algunas realizaciones, un método descrito en el presente documento comprende fijar el enlazador al polímero soluble en agua antes de efectuar la fijación del polímero soluble en agua modificado resultante a la superficie.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el enlazador comprende al menos un grupo funcional o resto que se une a la superficie de forma no covalente (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), y al menos un grupo funcional o resto que se une al polímero soluble en agua de forma covalente (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la fijación del polímero soluble en agua a la superficie comprende fijar el enlazador a la superficie de forma no covalente, formando así una superficie modificada a la que se puede fijar el polímero soluble en agua. Tal superficie modificada comprende al menos un grupo funcional o resto capaz de unirse de forma covalente al polímero soluble en agua. En algunas realizaciones, un método descrito en el presente documento comprende fijar el enlazador a la superficie antes de efectuar la fijación del polímero soluble en agua a la superficie modificada resultante.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la fijación del polímero soluble en agua a la superficie comprende fijar el enlazador al polímero soluble en agua de forma covalente, formando así un polímero soluble en agua modificado que se puede fijar a la superficie. Tal polímero soluble en agua modificado comprende al menos un grupo funcional o resto capaz de unirse a la superficie de forma no covalente. En algunas realizaciones, un método descrito en el presente documento comprende fijar el enlazador al polímero soluble en agua antes de efectuar la fijación del polímero soluble en agua modificado resultante a la superficie.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el enlazador comprende al menos un grupo funcional o resto que se une a la superficie de forma covalente (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), y al menos un grupo funcional o resto que se une al polímero soluble en agua de forma no covalente (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas). En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua es un polisacárido (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), y el enlazador comprende al menos un polipéptido de unión a polisacárido capaz de unirse selectivamente al polisacárido (p. ej., como se describe en el presente documento en cualquier de las respectivas realizaciones). En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua es ácido hialurónico (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), y el enlazador comprende al menos un polipéptido de unión al ácido hialurónico capaz de unirse selectivamente al ácido hialurónico (p. ej., como se describe en el presente documento en cualquiera de las respectivas realizaciones).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la fijación del polímero soluble en agua a la superficie comprende fijar el enlazador a la superficie de forma covalente, formando así una superficie modificada a la que se puede fijar el polímero soluble en agua. Tal superficie modificada comprende al menos un grupo funcional o resto capaz de unirse al polímero soluble en agua de forma no covalente. En algunas realizaciones, un método descrito en el presente documento comprende fijar el enlazador a la superficie antes de efectuar la fijación del polímero soluble en agua a la superficie modificada resultante.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la fijación del polímero soluble en agua a la superficie comprende fijar el enlazador al polímero soluble en agua de forma no covalente, formando así un polímero soluble en agua modificado que se puede fijar a la superficie. Tal polímero soluble en agua modificado comprende al menos un grupo funcional o resto capaz de unirse de forma covalente a la superficie. En algunas realizaciones, un método descrito en el presente documento comprende fijar el enlazador al polímero soluble en agua antes de efectuar la fijación del polímero soluble en agua modificado resultante a la superficie.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "polipéptido de unión a polisacárido" abarca cualquier polipéptido u oligopéptido (p. ej., cadenas peptídicas de al menos 4 residuos de aminoácidos de longitud) capaz de unirse selectivamente (p. ej., de forma no covalente) a un polisacárido. El experto en la materia conocerá una amplia diversidad de polipéptidos que se unen a polisacáridos y sus especificidades de unión, e incluyen secuencias de péptidos cortas (p. ej., de 4 a 50, opcionalmente de 4 a 20 residuos de aminoácidos de longitud), y polipéptidos más largos tales como proteínas o fragmentos (p. ej., módulos y/o dominios de unión a carbohidratos) de los mismos. Además, la expresión "polipéptido de unión a polisacárido" abarca anticuerpos capaces de unirse específicamente a un polisacárido. Tales anticuerpos estarán disponibles para la persona experta y/o la persona experta sabrá cómo preparar tales anticuerpos, usando técnicas inmunológicas conocidas en la técnica.

Algunos ejemplos de polipéptidos que se unen a polisacáridos que pueden usarse en algunas de las realizaciones de la invención incluyen, sin limitación, módulos de unión a carbohidratos (CBM); y péptidos que se unen al ácido hialurónico, polipéptidos y/o módulos (p. ej., que tienen una secuencia como se describe en cualquiera de la publicación de solicitud de patente internacional WO 2013/110056; la publicación de solicitud de patente internacional WO 2014/071132; Barta et al. [Biochem J 1993, 292:947-949], Kohda et al. [Cell 1996, 86:767-775], Brisset & Perkins [FEBS Lett 1996, 388:211-216], Peach et al. [J Cell Biol 1993, 122:257-264] and Zaleski et al. [Antimicrob Agents Chemother 2006, 50:3856-3860], cuyos contenidos se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

Algunos ejemplos de CBM que pueden usarse en una cualquiera de las realizaciones de la invención, incluyen, sin limitación, CBM pertenecientes a las familias CBM3, CBM4, Cb M9, CBM10, CBM17 y/o CBM28 (que pueden usarse opcionalmente para unir celulosa, p. ej., en una superficie); CBM5, CBM12, CBM14, CBM18, CBM19 y/o CBM33 (que pueden usarse opcionalmente para unir quitina y/u otros polisacáridos que comprenden N-acetilglucosamina, p. ej., en algunos de los polímeros solubles en agua descritos en el presente documento); CBM15 (que puede usarse opcionalmente para unir hemicelulosa, p. ej., en una superficie basada en madera); y/o CBM20, CBM21 y/o CBM48 (que pueden usarse opcionalmente para unir almidón y/o glucógeno).

Se espera que durante la vida de una patente que madure a partir de esta solicitud, se desarrollarán y/o descubrirán muchos grupos funcionales y restos relevantes para la unión y el alcance de los términos "grupo funcional", "resto", "enlazador" y "polipéptido de unión a polisacáridos" y similares están destinados a incluir todas estas nuevas tecnologías a priori.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero soluble en agua está fijado (p. ej., fijado de forma covalente) a la superficie, como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas, antes del contacto del polímero soluble en agua y/o la superficie con los liposomas, limitando de ese modo la reacción de los liposomas con los grupos funcionales reactivos del polímero soluble en agua (modificado o no modificado) y/o la superficie. En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua y la superficie están esencialmente desprovistos de grupos funcionales capaces de unirse de forma covalente a los liposomas, cuando los liposomas entran en contacto con el polímero soluble en agua y la superficie.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero soluble en agua está fijado (p. ej., fijado de forma covalente) a la superficie, como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas, de forma concomitante y/o posterior al contacto del polímero soluble en agua con los liposomas, por ejemplo, realizaciones en las que la superficie (modificada o no modificada, como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas) se pone en contacto con una solución que comprende un polímero soluble en agua (modificado o no modificado, como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), liposomas y un excipiente acuoso (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas). En algunas de tales realizaciones, el polímero soluble en agua y la superficie (y opcionalmente también los liposomas) se seleccionan de manera que el polímero soluble en agua se pueda fijar a la superficie en presencia de liposomas, es decir, los liposomas no interfieren con la fijación (p. ej., fijación covalente) del polímero soluble en agua a la superficie.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero soluble en agua está fijado (p. ej., fijado de forma covalente) a la superficie, como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas, de forma concomitante y/o posterior al contacto del polímero soluble en agua con los liposomas, y se selecciona un grupo funcional en el polímero soluble en agua para fijar el polímero soluble en agua a la superficie de manera que no se pueda fijar a los lípidos de los liposomas. Por ejemplo, el polímero soluble en agua (p. ej., polímero soluble en agua modificado) puede comprender opcionalmente un grupo funcional que forma un enlace covalente con un grupo nucleófilo descrito en el presente documento, y los lípidos se seleccionan para que no reaccionen de forma covalente con dicho grupo funcional.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero soluble en agua está fijado (p. ej., fijado de forma covalente) a la superficie, como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas, de forma concomitante y/o posterior al contacto de la superficie con los liposomas, y se selecciona un grupo funcional en la superficie para fijar el polímero soluble en agua a la superficie de manera que no se pueda fijar a los lípidos de los liposomas. Por ejemplo, la superficie (p. ej., la superficie modificada) puede comprender opcionalmente un grupo funcional que forma un enlace covalente con un grupo nucleófilo descrito en el presente documento, y los lípidos se seleccionan para que no reaccionen de forma covalente con dicho grupo funcional.

Las fosfatidilcolinas son ejemplos de lípidos que no tienen un grupo nucleófilo reactivo como se describe en el presente documento, mientras que las fosfatidiletanolaminas similares comprenden un grupo amina primaria que puede reaccionar con varios grupos funcionales como se describe en el presente documento.

Composición de materia:

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición de materia que comprende un sustrato recubierto, sobre al menos una parte de una superficie del mismo, por al menos un polímero soluble en agua. El o los polímeros solubles en agua de la superficie están recubiertos por un lípido anfífilo que comprende al menos un grupo hidrófilo.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un artículo de fabricación que comprende una composición de materia de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un artículo de fabricación que comprende una composición de materia, comprendiendo la composición de materia un sustrato recubierto, sobre al menos una parte de una superficie del mismo, con al menos un polímero soluble en agua, estando identificado el artículo de fabricación para su uso para fijar eficazmente al mismo un lípido anfífilo a fin de reducir el coeficiente de fricción de dicho sustrato (p. ej., de acuerdo con cualquiera de las realizaciones respectivas descritas en el presente documento relacionadas con la fijación de un lípido y/o la reducción de un coeficiente de fricción). En el presente documento, la expresión "composición de materia" se refiere a cualquier composición que comprende una pluralidad de sustancias (p. ej., sustrato, polímero o polímeros solubles en agua, lípido anfífilo) en una forma que no existe en la naturaleza y que no incluye una parte de un ser humano. La forma que no existe en la naturaleza puede comprender opcionalmente sustancias naturales en una combinación que no existe en la naturaleza y/o puede comprender opcionalmente una o más sustancias que no existen en la naturaleza. Debe entenderse que esta definición no es necesariamente idéntica a una definición legal convencional del término.

En el presente documento, la expresión "artículo de fabricación" se refiere a cualquier artículo producido a partir de materiales de una manera que dé lugar a nuevas formas, cualidades, propiedades o combinaciones de los materiales. Debe entenderse que esta definición no es necesariamente idéntica a una definición legal convencional del término. El artículo de fabricación descrito en el presente documento puede consistir, opcionalmente esencialmente, en la composición de materia, o como alternativa, puede comprender materiales y/o partes adicionales.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el lípido anfífilo comprende al menos un grupo cargado (p. ej., uno o más grupos cargados negativamente y/o uno o más grupos cargados positivamente).

En algunas realizaciones, el lípido anfífilo es de ion híbrido, que comprende un número igual de grupos cargados negativamente y cargados positivamente (p. ej., uno de cada uno).

Una composición de materia de acuerdo con realizaciones de cualquiera de los aspectos descritos en esta sección puede incluir un lípido anfífilo de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento con respecto a liposomas y/o lípidos, y el polímero o polímeros solubles en agua de acuerdo con a cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento con respecto al polímero o polímeros solubles en agua. Además, el polímero o polímeros solubles en agua pueden fijarse al sustrato de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento con respecto a la fijación del polímero o polímeros solubles en agua a una superficie. En algunas realizaciones, el polímero o polímeros solubles en agua se unen al sustrato a través de un enlazador, como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas.

Por lo tanto, al menos una parte de la composición de materia exhibe una estructura en capas, siendo las capas en el orden sustrato-polímero soluble en agua-lípido anfífilo.

Debe apreciarse que el polímero o polímeros solubles en agua pueden estar en forma de una capa muy fina y no es necesario que estén en una forma masiva (p. ej., gel).

De hecho, sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que una capa muy fina puede ser en muchas realizaciones más robusta que una forma masiva, tal como un gel, por ejemplo, con respecto a las altas presiones aplicadas.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el espesor medio de una capa de polímero o polímeros solubles en agua en la superficie no es superior a 1 pm. En algunas realizaciones, el espesor medio no es superior a 300 nm. En algunas realizaciones, el espesor medio no es superior a 300 nm. En algunas realizaciones, el espesor no es superior a 100 nm. En algunas realizaciones, el espesor medio no es superior a 30 nm. En algunas realizaciones, el espesor medio no es superior a 10 nm. En algunas realizaciones, el espesor medio no es superior a 3 nm. En realizaciones ilustrativas, el espesor medio no es superior a 1,5 nm, estando el espesor en un intervalo de aproximadamente 0,3-1,5 nm.

Al menos una parte de las moléculas del lípido anfífilo están orientadas de manera que los grupos hidrófilos de las mismas (p. ej., grupos cargados) estén orientados hacia fuera en una superficie de la composición de materia. En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, al menos el 50 % de las moléculas están orientadas de manera que los grupos hidrófilos (p. ej., grupos cargados) estén orientados hacia fuera. En algunas realizaciones, al menos el 70 % de las moléculas están orientadas de manera que los grupos hidrófilos (p. ej., grupos cargados) estén orientados hacia fuera. En algunas realizaciones, al menos el 90 % de las moléculas están orientadas de manera que los grupos hidrófilos (p. ej., grupos cargados) estén orientados hacia fuera. En algunas realizaciones, al menos el 95 % de las moléculas están orientadas de manera que los grupos hidrófilos (p. ej., grupos cargados) estén orientados hacia fuera. En algunas realizaciones, al menos el 98 % de las moléculas están orientadas de manera que los grupos hidrófilos (p. ej., grupos cargados) estén orientados hacia fuera. En algunas realizaciones, al menos el 99 % de las moléculas están orientadas de manera que los grupos hidrófilos (p. ej., grupos cargados) estén orientados hacia fuera.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "orientado hacia fuera en una superficie" se refiere a un grupo en una molécula (p. ej., un lípido) que está más cerca de la superficie de la composición de materia que el centro de gravedad de la molécula a la superficie de la composición de materia, y más lejos del sustrato que el centro de gravedad de la molécula del sustrato.

Como se discute en el presente documento, y sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que los grupos hidrófilos que están orientados hacia fuera (p. ej., grupos cargados) de acuerdo con las realizaciones de la invención efectúan una lubricación altamente efectiva debido a, al menos en parte, la lubricación de hidratación asociada con los grupos hidrófilos hidratados, especialmente los grupos cargados hidratados.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, al menos una parte del lípido anfífilo está en forma de bicapa, la bicapa que tiene una región lipófila (p. ej., una capa que consiste principalmente en restos lipófilos de los lípidos) entre dos regiones hidrófilas (p. ej., capas hidrófilas) que comprenden restos hidrófilos (p. ej., grupos cargados) de los lípidos, es decir, la región lipófila está intercalada entre dos regiones hidrófilas.

