ES2244198T3 - Amidas de acido hialuronico y derivados de las mismas y procedimiento para su fabricacion. - Google Patents
Amidas de acido hialuronico y derivados de las mismas y procedimiento para su fabricacion.Info
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Abstract
Compuestos amídicos solubles en agua de ácido hialurónico o un derivado del mismo, que comprenden como mínimo una unidad repetitiva de la siguiente fórmula general: en la que R = NR6 R7, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico del ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado; R1, R2, R3, R4 = H, SO3 -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de la series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, -CO-(CH2)2 -COOY; Y = carga negativa, o H; R5 = -CO-CH3, H, SO3 -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico de ácido hialurónico; R7 = H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido; en el que como mínimo uno de R ó R5 forma un grupo amida, con la condición de que R6 es H, R7 no es -CH2CO2CH3, y que el compuesto amídico soluble en agua no está combinado con un ingrediente medicinal con intermedio de un enlace amida.
Description
Amidas de ácido hialurónico y derivados de las
mismas y procedimiento para su fabricación.
La presente invención está dirigida a amidas de
ácido hialurónico y derivados de las mismas para la preparación de
formulaciones farmacéuticas, de biomateriales y para el
recubrimiento de objetos biomédicos, haciendo referencia asimismo al
procedimiento para su fabricación.
El ácido hialurónico es un heteropolisacárido
compuesto de residuos alternos de ácido
D-glucurónico y
N-acetil-D-glicosamina.
Es un polímero de cadena recta, cuyo peso molecular varía entre
50.000 y 13.000.000 Da dependiendo de la fuente de obtención del
mismo y de los métodos utilizados. Se encuentra presente en la
naturaleza en geles pericelulares, en la substancia fundamental de
los tejidos conectivos de organismos vertebrados de los que
representa uno de los componentes principales, en el fluido sinovial
de las articulaciones, en el humor vítreo, en los tejidos del cordón
umbilical humano y en las crestas de gallos.
En estos últimos años, se han sintetizado
numerosos tipos de derivados de ácido hialurónico para obtener
compuestos con características farmacológicas, o compuestos que
pueden ser procesados en diferentes formas de biomateriales
biodegradables y biocompatibles para su utilización en diferentes
campos de la medicina, cirugía y técnicas de tejidos.
Entre los derivados de amidas que se han indicado
en el estado de la técnica, se encuentran compuestos insolubles en
agua constituidos por mezclas que se derivan de la reacción entre el
carbóxilo del ácido hialurónico, un nucleófilo, tal como un
compuesto amínico, y un agente de activación (U.S.A. 5.760.200;
U.S.A. 4.937.270). Estas mezclas se utilizan principalmente en la
prevención de adherencia post-quirúrgica.
La Patente U.S.A. Nº 5.733.891 describe
compuestos farmacéuticos que contienen derivados amida de ácido
hialurónico obtenidos por reacción de sus carbóxilos con agentes
antitumorales básicos. El objetivo de estos compuestos es el de
enfocar la acción del principio activo en los tejidos enfermos y
limitar cualesquiera efectos perjudiciales en los tejidos sanos.
Además, se conocen amidas de glicosaminoglicanos,
tales como ácido hialurónico, con compuestos fotosensibles unidos a
compuestos polifuncionales que actúan como puentes en la formación
de enlaces de amida (U.S.A. 5.462.976).
Finalmente, se conoce un procedimiento para la
fabricación de amidas insolubles por la reacción de ésteres activos
de ácido hialurónico con aminas. (WO 95/24429).
El objetivo de la presente invención consiste en
dar a conocer amidas aisladas y caracterizadas de ácido hialurónico
o derivados del mismo, obtenidas por reacción de los grupos carboxi
o grupos amino que se originan de reacciones de desacetilación, con
aminas y ácidos de las series alifática, aromática, arilalifática,
cicloalifática, heterocíclica, respectivamente y sin utilización de
cadenas separadoras.
Dichos compuestos pueden ser solubles o
insolubles en agua, de acuerdo con el ácido, la amina, el porcentaje
de enlace amida o del derivado de ácido hialurónico utilizado para
preparar la amida.
Por lo tanto, los productos según la presente
invención son adecuados para un gran número de aplicaciones de
acuerdo con su solubilidad en el agua, su viscosidad y la
estabilidad del enlace amida.
En realidad, dichos compuestos pueden ser
utilizados para preparar tanto compuestos farmacéuticos como
biomateriales. Además, tienen la ventaja de ser capaces de ser
formados por reacción, no solamente con aminas, sino también con
ácidos farmacológicamente activos.
La presente invención está dirigida a compuestos
amídicos, solubles en agua, de ácido hialurónico y derivados de los
mismos para la preparación de formulaciones farmacéuticas,
biomateriales y para el recubrimiento de objetos biomédicos, y se
refiere asimismo al procedimiento para su preparación.
