CN110612097A

CN110612097A - 脂质体药物递送媒介物

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Publication number: CN110612097A
Application number: CN201880025272.3A
Authority: CN
Inventors: J.克莱恩; R.戈德伯格; W.林
Original assignee: Yeda Research and Development Co Ltd
Current assignee: Yeda Research and Development Co Ltd
Priority date: 2017-02-16
Filing date: 2018-02-16
Publication date: 2019-12-24
Anticipated expiration: 2038-02-16
Also published as: JP7102423B2; WO2018150429A9; EP3582756A1; US20230301915A1; US20190374466A1; CA3052774A1; IL291628B1; IL291628B2; IL268714B; IL268714A; JP2020507597A; US11684578B2; CN110612097B; IL291628A; WO2018150429A1

Abstract

在此公开了用于将治疗活性剂递送至需要其的受试者的脂质体。该脂质体包含：a)至少一种形成双层的脂质；b)具有通式I的聚合化合物：(I)其中m、n、L、X、Y和Z如本文所定义；和c)包含在脂质体中和/或脂质体表面上的治疗活性剂。

Description

脂质体药物递送媒介物

发明领域和背景

本发明在其一些实施方案中涉及治疗，更具体地但非排他地，涉及尤其可用于形成药物递送媒介物的新型聚合化合物。

脂质体已被广泛研究作为药物载体，因为它们可以包含基本上任何种类的药物-包括亲水和疏水分子二者。然而，标准脂质体主要通过单核吞噬细胞系统的细胞从血液中快速除去[Blume & Cevc, Biochim Biophys Acta 1990, 1029, 91-97]。

据报道，与纯(非PEG化)脂质体相比，具有共价连接到磷脂酰乙醇胺的聚乙二醇(PE-PEG)的磷脂酰乙醇胺脂质体的使用导致聚乙二醇化脂质体的长循环时间和高保留[Blume & Cevc, Biochim Biophys Acta - Biomembranes 1990, 1029, 91-97]。聚乙二醇化脂质体用于多柔比星制剂中以治疗癌症(例如Caelyx®, Doxil®) [Charrois &Allen, Biochim Biophys Acta- Biomembranes 2004, 1663, 167-177]。

骨关节炎(OA)是一种退行性关节疾病，伴有关节软骨进行性丧失、软骨下骨硬化、骨赘形成、滑膜变化和滑液量增加而粘度和润滑性能降低[Gerwin et al., Adv Drug Deliv Rev 2006, 58:226-242]。OA是引起巨大负担的最常见的关节炎类型[Hunter etal., Nat Rev Rheumatol 2014, 10:437-441]并且影响了大量人群：例如，大约美国有3000万人; 欧洲有4000万; 和英国有八百五十万人，其中六百万人持续疼痛[Hurley &Carter, Perspect Public Health 2016, 136:67-69]。

通过关节内(IA)注射局部施用药物治疗OA可以减少对药物的全身暴露并提高靶区域的递送效率，同时允许增加治疗剂的水平。各种糖皮质激素和透明质酸(HA)制剂可用于IA治疗，最多只提供短期的短期疼痛缓解。据报道IA注射后药物的半衰期为数小时。这种短的半衰期需要重复注射，这导致患者依从性差，并且将细菌引入关节空间的风险高[Butoescu et al., Eur J Pharm Biopharm 2009, 73:2015-218]。

据报道，通过IA注射施用脂质体包埋的甲氨蝶呤治疗兔中的抗原诱导的关节炎相对于注射游离药物而言导致改善的药效。然而，这种增强的作用限于7天后关节炎的抑制而非21天后关节炎的抑制[Foong & Green, J Pharm Pharmacol 1993, 45:204-209]。据报道，双氯芬酸钠加载到脂质体基质中用于IA施用可抑制抗原诱导的关节炎中的关节肿胀[Turker et al., J Drug Target 2008, 16:51-57]。据报道，包封在脂质微球中的地塞米松棕榈酸酯显示出增强的保留和持久的治疗效果[Labrenz & Rose, Clin Drug Invest2001, 21:429-436; Bonanomi et al., Rheumatol Int 1987, 7:203-212]。脂质体地塞米松棕榈酸酯，在德国以商品名Lipotalon® (Merckle)商购可得，是唯一市售用于IA递送的脂质体制剂，尽管用于IA递送的几种脂质体制剂已进入临床试验[Evans et al., Nat Rev Rheumatol 2014, 10:11-22]。

脂质体制剂的关节内递送具有与由多层囊泡(MLV)媒介物组成的脂质体的多分散性和聚集相关的不可再现性问题，或者在较小单层囊泡(SUV)的情况下快速清除问题[Bonanomi et al., Rheumatol Int 1987, 7:203-212]。注入体内的脂质体聚集体更容易蛋白质吸附，并且被巨噬细胞攻击和去除[Moghimi & Szebeni, Prog Lipid Res 2003,42:463-478]。

关节炎治疗的其他方法包括IA注射透明质酸的粘性补充剂[Evans et al., Nat Rev Rheumatol 2014, 10:11-22]和使用脂质体作为生物润滑剂[Sivan et al.,Langmuir 2010, 26:1107-1116]。

美国专利号8,617,592描述包含两性离子聚(羧基甜菜碱)、聚(磺基甜菜碱)或聚(磷酸甜菜碱)嵌段以及疏水性嵌段的嵌段共聚物和缀合物(其自组装成颗粒)，以及这种颗粒用于递送治疗剂和诊断剂的用途。

公开号为WO2017/109784的国际专利申请描述了包含脂质部分和离子聚合部分(例如pMPC(聚(O-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)磷酰胆碱))部分)的聚合化合物，以及包含这种聚合化合物与形成双层的脂质的组合的双层和脂质体。包含此类聚合化合物的双层和/或脂质体被描述为可用于降低表面的摩擦系数和/或用于抑制生物膜形成。

其他背景技术包括Chen et al. [Science 2009, 323:1698-1702]; Gabizon etal. [Cancer Res 1994, 54:987-982]; Goldberg et al. [Biophys J 2011, 100:2403-2411]; Goldberg et al. [Adv Materials 2011, 23:3517-3521]; Goldberg & Klein[Chem Phys Lipids 2012, 165:374-381]; Harris & Chess [Nat Rev Drug Discov2003, 2:214-221]; Seror et al. [Nat Commun 2015, 6:6497]; Sorkin et al.[Biomaterials 2014, 34:5465-5475]; 国际专利申请号PCT/IL2014/050604 (公开为WO2015/001564), PCT/IL2015/050605 (公开为WO 2015/193887)和PCT/IL2015/050606 (公开为WO 2015/193888); 和以色列专利申请号234929。

发明概述

本发明人现已惊奇地发现，最近设计的脂质衍生的聚合化合物，其中单体包括磷酸酯和铵离子基团二者，可有效地用于将治疗活性剂递送至受试者的身体部位。

本发明的实施方案涉及这些化合物用于药物递送(例如，药物的持续释放)，从而治疗可由该药物治疗的医学病症的用途。

根据本发明一些实施方案的方面，提供了脂质体，其包含：

a)至少一种形成双层的脂质;

b)具有通式I的聚合化合物：

式I

其中：

m为零或正整数；

n是至少1的整数，其中当X不包含磷酸酯基团时，n为至少2；

X是脂质部分；

Y是形成聚合主链的主链单元；

L不存在或是连接部分；和

Z具有通式II：

式II

其中：

A是被取代或未被取代的烃；

B是氧原子或不存在；和

R₁-R₃各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂脂环基、芳基和杂芳基；和

c)包含在脂质体中和/或脂质体表面上的治疗活性剂，

所述脂质体用于将治疗活性剂递送给有此需要的受试者。

根据本发明的一些实施方案，脂质体用于治疗受试者中可由治疗活性剂治疗的医学病症。

根据本发明的一些实施方案，递送包括持续释放治疗活性剂。

根据本发明的一些实施方案，治疗有效剂选自镇痛剂、抗炎剂、抗增殖剂、抗微生物剂和疫苗抗原。

根据本发明的一些实施方案，递送通过肠胃外全身施用实现。

根据本发明的一些实施方案，递送通过关节内施用实现。

根据本发明的一些实施方案，脂质体用于治疗滑膜关节病症。

根据本发明的一些实施方案，滑膜关节病症选自关节炎、滑囊炎、腕管综合征、纤维肌炎、痛风、锁定关节、肌腱炎、创伤性关节损伤和与手术相关的关节损伤。

根据本发明的一些实施方案，治疗活性剂是镇痛剂和/或抗炎剂。

根据本发明的一些实施方案，形成双层的脂质和聚合化合物的摩尔比在5：1至5000：1的范围内。

根据本发明的一些实施方案，Y是被取代或未被取代的亚烷基单元。

根据本发明的一些实施方案，Y是被取代或未被取代的亚乙基单元。

根据本发明的一些实施方案，Y具有式-CR₄R₅-CR₆D-，其中：

当Y是不连接到L或Z的主链单元时，D是R₇；且当Y是连接到L或Z的主链单元时，D是共价键或将Y连接到L或Z的连接基团，该连接基团选自-O-、-S-、亚烷基、亚芳基、亚磺酰基、磺酰基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基和氨基；和

R₄-R₇各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤代、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮化物、偶氮基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、氧代、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基和氨基。

根据本发明的一些实施方案，R₄和R₅各自为氢。

根据本发明的一些实施方案，R₆是氢。

根据本发明的一些实施方案，连接基团选自-O-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-和亚苯基。

根据本发明的一些实施方案，连接基团是-C(=O)O-。

根据本发明的一些实施方案，L是长度为1至10个碳原子的被取代或未被取代的烃。

根据本发明的一些实施方案，L是被取代或未被取代的亚乙基。

根据本发明的一些实施方案，B是氧原子。

根据本发明的一些实施方案，A是长度为1至4个碳原子的被取代或未被取代的烃。

根据本发明的一些实施方案，A是被取代或未被取代的亚乙基。

根据本发明的一些实施方案，R₁-R₃各自独立地为氢或C_1-4-烷基。

根据本发明的一些实施方案，R₁-R₃各自为甲基。

根据本发明的一些实施方案，n为至少3。

根据本发明的一些实施方案，n在5至50的范围内，且m在0至50的范围内。

根据本发明的一些实施方案，Y、L和/或Z的至少一部分包含至少一个靶向部分。

根据本发明的一些实施方案，聚合化合物具有通式Ib：

式Ib

其中：

T是Y的单元，其包含所述至少一个靶向部分；

X和T连接到聚合化合物的远端末端；和

X、Y、L、Z、n和m如通式I所定义，条件是m是正整数。

根据本发明的一些实施方案，脂质选自脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、甘油磷脂、鞘脂和甾醇。

根据本发明的一些实施方案，甘油磷脂选自磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇。

根据本发明的一些实施方案，X具有通式III：

式III

其中：

W₁和W₂各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基和酰基，其中W₁和W₂中的至少一个不是氢；

J是-P(=O)(OH)-O-或不存在；

K是长度为1至10个碳原子的被取代或未被取代的烃，或不存在；

M是选自-O-、-S-、氨基、亚磺酰基、磺酰基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、酰氨基、羧基和磺酰胺的连接基团，或不存在；和

Q是长度为1至10个碳原子的被取代或未被取代的烃，

其中当M不存在时，K也不存在。

根据本发明的一些实施方案，J是-P(=O)(OH)-O-且K选自乙醇胺部分、丝氨酸部分、甘油部分和肌醇部分。

根据本发明的一些实施方案，M是酰氨基。

根据本发明的一些实施方案，J和K不存在且M是羰基。

根据本发明的一些实施方案，Q为二甲基亚甲基(-C(CH₃)₂-)。

根据本发明的一些实施方案，W₁和W₂中的至少一个是长度为10至30个碳原子的烷基、烯基、炔基或酰基。

根据本发明的一些实施方案，脂质部分包含至少一个选自月桂酰、肉豆蔻酰、棕榈酰、硬脂酰、棕榈油酰、油酰和亚油酰的脂肪酸部分。

根据本发明的一些实施方案，脂质体被配制为药物组合物的一部分，该药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。

根据本发明的一些实施方案，载体包含含水液体。

根据本发明的一些实施方案，药物组合物还包含水溶性生物聚合物。

根据本发明的一些实施方案，生物聚合物包含透明质酸。

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文所述的那些类似或等同的方法和材料可用于实践或测试本发明的实施方案，但在下文描述示例性方法和/或材料。如有冲突，将以专利说明书，包括定义为准。另外，材料、方法和实施例仅是说明性的，并非旨在必然限制。

附图的若干视图的简述

仅通过举例的方式，本文中参考附图描述本发明的一些实施方案。现在详细地具体参考附图，强调的是所显示的细节是作为示例且出于说明性讨论本发明的实施方案的目的。在这方面，该描述连同附图使得本领域技术人员清楚可如何实施本发明的实施方案。

在附图中：

图1呈现了显示根据本发明的一些实施方案，在关节内注射荧光标记的透明质酸(左侧小鼠)或具有pMPC部分的荧光标记的氢化大豆磷脂酰胆碱脂质体后147小时的小鼠荧光强度的图像；用荧光染料DiR标记。

图2A-2D呈现了曲线，显示了在关节内注射荧光标记的透明质酸(HA;图2A)或具有2 kDa pMPC部分(图2A中的脂质体-pMPC; 图2B中的HSPC-pMPC)，具有2 kDa pMPC和三甲基铵丙烷部分(图2A中的脂质体-pMPC/TAP; 图2D中的HSPC-TAP/pMPC)或2 kDa PEG部分(图2A中的脂质体-PEG; 图2C中的HSPC-PEG)的荧光标记的氢化大豆磷脂酰胆碱脂质体后，作为时间的函数的小鼠中的荧光信号；指数拟合和95、22和90小时的相关计算半衰期(T1/2)分别示于图2B-2D中；平均脂质体直径为170nm或162nm。

图3呈现了曲线，显示了在具有2 kDa PEG部分的荧光标记的氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)脂质体的关节内注射后，作为时间的函数的小鼠中的荧光信号，以及数据的指数拟合(从中推导26小时的计算半衰期)；平均脂质体直径为170nm。

图4呈现了曲线，显示了在关节内注射平均直径为80nm的荧光标记脂质体后作为时间函数的小鼠中荧光信号，所述脂质体包含氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)或具有2 kDaPEG部分或2 kDa pMPC部分的HSPC，单独或与透明质酸(HA)组合；还呈现了计算的半衰期(T_1/2); 平均脂质体直径为80nm。

图5呈现了曲线，显示了关节内注射具有550 Da PEG部分的荧光标记的氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)脂质体后，作为时间的函数的小鼠中的荧光信号，以及数据的指数拟合(从中推导10小时的计算半衰期)；平均脂质体直径为170nm。

本发明具体实施方案的描述

在详细解释本发明的至少一个实施方案之前，应理解本发明不一定在其应用中限于以下描述中阐述的或通过实施例举例说明的细节。本发明能够具有其他实施方案或以各种方式实践或实施。

在体内研究脂质体时，本发明人偶然发现用脂质衍生的聚合化合物稳定的脂质体，其中单体包括磷酸酯和铵离子基团二者，在体内具有特别长的保留时间。如下面的实施例部分所证明的，本发明人已经发现包含这种聚合化合物的脂质体适合于药物递送，并且与用于药物递送的现有技术PEG化脂质体相比是有利的，例如，表现出比可比较的PEG化脂质体更长的保留时间。

因此，本发明的实施方案涉及这种脂质体作为药物递送媒介物的用途，即涉及包含治疗活性剂的脂质体及其在治疗医学病症中的用途。在一些实施方案中，脂质体用于治疗医学病症，其中期望或需要延长脂质体中治疗活性剂的保留时间。

根据本发明一些实施方案的方面，提供了脂质体，其包含至少一种形成双层的脂质、根据本文所述任何相应实施方案的聚合化合物、和包含在脂质体中和/或脂质体上的治疗活性剂。在一些实施方案中，脂质体用于将治疗活性剂递送至有此需要的受试者。

根据本发明一些实施方案的方面，提供了脂质体在制备用于将治疗活性剂递送给有此需要的受试者的药物中的用途，所述脂质体包含至少一种形成双层的脂质、根据本文所述的任何相应实施方案的聚合化合物、和包含在脂质体中和/或脂质体上的治疗活性剂。