Los lípidos anfífilos en una bicapa están opcionalmente orientados de manera que los grupos hidrófilos (p. ej., grupos cargados) de lípidos en el lado externo de la bicapa estén orientados hacia fuera (en la superficie de la composición de materia) y los grupos hidrófilos (p. ej., grupos cargados) de los lípidos en el lado interno de la bicapa estén orientados hacia dentro, es decir, hacia el polímero o polímeros solubles en agua y el sustrato, y los restos lipófilos (p. ej., grupos acilo grasos) de los lípidos en ambos lados de la bicapa (los lados interno y externo) se encuentran en el medio de la bicapa (p. ej. formando la región lipófila de la bicapa).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, una bicapa se une al polímero o polímeros solubles en agua por atracción electrostática. La atracción electrostática puede comprender la atracción entre un par de grupos cargados (p. ej., un enlace iónico), entre un grupo iónico y un dipolo y/o entre dos dipolos. Un dipolo implicado en la atracción electrostática puede comprender, por ejemplo, un dipolo de un átomo o grupo no iónico (p. ej., hidroxi, amina) en un polímero soluble en agua (p. ej., polímero no iónico) y/o un dipolo de un ion híbrido (p. ej., un grupo cargado negativamente cerca de un grupo cargado positivamente, tal como en la fosfocolina).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, al menos una parte del lípido anfífilo está en forma de monocapa, que opcionalmente se puede intercalar entre una bicapa. La monocapa tiene una superficie lipófila que comprende restos lipófilos de los lípidos y una superficie hidrófila que comprende restos hidrófilos (p. ej., grupos cargados) de los lípidos.

Los lípidos anfífilos en una monocapa están opcionalmente orientados de manera que la superficie hidrófila de la monocapa mire hacia fuera (en la superficie de la composición de materia) y la superficie lipófila de la monocapa está orientada hacia dentro, es decir, hacia el polímero o los polímeros solubles en agua y el sustrato. En algunas realizaciones, una monocapa se une al polímero o polímeros solubles en agua y/o al sustrato mediante una interacción hidrófoba. En algunas realizaciones, una distribución de la monocapa en el sustrato recubierto está asociada con regiones lipófilas en el polímero o polímeros solubles en agua y/o huecos en el polímero o polímeros solubles en agua que exponen una región (p. ej., región lipófila) del sustrato, con lípidos en otras regiones en el sustrato recubierto en una forma diferente a una monocapa (p. ej., una bicapa lipídica, como se describe en una cualquiera de las realizaciones respectivas).

En cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el sustrato puede comprender cualquier tipo de material o combinación de diferentes tipos de material, incluyendo material inorgánico y/o material orgánico, en formas cristalinas, amorfas y/o de gel (p. ej., hidrogel), por ejemplo, metal, mineral, cerámico, vidrio, polímero (p. ej., polímero sintético, biopolímero), biomasa vegetal y/o animal, y combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, el sustrato comprende una superficie fisiológica (p. ej., un tejido fisiológico) y/o una superficie en contacto con y/o destinada a entrar en contacto con una superficie fisiológica (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas).

Entorno fisiológico:

En algunas realizaciones de uno cualquiera de los aspectos descritos en el presente documento, el sustrato y/o superficie descritos en el presente documento es una superficie fisiológica y/o una superficie en contacto con y/o destinada a entrar en contacto con una superficie fisiológica.

Cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento en relación con un método para reducir un coeficiente de fricción de una superficie y/o una superficie recubierta con al menos un polímero soluble en agua y un lípido anfífilo puede estar opcionalmente limitada adicionalmente de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones en esta sección.

En el presente documento, la expresión "superficie fisiológica" se refiere a la superficie de una parte de un cuerpo.

Una superficie en contacto y/o destinada a entrar en contacto con una superficie fisiológica puede ser, por ejemplo, un implante y/o una sutura.

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que el método descrito en el presente documento es particularmente adecuado para su aplicación a superficies fisiológicas o superficies que entran en contacto con ellas, debido a que los liposomas y los polímeros solubles en agua pueden seleccionarse fácilmente para que sean biocompatibles, opcionalmente, incluso sustancias que se encuentran naturalmente en el cuerpo, y debido a que el mecanismo de lubricación por hidratación (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas) es totalmente compatible con entornos acuosos tales como entornos fisiológicos, en contraposición, por ejemplo, a la lubricación a través de lubricantes líquidos no acuosos (p. ej., aceites).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la superficie es la superficie fisiológica de una articulación (p. ej., una superficie articular) y/o una superficie en contacto con y/o destinada a entrar en contacto con una superficie fisiológica de una articulación (p. ej., un implante de articulación).

En algunas realizaciones, la articulación es una articulación sinovial.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la superficie fisiológica comprende cartílago. En algunas realizaciones, el cartílago es cartílago articular.

En algunas realizaciones de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento relacionadas con la reducción del coeficiente de fricción de una superficie en una articulación (p. ej., una superficie articular de una articulación sinovial), los liposomas se seleccionan de manera que los lípidos de la superficie estén en una fase sólida en la articulación (p. ej., en condiciones fisiológicas).

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que la fase sólida es más robusta que la fase líquida, particularmente a las presiones relativamente altas a las que se someten habitualmente las superficies articulares.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los liposomas se caracterizan por un punto de fusión de transición de fase (Tf) por encima de 37 °C. En algunos realizaciones, la está por encima de 38 ° algunas realizaciones, la Tf está por enc

9 °C. En está por encima de 40 ° algunas realizaciones, la Tf está por encima de 42 °C. En está por encima de 45 °

algunas realizaciones,

Tf está por encima de 50 °C. En está por encima de 55 °C.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la fijación del polímero o polímeros solubles en agua a una superficie fisiológica (p. ej., una superficie articular de una articulación sinovial) se efectúa mediante la administración parenteral de una solución acuosa del polímero o polímeros solubles en agua. La solución acuosa comprende opcionalmente un excipiente fisiológicamente aceptable.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la puesta en contacto de un polímero soluble en agua con liposomas se efectúa en las proximidades de una superficie fisiológica

(p. ej., una superficie articular de una articulación sinovial) mediante la administración parenteral de una solución acuosa de los liposomas. La solución acuosa comprende opcionalmente un excipiente fisiológicamente aceptable.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, se administra una solución que comprende el polímero o polímeros solubles en agua (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas) y, posteriormente, se administra una solución que comprende los liposomas (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero o polímeros solubles en agua y los liposomas se administran de forma concomitante.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el método comprende poner en contacto una superficie fisiológica (p. ej., una superficie articular de una articulación sinovial) con una solución que comprende polímeros solubles en agua, liposomas y un excipiente acuoso (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas) mediante administración parenteral. El excipiente acuoso es opcionalmente un excipiente fisiológicamente aceptable.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el método comprende modificar una superficie fisiológica, por ejemplo, una superficie articular de una articulación sinovial (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), dando así como resultado una superficie fisiológica modificada a la que se puede fijar el polímero soluble en agua (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas). En algunas de tales realizaciones, la modificación se efectúa con una solución que comprende un reactivo (p. ej., un enlazador descrito en el presente documento) y un excipiente acuoso (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas) mediante administración parenteral. El excipiente acuoso es opcionalmente un excipiente fisiológicamente aceptable.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el método comprende modificar un polímero soluble en agua (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), dando como resultado un polímero soluble en agua modificado que se puede fijar a una superficie fisiológica, por ejemplo, una superficie articular de una articulación sinovial. En algunas de tales realizaciones, la modificación se efectúa con una solución que comprende el polímero soluble en agua modificado, liposomas y un excipiente acuoso (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas) mediante administración parenteral. En tales realizaciones, la modificación que

mejora la capacidad de fijación no requiere ninguna etapa de tratamiento adicional, puesto que la modificación se puede realizar (en el polímero soluble en agua) ex vivo.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la administración parenteral de cualquiera de las soluciones descritas en el presente documento comprende la inyección de una solución descrita en el presente documento en las proximidades de la superficie. En algunas realizaciones, la superficie es una superficie articular de una articulación sinovial y la solución se inyecta en la cavidad sinovial.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero soluble en agua (p. ej., ácido hialurónico) se puede fijar a la superficie fisiológica mediante unión covalente y/o mediante unión no covalente selectiva al colágeno (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero soluble en agua es un polímero soluble en agua modificado (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), en el que un polímero soluble en agua (p. ej., ácido hialurónico) se modifica para que comprenda, además, al menos un grupo funcional (p. ej., un grupo dihidroxifenilo descrito en el presente documento) para fijar el polímero al colágeno.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero soluble en agua modificado o no modificado (p. ej., ácido hialurónico) comprende al menos un grupo funcional que forma un enlace covalente con los grupos amina (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas) que están presentes en la superficie fisiológica (p. ej., grupos amina de polipéptidos, tales como residuos de lisina, en la superficie fisiológica). En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua (p. ej., polímero soluble en agua modificado) comprende al menos un grupo dihidroxifenilo (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas). En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua (p. ej., polímero soluble en agua modificado) comprende al menos un grupo saliente nucleófilo (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas). En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua (p. ej., polímero soluble en agua modificado) comprende al menos un grupo saliente N-hidroxisuccinimida.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, la fijación del polímero soluble en agua a la superficie fisiológica se efectúa mediante un enlazador (p. ej., un enlazador como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas). En algunas realizaciones, el enlazador está adaptado para fijar un polímero soluble en agua, que es un polisacárido, al colágeno. En algunas realizaciones, el enlazador está adaptado para fijar ácido hialurónico al colágeno. En algunas realizaciones, el colágeno es colágeno tipo II, también conocido como colágeno II (un tipo de colágeno que abunda en el cartílago articular).

Algunos ejemplos de grupos funcionales o restos que pueden incluirse opcionalmente en un enlazador para efectuar la fijación al cartílago articular y/o colágeno incluyen, sin limitación, grupos funcionales que forman enlaces covalentes con grupos amina como se describe en el presente documento (p. ej., los grupos amina son abundantes en colágeno y cartílago); y restos capaces de unirse selectivamente al colágeno (p. ej., colágeno II) de forma no covalente, tales como polipéptidos que se unen al colágeno (p. ej., polipéptidos que se unen al colágeno II).

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "polipéptido de unión al colágeno" abarca cualquier polipéptido u oligopéptido (p. ej., cadenas peptídicas de al menos 4 residuos de aminoácidos de longitud) capaz de unirse selectivamente (p. ej., de forma no covalente) a un colágeno (p. ej., un tipo de colágeno, algunos tipos de colágeno, todos los tipos de colágeno), incluyendo polipéptidos glucosilados y oligopéptidos tales como peptidoglucanos y proteoglucanos. El experto en la materia conocerá una amplia diversidad de polipéptidos de unión a colágeno y sus especificidades de unión, e incluyen secuencias de péptidos cortas (p. ej., de 4 a 50, opcionalmente de 4 a 20 residuos de aminoácidos de longitud), y polipéptidos más largos tales como proteínas o fragmentos (p. ej., dominios de unión a colágeno) de los mismos. Además, la expresión "polipéptido de unión a colágeno" abarca anticuerpos capaces de unirse específicamente a un colágeno. Tales anticuerpos estarán disponibles para la persona experta y/o la persona experta sabrá cómo preparar tales anticuerpos, usando técnicas inmunológicas conocidas en la técnica.

Los ejemplos de polipéptidos que se unen al colágeno que pueden usarse en realizaciones de la invención incluyen, sin limitación, proteínas de unión al colágeno (p. ej., decorina), fragmentos de los mismos y/u otros polipéptidos como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 8.440.618, Abd-Elgaliel & Tung [Biopolymers 2013, 100:167-173], Paderi et al. [Tissue Eng Part A 2009, 15:2991-2999], Rothenfluh et al. [Nat Mater 2008, 7:248-254] and Helms et al.

[J Am Chem Soc 2009, 131:11683-11685] (incorporándose el contenido de cada uno de ellas en el presente documento como referencia en su totalidad).

Se espera que durante la vida de una patente que madura a partir de esta solicitud se desarrollarán y/o descubrirán muchos polipéptidos de unión a colágeno relevantes y el alcance del término "polipéptido de unión a colágeno" pretende incluir todas estas nuevas tecnologías. a priori.

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el enlazador comprende al menos un grupo funcional o resto que se une a la superficie fisiológica (p. ej., cartílago articular) de forma no covalente (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), y al menos un grupo funcional o resto que se une al polímero soluble en agua de forma no covalente (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas). En algunas realizaciones, el enlazador comprende un resto capaz de unirse selectivamente al colágeno (p. ej., colágeno II) de forma no covalente, p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas. En algunas realizaciones, el enlazador comprende un polipéptido de unión a colágeno (p. ej., un polipéptido de unión a colágeno II), p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas.

En algunas realizaciones, la fijación del polímero soluble en agua a la superficie fisiológica (p. ej., cartílago articular) comprende fijar el enlazador a la superficie fisiológica de forma no covalente, formando así una superficie fisiológica modificada a la que se puede fijar el polímero soluble en agua. Tal superficie fisiológica modificada comprende al menos un grupo funcional o resto capaz de unirse al polímero soluble en agua de forma no covalente. En algunas realizaciones, un método descrito en el presente documento comprende fijar el enlazador a la superficie fisiológica (p. ej., cartílago articular) antes de efectuar la fijación del polímero soluble en agua a la superficie fisiológica modificada resultante.

En algunas realizaciones, la fijación del polímero soluble en agua a la superficie fisiológica (p. ej., cartílago articular) comprende fijar el enlazador al polímero soluble en agua de forma no covalente, formando así un polímero soluble en agua modificado que se puede fijar a la superficie fisiológica. Dicho polímero soluble en agua modificado comprende al menos un grupo funcional o resto capaz de unirse a la superficie fisiológica de forma no covalente. En algunas realizaciones, un método descrito en el presente documento comprende fijar el enlazador al polímero soluble en agua antes de efectuar la fijación del polímero soluble en agua modificado resultante a la superficie fisiológica (p. ej., cartílago articular).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el enlazador comprende al menos un grupo funcional o resto que se une a la superficie fisiológica (p. ej., cartílago articular) de forma covalente (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), y al menos un grupo funcional o resto que se une al polímero soluble en agua de forma covalente (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas). En algunas realizaciones, el enlazador comprende un grupo funcional que forma un enlace covalente con un grupo amina (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas). En algunas realizaciones, el enlazador comprende al menos un grupo dihidroxifenilo. En algunas realizaciones, el enlazador comprende al menos un grupo saliente nucleófilo. En algunas realizaciones, el enlazador comprende al menos un grupo saliente N-hidroxisuccinimida.