Los compuestos amídicos, solubles en agua, según
la presente invención, pueden ser representados por la siguiente
fórmula general, que representa la unidad repetitiva del
polímero.
en la
que:
- R =
- NR_{6} R_{7}, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico de ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}
= H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de
las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática,
heterocíclica, -CO-(CH_{2})_{2} -COOY; Y=carga negativa,
o
H;
- R_{5} =
- -CO-CH_{3} , H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico de ácido hialurónico;
- R_{6} =
- H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, substituido o no substituido;
- R_{7} =
- H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, substituido o no substituido;
en la que, como mínimo, uno de R o
R_{5} forma un grupo
amida,
con la condición de que cuando R_{6} es H,
R_{7} no es -CH_{2}CO_{2}CH_{3}, y que el compuesto amídico,
soluble en agua no está combinado con un ingrediente medicinal con
intermedio de un enlace amida.
Según otro aspecto, la presente invención se
refiere a compuestos farmacéuticos que contienen compuestos amídicos
solubles en agua de ácido hialurónico o un derivado de los mismos
que comprende, como mínimo, una unidad repetitiva de la siguiente
fórmula general:
en la
que:
- R =
- NR_{6}, R_{7}, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico de ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}
= H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de
las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática,
heterocíclica, -CO-(CH_{2})_{2} -COOY; Y=carga negativa,
o
H;
- R_{5} =
- -CO-CH_{3} , H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico de ácido hialurónico;
- R_{6} =
- H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, substituido o no substituido;
- R_{7} =
- H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, substituido o no substituido;
en la que, como mínimo, uno de R o
R_{5} forma un grupo
amida,
solo o en asociación con otro o con otras
substancias farmacológicamente activas y en asociación con un
portador farmacéuticamente aceptable, con la condición de que el
compuesto amídico soluble en agua no se combina con un ingrediente
medicinal con intermedio de un enlace amida.
En otro aspecto, la invención se refiere a
biomateriales constituidos por compuestos amídicos solubles en agua
de ácido hialurónico o un derivado del mismo que comprende, como
mínimo, una unidad repetitiva de la siguiente fórmula general:
en la
que:
- R =
- NR_{6}, R_{7}, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico de ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}
= H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de
las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática,
heterocíclica, -CO-(CH_{2})_{2} -COOY; Y=carga negativa,
o
H;
- R_{5} =
- -CO-CH_{3} , H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico del ácido hialurónico;
- R_{6} =
- H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, substituido o no substituido;
- R_{7} =
- H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, substituido o no substituido;
en la que, como mínimo, uno de R o
R_{5} forma un grupo
amida,
solo o en asociación con otro o con otros
polímeros naturales, semisintéticos, sintéticos y, opcionalmente,
con substancias biológicamente activas, con la condición de que el
compuesto amídico soluble en agua no está combinado con un
ingrediente medicinal con intermedio de un enlace amida.
En otro aspecto adicional, la invención se
refiere a la utilización de compuestos amídicos solubles en agua de
ácido hialurónico o un derivado de los mismos que comprende, como
mínimo, una unidad repetitiva de la siguiente fórmula general:
en la
que:
- R =
- NR_{6}, R_{7}, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico de ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}
= H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de
las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática,
heterocíclica, -CO-(CH_{2})_{2} -COOY; Y=carga negativa,
o
H;
- R_{5} =
- -CO-CH_{3} , H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico de ácido hialurónico;
- R_{6} =
- H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, substituido o no substituido;
- R_{7} =
- H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, substituido o no substituido;
en la que, como mínimo, uno de R o
R_{5} forma un grupo
amida,
con la condición de que el compuesto amídico
soluble en agua no está combinado con un ingrediente medicinal con
intermedio de un enlace amida,
o bien:
para la preparación de sales con substancias
farmacológicamente activas;
o bien:
cuando se encuentra solo o en asociación con otro
y/o con otras substancias farmacológicamente activas para la
preparación de compuestos farmacéuticos, biomateriales, artículos
quirúrgicos y de cuidado de la salud, sistemas de liberación lenta y
sistemas para el recubrimiento de objetos biomédicos;
o bien:
cuando en asociación con substancias radioactivas
y no radioactivas es utilizado en sistemas de contraste como
marcadores en diagnósticos in vivo, para la identificación y
tratamiento de tejidos tumorales o tejidos dañados.
Estas y otras amidas obtenidas por reacción de
una amina con un carbóxilo libre de ácido hialurónico o un derivado
del mismo, o por reacción de un ácido con un grupo amino desacilado
de ácido hialurónico o un derivado del mismo.