根据本发明一些实施方案的方面，提供了向有需要的受试者递送治疗活性剂的方法，该方法包括向受试者施用脂质体，所述脂质体包含至少一种形成双层的脂质、根据本文所述的任何相应实施方案的聚合化合物、和包含在脂质体中和/或脂质体上的治疗活性剂，从而将治疗活性剂递送至有此需要的受试者。

在根据本文所述任何方面的任何实施方案的一些实施方案中，本文所述的脂质体和/或方法的使用是为了治疗受试者中可由治疗活性剂(根据本文所述的任何相应实施方案)治疗的医学病症。

在根据本文所述任何方面的任何实施方案的一些实施方案中，递送治疗活性剂包括根据本文所述的任何相应实施方案的治疗活性剂的持续释放。

在根据本文所述任何方面的任何实施方案的一些实施方案中，脂质体选择为能够持续释放根据本文所述的任何相应实施方案的治疗活性剂。

如本文所用，治疗活性剂或药物的“递送(delivery)”或“递送(delivering)”(这些术语在本文中可互换使用)是指将治疗活性剂施用于受试者，同时控制所述治疗活性剂在所需身体部位的持续时间和/或比例，这取决于受试者的状况(例如，治疗活性剂理想地发挥治疗效果的身体部位)。因此，术语“递送(delivery)”和“递送(delivering)”(及其语法变体)包括将治疗活性剂靶向特定身体部位，使得更高比例的治疗活性剂到达所述身体部位(例如，使用合适的靶向部分)；和/或控制在体内(例如，在血液中)存在这种治疗活性剂的持续时间—例如，通过持续释放—这可能与这种治疗活性剂在期望的身体部位的持续时间相关(即使在没有特定地靶向该身体部位的情况下)。

如本文所用，“持续释放”是指药剂的制剂，其提供药剂的逐渐和/或延迟(“持续”)释放(例如，从储库例如根据本文所述的任何相应实施方案的脂质体)，导致与如果药剂本身被施用的情况(通过相同的施用途径)相比，药剂以更长的持续时间和/或在更晚的时间(相对于施用)存在于身体部位(例如，全身施用时的血液中，或药剂局部施用的身体部位中)。

例如，在本发明的实施方案的上下文中，本身施用的药剂(不同于持续释放制剂)任选地是指没有根据本发明的实施方案的脂质体并且包含与持续释放制剂相同的载体(如果有)的药剂的制剂。

在一些实施方案中，持续释放的特征在于治疗活性剂的浓度(例如，全身施用时的血液中，或药剂局部施用的身体部位中)，其为最大浓度(Cmax)的至少一半，持续的时间段比导致相同的最大浓度的量的治疗有效药剂本身(例如，如本文所定义的)施用时药剂的相应的时间段(即，药剂浓度至少是最大浓度的一半的时间段)多至少50％。在一些这样的实施方案中，该时间段(对于持续释放)比相应的时间段(对于药剂本身)多至少100％(即两倍)。在一些实施方案中，该时间段(对于持续释放)比相应的时间段(对于药剂本身)多至少200％(即3倍)。在一些实施方案中，该时间段(对于持续释放)比相应的时间段(对于药剂本身)多至少400％(即5倍)。

在一些实施方案中，持续释放的特征在于治疗活性剂的浓度(例如，全身施用时的血液中，或药剂局部施用的身体部位中)，其为最大浓度(Cmax)的至少一半，持续的时间段为至少6小时。在一些这样的实施方案中，该时间段是至少12小时。在一些实施方案中，该时间段是至少24小时。在一些实施方案中，该时间段是至少2天。在一些实施方案中，该时间段是至少4天。在一些实施方案中，该时间段是至少一周。在一些实施方案中，该时间段是至少2周。在一些实施方案中，该时间段是至少4周。

持续释放(根据本文所述的任何相应实施方案)可以允许例如以较低频率施用和/或任何给定施用的更大治疗效果为特征的方案。基于持续释放的持续时间(例如，根据本文所述的任何相应实施方案药剂浓度为最大浓度的至少一半和/或药剂浓度为至少最小有效浓度的时间段)，以及给定药剂的期望最大浓度和最小有效浓度之间的比率(例如，药剂的“治疗窗”)，技术人员将能够容易地确定给定治疗活性剂的合适施用频率。

聚合化合物：

根据本文所述任何实施方案的一些实施方案，脂质体包含的聚合化合物(根据本文所述的任何相应实施方案)具有通式I：

式I

其中：

m为零或正整数；

n是至少1的整数；

X是脂质部分，其中当X不包含磷酸酯基团时，n为至少2；

Y是形成聚合主链的主链单元；

L不存在或是连接部分；和

Z具有通式II：

式II

其中：

A是被取代或未被取代的烃；

B是氧原子或不存在；和

R₁-R₃各自独立地为氢、烷基、环烷基、杂脂环基、芳基或杂芳基，

如下文更详细描述的。

式I也可以在此简单地描述为：

X-[Y(-L-Z)]n[Y]m

其被认为可以与上文的示意描述互换。

在本文，术语“聚合物”是指具有至少2个重复单元(且更优选至少3个重复单元)的化合物，所述重复单元相同或类似。应当了解，当n为至少2时，通式I的化合物根据定义是聚合的，因为它包含至少2个由Y表示的主链单元。

在本文，短语“聚合部分”是指具有通式Ia的聚合化合物(根据本文所述的涉及通式I的任何实施方案)的一部分：

式Ia

其中m、n、Y、L和Z如本文对通式I所定义。

式Ia也可在此简单地描述为：

[Y(-L-Z)]n[Y]m

其被认为可以与上文的示意描述互换。

在本文，短语“聚合化合物”还包括具有如本文所述的“聚合部分”的化合物，其具有一个单元(例如，根据式Ia，其中n为1)，条件是本文所述的脂质部分(例如，由X表示的脂质部分)具有类似单元。例如，当脂质部分包含磷酸酯基团(例如，脂质部分是甘油磷脂部分)，使得脂质部分具有磷酸酯基团且聚合部分的单个单元具有磷酸酯基团时，两个磷酸酯基团可以被视为重复单元。

然而，在优选的实施方案中，n为至少2，使得聚合部分本身具有至少两个单元。在一些实施方案中，n为至少3。

如本文所用，术语“主链单元”是指重复单元，其中多个重复单元的连接(例如顺序连接)形成聚合主链。多个连接的重复单元本身在本文中也称为“聚合主链”。

如式I和Ia中显示，L和Z一起形成主链单元的至少一部分的侧基，为简洁起见，在本文中将该基团简称为“侧基”。

具有侧基的每个主链单元Y(即，由Y(-L-Z)表示的单元，其数量由变量n表示)和不具有侧基的每个主链单元Y(其数量由变量m表示)在本文中也称为“单体单元”。

主链单元可任选地是可聚合单体或单体的可聚合部分的残基。各种可聚合单体和部分将是本领域技术人员已知的，且在聚合时产生的这些单体的残基的结构(例如单体单元)也是本领域技术人员已知的。

“可聚合单体的残基”是指在聚合后保留的可聚合单体和/或可聚合单体的一部分的改性形式。

可聚合单体的一部分可以例如通过缩合反应形成，例如，其中单体中的至少一个原子或基团(例如，氢原子或羟基)，和单体中的任选至少两个原子或基团(例如，氢原子和羟基)被与另一个可聚合单体的共价键取代。

改性形式的可聚合单体可以例如通过开环形成(其中环中的两个原子之间的共价键断裂，且两个原子任选地各自与另一个可聚合单体连接)；和/或通过添加到不饱和键形成，其中两个相邻原子之间的不饱和键断裂(例如，不饱和双键转化为饱和键，或不饱和三键转化为不饱和双键)和两个原子任选地各自连接到另一个可聚合单体。

改性形式的可聚合单体可以基本上由与原始单体相同的原子组成，例如仅在共价键的重排中不同，或可以具有不同的原子组成，例如，其中聚合包括缩合反应(例如，如本文所述)。

主链单元的实例包括但不限于被取代或未被取代的烃(其可以形成被取代或未被取代的烃主链)，例如亚烷基单元；羟基羧酸单元(其可以形成聚酯主链)，例如乙醇酸酯、乳酸酯、羟基丁酸酯、羟基戊酸酯、羟基己酸酯和羟基苯甲酸酯单元；二羧酸单元(其可以与二醇组合形成聚酯主链和/或与二胺组合形成聚酰胺主链)，例如己二酸酯、琥珀酸酯、对苯二甲酸酯和萘二甲酸单元；二醇单元(其可以形成聚醚主链，或与二羧酸组合形成聚酯主链)，例如乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇和双酚A单元；二胺单元(其可以与二羧酸组合形成聚酰胺主链)，例如对苯二胺和亚烷基二胺如己二胺；氨基甲酸酯单元(其可形成聚氨酯主链)；氨基酸残基(其可形成多肽主链)；和糖残基(其可以形成多糖主链)。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，Y是被取代或未被取代的亚烷基单元。

在一些实施方案中，Y是被取代或未被取代的亚乙基单元，即长度为2个原子的亚烷基单元。

其中Y是被取代或未被取代的亚乙基单元的聚合主链可以任选地是例如通过聚合乙烯(CH₂=CH₂)和/或其被取代的衍生物(在本文中也称为“乙烯基单体”)形成的聚合主链。这种聚合是一种非常充分研究的程序，且本领域普通技术人员将知道许多实现这种聚合的技术。

应当理解，本文所述的涉及通过聚合形成的聚合主链的任何实施方案包括具有可通过这种聚合形成的结构的任何聚合主链，而不管聚合主链是否在实践中通过这种聚合(或任何其它类型的聚合)形成。

如本领域众所周知的，乙烯和被取代的乙烯衍生物的不饱和键在聚合时变得饱和，使得聚合主链中的主链单元是饱和的，尽管它们可以被称为与它们类似的不饱和化合物的单元(例如，“乙烯基单体”或“烯烃单体”)。

可以由不饱和单体如乙烯基单体和烯烃单体形成的聚合物也称为术语“聚乙烯”和“聚烯烃”。

在本文，“未被取代的”亚烷基单元(例如，亚乙基单元)是指除了本文讨论的侧基(表示为(-L-Z))外不具有任何取代基的亚烷基单元。也就是说，如果在亚烷基单元上的任何其它位置上没有取代基，则认为连接到上述侧基的亚烷基单元是未被取代的。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，Y具有式-CR₄R₅-CR₆D-。

当Y是不连接到L或Z(即，到本文所述的侧基)的主链单元时，D是R₇(端基，如本文所定义)；当Y是连接到L或Z的主链单元时，D是共价键或连接Y到L或Z的连接基团。连接基团可任选地为-O-、-S-、亚芳基、亚磺酰基、磺酰基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基或氨基。

R₄-R₇各自独立地为氢、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤代、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮化物、偶氮基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、氧代、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基或氨基。

在本文，短语“连接基团”描述连接到化合物中的两个或更多个部分的基团(例如，取代基)。

在本文，短语“端基”描述通过其一个原子连接到化合物中的单个部分的基团(例如，取代基)。

当R₄-R₆各自为氢，且D为共价键或连接基团时，Y为(经由D)连接到本文所述的侧基的未被取代的亚乙基。

当R₄-R₇各自为氢(且D为R₇)时，Y为不连接到本文所述的侧基的未被取代的亚乙基。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，R₄和R₅各自为氢。这些实施方案包括由许多广泛使用的乙烯基单体(包括乙烯)形成的聚合主链，该单体包括例如烯烃(例如乙烯、丙烯、1-丁烯、异丁烯、4-甲基-1-戊烯)、氯乙烯、苯乙烯、乙酸乙烯酯、丙烯腈、丙烯酸酯及其衍生物(例如丙烯酸酯、丙烯酰胺)和甲基丙烯酸酯及其衍生物(例如甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺)。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，R₆是氢。在一些这样的实施方案中，R₄和R₅各自为氢。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，R₆是甲基。在一些这样的实施方案中，R₄和R₅各自为氢。在一些这样的实施方案中，主链单元是甲基丙烯酸酯或其衍生物(例如甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺)的单元。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，由变量D表示的连接基团是-O-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-或亚苯基。在示例性实施方案中，D是-C(=O)O-。

例如，当D为-O-时，主链单元可任选地为乙烯醇衍生物(例如，乙烯醇单元的酯或醚)；当D是-C(=O)O-时，为丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯衍生物(例如丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单元的酯)；当D是-C(=O)NH-时，为丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺单元；和/或当D是亚苯基时，为苯乙烯衍生物(例如被取代的苯乙烯单元)。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，L是长度为1至10个碳原子的被取代或未被取代的烃。在一些实施方案中，烃是未被取代的。在一些实施方案中，烃是直链的未被取代的烃，即-(CH₂)_i-，其中i是1至10的整数。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，L是被取代或未被取代的亚乙基。在一些实施方案中，L是未被取代的亚乙基(-CH₂CH₂-)。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，B是氧原子。在一些这样的实施方案中，L是根据本文所述的任何相应实施方案的烃(即，L不是不存在)，且Z是连接到L的磷酸酯基团。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，B不存在。在一些这样的实施方案中，L是根据本文所述的任何相应实施方案的烃(即，L不是不存在)，且Z是连接到L的膦酸酯基团。在一些实施方案中，L也不存在，使得式II的磷原子直接连接到Y。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，A是长度为1至4个碳原子的被取代或未被取代的烃。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，A是未被取代的烃。在一些这样的实施方案中，未被取代的烃的长度为1至4个碳原子。在一些实施方案中，烃是直链的未被取代的烃，即-(CH₂)_j-，其中j是1至4的整数。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，A是被取代或未被取代的亚乙基。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，A是未被取代的亚乙基(-CH₂CH₂-)。在这种实施方案中，具有通式II的部分(由变量Z表示)与磷酸乙醇胺或磷酸胆碱部分类似或相同。磷酸乙醇胺和磷酸胆碱部分存在于许多天然存在的化合物(例如，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺)中。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，A是被C-羧基取代的亚乙基。在一些实施方案中，C-羧基连接到与式II中所示的氮原子相邻的碳原子(而不是连接到所示的氧原子的碳原子)。在这种实施方案中，具有通式II的部分(由变量Z表示)与磷酸丝氨酸部分类似或相同。磷酸丝氨酸存在于许多天然存在的化合物(例如磷脂酰丝氨酸)中。

不受任何特定理论的束缚，认为与天然存在的部分(例如磷酸胆碱、磷酸乙醇胺和/或磷酸丝氨酸)类似或相同的部分可以是特别生物相容的。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，R₁-R₃(通式II中所示的氮原子的取代基)各自独立地为氢或C_1-4-烷基。在一些实施方案中，R₁-R₃各自独立地为氢或甲基。在一些实施方案中，R₁-R₃各自为甲基。在一些这样的实施方案，R₁-R₃各自为氢。

变量n可以被认为表示主链单元(由变量Y表示)的数量，其被由(-L-Z)表示的侧基取代，且变量m可以被认为表示未被这种侧基取代的主链单元的数量。总和n+m可以被认为表示聚合主链中的主链单元的总数。比率n/(n+m)可以被认为表示被由(-L-Z)表示的侧基取代的主链单元的分数。

被侧基取代的主链单元Y可以与未被侧基取代(例如，当m为至少1时)的主链单元Y相同或不同。

多个(由变量n表示)被侧基取代的主链单元Y可以彼此相同或彼此不同。

另外，连接到多个主链单元Y的多个(由变量n表示)侧基(-L-Z)可以彼此相同或彼此不同(例如，A、B、R₁、R₂、R₃和L中的任何一个或多个的身份可以不同)。

在其中多于一个主链单元Y未被本文所述的侧基取代(即，当m大于1时)的本文所述的任何实施方案中，被侧基取代的多个(由变量m表示)主链单元Y可以彼此相同或彼此不同。

被侧基取代的主链单元的类型的数量、未被侧基取代的主链单元的类型的数量(如果存在任何这样的单元)和/或聚合部分中的侧基的类型的数量可以各自独立地是任何数字(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更大)。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，聚合部分是共聚物部分，即聚合部分包含至少两种不同类型的单体单元。不同类型的单体单元的不同之处可以在于它们是否包含根据本文所述的任何相应实施方案的侧基(-L-Z)(例如，当m为至少1时)，不同之处可以在于主链单元Y的类型，和/或不同之处可以在于侧基(-L-Z)的类型。