En algunas realizaciones, la fijación del polímero soluble en agua a la superficie fisiológica (p. ej., cartílago articular) comprende fijar el conector a la superficie fisiológica de forma covalente, formando así una superficie fisiológica modificada a la que se puede fijar el polímero soluble en agua. Tal superficie fisiológica modificada comprende al menos un grupo funcional o resto capaz de unirse de forma covalente al polímero soluble en agua. En algunas realizaciones, un método descrito en el presente documento comprende fijar el enlazador a la superficie fisiológica (p. ej., cartílago articular) antes de efectuar la fijación del polímero soluble en agua a la superficie fisiológica modificada resultante.

En algunas realizaciones, la fijación del polímero soluble en agua a la superficie fisiológica (p. ej., cartílago articular) comprende fijar el enlazador al polímero soluble en agua de forma covalente, formando así un polímero soluble en agua modificado que se puede fijar a la superficie fisiológica. Tal polímero soluble en agua modificado comprende al menos un grupo funcional o resto capaz de unirse de forma covalente a la superficie fisiológica. En algunas realizaciones, un método descrito en el presente documento comprende fijar el enlazador al polímero soluble en agua antes de efectuar la fijación del polímero soluble en agua modificado resultante a la superficie fisiológica (p. ej., cartílago articular).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el enlazador comprende al menos un grupo funcional o resto que se une a la superficie fisiológica (p. ej., cartílago articular) de forma no covalente (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), y al menos un grupo funcional o resto que se une al polímero soluble en agua de forma covalente (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas). En algunas realizaciones, el enlazador comprende un resto capaz de unirse selectivamente al colágeno (p. ej., colágeno II) de forma no covalente, p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas. En algunas realizaciones, el enlazador comprende un polipéptido de unión a colágeno (p. ej., un polipéptido de unión a colágeno II), p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas.

En algunas realizaciones, la fijación del polímero soluble en agua a la superficie fisiológica (p. ej., cartílago articular) comprende fijar el enlazador a la superficie fisiológica de forma no covalente, formando así una superficie fisiológica modificada a la que se puede fijar el polímero soluble en agua. Tal superficie fisiológica modificada comprende al menos un grupo funcional o resto capaz de unirse de forma covalente al polímero soluble en agua. En algunas realizaciones, un método descrito en el presente documento comprende fijar el enlazador a la superficie fisiológica (p. ej., cartílago articular) antes de efectuar la fijación del polímero soluble en agua a la superficie fisiológica modificada resultante.

En algunas realizaciones, la fijación del polímero soluble en agua a la superficie fisiológica (p. ej., cartílago articular) comprende fijar el enlazador al polímero soluble en agua de forma covalente, formando así un polímero soluble en agua modificado que se puede fijar a la superficie fisiológica. Dicho polímero soluble en agua modificado comprende al menos un grupo funcional o resto capaz de unirse a la superficie fisiológica de forma no covalente. En algunas realizaciones, un método descrito en el presente documento comprende fijar el enlazador al polímero soluble en agua antes de efectuar la fijación del polímero soluble en agua modificado resultante a la superficie fisiológica (p. ej., cartílago articular).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el enlazador comprende al menos un grupo funcional o resto que se une a la superficie fisiológica (p. ej., cartílago articular) de forma covalente (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), y al menos un grupo funcional o resto que se une al polímero soluble en agua de forma no covalente (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas). En algunas realizaciones, el enlazador comprende un grupo funcional que forma un enlace covalente con un grupo amina (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas). En algunas realizaciones, el enlazador comprende al menos un grupo dihidroxifenilo. En algunas realizaciones, el enlazador comprende al menos un grupo saliente nucleófilo. En algunas realizaciones, el enlazador comprende al menos un grupo saliente N-hidroxisuccinimida.

En algunas realizaciones, la fijación del polímero soluble en agua a la superficie fisiológica (p. ej., cartílago articular) comprende fijar el conector a la superficie fisiológica de forma covalente, formando así una superficie fisiológica modificada a la que se puede fijar el polímero soluble en agua. Tal superficie fisiológica modificada comprende al menos un grupo funcional o resto capaz de unirse al polímero soluble en agua de forma no covalente. En algunas realizaciones, un método descrito en el presente documento comprende fijar el enlazador a la superficie fisiológica (p. ej., cartílago articular) antes de efectuar la fijación del polímero soluble en agua a la superficie fisiológica modificada resultante.

En algunas realizaciones, la fijación del polímero soluble en agua a la superficie fisiológica (p. ej., cartílago articular) comprende fijar el enlazador al polímero soluble en agua de forma no covalente, formando así un polímero soluble en agua modificado que se puede fijar a la superficie fisiológica. Tal polímero soluble en agua modificado comprende al menos un grupo funcional o resto capaz de unirse de forma covalente a la superficie fisiológica. En algunas realizaciones, un método descrito en el presente documento comprende fijar el enlazador al polímero soluble en agua antes de efectuar la fijación del polímero soluble en agua modificado resultante a la superficie fisiológica (p. ej., cartílago articular).

En algunas realizaciones de una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el polímero soluble en agua es un polisacárido (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), y el enlazador comprende al menos un polipéptido de unión a polisacárido capaz de unirse selectivamente al polisacárido (p. ej., como se describe en el presente documento en cualquier de las respectivas realizaciones), efectuando así la fijación a la superficie fisiológica (p. ej., cartílago articular). En algunas realizaciones, el polímero soluble en agua es ácido hialurónico (p. ej., como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas), y el enlazador comprende al menos un polipéptido de unión al ácido hialurónico capaz de unirse selectivamente al ácido hialurónico (p. ej., como se describe en el presente documento en cualquiera de las respectivas realizaciones).

En algunas realizaciones de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento relacionadas con la reducción del coeficiente de fricción de una superficie en una articulación, el método y/o solución descritos en el presente documento para reducir un coeficiente de fricción es para uso en el tratamiento de un trastorno de la articulación sinovial asociado con un coeficiente de fricción aumentado de una superficie articular en la articulación sinovial.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de una solución para reducir el coeficiente de fricción de una superficie, como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno de la articulación sinovial asociado con un coeficiente de fricción aumentado de una superficie articular en la articulación sinovial.

Algunos ejemplos de trastornos de la articulación sinovial asociados con un coeficiente de fricción aumentado de una superficie articular, y tratables de acuerdo con realizaciones de varios aspectos de la invención, incluyen, sin limitación, artritis, lesión articular traumática, articulación bloqueada (también conocida en la técnica como bloqueo articular) y lesión articular asociada con cirugía.

En algunas realizaciones, la artritis se selecciona del grupo que consiste en osteoartritis, artritis reumatoide y artritis psoriásica.

En algunas realizaciones, la articulación bloqueada se asocia con osteocondritis disecante y/u osteocondromatosis sinovial.

La lesión articular asociada con la cirugía descrita en el presente documento puede estar asociada, opcionalmente, con una cirugía que inflige directamente daño en una superficie articular (p. ej., por incisión) y/o una cirugía que daña una superficie articular solo indirectamente. Por ejemplo, la cirugía que repara o afecta de alguna otra manera el tejido en la cercanía de la articulación (p. ej., ligamentos y/o meniscos) puede asociarse con lesión articular debido a una mecánica alterada en la articulación.

La lesión articular traumática descrita en el presente documento puede ser opcionalmente una lesión causada directamente por un traumatismo (p. ej., infligida en el momento del traumatismo) y/o una lesión causada por un traumatismo previo (p. ej., una lesión postraumática que se desarrolla en algún momento después del traumatismo).

El polímero o polímeros solubles en agua y/o liposomas se pueden administrar opcionalmente como parte de una solución que comprende un excipiente fisiológicamente aceptable, por ejemplo, un excipiente acuoso que es un excipiente fisiológicamente aceptable.

En el presente documento, la expresión "excipiente fisiológicamente aceptable" se refiere a un excipiente o diluyente que no causa irritación significativa a un sujeto tras la administración de la manera prevista, y no anula la actividad y propiedades del polímero o polímeros solubles en agua y/o liposomas en la solución (p. ej., su capacidad para reducir el coeficiente de fricción de una superficie, como se describe en una cualquiera de las realizaciones respectivas). Los ejemplos, sin limitaciones, de los excipientes son: propilenglicol, solución salina, emulsiones y mezclas de disolventes orgánicos con agua, así como excipientes sólidos (p. ej., en polvo) y gaseosos.

Las técnicas para la formulación y administración de compuestos se pueden encontrar en "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania, última edición, que se incorpora en el presente documento por referencia.

Las soluciones de acuerdo con cualquiera de las realizaciones de la presente invención pueden fabricarse mediante procesos bien conocidos en la técnica, p. ej., mediante procesos convencionales de mezcla o disolución.

Por tanto, las soluciones para su uso de conformidad con la presente invención pueden formularse de manera convencional usando uno o más excipientes fisiológicamente aceptables, que facilitan el procesamiento del polímero o polímeros solubles en agua y/o liposomas en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración escogida.

Para inyección, el polímero o polímeros solubles en agua y/o liposomas descritos en el presente documento se pueden formular en soluciones acuosas, preferentemente, en tampones fisiológicamente compatibles, tales como solución de Hank, solución de Ringer, tampón de histidina o tampón salino fisiológico con o sin disolventes orgánicos tales como propilenglicol, polietilenglicol.

El polímero o polímeros solubles en agua y/o liposomas descritos en el presente documento pueden formularse para administración parenteral, p. ej., mediante inyección intravenosa rápida o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma farmacéutica unitaria, p. ej., en ampollas o en recipientes multidosis, opcionalmente, con un conservante añadido. Las composiciones pueden ser suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden comprender agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.

El polímero o polímeros solubles en agua y/o liposomas descritos en el presente documento se pueden formular como una solución acuosa. per se. Adicionalmente, la solución puede estar en forma de suspensión y/o emulsiones (p. ej., la fase acuosa de una suspensión o una emulsión de agua en aceite, de aceite en agua o de agua en aceite en aceite), por ejemplo, para aumentar la viscosidad de la formulación. Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias, que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados, que aumentan la solubilidad del polímero o polímeros solubles en agua y/o liposomas descritos en el presente documento, por ejemplo, para permitir la preparación de soluciones muy concentradas.

En algunas realizaciones, el polímero o polímeros solubles en agua y/o liposomas descritos en el presente documento pueden estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, p. ej., estéril, agua apirógena, antes de su uso.

Las soluciones pueden formularse en donde el ingrediente o ingredientes activos (polímero o polímeros solubles en agua y/o liposomas) estén contenidos en una cantidad efectiva para lograr el propósito pretendido, por ejemplo, una cantidad efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de un trastorno en el sujeto que está siendo tratado.

La dosificación puede variar dependiendo de la forma farmacéutica empleada, la vía de administración utilizada y el lugar de administración (p. ej., el volumen y/o la superficie de la región en contacto con el polímero o los polímeros solubles en agua y/o los liposomas).

La cantidad de una composición a administrar dependerá, por supuesto, del sujeto que esté siendo tratado, la gravedad de la afección, la forma de administración, el criterio del médico que la receta, etc.

Las soluciones de acuerdo con las realizaciones de la presente invención pueden presentarse, si se desea, en un envase o dispositivo dosificador, tal como un kit aprobado por la FDA (la Administración de Fármacos y Alimentos de EE. UU.), que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que contienen el ingrediente o ingredientes activos (p. ej., el polímero o polímeros solubles en agua y/o los liposomas descritos en el presente documento). El envase puede comprender, por ejemplo, papel metalizado o de plástico, tal como, pero sin limitación, un blister. El envase o dispositivo dosificador puede estar acompañado de instrucciones para la administración. El envase o dosificador también puede estar acompañado de una nota asociada con el recipiente en una forma prescrita por un organismo público que regule la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, reflejando dicha nota la aprobación por parte del organismo de la forma de las composiciones o la administración humana o veterinaria. Dicha nota, por ejemplo, puede ser un etiquetado aprobado por la Administración de Fármacos y Alimentos de EE. UU. para fármacos con receta o un prospecto de producto aprobado. Las soluciones que comprenden polímero o polímeros solubles en agua y/o liposomas, como se describe en el presente documento en una cualquiera de las realizaciones respectivas, también puede prepararse formulado en un excipiente fisiológicamente aceptable, colocarse en un recipiente adecuado y marcarse para el tratamiento de una afección indicada o diagnóstico, como se detalla en el presente documento.

Definiciones adicionales:

En el presente documento, el término "alquilo" describe un hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. Preferentemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono. Siempre que se indique un intervalo numérico en el presente documento, p. ej., "de 1 a 20", este implica que el grupo, en este caso el grupo alquilo, puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta 20 átomos de carbono inclusive. Más preferentemente, el alquilo es un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Mucho más preferentemente, a menos que se indique otra cosa, el alquilo es un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. El alquilo sustituido puede tener uno o más sustituyentes, por lo que cada grupo sustituyente puede ser, independientemente, por ejemplo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, amina, haluro, sulfonato, sulfóxido, fosfonato, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, ciano, nitro, azo, sulfonamida, carboxi, tiocarbamato, urea, tiourea, carbamato, amida e hidracina.

En el presente documento, el término "alquenilo" describe un hidrocarburo alifático insaturado que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono, incluyendo grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. Preferentemente, el grupo alquenilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono. Más preferentemente, el alquenilo es un alquenilo de tamaño medio que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Mucho más preferentemente, a menos que se indique otra cosa, el alquenilo es un alquenilo inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquenilo puede estar sustituido o no sustituido. El alquenilo sustituido puede tener uno o más sustituyentes, por lo que cada grupo sustituyente puede ser, independientemente, por ejemplo, cicloalquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, amina, haluro, sulfonato, sulfóxido, fosfonato, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, ciano, nitro, azo, sulfonamida, carboxi, tiocarbamato, urea, tiourea, carbamato, amida e hidracina.

En el presente documento, el término "alquinilo" describe un hidrocarburo alifático insaturado que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono, incluyendo grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. Preferentemente, el grupo alquinilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono. Más preferentemente, el alquinilo es un alquinilo de tamaño medio que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Mucho más preferentemente, a menos que se indique otra cosa, el alquinilo es un alquinilo inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquinilo puede estar sustituido o no sustituido. El alquinilo sustituido puede tener uno o más sustituyentes, por lo que cada grupo sustituyente puede ser, independientemente, por ejemplo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, amina, haluro, sulfonato, sulfóxido, fosfonato, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, ciano, nitro, azo, sulfonamida, carboxi, tiocarbamato, urea, tiourea, carbamato, amida e hidracina.

El grupo alquilo, alquenilo y/o alquinilo puede ser un grupo terminal, como se define esta expresión en el presente documento, en donde está fijado a un solo átomo adyacente, o un grupo de enlace, como se define esta expresión en el presente documento, que conecta dos o más restos.