De los derivados de ácido hialurónico que se
pueden utilizar para preparar amidas según la presente invención,
los siguientes son preferentes:
- -
- ésteres del ácido hialurónico en los que una parte o la totalidad de las funciones carboxi están esterificadas con alcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica (EP 0216453 B1);
- -
- ésteres autorreticulados de ácido hialurónico en los que una parte o la totalidad de los grupos carbóxilo están esterificados con las funciones alcohólicas de la misma cadena de polisacárido u otras cadenas (EP 0341745 B1);
- -
- los compuestos reticulados de ácido hialurónico en los que una parte o la totalidad de los grupos carboxi están esterificados con polialcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, generando autorreticulación por medio de cadenas separadoras (EP 0265116 B1);
- -
- hemiésteres de ácido succínico o de sales de metales pesados del hemiéster de ácido succínico con ácido hialurónico o con ésteres parciales o totales de ácido hialurónico (WO 96/357207);
- -
- los derivados O-sulfatados (WO 95/25751) o derivados N-sulfatados (PCT/EP98/01973).
Entre las amidas obtenidas por reacción de una
amina sobre el carbóxilo de ácido hialurónico o de un derivado del
mismo, son de particular interés las siguientes, que son solubles en
agua.
Se comprende por amida un grupo de fórmula
-CON=.
Se comprende por alifático, acíclico o
perteneciente a compuestos de carbono con cadenas abiertas o
ramificadas tales como alcanos, alquenos o alquinos. Se incluyen
entre los ejemplos de una fracción alifática, sin que sirva de
limitación, C_{1}-C_{20} hidrocarburos no
cíclicos y sus isómeros tales como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, tert-butilo,
isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
tert-pentilo, 2-metilbutilo,
1,2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo,
1-metilpentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo, heptilo, octilo, nonilo,
decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo,
hexadecilo, cetilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, estearilo,
etc.
Se comprende como aromático cualquier fracción
arilo que tiene uno o varios anillos no saturados, teniendo
habitualmente cada anillo de 5 a 8 miembros y preferentemente de 5 a
6 miembros. Se incluyen entre los Ejemplos de fracciones aromáticas,
sin que ello sirva de limitación, bencilo, toluilo, naftalilo,
antracenilo, fenantrilo, fluorenilo, coronenilo, trifenilenilo,
fluorantenilo, benzofluorantenilo, benzopirenilo, y pirenilo.
El término cicloalifático corresponde a una
estructura de anillo de carbonos, habitualmente de 3 a 8 miembros y
preferentemente de 5 a 6 miembros, que no contiene una estructura
resonante. Se incluyen entre los ejemplos de grupos cicloalifáticos,
sin que ello sirva de limitación, cicloalcanos y cicloolefinas tales
como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, ciclohexenilo (tetrahidrobencenilo),
ciclohexilidenilo y ciclooctadienilo. La serie heterocíclica
pertenece a átomos no similares en un anillo. Un grupo heterocíclico
es un grupo heteroarilo que tiene usualmente de 3 a 8 miembros,
preferentemente de 5 a 6 miembros en el anillo o un anillo fusionado
que contiene como mínimo un hetero átomo (tal como O, S, N, etc.) y
que comprende, sin que ello sirva de limitación, tienilo, furanilo,
piranilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, piridilo, piracinilo, pirimidilo, piridacinilo,
isotiazolilo, isoxazolilo, furazanilo, benzotienilo,
isobenzofuranilo, cromenilo, indolindinilo, isoindolilo, indolilo,
purinilo, quinolidinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalacinilo,
quinazolilo, carbazolilo, acridinilo y fenantridinilo.
Un grupo arilalquilo es un grupo que tiene
substituyentes aromáticos y alifáticos tal como se ha definido
anteriormente. Se incluyen, sin que ello sirva de limitación, como
grupos arilalquilo, grupos etilbencenilo, isobutilbencenilo,
bencilo, etilbencilo, propilbencilo, isopropilbencilo, butilbencilo,
isobutilbencilo, ciclohexilbencilo, estirenilo y bifenilo.
Un grupo acilo es un radical orgánico derivado de
un ácido orgánico por la eliminación de un grupo hidroxi. Se
incluyen entre los ejemplos de grupos acilo, sin que ello sirva de
limitación, formilo, acetilo, proprionailo, butirilo, valerilo,
isovalerilo, pivaloilo; aroilo tal como bencensulfonilo, benzoilo,
toluoilo y naftoilo; grupos diacilo tales como oxalilo y anhídrido
succínico; y heteroaroilos tales como furoilo, nicotinoilo,
isonicotinoilo, etc.
Estas amidas pueden ser utilizadas de manera
ventajosa para la preparación de compuestos farmacéuticos, por
ejemplo, en forma de geles, para el transporte y liberación de
medicamentos o substancias biológicamente activas para su
utilización en cirugía viscoelástica o en cirugía oftálmica.