例如，在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，每个Y(-L-Z)单元中的主链单元Y可以任选地相同或不同，而L和Z部分在Y(-L-Z)单元中是相同的。在一些这样的实施方案中，未被侧基取代的主链单元(如果存在任何这样的单元)可任选地与每个Y(-L-Z)单元中的主链单元Y相同。或者，未被侧基取代的主链单元(如果存在任何这样的单元)可任选地与每个Y(-L-Z)单元中的主链单元Y不同(而在未被侧基取代的所有主链单元中任选地相同)。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，每个Y(-L-Z)单元中的L部分可任选地相同或不同，而主链单元Y和Z部分在Y(-L-Z)单元中是相同的。在一些这样的实施方案中，未被侧基取代的主链单元(如果存在任何这样的单元)可任选地与每个Y(-L-Z)单元中的主链单元Y相同。或者，未被侧基取代的主链单元(如果存在任何这样的单元)可任选地与每个Y(-L-Z)单元中的主链单元Y不同(而在未被侧基取代的所有主链单元中任选地相同)。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，每个Y(-L-Z)单元中的Z部分可以任选地相同或不同，而主链单元Y和Z部分在Y(-L-Z)单元中是相同的。在一些这样的实施方案中，未被侧基取代的主链单元(如果存在任何这样的单元)可任选地与每个Y(-L-Z)单元中的主链单元Y相同。或者，未被侧基取代的主链单元(如果存在任何这样的单元)可任选地与每个Y(-L-Z)单元中的主链单元Y不同(而在未被侧基取代的所有主链单元中任选地相同)。

在其中所述聚合部分是共聚物部分的本文所述的任何实施方案中，任何两种或更多种不同类型的单体单元可以在整个聚合部分中随机或非随机地分布。当不同类型的单体单元非随机分布时，共聚物可以是以任意非随机分布为特征的共聚物，例如交替共聚物、周期共聚物和/或嵌段共聚物。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，聚合部分的单体单元的至少一部分包含靶向部分(根据本文所述的涉及靶向部分的任何实施方案)。

靶向部分可任选地被根据本文所述的任何相应实施方案的主链单元Y、根据本文所述的任何相应实施方案的连接部分L，和/或根据本文所述的任何相应实施方案的部分Z包含，例如，其中根据本文所述的任何相应实施方案的取代基包含靶向部分(并任选地由其组成)。例如，在其中主链单元Y的至少一部分具有式–CR₄R₅-CR₆D-(如本文在任何相应实施方案中所述)的一些实施方案中，R₄-R₆和D中的任何一个或多个(任选其中D是如本文所述的R₇)包含根据本文所述的任何相应实施方案的靶向部分(例如，其中R₄-R₆和D中的任何一个或多个是被取代的基团，包含作为靶向部分的取代基)，和任选地任何一个或多个R₄-R₆和D是靶向部分。然而，包含含有靶向部分(且任选地由其组成)的取代基的单体单元的许多其它结构也被本发明的实施方案涵盖。

当Y是不连接到L或Z(即，到如本文所述的侧基)的主链单元时，D是R₇(端基，如本文所定义)；且当Y是连接到L或Z的主链单元时，D是共价键或连接Y到L或Z的连接基团。连接基团可任选地为-O-、-S-、亚芳基、亚磺酰基、磺酰基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基或氨基。

在一些实施方案中，聚合部分是共聚物部分，其中至少一种类型的单体单元包含靶向部分(根据本文所述的任何相应实施方案)，且至少一种类型的单体单元不包含这样的靶向部分。包含靶向部分的单体单元的分布可以根据共聚物部分中的单体单元的本文所述的任何分布(例如，随机、交替、周期共聚物和/或嵌段共聚物)。

在其中单体单元的一部分包含靶向部分的本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，包含靶向部分的单体单元平均更靠近脂质部分远端的聚合部分的末端，例如，包含靶向部分的单体单元与脂质部分的平均距离(在沿聚合部分的主链的原子或主链单元中测量)大于其它单体单元与脂质部分的平均距离。

在一些实施方案中，包含靶向部分的单体单元的至少一部分(和任选地全部)接近(且任选地在)脂质部分远端的聚合部分的末端形成(一个或多个单体单元的)嵌段。在一些这样的实施方案中，共聚物部分含有包含靶向部分的单个单体单元，且所述单体单元在脂质部分远端的聚合部分的末端。

不受任何特定理论的束缚，假设位于脂质部分远端的靶向部分可以更有效作为靶向部分(例如，更有效结合到靶)，例如由于靶向部分空间屏蔽(例如，通过与脂质部分缔合的表面)较少，且因此更多地暴露到水性环境中的靶并因此能够更好地与水性环境中的靶接触。

在备选实施方案中，聚合部分不包含根据任何相应实施方案的本文所述的靶向部分。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，被由(-L-Z)表示的侧基取代的主链单元(由变量Y表示)的百分比(由式100%*n/(n+m)表示)为至少20%。在一些实施方案中，被前述侧基取代的主链单元的百分比为至少30%。在一些实施方案中，被前述侧基取代的主链单元的百分比为至少40%。在一些实施方案中，被前述侧基取代的主链单元的百分比为至少50%。在一些实施方案中，被前述侧基取代的主链单元的百分比为至少60%。在一些实施方案中，被前述侧基取代的主链单元的百分比为至少70%。在一些实施方案中，被前述侧基取代的主链单元的百分比为至少80%。在一些实施方案中，被前述侧基取代的主链单元的百分比为至少90%。在一些实施方案中，被前述侧基取代的主链单元的百分比为至少95%。在一些实施方案中，被前述侧基取代的主链单元的百分比为至少98%。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，m为0，使得每个主链单元(由变量Y表示)被由(-L-Z)表示的侧基取代。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，n为至少5。在一些实施方案中，n为至少10。在一些实施方案中，n为至少15。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，n在2至1,000的范围内。在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，n在2至500的范围内。在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，n在2至200的范围内。在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，n在2至100的范围内。在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，n在2至50的范围内。在一些这样的实施方案中，m为0。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，n在3至1,000的范围内。在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，n在3至500的范围内。在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，n在3至200的范围内。在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，n在3至100的范围内。在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，n在3至50的范围内。在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，n在5至50的范围内。在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，n在10至50的范围内。在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，n在10至25的范围内。在一些这样的实施方案中，m为0。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，m在0至1,000的范围内。在一些这样的实施方案中，n在2至1,000的范围内，使得主链单元的总数在2至2,000的范围内。在一些这样的实施方案中，n在3至1,000的范围内。在一些实施方案中，n在3至500的范围内。在一些实施方案中，n在3至200的范围内。在一些实施方案中，n在3至100的范围内。在一些实施方案中，n在3至50的范围内。在一些实施方案中，n在5至50的范围内。在一些实施方案中，n在10至50的范围内。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，m在0至500的范围内。在一些这样的实施方案中，n在2至1,000的范围内。在一些这样的实施方案中，n在3至1,000的范围内。在一些实施方案中，n在3至500的范围内。在一些实施方案中，n在3至200的范围内。在一些实施方案中，n在3至100的范围内。在一些实施方案中，n在3至50的范围内。在一些实施方案中，n在5至50的范围内。在一些实施方案中，n在10至50的范围内。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，m在0至200的范围内。在一些这样的实施方案中，n在2至1,000的范围内。在一些这样的实施方案中，n在3至1,000的范围内。在一些实施方案中，n在3至500的范围内。在一些实施方案中，n在3至200的范围内。在一些实施方案中，n在3至100的范围内。在一些实施方案中，n在3至50的范围内。在一些实施方案中，n在5至50的范围内。在一些实施方案中，n在10至50的范围内。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，m在0至100的范围内。在一些这样的实施方案中，n在2至1,000的范围内。在一些这样的实施方案中，n在3至1,000的范围内。在一些实施方案中，n在3至500的范围内。在一些实施方案中，n在3至200的范围内。在一些实施方案中，n在3至100的范围内。在一些实施方案中，n在3至50的范围内。在一些实施方案中，n在5至50的范围内。在一些实施方案中，n在10至50的范围内。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，m在0至50的范围内。在一些这样的实施方案中，n在2至1,000的范围内。在一些这样的实施方案中，n在3至1,000的范围内。在一些实施方案中，n在3至500的范围内。在一些实施方案中，n在3至200的范围内。在一些实施方案中，n在3至100的范围内。在一些实施方案中，n在3至50的范围内。在一些实施方案中，n在5至50的范围内。在一些实施方案中，n在10至50的范围内。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，m在0至20的范围内。在一些这样的实施方案中，n在2至1,000的范围内。在一些这样的实施方案中，n在3至1,000的范围内。在一些实施方案中，n在3至500的范围内。在一些实施方案中，n在3至200的范围内。在一些实施方案中，n在3至100的范围内。在一些实施方案中，n在3至50的范围内。在一些实施方案中，n在5至50的范围内。在一些实施方案中，n在10至50的范围内。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，m在0至10的范围内。在一些这样的实施方案中，n在2至1,000的范围内。在一些这样的实施方案中，n在3至1,000的范围内。在一些实施方案中，n在3至500的范围内。在一些实施方案中，n在3至200的范围内。在一些实施方案中，n在3至100的范围内。在一些实施方案中，n在3至50的范围内。在一些实施方案中，n在5至50的范围内。在一些实施方案中，n在10至50的范围内。

根据本文任何实施方案的脂质部分(由本文式I中的变量X表示)可以连接到根据本文涉及聚合部分描述的任何实施方案的聚合部分。

脂质部分可任选地衍生自本领域已知的任何脂质(包括但不限于天然存在的脂质)。从脂质衍生脂质部分可任选地由用在通式I中通过[Y(-L-Z)]n[Y]m表示的聚合部分(即，由通式Ia表示的聚合部分)取代在脂质的任何位置的氢原子组成。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，脂质部分(根据本文所述的任何相应实施方案)连接到Y(-L-Z)单元(根据本文所述的涉及Y、L和/或Z的任何实施方案)，即被本文所述的侧基取代的主链单元(例如，而不是未被侧基取代的主链单元)。

可替代地或另外地，在本文所述的任何实施方案的一些实施方案(其中m为至少1)中，脂质部分(根据本文所述的任何相应实施方案)可任选地连接到未被本文所述的侧基取代的主链单元(Y)(例如，而不是连接到被侧基取代的主链单元)。例如，聚合部分可任选地为共聚物，其中连接到脂质部分的主链单元的身份在分子之间随机变化。因此，式I中的X连接到被侧基(即Y-(L-Z))取代的主链单元而不是连接到未被取代的主链单元Y的描述是任意的，并非旨在限制性的。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，脂质部分是作为脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、甘油磷脂、鞘脂或甾醇的脂质的部分。在一些实施方案中，脂质是甘油磷脂。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，脂质部分包含至少一个脂肪酸部分(例如，衍生自脂肪酸的酰基)。脂肪酸部分可以衍生自饱和或不饱和脂肪酸。例如，脂质部分可以由脂肪酸部分组成，或是包含一个脂肪酸部分的甘油单酯部分、包含两个脂肪酸部分的甘油二酯部分，或包含三个脂肪酸部分的甘油三酯部分。

可任选地由脂质部分包含的脂肪酸部分的实例包括但不限于月桂酰、肉豆蔻酰、棕榈酰、硬脂酰、棕榈油酰、油酰和亚油酰。

甘油磷脂的合适实例包括但不限于磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，由变量X表示的脂质部分具有通式III：

式III

W₁和W₂各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基或酰基，其中W₁和W₂中的至少一个不是氢；

J是-P(=O)(OH)-O-，或J不存在(使得K直接连接到甘油部分的所示氧原子)；

K是长度为1至10个碳原子的被取代或未被取代的烃；或K不存在(使得M直接连接至J，或当J不存在时，M直接连接至甘油部分的所示氧原子)；

M是连接基团，其为-O-、-S-、氨基、亚磺酰基、磺酰基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、酰氨基、羧基或磺酰胺，或M不存在；和

Q是长度为1至10个碳原子的被取代或未被取代的烃，且连接到根据本文所述的任何相应实施方案的聚合主链的主链单元。

当M不存在时，K也不存在，并且Q直接连接到J，或者当J不存在时，Q直接连接到甘油部分的所描绘的氧原子。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，W₁和W₂之一是氢，而另一个不是氢。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，W₁和W₂都不是氢。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，W₁和W₂中的至少一个是烷基、烯基、炔基或酰基，其长度为10至30个碳原子。在一些实施方案中，W₁和W₂中的每一个的长度为10至30个碳原子。

可任选独立地用作W₁和/或W₂的酰基的实例包括但不限于月桂酰、肉豆蔻酰、棕榈酰、硬脂酰、棕榈油酰、油酰和亚油酰。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，J是-P(=O)(OH)-O-(例如，脂质部分是甘油磷脂)。

在本文，由变量K表示的烃的长度是指分离J和M的原子数(即，沿着J和M之间的最短路径)，如式III所示。

当K是被取代的烃时，M可以连接到烃本身的碳原子，或连接到烃的取代基。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，K是乙醇胺部分(例如，-CH₂-CH₂-NH-，或连接到氮原子的-CH₂-CH₂-)，丝氨酸部分(例如，-CH₂-CH(CO₂H)-NH-，或连接到氮原子的-CH₂-CH(CO₂H)-)，甘油部分(例如-CH(OH)-CH(OH)-CH-O-)和肌醇部分(例如，-环己基(OH)₄-O-)。在一些实施方案中，J是-P(=O)(OH)-O-。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，M是酰氨基，任选地-C(=O)NH-。

在一些实施方案中，酰氨基的氮原子连接到K。在一些这样的实施方案中，K是本文所述的乙醇胺或丝氨酸部分。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，J不存在(例如，其中甘油脂质不是甘油磷脂)。在一些这样的实施方案中，K也不存在，使得M直接连接到甘油部分的所描绘的氧原子上，或者当M也不存在时，Q直接连接到甘油部分的所描绘的氧原子上(例如，其中甘油脂质是单酰基甘油衍生物或二酰基甘油衍生物)。在一些实施方案中，M是羰基连接基团，使得M与甘油部分的上述氧原子的连接是通过酯键连接的。

在本文所述任何实施方案的一些实施方案中，Q是被取代或未被取代的亚甲基。在一些这样的实施方案中，M包含羰基(即C(=O))连接基团。在一些实施方案中，M是酰氨基(其包含羰基和氮原子)。在一些实施方案中，C(=O)(例如酰氨基的C(=O))与Q连接。在一些实施方案中，M由羰基连接基团组成。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，Q是被一个或两个取代基取代的亚甲基。在一些实施方案中，亚甲基被一个或两个烷基(例如C_1-4-烷基)取代。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，Q是被两个取代基取代的亚甲基。在一些实施方案中，亚甲基被两个烷基(例如C_1-4-烷基)取代。在一些实施方案中，烷基是甲基，使得Q是二甲基亚甲基(-C(CH₃)₂-)。

如本文实施例章节中例示，由变量Q表示的被取代的亚甲基(例如，二取代的亚甲基)特别适合于参与聚合反应(例如，作为引发剂)，因为在亚甲基上的自由基和/或离子可以通过其一个或多个取代基稳定。

如本文进一步例示，酰氨基(由变量M表示)的形成可以用作将上述被取代的亚甲基连接到脂质(例如，天然存在的脂质)例如磷脂酰乙醇胺或磷脂酰丝氨酸的便利方式。

如本文进一步例示，在羰基(例如，由M包含)和脂质的氧原子(例如，甘油部分的氧原子)之间形成酯键可以作为连接上述取代的亚甲基至脂质(例如，天然存在的脂质)例如单酰基甘油、二酰基甘油、磷脂酰甘油或磷脂酰肌醇的便利方式。

靶向部分：

如上所述，在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，单体单元的至少一部分包含靶向部分(根据本文所述的涉及靶向部分的任何实施方案)。

在本文，“靶向部分”是指能够使化合物(例如，根据本发明的一些实施方案的化合物)与选择的物质和/或材料(在本文中称为“靶”)接近的部分。靶任选地是细胞(例如，与增殖性疾病或病症相关联的增殖细胞)，其中接近使得靶向部分促进化合物连接和/或内化到靶细胞中，且使得化合物可以发挥治疗作用。

在其中m为至少1的本文所述的任何实施方案中，根据本文所述的任何相应实施方案，包含靶向部分的单体单元(其数量由变量m表示)的至少一部分是不包含由(-L-Z)表示的侧基的单体单元。在一些这样的实施方案中，包含靶向部分的每个单体单元(根据本文所述的任何相应实施方案)是包含由(-L-Z)表示的侧基的单体单元(即，被(-L-Z)取代的主链单元Y)，即，包含由(-L-Z)表示的侧基的单体单元无一包含上述靶向部分。