En el presente documento, la expresión "grupo terminal" describe un grupo (p. ej., un sustituyente) que está fijado a un único resto en el compuesto a través de un átomo del mismo.

La expresión "grupo de enlace" describe un grupo (p. ej., un sustituyente) que está fijado a dos o más restos en el compuesto.

El término cicloalquilo describe un grupo de anillo condensado o monocíclico de carbono (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos de carbono) donde uno o más de los anillos no tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. El grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. El cicloalquilo sustituido puede tener uno o más sustituyentes, por lo que cada grupo sustituyente puede ser, independientemente, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, amina, haluro, sulfonato, sulfóxido, fosfonato, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, ciano, nitro, azo, sulfonamida, carboxi, tiocarbamato, urea, tiourea, carbamato, amida e hidracina. El grupo cicloalquilo puede ser un grupo terminal, como se define esta expresión en el presente documento, en donde está fijado a un solo átomo adyacente, o un grupo de enlace, como se define esta expresión en el presente documento, conectando dos o más restos.

El término "arilo" describe grupos monocíclicos o policíclicos de anillo condensado de carbono (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) que tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. El arilo sustituido puede tener uno o más sustituyentes, por lo que cada grupo sustituyente puede ser, independientemente, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, amina, haluro, sulfonato, sulfóxido, fosfonato, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, ciano, nitro, azo, sulfonamida, carboxi, tiocarbamato, urea, tiourea, carbamato, amida e hidracina. El grupo arilo puede ser un grupo terminal, como se define este término en el presente documento, en donde está fijado a un solo átomo adyacente, o un grupo de enlace, como se define este término en el presente documento, conectando dos o más restos. Fenilo y naftilo son grupos terminales arilo representativos.

El término "heteroarilo" describe un grupo de anillo monocíclico o condensado (es decir, anillos que comparten un par de átomos adyacentes) que tiene en el anillo o anillos, uno o más átomos, tal como, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno y azufre y, además, que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo incluyen pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina y purina. El grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido. El heteroarilo sustituido puede tener uno o más sustituyentes, por lo que cada grupo sustituyente puede ser, independientemente, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, amina, haluro, sulfonato, sulfóxido, fosfonato, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, ciano, nitro, azo, sulfonamida, carboxi, tiocarbamato, urea, tiourea, carbamato, amida e hidracina. El grupo heteroarilo puede ser un grupo terminal, como se define esta expresión en el presente documento, donde está fijado a un solo átomo adyacente, o un grupo de enlace, como se define esta expresión en el presente documento, conectando dos o más restos. Son ejemplos representativos piridina, pirrol, oxazol, indol, purina y similares.

El término "heteroalicíclico" describe un grupo de anillo monocíclico o condensado que tiene en el anillo o anillos, uno o más átomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos también pueden tener uno o más dobles enlaces. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. El heteroalicíclico puede estar sustituido o no sustituido. El heteroalicíclico sustituido puede tener uno o más sustituyentes, por lo que cada grupo sustituyente puede ser, independientemente, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, amina, haluro, sulfonato, sulfóxido, fosfonato, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, ciano, nitro, azo, sulfonamida, carboxi, tiocarbamato, urea, tiourea, carbamato, amida e hidracina. El grupo heteroalicíclico puede ser un grupo terminal, como se define esta expresión en el presente documento, donde está fijado a un solo átomo adyacente, o un grupo de enlace, como se define esta expresión en el presente documento, conectando dos o más restos. Son ejemplos representativos piperidina, piperazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, morfolina y similares.

Como se utiliza en el presente documento, los términos "amina" y "amino" describen tanto un grupo -NRxRy como un grupo -NRx, en donde cada uno de Rx y Ry es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalicíclico, como se definen esos términos en el presente documento. Cuando Rx o Ry es heteroarilo o heteroalicíclico, el átomo de nitrógeno de la amina está unido a un átomo de carbono del anillo de heteroarilo o heteroalicíclico.

Por tanto, el grupo amina puede ser una amina primaria, donde tanto Rx como Ry son hidrógeno, una amina secundaria, donde Rx es hidrógeno y Ry es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalicíclico, o una amina terciaria, donde cada uno de Rx y Ry es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heteroalicíclico.

Los términos "haluro" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "haloalquilo" describe un grupo alquilo como se define en el presente documento, sustituido adicionalmente con uno o más haluros.

El término "fosfonato" se refiere a un grupo terminal -P(=O)(ORx)-OR^y , o a un grupo de enlace -P(=O)(ORx)-O-, donde Rx y R^y son como se definen en el presente documento.

El término "sulfóxido" o "sulfinilo" describe un grupo terminal -S(=O)-Rx o un grupo de enlace -S(=O), donde Rx es como se define en el presente documento.

Los términos "sulfonato" y "sulfonilo" describen un grupo terminal -S(=O)²-Rx o un grupo de enlace -S(=O)²-, donde Rx es como se define en el presente documento.

El término "sulfonamida", como se utiliza en el presente documento, abarca ambos grupos terminales S-sulfonamida y N-sulfonamida, y un grupo de enlace -S(=O)²-NRx-.

El término "S-sulfonamida" describe un grupo terminal -S(=O)²-NRxR^y , con Rx y R^y como se definen en el presente documento.

El término "N-sulfonamida" describe un grupo terminal RxS(=O)²-NR^y -, donde Rx y R^y son como se definen en el presente documento.

El término "carbonilo", como se utiliza en el presente documento, describe un grupo terminal -C(=O)-Rx o un grupo de enlace -C(=O), con Rx como se define en el presente documento.

El término "acilo", como se utiliza en el presente documento, describe un grupo terminal -C(=O)-Rx, con Rx como se define en el presente documento.

Los términos "hidroxi" e "hidroxilo" describen un grupo -OH.

El término "alcoxi" describe tanto un grupo terminal como un grupo de enlace -O-alquilo y -O-cicloalquilo, como se define en el presente documento.

El término "ariloxi" describe tanto un grupo terminal como un grupo de enlace -O-arilo y -O-heteroarilo, como se define en el presente documento.

El término "tiohidroxi" o "tio" describe un grupo -SH.

El término "tioalcoxi" describe tanto un grupo terminal como un grupo de enlace -S-alquilo, y tanto un grupo terminal como un grupo de enlace -S-cicloalquilo, como se define en el presente documento.

El término "tioariloxi" describe un tanto un grupo terminal como un grupo de enlace -S-arilo y -S-heteroarilo, como se define en el presente documento.

El término "ciano" o "nitrilo" describe un grupo -CeN.

El término "nitro" describe un grupo -NO².

El término "azo" describe un grupo terminal -N=N-Rx o un grupo de enlace -N=N=, con Rx como se define en el presente documento.

Los términos "carboxi" o "carboxilo", como se utiliza en el presente documento, abarca ambos grupos terminales C-carboxi y O-carboxi, y un grupo de enlace -C(=O)-O-.

El término "C-carboxi" describe un grupo terminal -C(=O)-ORx, donde Rx es como se define en el presente documento. El término "O-carboxi" describe un grupo terminal -OC(=O)-Rx, donde Rx es como se define en el presente documento. El término "urea" describe un grupo terminal -NRxC(=O)-NRyRw o un grupo de enlace -NRxC(=O)-NRy-, en donde Rx y Ry son como se definen en el presente documento y Rw es como se define en el presente documento para Rx y Ry. El término "tiourea" describe un grupo terminal -NRx-C (=S)-NRyRw o un grupo de enlace -NRx-C (=S)-NRy-, con Rx, Ry y Ry como se definen en el presente documento.

El término "amida", como se utiliza en el presente documento, abarca ambos grupos terminales C-amida y N-amida, y un grupo de enlace -C(=O)-NRx-.

El término "C-amida" describe un grupo terminal -C(=O)-NRxRy, donde Rx y Ry son como se definen en el presente documento.

El término "N-amida" describe un grupo terminal RxC(=O)-NRy-, donde Rx y Ry son como se definen en el presente documento.

El término "carbamilo" o "carbamato", como se utiliza en el presente documento, abarca grupos terminales N-carbamato y O-carbamato, y un grupo de enlace -OC(=O)-NRx-.

El término "N-carbamato" describe un grupo terminal RyOC(=O)-NRx-, con Rx y Ry como se definen en el presente documento.

El término "O-carbamato" describe un grupo terminal -OC(=O)-NRxRy, con Rx y Ry como se definen en el presente documento.

El término "tiocarbamilo" o "tiocarbamato", como se utiliza en el presente documento, abarca los grupos terminales O-tiocarbamato, S-tiocarbamato y N-tiocarbamato, y un grupo de enlace -OC(=S)-NRx- o -SC(=O)-NRx-.

El término "O-tiocarbamato" describe un grupo terminal -OC(=S)-NRxRy, con Rx y Ry como se definen en el presente documento.

El término "S-tiocarbamato" describe un grupo terminal -SC(=O)-NRxRy, con Rx y Ry como se definen en el presente documento.

El término "N-tiocarbamato" describe un grupo terminal RyOC(=S)NRx- o RySC(=O)NRx-, con Rx y Ry como se definen en el presente documento.

El término "guanidina" describe un grupo terminal -RxNC(=N)-NRyRw o un grupo de enlace -RxNC(=N)-NRy-, donde Rx, Ry y Rw son como se definen en el presente documento.

El término "hidracina", como se utiliza en el presente documento, describe un grupo terminal -NRx-NRyRw o un grupo de enlace -NRx-NRy-, con Rx, Ry y Rw como se definen en el presente documento.

Como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente" se refiere a ± 10 % y opcionalmente ± 5 %. Las expresiones "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye", "que tiene" y sus conjugaciones significan "que incluye pero sin limitación".

La expresión "que consiste en" significa "que incluye y se limita a".

La expresión "que consiste esencialmente en" significa que la composición, el método o la estructura puede incluir ingredientes, etapas y/o partes adicionales, pero solo si los ingredientes, etapas y/o partes adicionales no alteran materialmente las características básicas y novedosas de la composición, el método o la estructura reivindicados. Como se utiliza en el presente documento, la forma singular "un", "un" y "el/la" incluyen referencias en plural, salvo que el contexto indique claramente otra cosa. Por ejemplo, la expresión "un compuesto" o "al menos un compuesto" puede incluir una pluralidad de compuestos, incluyendo mezclas de los mismos.

A lo largo de esta solicitud, pueden presentarse diversas realizaciones de la presente invención en un formato de intervalo. Debe entenderse que la descripción en formato de intervalo es únicamente por conveniencia y brevedad y no debería interpretarse como una limitación inflexible sobre el alcance de la invención. En consecuencia, debería considerarse que la descripción de un intervalo ha divulgado específicamente todos los posibles subintervalos así como valores numéricos individuales en ese intervalo. Por ejemplo, debe considerarse que la descripción de un intervalo tal como de 1 a 6 ha divulgado específicamente subintervalos tales como de 1 a 3, de 1 a 4, de 1 a 5, de 2 a 4, de 2 a 6, de 3 a 6, etc., así como números individuales dentro de ese intervalo, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 y 6. Esto es aplicable independientemente de la amplitud del intervalo.

Siempre que se indique un intervalo numérico en el presente documento, se pretende incluir cualquier número citado (fraccionario o entero) dentro del intervalo indicado. Las expresiones "que varía/varía entre" un primer número indicador y un segundo número indicador y "que varía/varía de" un primer número indicador "a" un segundo número indicador se usan indistintamente en el presente documento y se entiende que incluyen los números indicadores primero y segundo, y todos los números fraccionarios y enteros entre ellos.

Como se utiliza en el presente documento, el término "método" se refiere a formas, medios, técnicas y procedimientos para realizar una tarea dada, incluyendo, pero sin limitación, aquellas formas, medios, técnicas y procedimientos conocidos o desarrollados fácilmente a partir de las formas, medios, técnicas y procedimientos conocidos por profesionales de la técnica química, farmacológica, biológica, bioquímica y médica.

Como se utiliza en el presente documento, el término "tratar" incluye anular, inhibir sustancialmente, ralentizar o invertir la progresión de una afección, aliviar sustancialmente síntomas clínicos o estéticos de una afección o prevenir sustancialmente la aparición de síntomas clínicos o estéticos de una afección.

Se aprecia que ciertas características de la invención que, por claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización. En cambio, diversas características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada o según sea adecuado en cualquier otra realización descrita de la invención. Ciertas características descritas en el contexto de diversas realizaciones no deben considerarse características esenciales de esas realizaciones, a menos que la realización no funcione sin esos elementos.

Diversas realizaciones y aspectos de la presente invención como se han delineado anteriormente en el presente documento y como se reivindica más adelante en la sección de reivindicaciones encuentran apoyo experimental en los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Se hace referencia ahora a los siguientes ejemplos, que junto con las descripciones anteriores ilustran algunas realizaciones de la invención de una manera no limitante.

EJEMPLO 1

SOLUCIONES DE LUBRICACIÓN

Materiales y métodos

Materiales:

El ácido hialurónico (hialuronato de sodio, 1 y 1,5 MDa) se obtuvo de Lifecore Biomedical.

La solución salina tamponada con fosfato (PBS) se obtuvo de Sigma-Aldrich.

Las fosfatidilcolinas (PC), incluyendo dimiristoilfosfatidilcolina (1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina; DMPC) y PC de soja hidrogenada (HSPC), se obtuvieron de Lipoid GmbH.

El polietilenglicol (PEG o PEO), con un peso molecular de 200 kDa, se obtuvo de Sigma-Aldrich.

La polivinilpirrolidona (PVP), con un peso molecular de 40 kDa, se obtuvo de Sigma-Aldrich.

Las lentes de contacto Etafilcon A (diaria ACUVUE®) y Narafilcon A (diaria TruEye®) se obtuvieron de Johnson & Johnson, sumergidas en solución salina en un envase tipo blíster. La composición, el contenido de agua y el módulo de las lentes de contacto son los siguientes. Las lentes Etafilcon A contienen metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA) y ácido metacrílico (MA), tienen un contenido de agua del 58 % y un módulo de 0,3 MPa. Las lentes Narafilcon A contienen silicona, tienen un contenido de agua del 46 % y un módulo de 0,66 MPa.

Un solución salina comercial para limpieza de lentes de contacto (solución salina Sensitive Eyes® Plus) se obtuvo de Bausch & Lomb, y se denomina en el presente documento "solución salina B&L".

El agua utilizada fue purificada por los sistemas Barnsted NanoPure hasta una resistencia de 18,2 MQ-cm con niveles de contenido orgánico total de menos de aproximadamente 1 parte por mil millones.