Las amidas según la presente invención pueden ser
salificadas con metales pesados en los grupos libres o carboxi
sulfúricos, comprendiéndose por metales pesados los elementos de la
tabla periódica correspondientes al 4º, 5º y 6º período, tales como
plata, hierro, cobalto, cobre, zinc, arsénico, estroncio, circonio,
antimonio, oro, cesio, tungsteno, selenio, platino, rutenio,
bismuto, estaño, titanio y mercurio. Dichas sales pueden ser
utilizadas en dermatología, oftalmología, odontología,
estomatología, reumatología, urología, ginecología, cirugía interna,
como suplementos alimenticios, antioxidantes, antirreumáticos,
antitumorales, antiinflamatorios, analgésicos y antiúlcera.
Además, los derivados de amida pueden ser
obtenidos por reacción de carbóxilo o nitrógeno desacilado de ácido
hialurónico o un derivado de los mismos con una amina o con un ácido
farmacológicamente activo respectivamente, o se pueden salificar o
simplemente asociar con dichos compuestos.
De las substancias farmacológicamente activas,
las siguientes son preferentes: antibióticos, antiinfectivos,
antimicrobianos, antivíricos, citostáticos, citotóxicos,
antitumorales, antiinflamatorios y agentes de curación de heridas,
anestésicos, analgésicos, vasoconstrictores, agonistas colinérgicos
o adrenérgicos y antagonistas, agentes antitrombóticos,
anticoagulantes, hemostáticos, fibrinolíticos o trombolíticos,
proteínas y sus fragmentos, péptidos y polinucleótidos.
A continuación se indicarán algunos ejemplos de
substancias farmacológicamente activas que corresponden a las clases
antes mencionadas de medicamentos:
- -
- antibióticos: amino glucósidos, macrólidos, tetraciclina, péptidos tales como gentamicina, neomicina, estreptomicina, dihidroestreptomicina, canamicina, amicacina, tobramicina, espectinomicina, eritromicina, olcanodomicina, carbomicina, espiramicina, oxitetraciclina, rolitetraciclina, bacitracina, polimixina B, gramicidina, colistina, cloranfenicol, lincomicina, vancomicina, novobiocina, ristocetina, clindamicina, anfotericina B, griseofulvina, nostatina y sus sales;
- -
- agentes antiinfecciosos: dietilcarbamacina, mebendazol, sulfamidas tales como sulfacetamida, sulfadiacina, sulfisoxazol;
- -
- antivíricos y antitumorales: yodoxuridina, adenina, adenina arabinosida, trifluorotimidina, aciclovir, etildesoxiuridina, bromovinildesoxiuridina, 5-yodo-5'-amino-2',5'-didesoxiuridina;
- -
- agentes esteroides antiinflamatorios: dexametasona, hidrocortisona, prednisolona, fluorometolona, medrisona y sus ésteres;
- -
- agentes no esteroides y anti-inflamatorios: indometacina, oxifenbutazona, fluorbiprofeno, diclofenac, ibuprofeno;
- -
- anestésicos: benoxinato, proparacaina, dibucaina, lidocaina, benzocaina, bencidamina, bupivacaina y sus sales;
- -
- agonistas colinérgicos: policarpina, metacolina, carbamilcolina, aceclidina, fisostigmina, neoestigmina, demecarium y sus sales;
- -
- antagonistas colinérgicos: atropina y sus sales;
- -
- agonistas adrenérgicos: noradrenalina, adrenalina, nafazolina, metoxamina y sus sales;
- -
- antagonistas adrenérgicos: propanol, timolol, pindolol, bupranolol, atenolol, metoprolol, oxiprenolol, practolol, butoxamina, sotalol, butadrinc, labetalol y sus sales;
- -
- antibacterianos y desinfectantes: nitrofurazona, mafenida, clorhexidina, derivados de 8-hidroxiquinolina y sus sales;
- -
- citotóxicos: fluorouracilo, metotrexato, podofilina.
Son de particular interés las formas para
transporte y liberación de las substancias anteriormente mencionadas
y de substancias biológicamente activas tales como proteínas y sus
fragmentos, péptidos, polinucleótidos, factores de crecimiento,
enzimas, vacunas, substancias utilizadas para el tratamiento de
enfermedades asociadas con defectos genéticos tales como los
dependientes de hipo o hiperactividad enzimática debido a defectos
del gen que codifica una enzima determinada, enfermedades
deformantes y enfermedades hereditarias.
Los derivados de amidas, según la presente
invención, en asociación con substancias radioactivas o no
radioactivas, utilizadas en sistemas de contraste, pueden ser
utilizados como marcadores en diagnóstico in vivo, para la
identificación y tratamiento de tejidos tumorales o tejidos
dañados.