在其中m为至少1的本文所述的任何实施方案中，不包含由(-L-Z)表示的侧基的每个单体单元(其数量由变量m表示)包含靶向部分(根据本文所述的任何相应实施方案)。在一些这样的实施方案中，包含靶向部分的每个单体单元(根据本文所述的任何相应实施方案)是不包含由(-L-Z)表示的侧基的单体单元，即，包含由(-L-Z)表示的侧基的单体单元无一包含上述靶向部分，且不包含由(-L-Z)表示的侧基的每个单体单元包含上述靶向部分。

在其中m为至少1的本文所述的任何实施方案中，包含靶向部分的单体单元可基本上由被一个或多个靶向部分(根据本文所述的任何相应实施方案)取代的主链单元Y (根据本文所述的任何相应实施方案)组成。

包含靶向部分的单体单元的主链单元Y在结构上可任选地与聚合部分(根据本文所述的任何相应实施方案)中的其它单体单元的主链单元Y不同(任选地显著不同)。

在其中m为至少1的本文所述的任何实施方案中，聚合部分包含含有靶向部分的单体单元，且所述单体单元在脂质部分远端的聚合部分的末端。在这样的实施方案中，由通式I表示的化合物具有式Ib：

式Ib

其中：

T是包含靶向部分的单体单元(根据本文所述的任何相应实施方案)；

X和T连接到由[Y(-L-Z)]n[Y]m-1表示的部分的远端末端；和

X、Y、L、Z、n和m根据本文所述的涉及通式I的任何实施方案定义，条件是m为至少1。

应当理解，式Ib中的T是式I和Ia中由Y表示的单体单元的类型(即，不具有由(-L-Z)表示的侧基)，以及由Y而非T表示的单体单元(即，不具有由(-L-Z)表示的侧基)的数量由值m-1表示，使得如在式I和la中，不具有由(-L-Z)表示的侧基的单体单元的总数，包括T，由变量m表示。

在一些实施方案中，m为1，使得m-1为0，且由式Ib表示的化合物因此具有式：X-[Y(-L-Z)]n-T，其中L、T、X、Y、Z和n根据本文所述的任何实施方案定义。

包含根据本文所述的任何相应实施方案的靶向部分的单体单元可任选地如下制备：制备包含靶向部分的单体，并使用所述单体来制备本文所述的聚合部分(例如，通过根据本文所述的任何相应实施方案的单体聚合)和/或在制备聚合部分(例如，通过根据本文所述的任何相应实施方案的单体聚合)之后使用本领域已知的任何合适技术，包括但不限于缀合技术改性聚合部分中的单体单元。

在本文所述的涉及靶向部分的任何实施方案的一些实施方案中，靶向部分不包含具有通式II的部分(根据本文所述的任何相应实施方案)。例如，即使由通式II表示的部分能够与如本文所述的靶形成键，在一些实施方案中，短语“靶向部分”应当理解为涉及不同于由变量Z (具有通式II)表示的部分的部分。

在本文所述的任何一个实施方案的一些实施方案中，选择由(-L-Z)表示的侧基使得不与靶形成键和/或使得不包括本文在任何一个相应实施方案中描述的靶向部分的结构和/或性质。例如，在其中包含亲核基团(根据本文所述的任何相应实施方案)例如胺基团的靶向部分能够与靶形成键(例如，共价键)的实施方案中，任选地选择变量Z(具有通式II)，使得所描述的胺/铵基团是叔胺/铵(即，R₁-R₃中的不超过一个是氢)或季铵(即，R₁-R₃都不是氢)，优选季铵(例如，包含三甲基氨基，例如在磷酸胆碱中)。叔胺基团，且尤其是季铵基团，可以是比伯胺和仲胺基团显著更低反应性的亲核基团。

在本文所述的涉及靶向部分的任何实施方案的一些实施方案中，靶向部分包含至少一个能够与物质和/或材料(在本文中称为“靶”)，例如在靶的表面(例如，细胞和/或组织的表面)形成共价键或非共价键(优选选择性非共价键)的官能团(且任选地由其组成)。

在本文，短语“官能团”包括本文所述的任何大小和任何官能性(例如，能够与靶形成共价键或非共价键的任何官能性)的化学基团和部分。

根据本文所述的任何相应实施方案的非共价键可任选地通过非共价相互作用实现，例如但不限于静电吸引、疏水键、氢键和芳族相互作用。

在一些实施方案中，靶向部分包含能够形成对靶具有选择性的非共价键的官能团，例如，靶向部分和/或官能团对靶的亲和力(例如，基于解离常数确定)大于靶向部分和/或官能团对大多数(或所有)能够与靶向部分形成非共价键的其它化合物的亲和力。

在本文所述的任何一个实施方案的一些实施方案中，一个或多个官能团能够与存在于靶(例如，根据本文所述的任何相应实施方案的靶)上的一个或多个特定官能团(例如，羟基、胺、硫代羟基和/或氧代基团)形成共价键。

能够与靶(根据本文所述的任何相应实施方案)形成共价键的官能团(在靶向部分中)的实例和它们能够形成的共价键的类型包括但不限于：

亲核基团例如硫代羟基、胺(例如伯胺或仲胺)和羟基，其可以与靶中的例如亲核离去基团(例如，本文所述的任何亲核基团)、迈克尔受体(例如，本文所述的任何迈克尔受体)、酰基卤、异氰酸酯和/或异硫氰酸酯(例如，如本文所述)形成共价键；

亲核离去基团如卤素、叠氮化物(-N₃)、硫酸酯、磷酸酯、磺酰基(例如甲磺酰基、甲苯磺酰基)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(例如，NHS酯)、磺基-N-羟基琥珀酰亚胺和酸酐，其可以与靶中的例如亲核基团(例如，如本文所述)形成共价键；

迈克尔受体如烯酮(例如马来酰亚胺、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺)、硝基和乙烯基砜，其可以与靶中的例如亲核基团(例如，如本文所述)，任选地硫代羟基形成共价键；

二羟基苯基(根据本文所述的任何相应实施方案)，其可以与如本文所述的靶中的例如亲核基团(例如，如本文所述)和/或被取代或未被取代的苯基(例如，另一个二羟基苯基)形成共价键；

酰基卤(-C(=O)-卤素)、异氰酸酯(-NCO)和异硫氰酸酯(-N=C=S)基团，其可以与靶中的例如亲核基团(例如，如本文所述)形成共价键；

羧酸(-C(=O)OH)基团，其可以与靶中的例如羟基形成共价键以在靶中形成酯键和/或胺基(例如，伯胺)以形成酰胺键(任选通过与偶联试剂如碳二亚胺反应)；和/或羧酸基团在靶中且可以分别与靶向部分中的胺或羟基形成酰胺或酯键；

氧代基团(任选地在醛基(-C(=O)H))中，其可以与靶中的胺基(例如伯胺)形成共价亚胺键；和/或氧代基团(任选地在醛基中)在靶中且可以与靶向部分中的胺基形成共价亚胺键；和/或

硫代羟基，其可以与靶中的硫代羟基形成共价二硫(-S-S-)键。

可以任选地使用本领域已知的任何合适的缀合技术进行单体(例如，在聚合之前)或聚合部分的单体单元(例如，在聚合之后)的改性以包含本文所述的任何官能团。技术人员将能够容易地为任何待改性的给定分子选择合适的技术。

在本文，术语“二羟基苯基”是指芳基(如本文所定义)，其为在其任何位置被两个羟基取代的苯基。苯基可任选地被另外的取代基(其可任选地包含另外的羟基)取代，从而形成被取代的二羟基苯基；或可替代地，苯基不包含除所述两个羟基外的取代基，使得二羟基苯基是未被取代的二羟基苯基。

在本文所述的任何一个实施方案的一些实施方案中，二羟基苯基是邻-二羟基苯基(其中羟基在相邻位置连接到苯基)或对-二羟基苯基(其中羟基连接到苯环的相对侧)，各自为被取代或未被取代的二羟基苯基。在一些这样的实施方案中，邻-二羟基苯基或对-二羟基苯基是未被取代的二羟基苯基。

根据Lee等[PNAS 2006, 103:12999-13003]、Brodie等[Biomedical Materials2011, 6:015014]和/或国际专利申请PCT/IL2015/050606(公开为WO2015/193888)对于二羟基苯基(儿茶酚)基团描述的任何一种或多种连接机理，根据本文所述的任何相应实施方案的二羟基苯基可任选地共价和/或非共价键合到靶上，所述参考文献各自的内容以其整体并入，且特别是关于由二羟基苯基(儿茶酚)基团与表面形成的键的内容。

在本文所述的任何一个实施方案的一些实施方案中，能够与靶形成键的官能团是能够与胺基，任选伯胺基形成共价键的官能团。在一些这种实施方案中，靶包含一个或多个氨基酸或氨基酸残基，例如任何长度的肽或多肽(例如，至少两个氨基酸残基，例如蛋白质)，且胺基可任选地是赖氨酸侧链胺基和/或N-末端胺基。在一些实施方案中，靶包含细胞外基质蛋白质，例如胶原蛋白。在一些实施方案中，靶包括软骨(例如，关节软骨)。

在本文所述的任何一个实施方案的一些实施方案中，靶向部分包含至少一个能够与靶形成非共价键的官能团(例如，如本文在相应实施方案中的任何一个中所述)(且任选地由其组成)。

在本文所述的任何一个实施方案的一些实施方案中，能够与靶形成非共价键的官能团包含多糖和/或多肽(例如，蛋白质和/或其片段)(且任选地由其组成)，其中所述靶任选地包含多糖和/或多肽的配体；和/或靶包含多糖和/或多肽(例如，蛋白质和/或其片段)，和能够与靶形成非共价键的官能团是多糖和/或多肽的配体。

合适的多糖和/或多肽及其配体的实例包括但不限于：

作为本文所述的多肽的抗生物素蛋白或链霉抗生素蛋白，和作为其配体的生物素；

作为其中描述的多肽的多糖结合多肽，和作为其配体的互补多糖(或作为本文所述多糖的配体的互补多糖结合多肽)；

作为其中描述的多肽的胶原结合多肽，和作为其配体的互补胶原蛋白(或作为本文所述多肽的胶原蛋白和作为其配体的互补胶原结合多肽)；

由细胞表达的细胞受体和被受体选择性结合的配体；

作为如本文所述的多肽的对任何抗原(例如，其中本文所述的靶任选地包含该抗原)的抗体或这种抗体的片段，以及作为其配体的相应抗原；和

对任何抗原(例如，其中本文所述的靶任选地包含该抗原)的抗体模拟物。

由细胞表达的细胞受体的实例包括但不限于特定类型的细胞和/或组织的特征性受体，以及由癌细胞过表达的受体。细胞受体或细胞任选地是本文所述的靶，且靶向部分任选地包含受体的任何配体。这种配体的实例包括但不限于转铁蛋白；转铁蛋白受体的配体，其可任选地靶向由一些癌细胞过表达的转铁蛋白受体；角化细胞生长因子(KGF或FGF7)，其对于上皮来源的细胞是特异的，且可任选地靶向KGF受体，例如由子宫内膜癌或胰腺癌过表达的KGF受体[Visco et al., Int J Oncol 1999, 15:431-435; Siegfried et al.,Cancer 1997, 79:1166-1171]；和表皮生长因子(EGF)，其可以任选地靶向EGF受体，任选地erbB，例如其由神经胶质瘤和子宫内膜癌过表达[Normanno et al., Curr Drug Targets2005, 6:243-257])。

如本文所用，术语“抗体”包括任何类型的免疫球蛋白。

如本文所用，短语“抗体模拟物”包括本领域中称为能够选择性结合抗原(例如，非共价地)的任何类型的分子，任选地多肽。抗体模拟物的非限制性实例包括affibody、affilin、affimer、affitin、alphabody、anticalin、avimer、DARPin、Fynomer、Kunitz结构域肽和monobody，例如如Nygren [FEBS J 2008, 275:2668-2676], Ebersbach et al. [J Mol Biol 2007, 372:172-185], Johnson et al. [Anal Chem 2012, 84:6553-6560],Krehenbrink et al. [J Mol Biol 2008, 383:1058-1068], Desmet et al. [Nature Comm 2014, 5:5237], Skerra [FEBS J 2008, 275:2677-2683], Silverman et al.[Nature Biotechnol 2005, 23:1556-1561], Stumpp et al. [Drug Discov Today2008, 13:695-701], Grabulovski et al. [J Biol Chem 2007, 282:3196-3204],Nixon & Wood [Curr Opin Drug Discov Devel 2006, 9:261-268], Koide & Koide[Methods Mol Biol 2007, 325:95-109]和Gebauer & Skerra [Curr Opin Chem Biol2009, 13:245-255]中所述，其每个的内容以其整体并入，且尤其是关于特定类型的抗体模拟物的内容。

如本文所用，短语“多糖结合多肽”包括能够选择性结合(例如，非共价地)到多糖的任何多肽或寡肽(长度为至少2个，且优选至少4个氨基酸残基的肽链)。各种多糖结合多肽及其结合特异性是本领域技术人员已知的，且包括短肽序列(例如，长度为4至50个，任选4至20个氨基酸残基)和更长的多肽如蛋白质或其片段(例如，碳水化合物结合模块和/或结构域)。另外，短语“多糖结合多肽”包括能够特异性结合到多糖的抗体。这些抗体对技术人员是可获得的和/或使用本领域已知的免疫学技术，技术人员将知道如何制备这样的抗体。

可以在本发明的任何一个实施方案中的一些中使用的多糖结合多肽的实例包括但不限于碳水化合物结合模块(CBM)；和透明质酸结合肽、多肽和/或模块(例如，具有如国际专利申请公开WO2013/1156；国际专利申请公开WO2014/071132；Barta et al. [Biochem J 1993, 292:947-949], Kohda et al. [Cell 1996, 86:767-775], Brisset & Perkins[FEBS Lett 1996, 388:211-216], Peach et al. [J Cell Biol 1993, 122:257-264],Singh et al. [Nature Materials 2014, 13:988-995]和Zaleski et al. [Antimicrob Agents Chemother 2006, 50:3856-3860]中任一项所述的序列，其中每个的内容以其整体并入，且尤其是关于特定多糖结合多肽的内容)，例如，GAHWQFNALTVR(SEQ ID NO: 1)(透明质酸结合肽序列)。

可以在本发明的任何一个实施方案中的一些中使用的CBM的实例包括但不限于属于以下家族的CBM：CBM3，CBM4，CBM9，CBM10，CBM17和/或CBM28(可任选地用于结合纤维素，例如，在含纤维素的靶中)；CBM5，CBM12，CBM14，CBM18，CBM19和/或CBM33(可任选地用于结合几丁质和/或包含N-乙酰葡糖胺的其它多糖，例如在含几丁质的靶中)；CBM15(可任选地用于结合半纤维素，例如在含半纤维素的靶中)；和/或CBM20，CBM21和/或CBM48(可任选地用于结合淀粉和/或糖原，例如在含淀粉和/或含糖原的靶中)。

如本文所用，短语“胶原结合多肽”包括能够选择性结合(例如，非共价地)到胶原(例如，一种类型的胶原，一些类型的胶原，所有类型的胶原)的任何多肽或寡肽(长度为至少2个，且优选至少4个氨基酸残基的肽链)，包括糖基化多肽和寡肽，例如肽聚糖和蛋白聚糖。各种胶原结合多肽及其结合特异性将是技术人员已知的，且包括短肽序列(例如，长度为4至50，任选4至20个氨基酸残基)和较长的多肽如蛋白质或其片段(例如，胶原结合结构域)。另外，短语“胶原结合多肽”包括能够特异性结合到胶原的抗体。这些抗体将对技术人员是可获得的和/或使用本领域已知的免疫学技术，技术人员将知道如何制备这样的抗体。

可用于本发明的实施方案的胶原结合多肽的实例包括但不限于胶原结合蛋白(例如饰胶蛋白聚糖(decorin))、其片段和/或如美国专利号8,440,618、Abd-Elgaliel & Tung[Biopolymers 2013, 100:167-173], Paderi et al. [Tissue Eng Part A 2009, 15:2991-2999], Rothenfluh et al. [Nat Mater 2008, 7:248-254]和Helms et al. [J Am Chem Soc 2009, 131:11683-11685] (其每个的内容以其整体并入，且特别是关于特定胶原结合多肽的内容)中所述的其它多肽，例如，序列WYRGRL(SEQ ID NO: 2)。