Preparación de liposomas (vesículas multilaminares):

Las vesículas multilaminares (MLV) compuestas de dimiristoilfosfatidilcolina (1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina; DMPC) o de PC de soja hidrogenada (HSPC) se prepararon hidratando los lípidos a una temperatura de al menos 5 °C por encima del punto de fusión de los lípidos (Tf), seguido de sonicación, en solución salina tamponada con fosfato (PBS). En los casos donde los liposomas MLV se mezclaron con ácido hialurónico (HA), la solución de polímero (en PBS) se preparó de antemano, y después de la disolución completa del HA, la solución se calentó a al menos 5 °C por encima de la Tf de los lípidos y se añadió a los lípidos, seguido de agitación para mezclar.

Preparación de liposomas (pequeñas vesículas unilaminares):

Las vesículas multilaminares (MLV) compuestas de dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) o PC de soja hidrogenada (HSPC) se prepararon hidratando los lípidos a una temperatura por encima del punto de fusión de los lípidos (Tf), de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente. Para obtener pequeñas vesículas unilaminares (SUV), las MLV se redujeron mediante extrusión gradual a través de membranas de policarbonato, comenzando con una membrana de 400 nm y terminando con una membrana de tamaño de poro de 50 nm, utilizando un sistema extrusor Lipex de 100 ml (Northern Lipids, Vancouver, Canadá), a una temperatura superior a la Tf del lípido.

En los casos donde los liposomas de SUV se mezclaron con un polímero, la solución de polímero (en PBS) se preparó de antemano, y después de la disolución completa del polímero, la solución de polímero se añadió a los lípidos, seguido de agitación para mezclar durante 2 horas.

Las vesículas multilaminares y pequeñas vesículas unilaminares compuestas por otras fosfatidilcolinas puras, tales como dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), dilauroilfosfatidilcolina (DLPC) y/o diestearoilfosfatidilcolina (DSPC), de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente.

Mediciones de fricción:

Las lentes se sacaron de su recipiente, donde se habían sumergido en una solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se enjuagaron con PBS. A continuación, las lentes se sumergieron durante 2 días en una solución PBS de liposomas y/o un polímero polar (ácido hialurónico (HA), polivinilpirrolidona (PVP) u óxido de polietileno (PEO)), o en PBS sola (como control).

Antes de las mediciones en el tribómetro, en todas las muestras (incluidos los controles), las lentes se enjuagaron minuciosamente con una corriente de solución salina B&L o PBS. A continuación, se montaron las lentes en el soporte del tribómetro y se midieron las fuerzas de fricción mientras se deslizaban contra una superficie de vidrio y se sumergían en solución salina B&L o PBS.

Las pruebas de fricción se realizaron con un tribómetro modelo UMT (Bruker). Las lentes de contacto se montaron en un soporte que simula la córnea, que tiene una geometría típica que se asemeja a la córnea humana, como se muestra en las Figuras 1A y 1B. A continuación, la lente de contacto se colocó frente a una placa de vidrio y se sumergió en solución salina B&L o PBS durante la medición. Las cargas normales utilizadas fueron de 3 gramos, 5 gramos, 10 gramos y 40 gramos.

Los sustratos de vidrio utilizados fueron cubreobjetos delgados de 24 mm x 24 mm (Knittel Glaser, Alemania). Se sacaron de su paquete (se manipularon los bordes con guantes de látex en todas partes) y se pegaron en una placa Petri de poliestireno convencional de 35 mm de diámetro usando epoxi de 2 componentes Devcon® 5 Minute®. Justo antes de las mediciones de fricción, la superficie superior del vidrio se limpió con un paño Kimwipes® humedecido con etanol, luego se enjuagó con agua desionizada para eliminar cualquier rastro de etanol, y luego se llenó la placa de Petri con la solución salina B&L o PBS.

El coeficiente de fricción se calculó dividiendo la fuerza lateral medida durante el deslizamiento por la fuerza normal aplicada. Los valores del coeficiente de fricción son los de fricción cinética, que está relacionado con las fuerzas en el sistema que se miden cuando hay un movimiento deslizante de la lente de contacto sobre la superficie de vidrio opuesta. Los parámetros fueron los siguientes: velocidad de deslizamiento 1 mm por segundo, frecuencia de 1 Hz y tiempo de permanencia de 5 segundos antes del inicio del movimiento. Los experimentos se realizaron a una temperatura de 36 ± 0,5 °C o 37 ± 1 °C.

Cada valor del coeficiente de fricción (m) es un promedio de las mediciones de fricción para al menos 5 lentes etafilcon A (HEMA/MA) diferentes, o para al menos 3 lentes narafilcon A (silicona) diferentes, para cada condición de inmersión. Además, cada medición de fricción es un promedio de 180 ciclos para cada una de 2 a 3 posiciones de contacto diferentes en la superficie del vidrio. Se usó la misma superficie de vidrio para un conjunto completo de experimentos para un tipo de lente dado, y el orden de las mediciones fue el siguiente: en primer lugar, controles de solución salina; luego una lente que se había sumergido en HA; luego una lente que se había sumergido en HSPC; luego una lente que se había sumergido en HSPC HA; luego una lente que se había sumergido en DMPC; luego una lente que se había sumergido en DMPC HA. Entre cada lente diferente, la solución salina B&L o PBS donde se sumerge el sistema de lente/sustrato se reemplazó por solución salina B&L o PBS fresca, respectivamente. A continuación, se cambió la superficie del vidrio y se repitieron las mediciones (5 veces para etafilcon A y 3 veces para narafilcon A).

En un caso, siguiendo el conjunto completo de mediciones con un sustrato de vidrio dado, se repitió la medición para la lente sumergida en (HSPC+HA) sobre el mismo sustrato, y se reprodujo el valor medido anteriormente (para la misma lente sumergida en (HSPC+HA)).

La presión media P sobre el área de contacto A se determinó de acuerdo con la ecuación: P = Fⁿ/A, donde FNes la carga normal aplicada y, de la mecánica de contacto hertziana [Johnson, K.L., Contact Mechanics 2004, London: Cambridge University Press], A = ^(RF ⁿ/K)2/3, donde R es el radio del soporte rígido que imita la córnea y K es el módulo de Young de la lente de contacto.

Dispersión dinámica de luz (DLS):

Las mediciones de dispersión dinámica de luz (DLS) de las diversas suspensiones se determinaron usando un aparato ZetaSizer pV (Malvern Instruments).

Resultados

Las mediciones de dispersión de luz dinámica (DLS) mostraron que HA en PBS tenía un diámetro hidrodinámico de 135 ± 20 nm. Para los liposomas MLV HSPC y DMPC en solución PBS, Las mediciones de DLS arrojaron diámetros de 3 ± 1,5 pm y 1,4 ± 0,7 pm, respectivamente.

Las mediciones de DLS de las mezclas de liposomas de HSPC y DMPC de MLV con HA indicaron diámetros de 2,5 ± 1,5 pm y 2,8 ± 1,5 pm, respectivamente.

Se midieron los coeficientes de fricción para las lentes Etafilcon A y Narafilcon A, que sirvieron como superficies de hidrogel a modo de ejemplo, en entorno salino de B&L a 36 ± 0,5 °C, de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente, ya sea después de retirar la lente del envase tipo blíster y enjuagar con solución salina B&L (etiquetada como 'solución salina' en las leyendas de las figuras), o después de la inmersión en soluciones de PBS que contienen los liposomas probados (HSPC y DMPC MLV a una concentración de 45 mM) y/o 1 MDa HA (1 M; 0,2 mg/ml) y enjuagar con solución salina B&L.

Las cargas aplicadas (L) fueron de 5 gramos, 10 gramos o 40 gramos, y las correspondientes presiones medias P (en unidades de atmósferas) se presentan en las Figuras 2 y 3, respectivamente, como L/P.

Como se muestra en las Figuras 2 y 3, los coeficientes de fricción por deslizamiento p de las lentes de hidrogel que solo se enjuagaron con solución salina B&L después de sacarlas de su envase tipo blíster, y luego se deslizaron a través de un portaobjetos de vidrio sumergido en solución salina B&L, estuvieron en el intervalo 0,08 ± 0,04 para hidrogel HEMA (Etafilcon A) y de 0,2 ± 0,1 para hidrogel de silicona (Narafilcon A). Estos valores se consideran como el control del valor de referencia en relación con los valores obtenidos con otras soluciones, y se designan en el presente documento como p0.

Como se muestra adicionalmente en las Figuras 2 y 3, después de la inmersión en una solución de HA, el coeficiente de fricción por deslizamiento p disminuyó en relación con el valor de referencia p0, en un 30 % y un 50 %, para las lentes de hidrogel Etafilcon A y Narafilcon A, respectivamente.

Después de la inmersión en soluciones de liposomas, se observó en general una reducción significativa en el coeficiente de fricción por deslizamiento p en relación con p0, que varió entre el 25 % y aproximadamente el 75 % para los liposomas de HSPC y entre el 65 % y el 92 % para los liposomas de DMPC.

Después de la inmersión en las mezclas de HA/liposomas, se observaron invariablemente reducciones sustancialmente mayores en los coeficientes de fricción por deslizamiento p en relación con p0, que van desde una reducción de aproximadamente 2 veces para Etafilcon (HEMA) sumergida en HA+HSPC hasta una reducción de más de 10 veces para Narafilcon (silicona) sumergida en HA+DMPC.

En algunos casos, los coeficientes de fricción fueron algo más bajos con las cargas más altas.

Estos resultados presentan un efecto sinérgico de una solución que contiene tanto HA como liposomas. Debe entenderse que en el coeficiente de fricción por deslizamiento, cuando dos o más lubricantes se miden solos y en combinación, se espera que la combinación dé como resultado valores promediados del coeficiente de fricción. Sin embargo, sorprendentemente, una solución que contiene HA y los liposomas dio como resultado valores del coeficiente de fricción que fueron sustancialmente más bajos que los valores del coeficiente de fricción obtenidos para cada componente solo, demostrando así un efecto sinérgico.

Se sabe que HA no es un buen lubricante de límite [Seror et al., Biomacromolecules, 13(11):3823-3832, (2012)]; Benz et al. Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2004. 71A:6-15], aunque las soluciones viscosas de HA, de manera similar a otras soluciones viscosas, se ha considerado que actúan como lubricantes no limitantes [Doughty, Contact Lens and Anterior Eye 1999, 22:116-126].

Cabe señalar que todas las mediciones se realizaron después de la inmersión de 2 días de las lentes de hidrogel en las soluciones probadas y un posterior enjuague completo en una corriente de solución salina B&L, de modo que las mediciones posteriores se realizaron solo con solución salina B&L. Por lo tanto, se supone que no había rastros de HA libre o liposomas en el líquido que rodeaba las lentes de hidrogel en el tribómetro.

A continuación, se midieron los coeficientes de fricción para las lentes de hidrogel Etafilcon A y Narafilcon A en un entorno de PBS a 37 ± 1 °C, de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente, después de la inmersión en soluciones de PBS que contenían las SUV de HSPC y DMPC (a una concentración de 10 mM) y/o un polímero polar (ácido hialurónico (Ha ) 1,5 MDa, polivinilpirrolidona (PVP) u óxido de polietileno (PEO) a una concentración de 0,2 mg/ml), o en PBS sola (como control).

Las mediciones de dispersión dinámica de luz (DLS) mostraron que las SUV de HSPC tenían un diámetro de ~100 nm y las SUV de DMPC tenían un diámetro de ~72 nm.

Las cargas aplicadas (L) fueron de 3 gramos o 10 gramos, y las presiones medias correspondientes (P) se presentan en las Figuras 4-7, respectivamente como L (en gramos)/P (en unidades de atmósferas).

Como se muestra en las Figuras 4-7 y en la Tabla 1 a continuación, la inmersión en soluciones de liposomas de DMPC (Figuras 4 y 6) o HSPC (Figuras 5 y 7) dio como resultado una reducción significativa en el coeficiente de fricción por deslizamiento p de lentes de hidrogel Etafilcon A (Figuras 4 y 5) y Narafilcon A (Figuras 6 y 7) en relación con las lentes de hidrogel sumergidas en PBS, de conformidad con los resultados descritos en el Ejemplo 1.

Como se muestra adicionalmente en las Figura 4-7 y en la Tabla 1, la inmersión en mezclas de polímero/liposoma generalmente dio como resultado una reducción sustancialmente mayor en los coeficientes de fricción por deslizamiento p que la inmersión en una solución de polímero o una solución de liposoma, especialmente con una carga de 10 gramos.

Cabe señalar que todas las mediciones se realizaron después de una inmersión de 2 días de las lentes de hidrogel en las soluciones probadas y un posterior enjuague completo en una corriente de PBS, de modo que las mediciones posteriores se realizaron en PBS sola. Por lo tanto, se supone que no había rastros de polímero libre o liposomas en el líquido que rodeaba las lentes de hidrogel en el tribómetro. Por lo tanto, los resultados indican una interacción y posible fijación de los polímeros a la superficie del hidrogel.

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que los resultados con una carga de 10 gramos son más representativos de los efectos de la lubricación a largo plazo que los resultados con una carga de 3 gramos.

Como se muestra en la Figura 4 y en la Tabla 1, el liposoma de PVP/DMPC y las mezclas de liposomas de PEO/DMPC dieron como resultado una reducción del 50 % o más en los coeficientes de fricción de las lentes de hidrogel Etafilcon A en comparación con los liposomas de DMPC solos a una carga de 10 gramos.

Como se muestra en la Figura 5, el liposoma de PVP/HSPC y las mezclas de liposomas de HA/HSPC dieron como resultado una reducción del 25-30 % en los coeficientes de fricción de las lentes de hidrogel Etafilcon A en comparación con los liposomas de HSPC solos a una carga de 10 gramos.

Como se muestra adicionalmente en las Figuras 4 y 5, las mezclas de polímero/liposoma mencionadas anteriormente dieron como resultado una reducción de aproximadamente el 90 % o más en los coeficientes de fricción de las lentes de hidrogel Etafilcon A en comparación con soluciones de PBS o polímero.

Como se muestra en la Figura 6, el liposoma de PVP/DMPC y las mezclas de liposomas de HA/DMPC dieron como resultado una reducción del 22-40 % en los coeficientes de fricción de las lentes de hidrogel Narafilcon A en comparación con los liposomas de DMPC solos, y una reducción del 50-72 % en comparación con PBS o las soluciones de polímero respectivas, con una carga de 10 gramos.

Como se muestra en la Figura 7, el liposoma de PEO/HSPC, el liposoma de PVP/HSPC y las mezclas de liposomas de HA/HSPC dieron como resultado una reducción del 40-54 % en los coeficientes de fricción de las lentes de hidrogel Narafilcon A en comparación con los liposomas de HSPC solos, y una reducción del 60-91 % en comparación con PBS o las soluciones de polímero respectivas, con una carga de 10 gramos.