Una considerable ventaja está representada por la
posibilidad de procesar los compuestos de amida y sus sales en
diferentes formas de biomateriales tales como esponjas, películas,
membranas, hilos, tampones, telas no tejidas, microesferas,
nanoesferas, gasas, geles y canales de guía. Estos biomateriales,
utilizados en una o varias formas asociadas, pueden estar
constituidos por uno o varios derivados amida y sus sales,
opcionalmente en asociación con otros polímeros naturales,
sintéticos o semisintéticos, y opcionalmente con substancias
biológicamente activas.
Algunos ejemplos de polímeros naturales que
pueden ser utilizados son colágeno, coprecipitados de colágeno y
glicosaminoglicanos, celulosa, polisacáridos en forma de geles tales
como quitina, quitosán, pectina o ácido péctico, agar, agarosa,
xantano, gelán, ácido algínico o alginatos, polimananes o
poliglicanos, almidón y gomas naturales.
Se pueden escoger polímeros semisintéticos, por
ejemplo, del grupo que consiste en colágeno reticulado con agentes
tales como aldehídos o precursores de los mismos, ácidos
dicarboxílicos o sus haluros, diaminas, derivados de celulosa, ácido
hialurónico, quitina o quitosán, gelán, xantano, pectina o ácido
péctico, poliglicanos, polimanán, agar, agarosa, goma natural o
glicosaminoglicanos.
Finalmente, son ejemplos de polímeros sintéticos
que pueden ser utilizados el ácido poliláctico, ácido poliglicólico
o copolímeros de los mismos o sus derivados, polidioxanos,
polifosfacenos, resina polisulfónica, poliuretanos, PTFE.
Los biomateriales antes mencionados pueden ser
utilizados de manera ventajosa en diferentes campos de la cirugía,
tal como cirugía interna y osteo-articular,
neurocirugía, cirugía anastomótica, viscoelástica, oftálmica,
oncológica, plástica y estética, de otorrinolaringología, abdominal
y pélvica, uroginecológica, cardiovascular, en la prevención de
adherencias postquirúrgicas y en formación de cicatrices
hipertróficas.
Además, los compuestos de amida en asociación con
fibrina, y opcionalmente otras substancias biológicamente activas,
pueden ser utilizadas para la preparación de colas quirúrgicas.
Los biomateriales de acuerdo con la presente
invención pueden ser utilizados no solamente en el campo de la
cirugía, sino también en hemodiálisis, cardiología, dermatología,
oftalmología, otorrinolaringología, odontología, ortopedia,
ginecología, urología, circulación sanguínea extracorpórea y
oxigenación, cosméticos y angiología.
Dichos biomateriales, en sus diferentes formas,
pueden ser utilizados de manera ventajosa como armazones sobre los
cuales provocar el crecimiento de células tales como células del
mesenquima o células maduras para obtener tejidos conectivos,
glandulares y nerviosos.
Estos biopolímeros pueden ser también utilizados
en los procesos de recubrimiento de objetos utilizados tanto en el
sector médico como en el sector industrial, dando lugar a nuevas
características biológicas a las superficies del material utilizado
como soporte.
Son ejemplos de objetos que pueden ser dotados de
recubrimiento: catéteres, canales de guía, sondas, válvulas
cardíacas, prótesis de tejidos blandos, prótesis de origen animal
tal como válvulas cardíacas de cerdos, tendones artificiales,
prótesis de huesos y prótesis cardiovasculares, lentes de contacto,
oxigenadores de la sangre, riñones artificiales, corazones, páncreas
e hígados, bolsas de sangre, jeringas, instrumentos quirúrgicos,
sistemas de filtrado, instrumentos de laboratorio, contenedores para
cultivos y para la regeneración de células y tejidos, soportes para
péptidos, proteínas y anticuerpos.
El proceso de recubrimiento de la superficie de
estos objetos se puede llevar a cabo, por ejemplo, por la técnica de
recubrimiento de plasma, que se describe en la solicitud de Patente
internacional del propio solicitante, publicación nº WO96/24392.
El procedimiento para la preparación de amidas en
el nitrógeno del ácido hialurónico o uno de sus derivados
desacetilados se puede resumir en las siguientes etapas:
- reacción de desacetilación, por ejemplo, por
reacción con sulfato de hidracina (J. Riesenfeld, Analy. Bioch.
1990, vol. 188, pp 383-389);
- preparación de la sal de amonio cuaternaria del
compuesto desacetilado tal como la sal de tetrabutilamonio;
- preparación del agente acilante en forma de un
éster activo, por ejemplo, de paranitrofeniléster de ácido
alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico,
escogido para la formulación de la amida;
- reacción de N-acilación entre
la sal de amonio cuaternaria de ácido hialurónico o uno de sus
derivados desacetilados y del agente acilante.