预期在自本申请成熟的专利寿命期间，将开发和/或揭示许多有关的结合官能团和部分，且术语“靶向部分”、“官能团”、“细胞受体”、“抗体”、“抗体模拟物”、“胶原结合多肽”和“多糖结合多肽”等的范围旨在包括所有这些先验的新技术。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，靶向部分(根据本文所述的任何相应实施方案)中的官能团连接到连接基团(如本文所定义)。连接基团可任选地为本文所述的任何连接基团或连接部分，包括但不限于被取代或未被取代的烃。在一些实施方案中，靶向部分(任选地主链单元Y的取代基)基本上由通过连接基团连接到聚合部分的其余部分的官能团组成。

官能团可以任选地通过可由两个官能团之间的反应获得的共价键(例如，在官能团和靶之间形成共价键的情况下的本文所述的任何共价键和/或官能团)连接到连接部分。

在本文所述的涉及包含肽或多肽的官能团的任何实施方案的一些实施方案中，肽或多肽的氨基酸残基任选地连接到靶向部分的连接基团，例如，通过由肽或多肽中的胺或羧酸基团(例如，在N-末端，赖氨酸侧链，C-末端，谷氨酸侧链和/或天冬氨酸侧链中)形成的酰胺键，由肽或多肽中的羟基或羧酸基团(例如，在丝氨酸侧链，苏氨酸侧链，C-末端，谷氨酸侧链和/或天冬氨酸侧链中)形成的酯键，和/或由肽或多肽中的硫代羟基(例如，在半胱氨酸侧链中)形成的二硫键。在一些实施方案中，连接到连接基团的氨基酸残基是N-末端和/或C-末端残基，例如，通过N-末端氨基或C-末端羧酸基团连接的任何氨基酸残基，和/或通过其侧链连接的末端赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、苏氨酸和/或半胱氨酸残基。

在一些实施方案中，将氨基酸残基和/或肽(例如，长度为2至20个氨基酸残基)添加到官能团的肽或多肽序列的N-末端和/或C-末端(根据本文描述的任何相应实施方案)，且将上述序列连接到连接基团。这种末端氨基酸残基和/或肽的实例包括但不限于甘氨酸残基和具有末端甘氨酸残基的肽，其可用于将连接基团连接到N-末端或C-末端(根据本文所述的任何相应实施方案)；丝氨酸和苏氨酸残基和具有末端丝氨酸或苏氨酸残基的肽，其可用于将连接基团连接到丝氨酸或苏氨酸侧链中的羟基，任选地通过酯键(根据本文所述的任何相应实施方案)；和半胱氨酸残基和具有末端半胱氨酸残基的肽，其可用于通过二硫键将连接基团连接到肽(根据本文所述的任何相应实施方案)。

在一些实施方案中，肽或多肽通过末端氨基酸残基连接到连接基团使在连接到连接基团后对肽或多肽的官能性的干扰(例如，空间干扰)最小化。

在一些实施方案中，通过末端甘氨酸将肽或多肽连接到连接基团通过使氨基酸侧链(甘氨酸缺乏)对连接到连接基团的干扰(例如，空间干扰)最小化而有助于连接。

脂质和脂质体：

如本文所述，根据实施方案的脂质体包含至少一种形成双层的脂质。

在本文，术语“形成双层的脂质”包括其中双层可以由化合物的纯水性溶液形成的任何化合物，该双层包含化合物(称为“脂质”)的两个平行的分子层。

通常，双层(例如根据本文所述任何实施方案的一些的脂质体中) 包含在双层的两个表面的相对极性的脂质部分，其可任选地包含与水性溶液的界面和/或与固体表面的界面；和在双层内部、在形成双层的两层脂质分子之间的界面的脂质的相对疏水部分。

形成双层的脂质的实例包括甘油磷脂(例如，根据本文所述的任何相应实施方案的甘油磷脂)。应当了解，本文所述的聚合化合物可任选地为形成双层的脂质，其可本身或与一种或多种另外的形成双层的脂质组合形成双层。

在本文所述的任何一个实施方案的一些实施方案中，形成双层的脂质包含至少一个带电基团(例如，一个或多个带负电的基团和/或一个或多个带正电的基团)。

在一些实施方案中，形成双层的脂质是两性离子的；包括(例如，相同数量的)带负电和带正电的基团二者(例如，每种一个)。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，脂质体中形成双层的脂质(除聚合化合物外还包含的形成双层的脂质)和聚合化合物的摩尔比在5:1至5,000:1的范围内(形成双层的脂质:聚合化合物)，任选地在10:1至2,500:1的范围内，任选地在25:1至1,000:1的范围内，且任选地在50:1至500:1的范围内。

在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，脂质体中的聚合部分包含由式I中的变量X表示的脂质部分(根据本文所述的任何相应实施方案)，脂质部分包含除了聚合部分外由脂质体包含或与被脂质体包含的形成双层的脂质密切相关的形成双层的脂质(例如，甘油磷脂)的残基，例如，其中脂质部分包含甘油磷脂残基且脂质体包含另一种甘油磷脂作为形成双层的脂质(例如，任选地其中甘油磷脂残基中的脂肪酸残基具有与形成双层的脂质中的脂肪酸残基大约相同的长度，且任选地其中甘油磷脂残基中的脂肪酸残基与形成双层的脂质中的脂肪酸残基基本相同)。

不受任何特定理论的束缚，认为聚合部分的脂质部分和形成双层的脂质之间的类似性有助于在包含形成双层的脂质的脂质体中锚定聚合部分的脂质部分。

脂质体可任选地包含单个双层(例如单层囊泡)或多个双层(例如多层囊泡)(其中每个双层任选地独立地形成封闭的囊泡)，其包含例如同心双层囊泡和/或由相同双层囊泡包围的多个单独的双层囊泡。

根据本文所述的任何相应实施方案的脂质体可以是近似球形的，或可以具有任何替代形状，例如细长管和/或扁平(例如片状)形状。

脂质体的平均直径可任选地在20nm至1000nm的范围内，任选地在50nm至300nm的范围内。

在本文所述任何实施方案的一些实施方案中，脂质体的平均直径为至少100nm，例如100至1000nm，或100nm至300nm。在一些实施方案中，脂质体的平均直径为至少125nm，例如125至1000nm，或125nm至300nm。在一些实施方案中，脂质体的平均直径为至少150nm，例如150至1000nm，或150nm至300nm。在一些实施方案中，脂质体的平均直径为至少160nm，例如160至1000nm，或160nm至300nm。在一些实施方案中，脂质体的平均直径为至少170nm，例如170至1000nm，或170nm至300nm。

如本文举例说明的，至少约100nm(例如，约160-170nm)的脂质体直径与更大的体内保留时间相关。

脂质体的平均直径可以例如通过根据本领域已知的程序的动态光散射测量来确定(例如，如本文实施例部分中所述)。

在本文所述的涉及脂质体的任何实施方案的一些实施方案中，脂质体还包含至少一种官能部分或试剂(除了本文所述的治疗活性剂外)，其结合至脂质体表面和/或脂质体的脂质双层和/或核心内(例如，在脂质体双层内和/或由脂质体双层包封)。

在本文所述实施方案中适合包含的官能部分和试剂的实例包括但不限于标记部分或试剂，和/或靶向部分或靶向试剂(例如，脂质体表面上的靶向部分或试剂)。

标记部分或试剂的实例包括发色(例如，吸收可见光)、荧光、磷光和/或放射性的部分和化合物。许多这样的化合物和部分(以及制备这种部分的技术)是技术人员已知的。

根据本文所述的任何相应实施方案的脂质体中的靶向部分可任选地是根据本文所述的任何相应实施方案的靶向部分。脂质体中的靶向部分可以由根据本发明的一些实施方案的聚合化合物(根据本文所述的任何相应的实施方案)包含，所述脂质体包含聚合化合物。可替代地或另外地，脂质体中的靶向部分可任选地包含于脂质体中的另一种化合物，任选地与根据本文所述的任何相应实施方案的靶向部分缀合的形成双层的脂质(根据本文所述的任何相应实施方案)。

在本文，“靶向试剂”是指包含根据本文所述的任何相应实施方案的靶向部分(且任选地基本上由其组成)的化合物(“试剂”) (例如，在由本文所述的聚合化合物包含的靶向部分的背景下)。通常，短语“靶向试剂”用于指除如本文所述包含靶向部分的聚合化合物外的化合物。

在一些实施方案中，功能部分(例如，靶向部分或标记部分)共价连接到脂质体。在一些实施方案中，可以通过使用本领域已知的技术(例如酰胺键形成)获得这种连接。

治疗活性剂和适应症：

本文中，短语“治疗活性剂”是指具有治疗效果的任何药剂(例如，化合物)，以及释放时(例如，在裂解一个或多个共价键时)产生具有治疗效果的药剂的任何药剂部分(例如，化合物的部分)。

加到脂质体中和/或脂质体表面上的治疗活性剂可以例如通过共价或非共价(例如静电和/或疏水)键与脂质体连接(例如，与脂质体膜的外表面和/或内表面连接)，加入脂质体膜内(例如，稳定地分配到脂质体的脂质相的亲脂剂)，和/或包封在脂质体的核心内(例如，在脂质体的含水隔室中的亲水剂)。

在一些实施方案中，治疗活性剂是共价连接至脂质体的部分(例如，连接至脂质以形成包含该部分的脂质衍生物)。在一些实施方案中，可通过使用本领域已知的技术(例如酰胺键形成)获得这种连接。

在本文所述任何实施方案的一些实施方案中，治疗活性剂是例如镇痛剂、抗炎剂、抗增殖剂、抗微生物剂(包括抗细菌剂、抗分枝杆菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗原生动物剂和/或抗寄生虫剂)和/或疫苗抗原。在一些这样的实施方案中，治疗活性剂是镇痛剂和/或抗炎剂。在一些这样的实施方案中，治疗活性剂可单独或与另外的治疗活性剂组合用于治疗骨关节炎。

在本文所述的任何实施方案的一些中，本发明实施方案的脂质体与可用于治疗指定医学病症的另外的治疗活性剂或包含其的药物组合物一起施用于需要其的受试者。另外的治疗活性剂可以加入本发明实施方案的脂质体中，可以加入可以具有相同或不同的药剂保留时间的其他脂质体中，或者可以简单地与合适的无脂质体载体混合。

合适的镇痛剂的实例包括但不限于烯丙罗定，α-甲基芬太尼，AP-237，贝齐米特，布托啡诺，丁丙诺啡，卡芬太尼，可乐定，可待因，去甲基普鲁丁，右吗拉胺，dexocine，狄芬诺新，二氢可待因，二氢唉托啡，二氢吗啡，地芬诺酯，地匹哌酮，艾沙度林，乙基吗啡，埃托啡，芬太尼，异可待因，hydrocone，氢吗啡酮，氯胺酮，凯托米酮，利非他明，左旋美沙酮(左旋乙酰美沙酮)，左美沙芬，左啡诺，洛哌丁胺，美普他酚，美沙酮，美西律，帽柱木碱，吗啡，纳布啡，羟甲芬太尼，羟考酮，羟吗啡酮，对乙酰氨基酚，喷他佐辛，哌替啶，苯乙基苯乙酰氧基哌啶，哌腈米特，普鲁丁，二甲哌替啶，丙氧酚，瑞芬太尼，舒芬太尼，他喷他多，替利定和曲马多。

非甾体抗炎剂(例如，本文所述的非甾体抗炎剂)以及甾体抗炎剂也可用作镇痛药。

合适的抗炎剂的实例包括但不限于阿氯芬酸；阿氯米松(例如，二丙酸阿氯米松)；阿尔孕酮(例如，阿孕奈德)；α淀粉酶；安西法尔；安西非特；氨芬酸(例如，氨芬酸钠)；氨普立糖(例如，盐酸氨普立糖)；阿那白滞素；阿尼罗酸；阿尼扎芬；阿扎丙宗；阿司匹林；巴柳氮二钠；苄达；苯噁洛芬；苄达明(例如，盐酸苄达明)；菠萝蛋白酶；溴哌莫；布地奈德；卡洛芬；芴丙酸；辛喷他宗；氯噻托酸；氯倍他索(例如，丙酸氯倍他索，丁酸氯倍他松)；氯吡酸；氯硫卡松(丙酸氯硫卡松)；可米松(醋酸可米松)；可托多松；地夫可特；地奈德；去羟米松；地塞米松(例如双丙酸地塞米松)；双氯芬酸(例如，双氯芬酸钾，双氯芬酸钠)；二氟拉松(例如二醋酸二氟拉松)；二氟米酮(例如，二氟米酮钠)；二氟尼柳；二氟泼尼酯；双酞酮；羟西奈德；恩甲羟松；恩莫单抗；依诺利康(例如依诺利康钠)；依匹唑；依托度酸；依托芬那酯；联苯乙酸；非那莫；芬布芬；芬氯酸；苯克洛酸；芬度柳；fenpipalone；芬替酸；夫拉扎酮；氟扎可特；氟芬那酸；氟鲁咪唑；氟尼缩松(例如，醋酸氟尼缩松)；氟尼辛(例如，氟尼辛葡甲胺)；氟可丁(例如氟考丁酯)；氟米龙(例如，醋酸氟米龙)；氟喹宗；氟比洛芬；氟瑞托芬；氟替卡松(例如丙酸氟替卡松)；呋喃洛芬；呋罗布芬；哈西奈德；卤倍他索(例如，丙酸卤倍他索)；卤泼尼松(例如，醋酸卤泼尼松)；异丁苯乙酸；布洛芬(例如，布洛芬铝，皮考布洛芬)；伊洛达普；吲哚美辛(例如吲哚美辛钠)；吲哚洛芬；吲哚克索；吲四唑；异氟泼尼龙(例如乙酸异氟泼尼龙)；伊索克酸；伊索昔康；酮洛芬；洛非咪唑(例如，盐酸洛非咪唑)；氯诺昔康；氯替泼诺(例如，依碳酸氯替泼诺)；甲氯灭酸类(例如，甲氯灭酸钠，甲氯灭酸)；甲氯松(例如，二丁酸甲氯松)；甲芬那酸；美沙拉嗪；美西拉宗；甲泼尼龙(例如磺庚甲泼尼龙)；momiflumate；萘丁美酮；萘普生(例如萘普生钠)；萘普索；尼马宗；奥沙拉秦(例如，奥沙拉秦钠)；奥古蛋白；奥帕诺辛；奥沙普秦；羟基保泰松；瑞尼托林(例如，盐酸瑞尼托林)；戊聚糖多硫酸盐(例如戊聚糖多硫酸钠)；保泰松(例如，保泰松甘油酸钠)；吡非尼酮；吡罗昔康(例如，肉桂酸吡罗昔康，吡罗昔康乙醇胺)；吡洛芬；泼那扎特；普立非酮；丙哚乙酸；普罗喹宗；普罗沙唑(例如，柠檬酸普罗沙唑)；利美索龙；氯马扎利；柳胆来司；水杨酸类(例如水杨酸)；沙那西定；双水杨酯；血根铵(例如，血根氯铵)；司克拉宗；丝美辛；舒多昔康；舒林酸；舒洛芬；他美辛；他尼氟酯；他洛柳酯；特丁非隆；替尼达帕(例如，替尼达帕钠)；替诺昔康；替昔康；替昔米德；四氢甲吲胺；硫平酸；替可的松(例如，特戊酸替可的松)；托美汀(例如托美汀钠)；三氯奈德；三氟氨酯；齐多美辛；和佐美酸(例如，佐美酸钠)。