Tabla 1: Coeficientes de fricción de lentes de contacto de hidrogel Etafilcon A y Narafilcon A bajo diferentes cargas y presiones medias, después de la inmersión en una solución de PBS con o sin liposomas y/o un polímero polar (ácido hi l r ni HA li inil irr li n P P xi li il n PE

continuación

Como se muestra además en las Figuras 4-7, las mezclas de los polímeros polares no iónicos PVP y PEO con liposomas dieron como resultado una reducción al menos tan grande en los coeficientes de fricción por deslizamiento |j como lo hizo la inmersión en mezclas del polímero iónico ácido hialurónico con liposomas.

Estos resultados indican que las soluciones que contienen polímeros solubles en agua, iónicos o no iónicos, y los liposomas, dieron como resultado valores del coeficiente de fricción que eran sustancialmente más bajos que los valores del coeficiente de fricción obtenidos para cada componente solo, demostrando así un efecto sinérgico. Estos resultados indican además que los liposomas de SUV son muy efectivos para reducir los coeficientes de fricción (como lo son los liposomas de MLV descritos en el Ejemplo 1) en combinación con los polímeros polares.

Como se muestra adicionalmente en la Figura 4, una mezcla de SUV de PEO y DMPC fue particularmente efectiva para reducir los coeficientes de fricción por deslizamiento del hidrogel Etafilcon A, mientras que el PEO solo no tuvo ningún efecto sobre el coeficiente de fricción por deslizamiento a una carga relativamente baja (3 gramos), y dio como resultado un coeficiente de fricción por deslizamiento aumentado a una carga más alta (10 gramos).

Análogamente, como se muestra en la Figura 7, una mezcla de SUV de PEO y HSPC fue particularmente efectiva para reducir los coeficientes de fricción por deslizamiento del hidrogel Narafilcon A, mientras que el PEO solo dio como resultado un aumento de los coeficientes de fricción por deslizamiento.

Estos resultados indican sorprendentemente una sinergia particularmente fuerte (para reducir los coeficientes de fricción) entre el PEO (que no es efectivo para reducir los coeficientes de fricción por sí mismo) y los liposomas de diferentes tipos y en diferentes superficies.

Algunas ideas mecanicistas no limitantes:

Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se ofrece a continuación una explicación provisional de los resultados presentados anteriormente.

La reducción del coeficiente de fricción tras la inmersión en una solución de polímero polar y un enjuague posterior en solución salina B&L o PBS puede considerarse como evidencia de una interacción y posible fijación del polímero polar a la superficie del hidrogel.

La mayor reducción (con respecto a las soluciones salinas y poliméricas polares) en el coeficiente de fricción tras la inmersión en una solución de liposomas y un enjuague posterior en solución salina B&L o PBS puede considerarse como evidencia de cobertura de la superficie del hidrogel.

Se sabe que los liposomas de PC actúan como lubricantes de contorno eficientes, de ahí la reducción (generalmente observada) en j con respecto a jo.

Se supone que a presiones relativamente bajas, los lípidos de DMPC proporcionan una mejor lubricación que la HSPC, posiblemente porque a 36-37 °C, los DMPC están en su fase líquida desordenada (LD) (Tf(DMPC) = 24 °C) y, por tanto, están más hidratadas que la HSPC, que a 36-37 °C está en su fase sólida ordenada (So ) (Tf(HSPC) = 53 °C), mientras que a temperaturas más altas (incluidas las utilizadas en estudios anteriores), la situación se invierte, y los liposomas de HSPC son los mejores lubricantes ya que sus bicapas son más robustas que las de DMPC [Goldberg, R., et al., Advanced Materials, 2011, 23:3517-3521; Sorkin, R., et al., Biomaterials, 2013. 34:5465-5475]. Esto puede explicar las diferencias en la eficacia relativa de los liposomas de DMPC y HSPC bajo cargas de 3 gramos y 10 gramos, por ejemplo, como se muestra en la Tabla 1.

Cuando las lentes de hidrogel se sumergen en una mezcla de liposomas y polímero polar, el polímero polar se adsorbe sobre los hidrogeles y, en esta forma adherida a la superficie, se compleja con los lípidos para formar capas límite altamente lubricantes.

Estos hallazgos están respaldados además por los estudios descritos en los Ejemplos 2 y 3 a continuación.

Estos hallazgos también son cualitativamente consistentes con el efecto algo más débil que tiene e1HA por sí solo o, sinérgicamente, con los liposomas, cuando se utilizan hidrogeles de Etafilcon (grupos HEMA MA) en relación con hidrogeles de Narafilcon (silicona).

El hidrogel de Etafilcon está ligeramente cargado negativamente debido a los grupos de ácido metacrílico (MA), razón por la cual el Narafilcon no está cargado. El HA exhibe tanto carga negativa como hidrofobicidad. Por lo tanto, se supone que, si bien el HA puede interactuar a través de interacciones hidrófobas y electrostáticas, se adhiere más débilmente a superficies cargadas negativamente tales como HEMA. Esta menor absorbancia de HA en el Etafilcon explica la reducción más débil de la fricción para Etafilcon frente a Narafilcon, tanto cuando se usa HA solo como cuando se usa junto con liposomas en las soluciones de inmersión, lo que indica un papel para la absorbancia de HA en la superficie del hidrogel en la reducción del coeficiente de fricción y el aumento de la lubricidad.

EJEMPLO 2

COMPLEJOS SUPERFICIALES DE LIPOSOMAS DE FOSFATIDILCOLINA-ÁCIDO HIALURÓNICO Comentarios introductorios

El origen de la lubricación límite en las articulaciones sinoviales de mamíferos se ha estudiado durante décadas, pero aún no se alcanza un consenso generalmente aceptado. El HA es una de las principales macromoléculas que componen el tejido cartilaginoso y, anclado por enredos dentro de la red de colágeno o por lubricina dentro de la zona superficial (SZ), está presente también en su interfaz exterior con la cavidad sinovial, como se indica esquemáticamente en la Figura 4 de la técnica antecedente. Los fosfolípidos están presentes tanto en el líquido sinovial (SF) como en la zona superficial del cartílago y, de hecho, se ha sugerido que el DPPC se encuentra entre los fosfolípidos más abundantes tanto en SF como en el cartílago articular.

Además de la lubricina, tanto los fosfolípidos como el HA han estado implicados durante mucho tiempo en la lubricación de los límites del cartílago. Por separado, las interacciones entre los lípidos HA y DPPC han sido estudiadas de forma independiente por varios grupos.

En el presente documento, se ha estudiado un efecto combinado de HA y fosfolípidos sobre el coeficiente de fricción por deslizamiento de las superficies, a presiones que imitan las de las articulaciones articulares.

Materiales y métodos

Materiales:

El agua para los experimentos SFB y las imágenes de AFM bajo el agua se purificó con un sistema de purificación de agua Barnstead (Barnstead NANOpure Diamond, resistividad = 18,2 MQ, contenido orgánico total (TOC) < 1 ppb. La mica rubí moscovita grado 1 se obtuvo de S & J Trading, Inc.,

se utilizó NY para los experimentos SFB y para las imágenes de AFM y Cryo-SEM.

La avidina de clara de huevo (A9275) se obtuvo de Sigma Aldrich, Israel.

La sal de nitrato de potasio (pureza > 99,99 %) se obtuvo de Merck;

los lípidos DPPC se obtuvieron de Lipoid GmbH;

el hA de calidad médica (de 0,5 a 1,5 MDa) para la biotinilación se obtuvo de Genzyme;

el HA no biotinilado (1 MDa) se obtuvo de Lifecore Biomedical;

biotina-LC-hidrazida y EDAC se obtuvieron de Pierce y Warriner, Chester, UK

Biotinilación de HA:

La biotinilación de HA se realizó como se describe en detalle en Mahoney, D. J., Blundell, C. D. & Day, A. J. [Journal of Biological Chemistry 2001, 276:22764-22771] and Seror et al. [Biomacromolecules, 2011, 12(10):3432-3443]. En resumen, se disolvieron 5 mg de HA durante la noche en MES 0,1 M, pH 5,5, a una concentración de 5 mg/ml. Después se añadieron 13 pl de una solución de 25 mg/ml de EDAC en MES 0,1 M, pH 5,5, seguido de la adición de 20 pl de biotina-LC-hidrazida 50 mM en dimetilsulfóxido. La mezcla de reacción se mezcló mediante rotación a temperatura ambiente durante la noche y, a continuación, se dializó extensamente contra agua y el material en forma de partículas se eliminó por centrifugación (12.000 x g durante 1 minuto).

La concentración de bHA se determinó mediante la reacción de metahidroxibifenilo [Blumenkrantz, N. y Asboe-han, G. (1973) Analytical Biochemistry 54, 484-489] en relación con los patrones elaborados a partir de HA secado al vacío sobre cloruro de cobalto. El bHA (en NaAzida al 0,02 % (p/v)) se almacenó a 4 °C.

Preparación de liposomas:

Se prepararon vesículas multilaminares (MLV) hidratando DPPC a 70-75 °C (por encima de su temperatura de transición de sólido ordenado a líquido desordenado Tf = 41 °C). Luego, las MLV se redujeron para formar pequeñas vesículas unilaminares (SUV), de aproximadamente 80 nm de diámetro, por extrusión gradual a través de membranas de policarbonato comenzando con una membrana de 400 nm y terminando con una membrana de tamaño de poro de 50 nm, utilizando un sistema extrusor Lipex de 100 ml (Northern Lipids, Vancouver, Canadá). La distribución de tamaño de las SUV se determinó mediante dispersión dinámica de luz.

Microscopía de fuerza atómica (AFM):

Mica recubierta de avidina-bHA-DPPC: Se pegó mica recién escindida en una placa de Petri y se empapó en una solución acuosa de 0,01 mg/ml de avidina durante aproximadamente 30 minutos y luego se enjuagó en agua durante aproximadamente 1-2 minutos. A continuación, la muestra se cubrió con una solución de 49 pg/ml de bHA y se mantuvo en una cámara con humedad controlada durante varias horas. Después de enjuagar la muestra con exceso de agua, la placa de Petri se llenó con 5 ml de agua, a los que se añadieron 0,2 ml de suspensión 15 mM de liposomas de DPPC (SUV, preparadas como se ha descrito anteriormente). Después de la adsorción durante la noche, las muestras se enjuagaron en agua y se escanearon con un Asylum MFP3D bajo agua pura usando una punta Veeco-SNL (radio de aproximadamente 2 nm).

Liposomas HA-DPPC mezclados en forma masiva: Los liposomas de 1 mg/ml de HA y 1 mg/ml de DPPC en forma de liposomas de SUV (preparados como se ha descrito anteriormente) se agitaron juntos en la oscuridad durante 24-48 horas a una temperatura de aproximadamente 60-70 °C (por encima de la Tf de los liposomas), de conformidad con un protocolo publicado [Pasquali-Ronchetti, I., Quaglino, D., Mori, G. & Bacchelli, B. (1997) JOURNAL OF STRUCTURAL BIOLOGY 120, 1-10]. Una superficie de mica recién cortada, previamente pegada en una placa de Petri, se cubrió con la solución HA-DPPC (después de enfriarla a temperatura ambiente) y se mantuvo durante la noche en una cámara con humedad controlada. Luego, la muestra se enjuagó con agua, evitando la exposición al aire y escaneado como se ha descrito anteriormente.

Las muestras de AFM de ambas configuraciones eran idénticas a las superficies utilizadas en las mediciones de SFB.

Procedimiento de medición de SFB:

Las mediciones de Equilibrio de Fuerzas Superficiales (SFB) se realizaron como se ha descrito anteriormente [Klein, J. & Kumacheva, E. (1998) Journal of Chemical Physics 108, 6996-7009; Klein, J. (1983) Journal of the Chemical Society-Faraday Transactions I 79, 99; Raviv, U. & Klein, J. (2002) Science 297, 1540-1543], y como se ilustra esquemáticamente en la Figura 10C, que implica la medición de interacciones normales y de cizallamiento entre láminas de mica molecularmente lisas en la separación D (cuyo valor absoluto se mide a ± 2-3 A).

Mica recubierta de avidina-bHA-DPPC: El HA se fijó al sustrato de la siguiente manera: después de la calibración en el contacto mica no recubierta/mica no recubierta, las superficies se empaparon en una solución acuosa de 0,01 mg/ml de avidina durante aproximadamente 30 minutos y luego se enjuagaron con agua durante 1-2 minutos. La fijación del HA se logró mediante la interacción de HA ligeramente biotinilado (bHA) con la avidina en la mica a través de la interacción avidina-biotina (y, en parte, a través de interacciones electrostáticas entre e1HA negativo y la avidina positiva), como se ha descrito anteriormente (Seror et al., (2011) Biomacromolecules 12, 3432-3443; Seror et al. (2012) Biomacromolecules 13, 3823-3832].

Las interacciones normales y de cizallamiento entre las superficies portadoras de avidina y, después de esto, las portadoras de avidina-HA se midieron generalmente como controles para asegurar la integridad de las capas superficiales antes de la introducción de los liposomas. Las muestras en las que se indicó la fijación libre de contaminantes de HA sobre la mica se utilizaron en la siguiente etapa.

Las superficies de mica recubiertas con HA en sus lentes se sumergieron durante la noche en 10 ml de agua pura en la que se añadieron 400 pl de liposomas de DPPC en suspensión 15 mM (SUV, preparados como se ha descrito anteriormente) y luego se enjuagaron en 400 ml de agua pura y se volvieron a montar en el SFB lo más cerca posible de su posición original.

A continuación, se midieron las interacciones normales y de cizallamiento entre las superficies portadoras de avidinabHA-DPPC. Finalmente, el agua se sustituyó por una solución de KNO3 0,15 M y se midieron de nuevo las interacciones normales y de cizallamiento.

Los resultados se basan en 5 experimentos diferentes y de 2 a 4 posiciones de contacto diferentes en cada experimento. La presión media P se evaluó como P = Fn/A, donde Fn es la fuerza normal aplicada; el área de contacto A = na2 o nab donde a y b son radios principales del área de contacto circular (a = B) o elíptica que surge del aplanamiento elástico del pegamento debajo de las hojas de mica (medida directamente a partir del aplanamiento de las franjas de interferencia [Véase, Chen et al., (2009) Science 323, 1698-1701; Goldberg et al. (2011) Advanced Materials 23, 3517-3521; Sorkin et al. (2013) Biomaterials 34, 5465-5475]. Se estimó una incertidumbre de ± (15-20)% en P debido a incertidumbres del orden del 10 % en los radios medidos.