El compuesto se caracteriza analíticamente por
los siguientes métodos:
- análisis del porcentaje de grupos amino
libres:
método descrito por J. Riesenfeld (Analy. Bioch.
1990, vol. 188, pp 383-389);
- peso molecular medio:
éste es determinado por GPC utilizando un juego
de columnas Shadex B-803 y B-806, y
de equipos RI y MALLS;
Análisis de espectroscopía IR y UV:
- Análisis TLC
La muestra es hidrolizada en una solución de 1
mol de hidróxido sódico durante 2-4 horas a 70ºC y a
continuación se acidifica con una solución de 1 mol de ácido
clorhídrico. El ácido que es liberado durante la hidrólisis es
extraído con un disolvente orgánico. El extracto orgánico seco es
analizado por HPLC.
- % de N-acilación (hidrólisis de
la amida)
se llevan a cabo dos tipos de análisis para medir
el porcentaje de grupos N-acilados;
a) el método descrito por J. Riesenfeld (Analy.
Bioch. 1990, vol. 188, pp 383-389);
b) la muestra es hidrolizada en 1 mol de solución
de hidróxido sódico durante 2-4 horas a 70ºC y a
continuación es acidificada con 1 mol de solución de ácido
clorhídrico. El ácido que es liberado durante la hidrólisis es
extraído con un disolvente orgánico. El extracto orgánico seco es
analizado por HPLC.
La preparación de las amidas en el carboxil del
ácido hialurónico o un derivado del mismo consiste en la activación
de los grupos carboxi por reacción de los mismos, en forma ácida o
en forma de sal de amonio cuaternaria, con un agente tal como
carbonildimidazol, que convierte el ácido carboxílico en la forma
reactiva de un agente acilante.
Esta reacción puede ser llevada a cabo por
catalización con ácido clorhídrico o una resina ácida con una amina
de la series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática y
heterocíclica.
La caracterización de los compuestos incluye los
métodos siguientes:
- espectroscopía IR y UV;
- análisis cromatográfico.
La muestra es hidrolizada en 1 mol de solución de
hidróxido sódico durante 2-4 horas a 70ºC y la amina
liberada durante la hidrólisis es extraída con disolvente orgánico.
El extracto orgánico seco es analizado por HPLC.
El porcentaje de amidación del producto se
encuentra en general entre 1% y 90%, más preferentemente, en una
gama de 5% a 60%, y más preferentemente entre 20% y 50%
aproximadamente.
Un gramo de hialunorato sódico, con un meso
molecular promedio de 600 Kda, es solubilizado en 50 ml de una
solución al 1% de sulfato de hidracina en monohidrato de
hidracina.
Se deja reaccionar con agitación durante cinco
días (120 horas) a 55ºC, después de lo cual se interrumpe la
reacción por añadidura de 100 ml de etanol.
El precipitado formado de esta forma es filtrado
a través de un crisol Gooch, lavado con etanol y a continuación
secado a temperatura ambiente a presión reducida.
Cualquier cantidad de hidracida de ácido
hialurónico que probablemente se formará durante la reacción con
hidracinólisis es destruida por reacción con HIO_{3} (ácido
iódico). Dado que la reacción puede ser muy vigorosa, es llevada a
cabo con enfriamiento simultáneo en el contendedor de reacción en
agua helada.
El producto de hidracinólisis es solubilizado en
50 ml de una solución de acetato sódico al 5% y se hace reaccionar
con 25 ml de la solución a 0,5 M de ácido iódico.
La reacción continúa durante 30 minutos con
agitación, después de lo cual se añaden 5 ml de una solución al 57%
de HI para destruir cualquier HIO_{3} no reaccionado.
El yodo que se forma es extraído de la solución
acuosa con un mínimo de tres pares alícuotas de 30 ml de etil éter
(hasta decoloración completa de la fase acuosa). La solución acuosa
es llevada a pH neutro por añadidura de la solución de NaOH 0,5M
seguida de tratamiento con 100 ml de etanol. El precipitado obtenido
es filtrado con un crisol Gooch, lavado con etanol y a continuación
secado a temperatura ambiente y a presión reducida.
El producto obtenido se caracteriza
analíticamente para determinar el porcentaje de grupos
N-desacetilados y el peso molecular medio.
| Rendimiento de la reacción | 90% |
| % de N-desacetilación | 26% |
| peso molecular medio | 30 Kda |
Un gramo (2,5 mmol.) de sal sódica de ácido
hialurónico, parcialmente N-desacetilado, es
solubilizado en 60 ml de agua y la solución es percolada a través de
una columna llena con 25 ml de una resina sulfónica en forma de sal
de tetrabutilamonio (TBA). La resina sulfónica en forma H^{+} es
activada con una solución al 40% de peso/volumen de TBAOH.