合适的抗增殖剂的实例包括但不限于阿西维辛；阿柔比星；阿考达唑(例如，盐酸阿考达唑)；阿克罗宁；多柔比星；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；阿美蒽醌(例如乙酸阿美蒽醌)；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苄替哌；比卡鲁胺；比生群(例如，盐酸比生群)；双萘法德(例如，二甲磺酸双萘法德)；比折来新；博来霉素(例如硫酸博来霉素)；布喹那(例如，布喹那钠)；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；卡柔比星(例如，盐酸卡柔比星)；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗里霉素；顺铂；克拉屈滨；磷酸卡贝塔汀A-4；克立那托(例如，甲磺酸克立那托)；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；柔红霉素(例如盐酸柔红霉素)；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁(例如，甲磺酸地扎胍宁)；地吖醌；多西他赛；多柔比星(例如盐酸多柔比星)；屈洛昔芬(例如，柠檬酸屈洛昔芬)；屈他雄酮(例如，丙酸屈他雄酮)；达佐霉素；依达曲沙；依氟鸟氨酸(例如盐酸依氟鸟氨酸)；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；表柔比星(例如盐酸表柔比星)；厄布洛唑；依索比星(例如，盐酸依索比星)；雌莫司汀(例如，雌莫司汀磷酸钠)；依他硝唑；依托泊苷(例如，磷酸依托泊苷)；艾托卜宁；法屈唑(例如，盐酸法屈唑)；法扎拉滨；芬维 A胺；氟尿苷；氟达拉滨(例如磷酸氟达拉滨)；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星(例如，福司曲星钠)；吉西他滨(例如盐酸吉西他滨)；羟基脲；伊达比星(例如盐酸伊达比星)；异环磷酰胺；伊莫福新；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-Ia；干扰素γ-Ib；异丙铂；伊立替康(例如盐酸伊立替康)；兰瑞肽(例如醋酸兰瑞肽)；来曲唑；亮丙瑞林(例如，醋酸亮丙瑞林)；利阿唑(例如，盐酸利阿唑)；洛美曲索(例如洛美曲索钠)；洛莫司汀；洛索蒽醌(例如，盐酸洛索蒽醌)；马索罗酚；美登素；氮芥(例如盐酸氮芥)；甲地孕酮(如醋酸甲地孕酮)；美仑孕酮(例如醋酸美仑孕酮)；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤(例如甲氨蝶呤钠)；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；丝裂红素；米托洁林；丝裂马菌素；丝裂霉素；米托司培；米托坦；米托蒽醌(例如盐酸米托蒽醌)；霉酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥瑞布林；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；佩里霉素；奈莫司汀；培洛霉素(例如，硫酸培洛霉素)；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；吡罗蒽醌(例如，盐酸吡罗蒽醌)；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆(例如，卟吩姆钠)；紫菜霉素；泼尼莫司汀；丙卡巴肼(例如，盐酸丙卡巴肼)；嘌呤霉素(例如，盐酸嘌呤霉素)；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；吡鲁米特；沙芬戈(例如盐酸沙芬戈)；司莫司汀；辛曲秦；sparfosate (例如，sparfosate sodium)；稀疏霉素；锗螺胺(例如，盐酸锗螺胺)；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链脲佐菌素；磺氯苯脲；他利霉素；特科加兰(例如，特科加兰钠)；替加氟；替洛蒽醌(例如，盐酸替洛蒽醌)；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌吟；塞替派；噻唑羧胺核苷；替拉扎明；拓扑替康(例如，盐酸拓扑替康)；托瑞米芬(例如，柠檬酸托瑞米芬)；曲托龙(例如，醋酸曲托龙)；曲西立滨(例如，磷酸曲西立滨)；三甲曲沙(例如，葡糖醛酸三甲曲沙)；曲普瑞林；妥布氯唑(例如盐酸妥布氯唑)；尿嘧啶氮芥；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；长春碱；长春新碱(例如硫酸长春新碱)；长春地辛(例如硫酸长春地辛)；长春匹定；长春苷酯；长春罗辛；长春瑞滨(例如酒石酸长春瑞滨)；长春罗定；长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；和佐柔比星(例如，盐酸佐柔比星)。另外的抗癌剂包括Goodman和Gilman的"The Pharmacological Basis of Therapeutics",第八版, 1990, McGraw-Hill, Inc. (Health Professions Division)的第52章Antineoplastic Agents(抗肿瘤药) (Paul Calabresi和Bruce A. Chabner)及其引言1202-1263页中公开的那些，其内容通过引用并入本文。

根据本文描述的一些实施方案，适合包含在脂质体中的治疗活性剂的实例(例如，作为药剂的分子或部分)包括但不限于两性霉素B，顺铂，阿糖胞苷，柔红霉素，多柔比星，流感血凝素和/或神经氨酸酶，吗啡，表面活性蛋白B，表面活性蛋白C，维替泊芬和长春新碱。

可通过两性霉素B治疗(例如，通过注射和/或输注根据本文所述的任何相应实施方案的含有两性霉素B的脂质体)的医学病症的实例包括但不限于原生动物感染(例如，利什曼病)和真菌感染，如曲霉菌病，芽生菌病，念珠菌病，球孢子菌病和隐球菌病。

将两性霉素B包含在根据本文所述的任何相应实施方案的脂质体中可任选地导致降低的毒性(例如，降低的肾毒性)和/或改善的药代动力学(例如，在治疗中枢神经系统感染中)。

可通过阿糖胞苷治疗(例如，通过注射和/或输注根据本文所述的任何相应实施方案的含有阿糖胞苷的脂质体)的医学病症的实例包括但不限于癌症，例如白血病(例如，急性髓性白血病，急性淋巴细胞白血病，慢性髓细胞性白血病)和淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤，淋巴瘤性脑膜炎)。

将阿糖胞苷包含在根据本文所述的任何相应实施方案的脂质体中可任选地导致增强的功效(例如，在治疗淋巴瘤性脑膜炎中)。

可通过顺铂治疗(例如，通过注射和/或输注根据本文所述的任何相应实施方案的含有顺铂的脂质体)的医学病症的实例包括但不限于癌症，例如膀胱癌，脑肿瘤，乳腺癌，宫颈癌，食道癌，生殖细胞肿瘤，头颈癌，肺癌(例如，小细胞肺癌)，间皮瘤，神经母细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，睾丸癌和肉瘤。

可通过柔红霉素治疗(例如，通过注射和/或输注根据本文所述的任何相应实施方案的含有柔红霉素的脂质体)的医学病症的实例包括但不限于癌症，例如白血病(例如，急性髓性白血病，急性淋巴细胞白血病，慢性髓细胞性白血病)，淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)，神经母细胞瘤和卡波西肉瘤(如AIDS相关的卡波西肉瘤)。

将柔红霉素包含在根据本文所述的任何相应实施方案的脂质体中可任选地导致在损伤(例如卡波西肉瘤损伤)部位改善的药代动力学特征(例如，浓度增加)。

可通过多柔比星治疗(例如，通过注射和/或输注根据本文所述的任何相应实施方案的含有多柔比星的脂质体)的医学病症的实例包括但不限于癌症，例如乳腺癌(例如，与环磷酰胺组合)，膀胱癌，卡波西肉瘤(如AIDS相关的卡波西肉瘤)，白血病(如急性淋巴细胞白血病)，淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤)，肺癌，卵巢癌，软组织肉瘤，胃癌和甲状腺癌。

将多柔比星包含在根据本文所述的任何相应实施方案的脂质体中可任选地导致在损伤(例如卡波西肉瘤损伤)部位降低的毒性(例如，心脏毒性)和/或改善的药代动力学特征(例如，浓度增加)。

可通过雌二醇治疗(例如，通过局部施用根据本文所述的任何相应实施方案的含有雌二醇的脂质体)的医学病症的实例包括但不限于更年期，性腺功能减退，性别焦虑症，不育，泌乳，过高(例如，在青春期女孩中)和激素敏感性癌症(例如，乳腺癌，前列腺癌)。

流感血凝素和/或神经氨酸酶可任选地用于治疗(例如，预防)流感，例如，作为流感疫苗。疫苗可任选地通过注射和/或输注根据本文所述的任何相应实施方案的包含血凝素和/或神经氨酸酶的脂质体(任选地以病毒颗粒形式)施用。

可通过吗啡治疗(例如，通过注射和/或输注根据本文所述的任何相应实施方案的含有吗啡的脂质体)的医学病症的实例包括但不限于急性和慢性疼痛(例如，与手术，心肌梗塞和/或分娩相关的疼痛)和呼吸短促。

将吗啡包含在根据本文所述的任何相应实施方案的脂质体中可任选地导致受试者的血液中存在治疗有效水平的吗啡的时间段延长(例如，至少48小时)。

呼吸窘迫综合征(例如，在早产儿中)是可通过表面活性蛋白B和/或表面活性蛋白C治疗(例如通过肺(例如，气管内)施用根据本文所述的任何相应实施方案的含表面活性蛋白B和/或C的脂质体)的医学病症的非限制性实例。

可通过维替泊芬治疗(例如，通过注射和/或输注根据本文所述的任何相应实施方案的含有维替泊芬的脂质体)的医学病症的实例包括但不限于眼病，例如眼中的异常血管(例如，与湿性和/或年龄相关的黄斑变性相关)，病理性近视，眼组织胞浆菌病和中心性浆液性视网膜病变，例如与光动力疗法相关(例如，其中在激光治疗之前施用维替泊芬)。

可通过长春新碱治疗(例如，通过注射和/或输注根据本文所述的任何相应实施方案的含有长春新碱的脂质体)的医学病症的实例包括但不限于血小板减少性紫癜(例如，血栓性血小板减少性紫癜或特发性血小板减少性紫癜)和癌症，例如神经母细胞瘤，肾母细胞瘤，黑素瘤，肺癌(例如，小细胞肺癌)，白血病(例如，急性髓性白血病，急性淋巴细胞白血病)和淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)。

将长春新碱包含在根据本文所述的任何相应实施方案的脂质体中可任选地导致增强的功效，增强长春新碱进入细胞，增加长春新碱的血浆浓度和/或循环寿命，和/或降低毒性(例如，降低神经毒性)。

技术人员将能够容易地确定哪种医学病症可以由给定的治疗活性剂治疗，以及哪种治疗活性剂可以适合于治疗给定的医学病症。

在本文所述任何实施方案的一些实施方案中，脂质体用于治疗增殖性疾病或病症(例如，癌症)，并且治疗活性剂是根据任何本文所述相应施方案的抗增殖剂。

在本文所述任何实施方案的一些实施方案中，脂质体用于治疗炎性疾病或病症(例如，癌症)，并且治疗活性剂是根据任何本文所述相应施方案的镇痛剂和/或抗炎剂。

在本文所述任何实施方案的一些实施方案中，脂质体用于治疗滑膜关节病症(例如，通过全身和/或关节内施用)，任选地炎性滑膜关节病症。可根据本发明的实施方案治疗的滑膜关节病症的实例包括但不限于关节炎(例如，骨关节炎，类风湿性关节炎和/或银屑病关节炎)，滑囊炎，腕管综合征，纤维肌炎，痛风，锁定关节(例如，与剥脱性骨软骨炎和/或滑膜骨软骨瘤病相关的锁定关节)，肌腱炎，创伤性关节损伤和与手术相关的关节损伤。

与手术相关的关节损伤可任选地与直接对关节表面造成损伤的手术(例如，通过切口)和/或仅间接损伤关节表面的手术相关。例如，修复或以其他方式影响关节附近的组织(例如，韧带和/或半月板)的手术可能与由于关节中的机械改变导致的关节损伤有关。

创伤性关节损伤可任选地是由创伤直接引起的损伤(例如，在创伤时造成的)和/或由先前创伤引起的损伤(例如，在创伤后某时发生的创伤后损伤)。

制剂和施用：

根据本文所述任何实施方案的脂质体可以本身或作为药物组合物的一部分施用于受试者。

如本文所用，“药物组合物”是指本文所述的一种或多种活性成分与其他化学组分如药学上可接受的载体和赋形剂的制剂。药物组合物的目的是促进活性成分(例如，根据本文所述的任何相应实施方案的有或没有脂质体的治疗活性剂)施用于受试者。

在本文全文，术语“药学上可接受的载体”是指在以预期方式施用时不会对受试者造成显著刺激，且不会消除组合物中脂质体的活性和性质(例如，它们降低表面的摩擦系数的能力，如本文在相应实施方案中的任一个中所述)的载体或稀释剂。载体的非限制性实例是：丙二醇、盐水、乳液和有机溶剂与水的混合物，以及固体(例如粉末)和气体载体。

在本文所述任何实施方案的一些实施方案中，组合物包含水性载体，其是药学上可接受的载体，例如，其中组合物是溶液。

本文中，术语“赋形剂”是指添加到药物组合物中以进一步促进本发明的活性成分的施用或增加货架期稳定性的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和盐和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、EDTA、EGTA、聚-L-赖氨酸、聚乙烯亚胺、海美溴铵、聚乙二醇和其他聚阴离子或单阴离子。药物组合物可有利地采用泡沫、气溶胶或凝胶的形式。

在本文所述的任何相应实施方案的一些实施方案中，药物组合物还包含水溶性生物聚合物，例如多肽和/或多糖。聚合物可以是离子的或非离子的。

如本文所用，短语“水溶性生物聚合物”包括在pH7(在25℃)的水性(例如水)环境中具有至少1克/升溶解度的生物聚合物。

在本文所述任何实施方案的一些实施方案中，水溶性聚合物具有至少2克/升的溶解度(在上述条件下)。在一些实施方案中，溶解度为至少5克/升。在一些实施方案中，溶解度为至少10克/升。在一些实施方案中，溶解度为至少20克/升。在一些实施方案中，溶解度为至少50克/升。在一些实施方案中，溶解度为至少100克/升。

合适的非离子水溶性聚合物的实例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(在本文中也可互换地称为聚维酮和/或PVP)和聚环氧乙烷(在本文中也可互换地称为PEO、PEG和/或聚乙二醇)。

透明质酸(离子多糖)是示例性生物聚合物。

如本文举例说明的，水溶性聚合物可以增强根据本文描述的一些实施方案的脂质体的体内保留。

可以使用一种或多种药学上可接受的载体(任选地包含赋形剂和助剂)以常规方式(例如，通过常规混合或溶解过程)配制根据本发明使用的药物组合物(例如，脂质体溶液)，所述载体有助于将脂质体(还有任选的本文所述的水溶性聚合物)加工成可以药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的施用途径。

用于配制和施用化合物的技术可以在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”Mack Publishing Co., Easton, PA, 最新版本中找到，其通过引用并入本文。

本文所述的脂质体(任选地连同本文所述的水溶性聚合物)可以本身配制成水溶液。另外，溶液可以是悬浮液和/或乳液的形式(例如悬浮液的水相或油包水、水包油或油包油包水乳液)，例如以便增加制剂的粘度。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加本文所述的脂质体(和/或本文所述的任选的水溶性聚合物)的溶解度例如以允许制备高度浓缩的溶液的试剂。

在一些实施方案中，本文所述的脂质体(任选地连同本文所述的水溶性聚合物)可以是用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌无热原的水)构造的粉末形式。

合适的施用途径包括各种合适的全身和/或局部施用途径的任一种。

合适的施用途径可以包括例如吸入，口服，含服，直肠，经粘膜，局部，透皮，皮内，经鼻，肠和/或肠胃外途径；肌内，皮下和/或髓内注射途径；鞘内，直接心室内，静脉内，腹膜内，鼻内和/或眼内注射途径，有或没有血管球囊的导管插入术；和/或直接注射到受试者的组织区域中的途径。

根据本文所述任何实施方案的肠胃外施用可任选地是全身性(例如，静脉内)和/或局部的(例如，关节内)。本文所述的脂质体(任选地具有本文所述的水溶性聚合物)可以配制用于肠胃外施用，例如通过推注或连续输注。组合物可以是悬浮液、溶液(例如水溶形式的活性成分的水性溶液)或油性或水性媒介物中的乳液，并且可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。

对于注射，本文所述的脂质体(任选地具有本文所述的水溶性聚合物)可以配制在水性溶液中，优选在生理上相容的缓冲液中，例如Hank溶液、Ringer溶液、组氨酸缓冲液或生理盐水缓冲液，含有或不含有机溶剂(如丙二醇、聚乙二醇)。

用于注射的制剂可以以单位剂量形式提供，例如，在安瓿中或在多剂量容器(其任选地具有添加的防腐剂)中。

对于透粘膜施用，在制剂中使用适合于要渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂通常是本领域已知的。

对于口服施用，可以通过将活性成分与本领域熟知的药学上可接受的载体组合来容易地配制药物组合物。这些载体使药物组合物能够配制成片剂，丸剂，糖衣丸，胶囊，液体，凝胶，糖浆，浆液，悬浮液等，供患者口服摄入。口服使用的药物制剂可以使用固体赋形剂，任选地研磨所得混合物，并且如果需要，在加入合适的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯来制备。合适的赋形剂特别是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；和/或生理学上可接受的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。