Resultados

Caracterización por AFM:

La Figura 9A (principal) presenta una micrografía AFM de una superficie de mica después de la incubación durante la noche en una solución de SUV de DPPC y HA, que previamente se mezcló durante 48 horas a 60 °C en la oscuridad, seguido de enjuague con agua, demostrando que las SUV están adsorbidas en una configuración compacta sobre la superficie. El recuadro (i) en la Figura 9A muestra la superficie de la mica después de la incubación durante la noche en una solución solo de SUV de DPPC, que previamente se mezcló durante 48 horas a 60 °C en la oscuridad, seguido de enjuague con agua. El recuadro (ii) en la Figura 9A es la figura CRYO-SEM, tomada de Sorkin et al. [(2013) Biomaterials 34, 5465-5475], y que muestra parte de una micrografía crio-SEM de mica después de la incubación en una dispersión de SUV de DPPC (libre de hA) en agua a temperatura ambiente.

Como se muestra en la Figura 9A, hay poca diferencia entre las tres configuraciones de superficie, demostrando que cualquier interacción de HA con las SUV de DPPC en la dispersión masiva conduce a pocos cambios en sus interacciones con la mica. Cabe señalar que debido a la compresión de la punta, las mediciones de AFM indican dimensiones de vesículas normales a las superficies que probablemente se comprimirán considerablemente en relación con su espesor no perturbado (véase, Goldberg et al. (2011) supra).

La Figura 9B presenta micrografías AFM de una superficie de mica que lleva avidina-bHA después de la incubación en una dispersión de SUV de DPPC (libre de HA). Como se muestra allí, se observa una estructura muy diferente a las presentadas en la Figura 9A, por lo que la superficie está densamente cubierta con estructuras alargadas en forma de perlas sobre cuerdas de alrededor de 6-10 nm de espesor; dos de estos contornos se indican como una guía para la observación. La diferencia sustancial entre estas estructuras y las vesículas adsorbidas cuando e1HA está en forma masiva en lugar de sobre la superficie se destaca mediante el recuadro de la Figura 9B, que muestra, en la misma escala, una de esas vesículas tomadas de la micrografía AFM en la Figura 9A, para comparación. Por lo tanto, se muestra claramente que las vesículas, que originalmente tenían un radio determinado por DLS de aproximadamente 44 ± 5 nm (o aproximadamente 30-45 nm según lo revelado por crio-SEM cuando se adsorbió sobre la superficie de mica no recubierta de la mezcla HA-DPPC, como se muestra en la Figura 9A) se han roto para formar complejos con el HA fijado a la superficie como se muestra en la Figura 9B.

Cabe señalar que la altura de los complejos HA-DPPC parece menor (2,5-3 nm) que su anchura (6-10 nm). Esto puede atribuirse en parte a la compresión de la punta de AFM (que puede crear una muesca en las bicapas), y también al hecho de que las cadenas de HA están fijadas a grupos de avidina (altura de aproximadamente 4-5 nm sobre la mica [véase, Seror et al. (2011) Biomacromolecules 12, 3432-3443] y, por lo tanto, pueden comprimirse en los espacios entre ellas.

La Figura 9C presenta una ilustración esquemática de los complejos obtenidos, que, sin quedar ligados a teoría particular alguna, se supone que están compuestos por cadenas de HA, cuyo espesor no complejado es de alrededor de 0,3-1,5 nm [véase, Jacoboni, et al. (1999) Journal of Structural Biology 126, 52-58], rodeado por monocapas o bicapas de lípidos de DPPC (aproximadamente 5 nm de espesor para una bicapa).

Interacciones superficiales:

Fuerzas superficiales normales:

Usando el SFB, se midieron perfiles de interacción tanto normal como de cizallamiento, Fn(D) y Fs(D) respectivamente, (véase la Figura 10C) entre superficies de mica que llevan DPPC fijado de soluciones de incubación que contienen HA, y que forman las dos configuraciones presentadas en las Figuras 9A y 9B y discutidas anteriormente.

La Figura 10A presenta las interacciones normalizadas entre dos complejos de superficie HA-DPPC (mostrados en la Figura 9B). El intervalo de interacciones varía dentro de aproximadamente ± 10 % del intervalo medio entre diferentes experimentos, pero menos que eso dentro de los diferentes puntos de contacto de un experimento dado. Como se muestra en la Figura 10A, una tendencia común es reconocible en la mayoría de los perfiles. En general, los primeros acercamientos tienen un intervalo más largo con repulsión comenzando ya con una separación de la superficie alrededor de D de aproximadamente 150-250 nm (símbolos rellenos en la Figura 10A), mientras que en el segundo o acercamientos posteriores (símbolos cruzados en la Figura 10A) las superficies comienzan a repelerse entre sí solo en una separación alrededor de D de aproximadamente 60-120 nm.

Como se muestra en la Figura 10B, los primeros perfiles a menudo presentan una deformación a una separación de entre 60-100 nm (es decir, las fuerzas permanecen aproximadamente constantes en este intervalo de separación), después de lo cual continúan aumentando monótonamente. La deformación se puede interpretar como exprimir los liposomas residuales por las superficies de compresión.

Los perfiles de fuerza en retroceso (símbolos abiertos en la Figura 10A) tienen una tendencia similar a los segundos perfiles que se acercan (símbolos cruzados en la Figura 10A). Estas características pueden atribuirse fácilmente a vesículas residuales sueltas, débilmente adheridas, que se superponen al complejo superficia1HA-DPPC firmemente adherido que se ve en la Figura 9A, debido a un enjuague inadecuado después de la incubación. Estas vesículas sueltas pueden eliminarse mediante la compresión y el movimiento de cizallamiento durante el acercamiento, lo que conduce a un intervalo de interacción más corto en la separación y acercamientos posteriores.

La separación final a altas presiones alcanzada en el primer acercamiento y en los posteriores es muy similar: D = 22 ± 3 nm y 23 ± 3 nm, respectivamente, o unos 11 nm/superficie. Esto puede atribuirse al espesor de la avidina (aproximadamente 4 nm), cubierta por HA (aproximadamente 0,9 nm) complejada con una bicapa de DPPC (aproximadamente 4-5 nm), que representa unos 9-10 nm antes de considerar cualquier superposición de cadena en la superficie (véase, p. ej., Figura 9C).

Los símbolos rojos rellenos y cruzados en la Figura 10A son, respectivamente, el primer y segundo acercamientos de las superficies que llevan avidina-bHA-DPPC en solución salina 0,15 M. El intervalo de inicio más corto de la repulsión en solución salina (aproximadamente 100 nm) en relación con el agua pura (150-200 nm) se atribuye a la eliminación de los liposomas intactos residuales, debido tanto al cizallamiento en el agua pura antes de añadir la sal, como al efecto de reemplazar el agua pura por la solución salina, que es efectivamente una etapa de enjuague adicional.

Fuerzas laterales/de fricción:

Las Figuras 11A y 12 presentan la fuerza de cizallamiento frente a las trazas de tiempo, Fs(t), entre superficies de mica, para la configuración donde las superficies de mica están recubiertas con los complejos HA-DPPC (mostrados en las Figuras 9B y 9C), registrados directamente desde el SFB, a través del agua y a través de KNO3 0,15 M, respectivamente. En las Figuras 11A y 12, los trazos de los dientes de sierra superiores representan el movimiento hacia delante y hacia atrás de la superficie superior en función del tiempo, mientras que los trazos que hay debajo son las fuerzas de cizallamiento correspondientes entre las superficies registradas a diferentes presiones medias P (que surgen de diferentes cargas Fn) y valores D, en determinados puntos de contacto. Las mesetas en los trazos de la fuerza de cizallamiento corresponden al deslizamiento de las superficies.

La Figura 11B muestra la variación de la fuerza de cizallamiento bajo alta compresión (P = 161 atm, D = 20 nm) sobre unos 3 órdenes de magnitud en la velocidad de deslizamiento vs, lo que indica un pequeño cambio en Fs, una característica identificativa de la lubricación límite.

La Figura 11C muestra que las superficies son resistentes al deslizamiento prolongado a valores altos de P, puesto que Fs no aumenta con el tiempo (durante periodos de hasta una hora) e incluso puede disminuir. Esta disminución puede atribuirse a la reordenación por deslizamiento de los complejos adheridos a la superficie a una orientación menos disipativa.

La Figura 13A presenta un resumen de los resultados de la fuerza de cizallamiento frente a la carga y muestra un rápido aumento inicial en la fricción a cargas (y presiones) más bajas. Este fenómeno se atribuye a la disipación viscosa que surge del cizallamiento de los liposomas débilmente adheridos en la parte superior del complejo HA-DPPC adherido a la superficie, una vez que las superficies se comprimen al intervalo de repulsión estérica en D < aprox.

100 nm (véase la Figura 10). En cizallamiento a presiones progresivamente más altas, las vesículas débilmente adheridas, como se indicó anteriormente, se exprimen fuera de la región de contacto, como lo indican las fuerzas de cizallamiento más bajas en un segundo acercamiento en un punto de contacto dado (antes de alcanzar la separación de la 'pared dura'). En las compresiones más altas, del orden de 50-100 atm o mayores, las superficies alcanzan su separación límite de 22 ± 2 nm, correspondiente a Fn > aprox. 10 mN (véase el perfil de Fn(D) en la Figura 10). En estas compresiones, los complejos HA-DPPC, firmemente adheridos a cada superficie, se deslizan directamente uno al lado del otro, y el coeficiente de fricción efectivo p = Fs/Fn, aunque muestra algo de dispersión (véase la región sombreada en la Figura 13A), tiene un valor p de aproximadamente (1,5 ± 1 ) x 10'3 (tomado sobre todos los experimentos y puntos de contacto).

La Figura 13B presenta una comparación de la Fs frente a la variación de la Fn entre superficies de mica con una capa de avidina-bHA pero en ausencia de liposomas añadidos, destacando la disminución de órdenes de magnitud en la fricción una vez que el HA fijado a la superficie se compleja con DPPC.

Los datos con sal añadida (Figura 13A, símbolos rojos) muestran una tendencia similar, mientras que el coeficiente de fricción es ligeramente superior. Esto se atribuye a un nivel de hidratación reducido de los grupos de cabeza de fosfocolina en presencia de un alto contenido de sal y, en consecuencia, un mecanismo de lubricación por hidratación menos eficiente (como se ha descrito anteriormente; véase, p. ej., Chen et al. (2009) Science 323, 1698-1701). En las cargas más altas (Fn> aprox. 2-3 mN, correspondiente a D de alrededor de 22 nm, P > aprox. 50 atm) donde los complejos HA-DPPC fijados a la superficie se deslizan directamente uno al lado del otro, el coeficiente de fricción p es aproximadamente (7 ± 1) x 10'3.

En general, los hallazgos descritos en el presente documento indican que los lípidos DPPC, introducidos en el sistema como liposomas, se complejan con HA cuando el HA se fija a las superficies que interactúan, y estos complejos HA-DPPC dan como resultado capas límite robustas que proporcionan una excelente lubricación (hasta un coeficiente de fricción p de aproximadamente 10'3) hasta presiones de contacto medias de aproximadamente 200 atm. La lubricación excepcional obtenida con tales complejos excede sustancialmente la lubricación obtenida cuando solo HA se fija a las superficies, como se ve en la Figura 13b .

Cuando se utilizaron SUV de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC) en lugar de SUV de DPPC, los resultados obtenidos (no mostrados) fueron resultados a los mostrados en las Figuras 9A-B, 10A-B, 11, 12 y 13. Esto es sugerente, puesto que HSPC, aunque no es nativo del cartílago, es un diacil PC saturado, predominantemente con colas de acilo graso 18:0 (~85 %) y 16:0 (~15 %); y tales colas saturadas 16:0 y 18:0 comprenden alrededor del 30 % de los PC en la superficie del cartílago.

Se observa que el HA está cargado negativamente y, por tanto, los grupos de cabeza de fosfocolina dipolar de los lípidos de fosfatidilcolina (tales como DPPC) presumiblemente experimentan una atracción de carga dipolar hacia el polisacárido. Dado que la superficie expuesta por los complejos HA-DPPC debe ser hidrófila, se supone que la estructura de estos complejos es una bicapa, donde el grupo de cabeza lipídico se fija a la carga negativa en e1HA, o una monocapa de DPPC donde las colas de acilo del lípido se fijan a través de interacciones hidrófobas a los parches hidrófobos en las cadenas de HA (alrededor de 8 unidades de CH por disacárido [véase, Laurent, T. (1989) Ciba Foundation Symposia 143, 1-5; Scott, J. E. (1989) Ciba Foundation Symposia 143, 6-20].

Los complejos HA-DPPC de los que se han obtenido imágenes con tinción negativa [Pasquali-Ronchetti, et al., Journal of Structural Biology 1997, 120:1-10] muestran que HA forma complejos con DPPC, aumentando el espesor de contorno del HA.

La anchura de los complejos HA-DPPC (6 a 10 nm) medida como se describe en el presente documento (véase la Figura 9B) admite cualquiera de las dos configuraciones posibles descritas anteriormente, es decir, una cadena de HA rodeada por dos bicapas o dos monocapas o una combinación de las dos.

Se puede considerar que las observaciones descritas en el presente documento indican que las cadenas de HA fijadas a la superficie están recubiertas con capas de DPPC que exponen sus grupos de cabeza de fosfocolina altamente hidratados; haciendo así que las superficies de mica recubiertas con tales capas se mojen invariablemente cuando se extraen del agua.

Cuando las mismas SUV de DPPC se mezclan bien con HA en una solución en forma masiva en lugar de fijarse a la superficie, el HA no parece alterar las vesículas, a medida que se obtiene una capa superficial de liposomas compacta, que es similar a la obtenida en ausencia de HA (véase la Figura 9A).

De manera significativa, se midió un coeficiente de fricción muy bajo entre superficies de mica que tenían los complejos HA-DPPC a altas presiones. A presiones de aproximadamente 50 atm (comparables a las presiones medias en las articulaciones principales), cualquier vesícula suelta residual se ha exprimido fuera del espacio y los complejos polisacárido-lípido están en contacto directo mientras se deslizan uno al lado del otro. La robustez al deslizamiento a alta compresión se demuestra por la constancia (o incluso la disminución) de la fricción, después de una hora de deslizamiento continuo (véase la Figura 11C), y la variación débil de la fricción con la velocidad de deslizamiento en 3 órdenes de magnitud en este último, demostrado en la Figura 11B, proporciona una indicación adicional de lubricación límite. La baja fricción entre los complejos HA-DPPC, mientras se deslizan uno al lado del otro, presumiblemente se atribuye al mecanismo de lubricación por hidratación, que, además, presumiblemente, surge de la naturaleza fluida de las capas de hidratación tenazmente sostenidas, particularmente para el caso de los grupos fosfocolina altamente hidratados expuestos por estas estructuras superficiales.