El eluído, que contiene la sal TBA de ácido
hialurónico N-desacetilado, es recogido y
liofilizado.
Diez gramos (0,82 mol.) de ácido benzoico son
solubilizados en 800 ml de CH_{2}Cl_{2}, después del cual se
añaden 11,4 g (0,082 mol.) de
p-NO_{2}-fenol y 16,9 g (0,082
mol) de DCC (Diciclohexilcarbodiimida). La reacción continúa durante
2 horas, mientras la solución es sometida a ebullición y
reflujo.
A continuación, la diciclohexilurea que se forma
es filtrada y el producto filtrado es secado con un rotavapor a
presión reducida. El producto obtenido de este modo es purificado
por cristalización repetida en acetato de etilo. Los cristales son
filtrados y puestos a secar a temperatura ambiente y a presión
reducida.
El derivado se caracteriza por análisis TLC
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/etil acetato 90/10 y Rf= 0,77) y por
espectroscopía IR y UV.
| Rendimiento de la reacción | 92% |
Doce gramos (0,082 mol.) de ácido cinámico son
solubilizados en 800 ml de CH_{2}Cl_{2}, después de lo cual se
añaden 11,4 g (0,082 mol.) de
p-NO_{2}-fenol y 16,9 g (0,082
mol) de DCC (Diciclohexilcarbodiimida). La reacción continúa durante
2 horas durante cuyo tiempo la solución es sometida a ebullición y
reflujo.
A continuación, la diciclohexilurea es filtrada y
el producto filtrado es secado utilizando un rotavapor a presión
reducida. El producto obtenido es purificado por cristalización
repetida en etanol, los cristales son filtrados y se dejan secar a
temperatura ambiente y a presión reducida.
El derivado se caracteriza por análisis TLC
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 90/10 y Rf= 0,77) y por
espectroscopía IR y UV.
\newpage
| Rendimiento de la reacción | 89% |
Dieciséis gramos de ácido dodecanoico son
solubilizados en 1 litro de CH_{2}Cl_{2} después de lo cual se
añaden 11,4 g (0,082 mol.) de
p-NO_{2}-fenol y 16,9 g (0,082
mol) de DCC (Diciclohexilcarbodiimida). La reacción continúa durante
2 horas durante cuyo tiempo la solución es sometida a ebullición y
reflujo.
A continuación, la diciclohexilurea es filtrada y
el producto filtrado es secado utilizando un rotavapor a presión
reducida. El producto obtenido es purificado por cristalización
repetida en acetato de etilo, los cristales son filtrados y se dejan
secar a temperatura ambiente y a presión reducida.
El derivado se caracteriza por análisis TLC
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 90/10 y Rf= 0,77) y por
espectroscopía IR.
| Rendimiento de la reacción | 93% |
23,3 gramos de ácido esteárico son solubilizados
en 1 litro de CH_{2}Cl_{2}, después de lo cual se añaden 11,4 g
(0,082 mol.) de p-NO_{2}-fenol y
16,9 g (0,082 mol) de DCC (Diciclohexilcarbodiimida). La reacción
continúa durante 2 horas durante cuyo tiempo la solución es sometida
a ebullición y reflujo.
A continuación, se filtra la diciclohexilurea y
el producto filtrado es secado utilizando un rotavapor a presión
reducida. El producto obtenido es purificado por cristalización
repetida en etanol absoluto, los cristales son filtrados y se dejan
secar a temperatura ambiente a presión reducida.
El derivado se caracteriza por análisis TLC
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 90/10 y Rf= 0,82) y por
espectroscopía IR.
| Rendimiento de la reacción | 87% |
Se solubilizan 14,7 gramos de ácido
acetilsalicílico en 1 litro de CH_{2}Cl_{2}, después de lo cual
se añaden 11,4 g (0,082 mol.) de
p-NO_{2}-fenol y 16,9 g (0,082
mol) de DCC (Diciclohexilcarbodiimida). La reacción continúa durante
2 horas durante cuyo tiempo la solución es sometida a ebullición y
reflujo.
A continuación, la diciclohexilurea que se forma
es filtrada y el producto filtrado es secado utilizando un rotavapor
a presión reducida. El producto obtenido es purificado por
cristalización repetida en etanol absoluto, los cristales son
filtrados y se dejan secar a temperatura ambiente a presión
reducida.