糖衣丸芯具有合适的涂层。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸涂层中以用于识别或表征活性成分剂量的不同组合。

可口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可含有活性成分与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)、润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)和任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性成分可以溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。

对于含服施用，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。

对于通过吸入途径施用，根据本发明使用的活性成分可以以来自加压包装或喷雾器的气溶胶/喷雾呈递形式递送，使用合适的推进剂，例如氟氯烃，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷；二氧化碳；或挥发性烃，例如丁烷、丙烷、异丁烷或其混合物。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供阀门来递送计量的量来确定。可以配制用于分配器的例如明胶的胶囊和药筒(cartridge)，其含有活性成分和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。

药物组合物还可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，使用例如常规的栓剂基质如可可脂或其他甘油酯。

可以配制组合物，其中脂质体以有效达到预期目的的量，例如有效预防、缓解或改善所治疗的受试者的病症的症状的量被包含。

剂量可以根据采用的剂型、利用的施用途径和施用的位置(例如，与脂质体接触的区域的体积和/或表面)而变化。

治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内(例如，基于本领域关于任何给定的治疗活性剂已知的)，特别是根据本文提供的详细公开内容。

对于本发明方法中使用的任何制剂，最初可以从体外和细胞培养和体内测定估计治疗有效量或剂量。例如，可以在动物模型中配制剂量以达到所需的浓度或滴度。这些信息可用于更准确地确定人中的有用剂量。

本文所述活性成分的毒性和/或治疗功效可通过体外标准药学程序，在细胞培养物或实验动物中测定。从这些体外和细胞培养测定和动物研究中获得的数据可用于配制用于人的剂量范围。剂量可根据使用的剂型和所用的施用途径而变化。确切的制剂、施用途径和剂量可以由个体医生根据患者的情况选择。(参见例如Fingl, et al., 1975, 见"ThePharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1)。

可以单独调整剂量和间隔以提供足以实现所需治疗效果的活性成分的血浆或脑水平(最小有效浓度，MEC)。每种制剂的MEC会不同，但可以从体外数据估算。实现MEC所需的剂量取决于个体特征和施用途径。检测分析可用于确定血浆浓度。

当然，施用的组合物的量取决于所治疗的受试者、痛苦的严重程度、施用方式、处方医师的判断等。

根据待治疗病症的严重程度和反应性，施用可以是单次或多次施用，治疗过程持续数天至数周或直至实现治愈或实现疾病状态的减轻。

如果需要，根据本发明的实施方案的组合物(例如，脂质体溶液)可以以包装或分配器设备呈现，例如FDA(美国食品和药品管理局)批准的试剂盒，所述试剂盒可以包含含有一种或多种活性成分(例如，本文所述的脂质体)的一个或多个单位剂型。该包装可以例如包括金属或塑料箔，例如但不限于泡罩包装。包装或分配器设备可附有施用说明。包装或分配器还可以附有与容器相关联的通知，其形式由管理药物的制造、使用或销售的政府机构规定，该通知反映该机构批准的用于人类或兽医施用的组合物的形式。例如，这种通知可以是美国食品和药品管理局批准的用于处方药的标签或批准的产品插页。还可以制备配制在药学上可接受的载体中的如本文在任何一个相应实施方案中所述的包含脂质体(任选地连同本文所述的水溶性聚合物)的组合物，置于合适的容器中，并标记用于治疗指示的病症或诊断，如本文详述。

其它定义：

在本文，术语“烃”描述有机部分，其包括作为其基本骨架的主要被氢原子取代的碳原子链。烃可以是饱和的或不饱和的，包含脂族、脂环族或芳族部分，且可以任选地被一个或多个取代基(除氢外)取代。被取代的烃可具有一个或多个取代基，其中每个取代基可独立地为，例如，环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、胺、卤化物、磺酸酯、亚砜、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氧代、氰基、硝基、偶氮基、叠氮化物、磺酰胺、羧基、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、氨基甲酸酯、酰胺和肼。烃可以是端基或连接基团，如这些术语在本文定义。烃部分任选被一个或多个杂原子中断，所述杂原子包括但不限于一个或多个氧、氮和/或硫原子。在本文所述的涉及烃的任何实施方案的一些实施方案中，烃不被任何杂原子中断。

优选地，烃部分具有1至20个碳原子。每当数值范围例如“1至20”在本文中陈述时，它暗示该基团，在这种情况下为烷基，可含有1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子等，直至且包括20个碳原子。

在本文，术语“烷基”描述如本文所定义的饱和脂族烃端基，包括直链和支链基团。优选地，烷基具有1至20个碳原子。更优选地，烷基是具有1至10个碳原子的中等大小烷基。最优选地，除非另有说明，烷基是具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基可以是被取代的或未被取代的。被取代的烷基可具有一个或多个取代基，其中每个取代基可独立地为，例如，环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、胺、卤化物、磺酸酯、亚砜、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、硝基、偶氮基、叠氮化物、磺酰胺、羧基、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、氨基甲酸酯、酰胺和肼。

术语“亚烷基”描述饱和脂族烃连接基团，如该术语在本文定义，其不同于如本文所定义的烷基，仅在于亚烷基是连接基团而不是端基。

在本文，术语“烯基”描述不饱和脂族烃端基，其包含至少一个碳-碳双键，包括直链和支链基团。优选地，烯基具有2至20个碳原子。更优选地，烯基是具有2至10个碳原子的中等大小烯基。最优选地，除非另有说明，烯基是具有2至4个碳原子的低级烯基。烯基可以是被取代的或未被取代的。被取代的烯基可具有一个或多个取代基，其中每个取代基可独立地为，例如，环烷基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、胺、卤化物、磺酸酯、亚砜、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、硝基、偶氮基、叠氮化物、磺酰胺、羧基、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、氨基甲酸酯、酰胺和肼。

在本文，术语“炔基”描述不饱和脂族烃端基，其包含至少一个碳-碳三键，包括直链和支链基团。优选地，炔基具有2至20个碳原子。更优选地，炔基是具有2至10个碳原子的中等大小炔基。最优选地，除非另有说明，炔基是具有2至4个碳原子的低级炔基。炔基可以是被取代的或未被取代的。被取代的炔基可具有一个或多个取代基，其中每个取代基可独立地为，例如，环烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、胺、卤化物、磺酸酯、亚砜、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、硝基、偶氮基、叠氮化物、磺酰胺、羧基、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、氨基甲酸酯、酰胺和肼。

术语“环烷基”描述全碳单环或稠环(即，共享相邻碳原子对的环)基团，其中一个或多个环不具有完全共轭的π电子系统。环烷基可以是被取代的或未被取代的。被取代的环烷基可具有一个或多个取代基，其中每个取代基可独立地为，例如，烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、胺、卤化物、磺酸酯、亚砜、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、硝基、偶氮基、叠氮化物、磺酰胺、羧基、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、氨基甲酸酯、酰胺和肼。环烷基可以是端基，如该短语在本文定义，其中该端基连接到单个相邻原子或是连接两个或更多个部分的连接基团，如该短语在本文定义。

术语“芳基”描述具有完全共轭的π电子系统的全碳单环或稠环多环(即，共享相邻碳原子对的环)端基(如该术语在本文定义)。芳基可以是被取代的或未被取代的。被取代的芳基可具有一个或多个取代基，其中每个取代基可独立地为，例如，烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、胺、卤化物、磺酸酯、亚砜、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、硝基、偶氮基、叠氮化物、磺酰胺、羧基、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、氨基甲酸酯、酰胺和肼。苯基和萘基是代表性的芳基端基。

术语“杂芳基”描述在一个或多个环中具有一个或多个原子，例如氮、氧和硫，且此外具有完全共轭的π电子系统的单环或稠环(即，共享相邻原子对的环)基团。杂芳基的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉和嘌呤。杂芳基可以是被取代的或未被取代的。被取代的杂芳基可具有一个或多个取代基，其中每个取代基可独立地为，例如，烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、胺、卤化物、磺酸酯、亚砜、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、硝基、偶氮基、叠氮化物、磺酰胺、羧基、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、氨基甲酸酯、酰胺和肼。杂芳基可以是端基，如该短语在本文定义，其中该端基连接到单个相邻原子，或是连接两个或更多个部分的连接基团，如该短语在本文定义。代表性的实例是吡啶、吡咯、噁唑、吲哚、嘌呤等。

术语“亚芳基”描述单环或稠环多环连接基团，如该术语在本文定义，且包括不同于芳基或杂芳基的连接基团，如这些基团在本文定义，不同仅在于亚芳基是连接基团而不是端基。

术语“杂脂环基”描述单环或稠环基团，其在一个或多个环中具有一个或多个原子，例如氮、氧和硫。环也可具有一个或多个双键。然而，环不具有完全共轭的π电子系统。杂脂环基可以是被取代的或未被取代的。被取代的杂脂环基可具有一个或多个取代基，其中每个取代基可独立地为，例如，烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、胺、卤化物、磺酸酯、亚砜、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、硝基、偶氮基、叠氮化物、磺酰胺、羧基、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、氨基甲酸酯、酰胺和肼。杂脂环基团可以是端基，如该短语在本文定义，其中它连接到单个相邻原子，或是连接两个或更多个部分的连接基团，如该短语在本文定义。代表性的实例是哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉等。

如本文所用，术语“胺”和“氨基”描述-NRxRy端基和-NRx-连接基团二者，其中Rx和Ry各自独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂脂环基，如这些术语在本文定义。当Rx或Ry是杂芳基或杂脂环基时，胺氮原子键合到杂芳基或杂脂环基环的碳原子。连接到胺的氮原子的碳原子不被=O或=S取代，且在一些实施方案中，不被任何杂原子取代。

因此，胺基可以是伯胺，其中Rx和Ry都是氢；仲胺，其中Rx是氢，且Ry是烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂脂环基；或叔胺，其中Rx和Ry各自独立地为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂脂环基。

术语“羟基(hydroxy)”和“羟基(hydroxyl)”描述-OH基团。

术语“烷氧基”描述-O-烷基和-O-环烷基端基二者，或-O-亚烷基或-O-环烷基连接基团，如本文所定义。

术语“芳氧基”描述如本文所定义的-O-芳基和-O-杂芳基端基二者，或-O-亚芳基-连接基团。

术语“硫代羟基”描述-SH基团。

术语“硫代烷氧基”描述如本文所定义的-S-烷基和-S-环烷基端基二者，或-S-亚烷基或-S-环烷基连接基团。

术语“硫代芳氧基”描述如本文所定义的-S-芳基和-S-杂芳基端基二者，或-S-亚芳基-连接基团。

术语“氰基”和“腈”描述-C≡N基团。

术语“硝基”描述-NO₂基团。

术语“氧代”描述=O基团。

术语“叠氮化物”描述-N=N⁺=N^-基团。

术语“偶氮基”描述-N=N-Rx端基或-N=N=连接基团，其中Rx如本文所定义。

术语“卤化物”和“卤代”是指氟、氯、溴或碘。

术语“磷酸酯”是指-O-P(=O)(ORx)-OR_Y端基，或指-O-P(=O)(ORx)-O-连接基团，其中Rx和R_Y如本文所定义。

术语“膦酰基”和“膦酸酯”是指-P(=O)(ORx)-OR_Y端基，或指-P(=O)(ORx)-O-连接基团，其中Rx和R_Y如本文所定义。

术语“氧膦基”是指–PRxR_Y基团，其中Rx和R_Y如上文所定义。

术语“亚砜”或“亚磺酰基”描述–S(=O)-Rx端基或–S(=O)-连接基团，其中Rx如本文所定义。

术语“磺酸酯”和“磺酰基”描述-S(=O)₂-Rx端基或-S(=O)₂-连接基团，其中Rx如本文所定义。

本文所用的术语“磺酰胺”和“磺酰氨基”包括S-磺酰胺和N-磺酰胺端基二者，和-S(=O)₂-NRx-连接基团。

术语“S-磺酰胺”描述–S(=O)₂-NRxR_Y端基，其中Rx和R_Y如本文所定义。

术语“N-磺酰胺”描述RxS(=O)₂–NR_Y–端基，其中Rx和R_Y如本文所定义。

如本文所用的术语“羰基”描述-C(=O)-Rx端基或-C(=O)-连接基团，其中Rx如本文所定义。

如本文所用的术语“酰基”描述-C(=O)-Rx端基，其中Rx如本文所定义。

本文所用的术语“硫代羰基”描述-C(=S)-Rx端基或-C(=S)-连接基团，其中Rx如本文所定义。

本文所用的术语“羧基(carboxy)”和“羧基(carboxyl)”包括C-羧基和O-羧基端基二者，和-C(=O)-O-连接基团。

术语“C-羧基”描述-C(=O)-ORx端基，其中Rx如本文所定义。

术语“O-羧基”描述-OC(=O)-Rx端基，其中Rx如本文所定义。

术语“脲”描述-NRxC(=O)-NRyRw端基或-NRxC(=O)-NRy-连接基团，其中Rx和Ry如本文所定义且Rw如本文对Rx和Ry所定义。

术语“硫脲”描述-NRx-C(=S)-NRyRw端基或-NRx-C(=S)-NRy-连接基团，其中Rx、Ry和Ry如本文所定义。

本文所用的术语“酰胺”和“酰氨基”包括C-酰胺和N-酰胺端基二者，和-C(=O)-NRx-连接基团。

术语“C-酰胺”描述-C(=O)-NRxRy端基，其中Rx和Ry如本文所定义。

术语“N-酰胺”描述RxC(=O)-NRy-端基，其中Rx和Ry如本文所定义。

本文所用的术语“氨基甲酰基”或“氨基甲酸酯”包括N-氨基甲酸酯和O-氨基甲酸酯端基，和-OC(=O)-NRx-连接基团。

术语“N-氨基甲酸酯”描述RyOC(=O)-NRx-端基，其中Rx和Ry如本文所定义。

术语“O-氨基甲酸酯”描述-OC(=O)-NRxRy端基，其中Rx和Ry如本文所定义。

本文所用的术语“硫代氨基甲酰基”或“硫代氨基甲酸酯”包括O-硫代氨基甲酸酯、S-硫代氨基甲酸酯和N-硫代氨基甲酸酯端基，和-OC(=S)-NRx-或-SC(=O)-NRx-连接基团。

术语“O-硫代氨基甲酸酯”和“O-硫代氨基甲酰基”描述-OC(=S)-NRxRy端基，其中Rx和Ry如本文所定义。

术语“S-硫代氨基甲酸酯”和“S-硫代氨基甲酰基”描述-SC(=O)-NRxRy端基，其中Rx和Ry如本文所定义。

术语“N-硫代氨基甲酸酯”和“N-硫代氨基甲酰基”描述RyOC(=S)NRx-或RySC(=O)NRx-端基，其中Rx和Ry如本文所定义。

术语“胍”描述-RxNC(=N)-NRyRw端基或-RxNC(=N)-NRy-连接基团，其中Rx、Ry和Rw如本文所定义。

如本文所用，术语“肼”描述-NRx-NRyRw端基或-NRx-NRy-连接基团，其中Rx、Ry和Rw如本文所定义。

如本文所用，术语“约”是指±10%，且任选地±5%。

术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有”和它们的同源词表示“包括但不限于”。

术语“由......组成”表示“包括和限于”。

术语“基本上由......组成”是指组合物、方法或结构可包括其它成分、步骤和/或部分，但只要其它成分、步骤和/或部分不实质上改变所要求保护的组合物、方法或结构的基本和新型特征。

如本文所用，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数对象，除非上下文另有明确说明。例如，术语“化合物”或“至少一种化合物”可包括多种化合物，包括其混合物。

在整个申请中，本发明的各种实施方案可以以范围形式呈现。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，且不应当被解释为对本发明范围的不灵活限制。因此，应当认为范围的描述具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，应当认为对诸如1至6的范围的描述具体公开了子范围，例如1至3、1至4、1至5、2至4，2至6，3至6等以及在该范围内的单个数字，例如，1、2、3、4、5和6。无论范围的广度如何，这都适用。

无论何时在本文中指示数值范围，其意图包括在所指示的范围内的任何引用的数字(分数或整数)。短语第一指示数字和第二指示数字“之间的范围(ranging)/范围(ranges)”和第一指示数字“至”第二指示数字的“范围(ranging)/范围(ranges)”在本文中可互换使用且意味着包括第一和第二指示数字以及它们之间的所有分数和整数数字。

如本文所用，术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业者已知的或易于通过化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业者从已知方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和程序。