Los resultados en el presente documento presentados se presentan, entre otros, como explicación del modo de acción de las soluciones de HA y liposomas descritas en el Ejemplo 1 en el contexto de lentes de contacto. Es decir, e1HA se fija a la superficie de las lentes (p. ej., por adsorción), y los liposomas se combinan después con este HA adherido a la superficie para formar la capa límite robusta, altamente lubricante.

Estos resultados demuestran además que el uso de HA y liposomas para proporcionar lubricidad se realiza de manera eficiente fijando o uniendo HA a la superficie a lubricar (p. ej., una superficie que no adsorbe HA de forma efectiva), de manera que los liposomas interactúan con el HA unido para formar los complejos HA-lípido que comprenden la capa límite altamente lubricante.

Estos resultados proporcionan además una comprensión más clara de la lubricación límite de las articulaciones. Se sabe que la red de colágeno del cartílago articular está impregnada de HA, que con el tiempo se difunde a través de la superficie exterior del cartílago hacia la cavidad sinovial [Klein, J. (2006) Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers Part J-Journal of Engineering Tribology 220, 691-710]. Durante su transporte a través de esta interfaz, el HA aún puede ralentizarse por enredos dentro del cartílago SZ (zona superficial) (como se indica en la Figura 8 de la técnica anterior) o, más probablemente, se mantendrá en la superficie por sus interacciones con la lubricina SZ, y formará un complejo con las fosfocolinas (PC) que son omnipresentes tanto en el cartílago como en el SF. Como se muestra en el presente documento, tales estructuras HA-PC complejadas y fijadas a la superficie pueden proporcionar una lubricación límite robusta con coeficientes de fricción p de aproximadamente 10'3, imitando a los de las principales articulaciones de los mamíferos hasta las presiones más altas en dichas articulaciones.

Estos hallazgos indican que el HA, la lubricina y los fosfolípidos posiblemente actúen juntos para proporcionar la notable lubricación del cartílago articular: La lubricina de la zona superficial es responsable, al menos en parte, de la unión del HA en la superficie del cartílago; el HA unido a la superficie, como se muestra en el presente documento, a su vez forma complejos con los cartílagos/SF PC; y estos complejos límite de HA/PC, actuando a través del mecanismo de lubricación de hidratación, proporcionan la baja fricción que es el sello distintivo de las articulaciones sinoviales saludables, y además explican el reemplazo natural de las capas límite a medida que se desgastan (ya que e1HA que se origina en los condrocitos del cartílago o en el SF penetra y se difunde continuamente a través del espacio del cartílago, o a través de SF, para llegar a la zona superficial y a la superficie exterior del cartílago, donde, sostenido por las lubricinas SZ, puede formar un complejo con fosfolípidos para reponer la capa límite).

Estos hallazgos sugieren además que el tratamiento eficiente de las articulaciones artríticas (p. ej., osteoartríticas) se puede realizar fijando ácido hialurónico a la superficie de una articulación (p. ej., al cartílago) a través de un enlazador diseñado para fijarse al ácido hialurónico y al colágeno (p. ej., colágeno II), y administrando liposomas. Dicho enlazador comprende opcionalmente un péptido de unión a colágeno (p. ej., péptido de unión a colágeno II) para unirse al colágeno en la articulación (p. ej., en el cartílago en la superficie articular) y un grupo funcional o resto que se une de forma covalente y/o no covalente al ácido hialurónico. Opcionalmente, el enlazador comprende un péptido de unión a ácido hialurónico que se une al ácido hialurónico. El ácido hialurónico se administra opcionalmente con al menos un enlazador unido al mismo, es decir, en forma de ácido hialurónico modificado, por ejemplo, ácido hialurónico modificado que comprende al menos un péptido de unión a colágeno (p. ej., péptido de unión a colágeno II).

EJEMPLO 3

LUBRICACIÓN DE TENDONES POR ÁCIDO HIALURÓNICO Y LIPOSOMAS

El ácido hialurónico modificado (HA) se modificó conjugando dopamina (DN) a los grupos de ácido carboxílico de HA mediante una reacción de acoplamiento de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC). E1HA modificado comprendía pues grupos dihidroxifenil (catecol), que se ha informado que promueven la unión a superficies orgánicas (incluidas las superficies que contienen aminas) a través de la formación de enlaces covalentes, así como a superficies inorgánicas a través de una fuerte unión no covalente [Lee et al., PNAS 2006, 103:12999-13003; Brodie et al., Biomedical Materials 2011, 6:015014].

Brevemente, se disolvieron 0,5 gramos de HA en 50 ml de solución de PBS y se ajustó el pH a 5,5 usando una solución de HCl 1 N. En la solución, se añadieron 40 mg (0,05 mmol) de EDC y 94 mg (0,05 mmol) de clorhidrato de dopamina y el pH de la solución de reacción se mantuvo en 5,5 durante 2 horas con HCl 1,0 N y NaOH 1,0 N. Después, la solución se dializó frente a agua durante 2 días y posteriormente se liofilizó, que dio como resultado un polvo blanco.

Los niveles de DN en el conjugado HA-DN se analizaron mediante espectrofotometría ultravioleta (UV) y análisis de resonancia magnética nuclear (RMN). Para análisis UV, se preparó una solución de 1 mg/ml en agua. Para RMN de 1H, la muestra se disolvió en agua deuterada (D2O) durante 3 horas a concentraciones de 2 mg/ml. Los espectros se registraron a 298 K y 500 MHz para el análisis de RMN de 1H. Como lo muestra la espectroscopia UV, apareció una banda de absorción a aproximadamente 280 nm para el conjugado HA-DN, que no se observó para HA sin modificar. Basándose en esta banda, se determinó que la concentración de unidades de dopamina en la solución HA-DN era de aproximadamente 0,075 mg/ml, lo que indicó que el grado de sustitución de la dopamina en el conjugado sintetizado fue de aproximadamente el 19 %. El contenido de catecol (como porcentaje molar, en relación con las unidades de disacárido repetidas de HA) en HA-DN se determinó mediante análisis de RMN a partir del cálculo de la relación de área integral f = a/b, donde a es el área integral de los picos a alrededor de 7 ppm, que corresponde a la cantidad de H en los anillos aromáticos de restos de catecol injertados, y b es el área integral de los picos a aproximadamente 2,0 ppm, que representa la cantidad de H en el metileno del esqueleto polimérico. El grado de dopamina conjugada en el polímero resultante fue de aproximadamente el 18%, según se determinó mediante análisis de RMN, que es consistente con el resultado del análisis UV. Se encontró que otros lotes de HA-DN tenían aproximadamente un 4 % o un 12 % de dopamina conjugada.

El coeficiente de fricción que caracteriza la fricción entre un tendón de pollo y su vaina en condiciones de deslizamiento se determinó preparando muestras de tendón/vaina como se muestra en las Figuras 14A-14E y midiendo la resistencia al deslizamiento usando un sistema de tribómetro representado en la Figura 15.

Los tendones se trataron con soluciones de ácido hialurónico (HA), pequeñas vesículas unilaminares (SUV) de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), SUV de HSPC en combinación con HA, o SUV de HSPC en combinación con HA funcionalizado con dopamina (HA-DOPA, preparado como se ha descrito anteriormente), en solución salina tamponada con fosfato (PBS). Los tendones de control se trataron con PBS sola.

Antes del tratamiento, la fuerza de fricción para todos los tendones se midió en PBS, bajo una fuerza de carga cero para la calibración. Después, la PBS se reemplazó con la solución de tratamiento y el tendón se empapó en la solución de tratamiento a 37 °C durante 20 minutos. Después de 20 minutos, se reemplazó la solución de tratamiento con PBS y se midió la fuerza de fricción entre cada tendón y su vaina.

Como se muestra en las Figuras 16-18, el HA solo y los liposomas de HSPC solo redujeron cada uno el coeficiente de fricción de los tendones, pero la combinación de liposomas de HSPC con HA o HA funcionalizado con dopamina dio como resultado una reducción en el coeficiente de fricción que fue mucho más robusto a ciclos repetidos de fricción que la reducción resultante de HA solo o liposomas de HSPC solo, bajo cargas de 40 gramos (Figuras 16 y 18) y 80 gramos (Figuras 17 y 18). Como se muestra más adelante en el presente documento, e1HA funcionalizado con dopamina dio como resultado una reducción considerablemente mayor en el coeficiente de fricción que e1HA sin modificar.

Estos resultados confirman que los liposomas y polímeros tales como HA reducen sinérgicamente la fricción en sistemas fisiológicos y además indican que los polímeros que comprenden grupos funcionales que mejoran la afinidad por una superficie fisiológica tal como un tejido conectivo son incluso más efectivos para reducir la fricción en tal sistema.

Para evaluar el mecanismo por el cual la HA sin modificar y funcionalizada con dopamina actúa en sinergia con los liposomas, las SUV de HSPC se marcaron con el colorante fluorescente lipófilo DiI (1,1'-dioctadecil-3,3,3'3'-tetrametilindocarbocianina) y la cantidad de lípidos en las superficies de los tendones tratados con HSPC solo o con HA sin modificar y funcionalizada con dopamina se evaluó mediante mediciones de fluorescencia.

Como se muestra en las Figuras 19 y 20A-20C, tanto el HA no modificado como el funcionalizado con dopamina aumentaron la unión de HSPC a las superficies de los tendones, siendo el HA funcionalizado con dopamina considerablemente más efectivo a este respecto que el HA sin modificar. Estos resultados indican que el efecto sinérgico de los liposomas y polímeros como el HA está asociado con la mejora por parte del polímero de la afinidad de los lípidos de los liposomas por una superficie, y que los polímeros con una afinidad mejorada por la superficie son más efectivos para mejorar la afinidad de los lípidos por la superficie.

La unión de los lípidos de los liposomas a superficies adicionales se evaluó mediante mediciones fluorescentes, usando liposomas marcados con DiI como se ha descrito anteriormente, y una superficie de hidrogel de gelatinametacrilato. Se utilizó HA sin modificar, al igual que el HA funcionalizado con diferentes niveles de dopamina, 4 % y 18 % de dopamina (en relación con el número de unidades repetidas (disacárido) de HA).

Como se muestra en la Figura 21, tanto el HA no modificado como el funcionalizado con dopamina aumentaron la unión de HSPC a las superficies de los tendones, con la funcionalización de dopamina de1HA mejorando la capacidad de HA para aumentar la unión de HSPC de una manera que se correlaciona con el nivel de grupos de dopamina.

Estos resultados indican que los polímeros funcionalizados tales como HA-DOPA facilitan la unión de los lípidos de los liposomas a diversas superficies.

EJEMPLO 4

EFECTOS IN VIVO DEL ÁCIDO HIALURÓNICO FUNCIONALIZADO CON DOPAMINA Y LOS LIPOSOMAS

Una solución que contiene 11 mM de vesículas unilaminares pequeñas (SUV) de HSPC y 1,6mg/ml de ácido hialurónico funcionalizado con dopamina (HA-DOPA; preparada de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3) en solución salina tamponada con fosfato (PBS) se inyecta en las articulaciones de los animales. El nivel de grupos de dopamina en HA-DOPA es del 12 % (en relación con el número de unidades repetidas (disacáridos) de HA). Para comparación, las soluciones correspondientes que contienen las SUV de HSPC y ácido hialurónico sin modificar y/o las SUV de HSPC sin HA también se inyectan en las articulaciones de los animales.

Los tiempos de retención de liposomas de HSPC inyectados en articulaciones con HA-DOPA, se comparan con HA sin modificar y/o sin HA, marcando los liposomas con un tinte fluorescente (p. ej., IR-783, obtenido de Sigma-Aldrich) y midiendo la intensidad fluorescente a lo largo del tiempo.

Los parámetros terapéuticos asociados con la disminución de la fricción en las articulaciones se miden opcionalmente para evaluar el efecto de la solución administrada in vivo.

Aunque la invención se ha descrito junto con realizaciones específicas de la misma, resulta evidente que muchas alternativas, modificaciones y variaciones serán obvias para los expertos en la materia. En consecuencia, se pretende que abarque la totalidad de tales alternativas, modificaciones y variaciones que se encuentran dentro del espíritu y del amplio alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en esta memoria descriptiva se incorporan en el presente documento en su totalidad como referencia en la memoria descriptiva, en la misma medida que si cada publicación individual, patente o solicitud de patente se indicara específica e individualmente para incorporarse por referencia en el presente documento. Además, la cita o identificación de cualquier referencia en esta solicitud no debería interpretarse como una admisión de que dicha referencia está disponible como técnica anterior a la presente invención. En la medida en que se usan encabezamientos de sección, no deberían interpretarse como necesariamente limitantes.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un método para reducir el coeficiente de fricción de una superficie, comprendiendo el método fijar al menos un polímero soluble en agua a la superficie, seleccionándose dicho polímero soluble en agua del grupo que consiste en un ácido hialurónico, una polivinilpirrolidona y un óxido de polietileno, y poner en contacto dicho al menos un polímero soluble en agua con liposomas, efectuando así el recubrimiento de la superficie por un lípido anfífilo de dichos liposomas, en donde dicha superficie comprende grupos amina, y dicho al menos un polímero soluble en agua comprende un polímero soluble en agua modificado que comprende además al menos un grupo funcional para fijar de forma covalente dicho polímero a dichos grupos amina.

2. El método de la reivindicación 1, en donde dicha fijación de al menos un polímero soluble en agua a la superficie se efectúa antes de dicho contacto con dicho al menos un polímero soluble en agua con los liposomas.

3. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde dicha fijación de al menos un polímero soluble en agua a la superficie comprende modificar la superficie para obtener una superficie modificada que comprende dichos grupos amina.

4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho polímero soluble en agua es ácido hialurónico.

5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho grupo funcional se selecciona del grupo que consiste en un grupo dihidroxifenilo, un grupo saliente nucleófilo, un aceptador de Michael, haluro de acilo, isocianato, isotiocianato, carboxilato y oxo.

6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho grupo funcional comprende un grupo dihidroxifenilo.

7. El método de la reivindicación 6, en donde dicho polímero soluble en agua modificado es ácido hialurónico conjugado con al menos un resto de dopamina mediante un enlace amida.

8. Una solución que comprende al menos un polímero soluble en agua, liposomas y un excipiente líquido acuoso, siendo la solución para su uso en el tratamiento de un trastorno de la articulación sinovial asociado con un coeficiente de fricción aumentado de una superficie articular en la articulación sinovial, en donde dicho tratamiento comprende reducir un coeficiente de fricción de una superficie articular de acuerdo con el método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. La solución para el uso de la reivindicación 8, en donde dicha trastorno sinovial se selecciona del grupo que consiste en artritis, lesión articular traumática, articulación bloqueada y lesión articular asociada con la cirugía.

10. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o la solución para el uso de la reivindicación 8 o 9, en donde un porcentaje molar de fosfatidilcolina en dichos liposomas es de al menos el 50 %.