如本文所用，术语“治疗”包括消除，基本上抑制，减缓或逆转病症的进展，基本上改善病症的临床或美学症状或基本上防止病症的临床或美学症状的出现。

应当了解，为了清楚起见，在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各个特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供，或在本发明的任何其它描述的实施方案中适当地提供。在各种实施方案的上下文中描述的某些特征不应被认为是那些实施方案的必要特征，除非该实施方案在没有那些要素的情况下不起作用。

如上所述和如所附权利要求部分所要求保护的本发明的各种实施方案和方面在以下实施例中找到实验支持。

实施例

现在参考以下实施例，其与以上描述一起以非限制性方式说明本发明的一些实施方案。

材料和方法

材料：

2-溴异丁酰溴得自Sigma-Aldrich。

氯仿得自Sigma-Aldrich。

CuBr得自Sigma-Aldrich。

DiR(1,1'-双十八烷基-3,3,3',3'-四甲基吲哚三碳菁碘化物)得自MolecularProbes。

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)得自Avanti Polar Lipids。

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG, PEG Mw为2000 Da (DSPE-PEG2000)或550 Da (DSPE-PEG 550))得自Avanti。

透明质酸(2500 had)得自Creative PEGWorks。

氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)得自Lipoid GmbH。

甲醇得自Bio-Lab。

N,N,N',N",N"-五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)得自Sigma-Aldrich。

O-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)磷酰胆碱(MPC)得自Biocompatible Corporation(UK)。

磷酸盐缓冲盐水(PBS)得自Sigma-Aldrich。

使用Barnstead NanoPure系统纯化水至18.2 MΩ cm电阻，总有机物含量水平<约l ppb。

DSPE-PMPC的合成：

如方案1中示意性描述的，使用国际专利申请IL2016/051372中描述的程序，由磷脂DSPE(二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)和磷酸胆碱衍生物MPC (O-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)磷酰胆碱)制备具有聚合的磷酸胆碱衍生物的磷脂。简而言之，DSPE与2-溴异丁酰溴反应以获得自由基引发剂(DSPE-Br)，然后在CuBr和PMDETA(N,N,N',N",N"-五甲基二亚乙基三胺)存在下在60℃下将其用于与MPC (O-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)磷酰胆碱)的原子转移自由基聚合中。获得的DSPE-PMPC通过透析纯化，并通过¹H-NMR光谱测定具有Mw为约2kDa的pMPC部分。

方案1

脂质体制备：

为制备脂质体，将DSPE-PMPC(如上文所述制备)和HSPC以2:98(DSPE-PMPC:HSPC)的摩尔比溶解在甲醇和氯仿(2ml，1:1 v/v)中。然后将有机溶剂用氮气干燥过夜，形成干膜。然后通过将脂质在脂质熔点以上至少5℃在PBS(磷酸盐缓冲盐水)中水合，接着声处理来制备多层囊泡(MLV)。为了制备聚乙二醇化脂质体，将上述程序应用于以下混合物：DSPE-PEG2000和HSPC以及DSPE-PEG550和HSPC，两者的摩尔比都为2:98，以形成MLV。使用的有机溶剂对于HSPC是氯仿，对于DSPE-PMPC和DSPE-PEG是甲醇。

通过使用Lipex 10ml挤出机系统(Northern Lipids, Canada)逐步挤出通过聚碳酸酯膜，缩小MLV以形成大的单层囊泡(LUV)。在某些情况下，通过使用Lipex 10ml挤出机系统(Northern Lipids, Canada)逐步挤出通过聚碳酸酯膜，以400nm孔径膜开始，以50nm孔径膜结束，缩小MLV以形成小的单层囊泡(SUV)。

动态光散射测量(DLS)显示LUV的平均直径为约170nm，SUV的平均直径为约80nm。

动物实验：

根据National Institute of Health (NIH)动物研究指南，在Weizmann Instituteof Science, Israel的Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)批准的方案下进行所有动物实验。

实施例1

关节内注射含有pMPC的脂质体的安全性

为了评估含有pMPC的脂质体的安全性，小鼠接受含有pMPC的脂质体(如上文材料和方法部分中所述制备)的关节内(IA)注射，剂量为以下研究中使用的浓度的3倍(30mM对比11mM)。阴性对照是接受IA注射盐水的一组小鼠，阳性对照是接受IA注射透明质酸(HA)的一组小鼠。每组包含6只小鼠，接受注射到它们右膝关节腔内。在注射后14天和28天，在每个时间点处死3只小鼠，并由专业组织病理学家(在Weizmann Institute Veterinary ServicesDept.)通过组织的总体病理学评估和H＆E(苏木精和曙红)组织学检查二者进行检查。将每个注射的膝与阴性和阳性对照以及相对于左膝(未注射)进行比较。

所有结果均在正常限度内(WNL)，表明含有pMPC的脂质体在注射时是安全的。

实施例2

关节内注射后含pMPC的脂质体的保留

使用实施例1中描述的程序，小鼠接受关节内(IA)注射含有pMPC的脂质体(如上文材料和方法部分中所述制备)，并使用近红外线照相机监测。为了检测活体组织中注射的物质，所有注射的物质都用DiR(1,1'-双十八烷基-3,3,3',3'-四甲基吲哚三碳菁碘化物) (亲脂性荧光染料)官能化，以便在约755nm波长下发荧光。检测活组织中注射物质的代表性实例示于图1中。

如图2A-2C所示，示例性pMPC稳定的脂质体(直径170nm)显示出约95小时的半衰期(图2A和2B)，其显著大于透明质酸的半衰期(小于1小时；图2A)或相同大小的PEG化脂质体(具有2000 Da PEG)的半衰期，其通过目测观察绘图数据测定为约12小时(图2A)，和通过指数拟合测定为约22小时(图2C)。

通过测定示例性pMPC稳定的或PEG化的HSPC脂质体的保留半衰期进一步评估脂质体大小的影响，所述脂质体的平均直径为约140-150nm至约170nm。平均直径大于150nm的pMPC稳定的脂质体显示出70-95小时的半衰期，其大约是平均直径为约140-150nm的pMPC稳定的脂质体的半衰期的两倍；而PEG化脂质体的半衰期没有表现出这种尺寸依赖性，并且在整个上述尺寸范围内低于pMPC稳定的脂质体(数据未显示)。

如图3所示，PEG化脂质体(具有2000 Da PEG)的半衰期通过目测观察绘图数据测定为约20小时，和通过指数拟合测定为约26小时，类似于图2A和2C中所示的结果。

这些结果表明脂质体的pMPC稳定化增强了体内保留至比脂质体的PEG化明显更大的程度(例如，约4倍至8倍，平均直径至少150nm的脂质体的增强最明显)，脂质体的PEG化迄今为止在本领域中被认为是增强脂质体保留的最有效技术。

如图4所示，将脂质体直径减小至80nm(小单层囊泡)导致所有脂质体类型约20小时的显著更短的半衰期值。然而，如其中进一步显示的，向80nm pMPC稳定的脂质体中加入1mg/ml的HA导致保留时间增加50％。

上述结果涉及通过分子量为2000Da的聚合物(pMPC或PEG)稳定的脂质体。由于MPC单体单元具有比乙二醇更高的分子量，因此pMPC链的总长度比相同分子量的PEG链短得多。为了评估与pMPC相关的增加的保留时间是否是由于其较短的长度，制备分子量仅为550Da的PEG化脂质体(其聚合度大致等于2000 Da pMPC的聚合度)。

如图5所示，用550 Da PEG聚乙二醇化的脂质体的半衰期为约10小时，类似于用2000 Da PEG聚乙二醇化的脂质体获得的半衰期(参见图2)。

这些结果表明，本文观察到的170nm脂质体的体内保留被pMPC显著增强(与PEG相比)与pMPC相比PEG的聚合度无关。

图2A-2D和5显示的结果总结在下表1中。

表1：对于关节内注射入小鼠膝关节在关节内注射后HSPC(氢化大豆磷脂酰胆碱)脂质体系统和透明质酸(HA)的半衰期(T_1/2)

此外，脂质体通过加入1,2-硬脂酰基-3-三甲基铵-丙烷(盐酸盐)来改性，后者包含赋予脂质体正电荷的三甲基铵-丙烷(TAP)基团。使用96:2:2的摩尔比的HSPC:pMPC:TAP制备直径为162nm的脂质体，并如上所述评价它们在IA注射后的保留。

如图2A和2D所示，包含pMPC和TAP的脂质体显示出与包含pMPC而不含TAP的类似大小的脂质体相似的体内保留特性。应指出，包含HSPC和TAP而不含pMPC的脂质体在几天后经历聚集。

总之，上述结果表明，与使用PEG化脂质体的现有技术药物递送相比，含pMPC的脂质体可用于增强基于脂质体的药物递送媒介物的保留，从而改善药物的持续释放。

实施例3

另外改性脂质体在关节内注射后的保留

小鼠接受如上所述改性的脂质体的关节内(IA)注射，不同之处在于靶向部分(任选地肽)连接于pMPC部分(任选地加入如上文所述的DSPE-PMPC分子的末端)。选择靶向部分以将脂质体导向特定类型的组织。在一些实验中，肽序列WYRGRL (SEQ ID NO: 2) (胶原结合肽)连接于pMPC部分，其促进脂质体导向富含胶原的组织(例如，软骨)。

如实施例2中所述，使用近红外线照相机和DiR荧光标记监测脂质体的保留(和任选地，位置)。

另外，在不同时间点(例如注射后1、3、7和14天)处死小鼠，并从小鼠膝关节制备组织学横截面样品。使用荧光显微镜研究注射的脂质体在组织中的精确位置。

实施例4

改性的脂质体在静脉内施用后的保留

受试者(任选地小鼠)接受如上所述制备的改性的脂质体的静脉内注射，不同之处在于将罗丹明-磷脂酰乙醇胺(Avanti Polar Lipids)加入脂质体(代替DiR)。测量受试者血液中的罗丹明荧光，以评估作为注射后的时间的函数的脂质体在血液中的存在。

结果显示静脉内施用的脂质体有相当大的保留，表明脂质体适合于通过关节内注射以外的施用途径进行持续的药物递送。

尽管已经结合本发明的具体实施方案描述了本发明，但显然许多替代、修改和变化对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此，旨在涵盖落入所附权利要求的精神和广泛范围内的所有这些替代、修改和变化。

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均在此通过引用整体并入本说明书中，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体和单独地指出通过引用并入本文。另外，本申请中的任何参考文献的引用或标识不应被解释为承认这样的参考文献可用作本发明的现有技术。至于章节标题的使用，它们不应被解释为必然限制。

Claims

1.脂质体，包含

a)至少一种形成双层的脂质;

b)具有通式I的聚合化合物：

式I

其中：

m为零或正整数；

n是至少1的整数，其中当X不包含磷酸酯基团时，n为至少2；

X是脂质部分；

Y是形成聚合主链的主链单元；

L不存在或是连接部分；和

Z具有通式II：

式II

其中：

A是被取代或未被取代的烃；

B是氧原子或不存在；和

c)包含在脂质体中和/或脂质体表面上的治疗活性剂，

所述脂质体用于将所述治疗活性剂递送给有此需要的受试者。

2.根据权利要求1使用的脂质体，其用于治疗所述受试者中可由所述治疗活性剂治疗的医学病症。

3.根据权利要求1至2中任一项使用的脂质体，其中所述递送包括持续释放所述治疗活性剂。

4.根据权利要求1至3中任一项使用的脂质体，其中所述治疗有效剂选自镇痛剂、抗炎剂、抗增殖剂、抗微生物剂和疫苗抗原。

5.根据权利要求1至4中任一项使用的脂质体，其中所述递送通过肠胃外全身施用实现。

6.根据权利要求1至4中任一项使用的脂质体，其中所述递送通过关节内施用实现。

7.根据权利要求1至6中任一项使用的脂质体，其用于治疗滑膜关节病症。

8.根据权利要求7使用的脂质体，其中所述滑膜关节病症选自关节炎、滑囊炎、腕管综合征、纤维肌炎、痛风、锁定关节、肌腱炎、创伤性关节损伤和与手术相关的关节损伤。

9.根据权利要求1至8中任一项使用的脂质体，其中所述治疗活性剂是镇痛剂和/或抗炎剂。

10.根据权利要求1至9中任一项使用的脂质体，其中所述形成双层的脂质和所述聚合化合物的摩尔比在5：1至5000：1的范围内。

11.根据权利要求1至10中任一项使用的脂质体，其中Y是被取代或未被取代的亚烷基单元。

12.根据权利要求11使用的脂质体，其中Y是被取代或未被取代的亚乙基单元。

13. 根据权利要求12使用的脂质体，其中Y具有式-CR₄R₅-CR₆D-，其中：

当Y是不连接到所述L或所述Z的主链单元时，D是R₇；且当Y是连接到所述L或所述Z的主链单元时，D是共价键或将Y连接到所述L或所述Z的连接基团，该连接基团选自-O-、-S-、亚烷基、亚芳基、亚磺酰基、磺酰基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基和氨基；和

14.根据权利要求13使用的脂质体，其中R₄和R₅各自为氢。

15.根据权利要求13至14中任一项使用的脂质体，其中R₆是氢。

16.根据权利要求13至15中任一项使用的脂质体，其中所述连接基团选自-O-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-和亚苯基。

17.根据权利要求16使用的脂质体，其中所述连接基团是-C(=O)O-。

18.根据权利要求13至17中任一项使用的脂质体，其中L是长度为1至10个碳原子的被取代或未被取代的烃。

19.根据权利要求18使用的脂质体，其中L是被取代或未被取代的亚乙基。

20.根据权利要求1至19中任一项使用的脂质体，其中B是氧原子。

21.根据权利要求1至20中任一项使用的脂质体，其中A是长度为1至4个碳原子的被取代或未被取代的烃。

22.根据权利要求21使用的脂质体，其中A是被取代或未被取代的亚乙基。

23.根据权利要求1至22中任一项使用的脂质体，其中R₁-R₃各自独立地为氢或C_1-4-烷基。

24.根据权利要求23使用的脂质体，其中R₁-R₃各自为甲基。

25.根据权利要求1至24中任一项使用的脂质体，其中n为至少3。

26.根据权利要求25使用的脂质体，其中n在5至50的范围内，且m在0至50的范围内。

27.根据权利要求1至26中任一项使用的脂质体，其中所述Y、所述L和/或所述Z的至少一部分包含至少一个靶向部分。

28.根据权利要求27使用的脂质体，其中所述聚合化合物具有通式Ib：

式Ib

其中：

T是所述Y的单元，其包含所述至少一个靶向部分；

X和T连接到聚合化合物的远端末端；和

X、Y、L、Z、n和m如通式I所定义，条件是m是正整数。

29.根据权利要求1至28中任一项使用的脂质体，其中所述脂质选自脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、甘油磷脂、鞘脂和甾醇。

30.根据权利要求29使用的脂质体，其中所述甘油磷脂选自磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇。

31.根据权利要求1至28中任一项使用的脂质体，其中X具有通式III：

式III

其中：

J是-P(=O)(OH)-O-或不存在；

Q是长度为1至10个碳原子的被取代或未被取代的烃，

其中当M不存在时，K也不存在。

32.根据权利要求31使用的脂质体，其中J是-P(=O)(OH)-O-且K选自乙醇胺部分、丝氨酸部分、甘油部分和肌醇部分。

33.根据权利要求31至32中任一项使用的脂质体，其中M是酰氨基。

34.根据权利要求31使用的脂质体，其中J和K不存在且M是羰基。

35.根据权利要求31至34中任一项使用的脂质体，其中Q为二甲基亚甲基(-C(CH₃)₂-)。

36.根据权利要求31至35中任一项使用的脂质体，其中W₁和W₂中的至少一个是长度为10至30个碳原子的烷基、烯基、炔基或酰基。

37.根据权利要求1至36中任一项使用的脂质体，其中所述脂质部分包含至少一个选自月桂酰、肉豆蔻酰、棕榈酰、硬脂酰、棕榈油酰、油酰和亚油酰的脂肪酸部分。

38.根据权利要求1至37中任一项使用的脂质体，被配制为药物组合物的一部分，该药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。

39.根据权利要求38使用的脂质体，其中所述载体包含含水液体。

40.根据权利要求38或39使用的脂质体，其中所述药物组合物还包含水溶性生物聚合物。

41.根据权利要求40使用的脂质体，其中所述生物聚合物包含透明质酸。