El derivado es caracterizado por análisis TLC
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 90/10 y Rf= 0,82) y por
espectroscopía IR.
| Rendimiento de la reacción | 80% |
Un gramo (1,6 mmol.) de DHA/TBA (26%
desacetilación) es solubilizado en 50 ml de DMSO, después de lo cual
se añaden 5 ml de de una solución al 10% de
p-NO_{2}-feniléster de ácido
benzoico (preparado según el ejemplo 2) en DMSO. La reacción
continúa durante 24 horas, con agitación a temperatura ambiente,
después de lo cual es interrumpida por añadidura de 2,5 ml de una
solución saturada de NaCl. Se deja reaccionar durante 30 minutos y a
continuación se añaden lentamente 100 ml de etanol. El precipitado
obtenido de este modo es filtrado a través de un filtro Gooch,
lavado con etanol y etil éter, y finalmente secado a temperatura
ambiente y a presión reducida.
El derivado es analizado por TLC (después de
hidrólisis de la amida), análisis colorimétrico del porcentaje de
grupos libres de NH_{2} y espectroscopía IR y UV.
| Rendimiento de la reacción | 85% |
| % NH_{2} libres | 11% |
| % N-acilación | 15% |
Un gramo (1,6 mmol.) de DHA/TBA (26%
desacetilación) es solubilizado en 50 ml de NMP, después de lo cual
se añaden 10 ml de de una solución al 10% de
p-NO_{2}-feniléster de ácido
cinámico (preparado según el ejemplo 4) en NMP. La reacción prosigue
durante 24 horas, con agitación, a temperatura ambiente, después de
lo cual es interrumpida por añadidura de 2,5 ml de una solución
saturada con NaCl. Se deja reaccionar durante 30 minutos, y
finalmente se añaden lentamente 100 ml de etanol. El precipitado
obtenido de este modo es filtrado a través de un crisol Gooch,
lavado con etanol/agua 9:1, etil éter y finalmente secado a
temperatura ambiente a presión reducida.
El derivado es analizado por TLC (después de
hidrólisis de la amida), análisis colorimétrico del porcentaje de
grupos NH_{2} libres y análisis espectroscópico IR y UV.
| Rendimiento de la reacción | 85% |
| % NH_{2} libres | 11% |
| % N-acilación | 15% |
Un gramo (1,6 mmol.) de DHA/TBA (26%
desacetilación) es solubilizado en 50 ml de NMP, después de lo cual
se añaden 3,2 ml de una solución al 10% de
p-NO_{2}-feniléster de ácido
dodecanoico (preparado según el ejemplo 5) en NMP. La reacción tiene
lugar durante 24 horas, con agitación, a temperatura ambiente,
después de lo cual es interrumpida con añadidura de 2,5 ml de una
solución saturada de NaCl. Se deja reaccionar durante 30 minutos,
después de lo cual se añaden suavemente 100 ml de etanol. El
precipitado obtenido es filtrado a través de un crisol Gooch, lavado
con etanol y etil éter y finalmente secado a temperatura ambiente a
presión reducida.
El derivado es analizado por TLC (después de
hidrólisis de la amida), análisis colorimétrico del porcentaje de
grupos NH_{2} libres, y espectroscopía IR y UV.
| Rendimiento de la reacción | 88% |
| % NH_{2} libres | 10% |
| % N-acilación | 16% |
Un gramo (1,6 mmol) de DHA/TBA (desacetilación
26%) es solubilizado en 50 ml de NMP, después de lo cual se añaden 6
ml de una solución al 10% del
p-NO_{2}-feniléster de ácido
esteárico (preparado según el ejemplo 6) en NMP. La reacción
continúa durante 24 horas con agitación a temperatura ambiente
después de lo cual es interrumpida por añadidura de 2,5 ml de una
solución saturada de NaCl. Se deja reaccionar durante 30 minutos y a
continuación se añaden lentamente 100 ml de etanol. El precipitado
obtenido de esta forma es filtrado a través del filtro Gooch, lavado
con etanol y etil éter, y finalmente es secado a temperatura
ambiente y a presión reducida.
El derivado es analizado por TLC (después de
hidrólisis de la amida), análisis colorimétrico del porcentaje de
grupos NH_{2} libres, y espectroscopía IR y UV.
\newpage
| Rendimiento de la reacción | 85% |
| % NH_{2} libres | 12% |
| % N-acilación | 14% |
Espectroscopía IR (figura 1): la figura muestra
la diferencia entre el aspecto IR de la amida y el de la sal sódica
del ácido hialurónico. En el espectro de la amida, hay un evidente
pico en el área de 2900 cm-1, debido a la extensión
del CH_{2} del estearato.
Un gramo (1,6 mmol) de DHA/TBA es solubilizado en
50 ml de NMP, después de lo cual se añaden 3,2 ml de una solución al
10% de p-NO_{2}-feniléster de
ácido acetil salicílico (preparado según el ejemplo 7) en NMP. La
reacción continúa durante 24 horas con agitación a temperatura
ambiente, después de lo cual es interrumpida por añadidura de 2,5 ml
de una solución saturada de NaCl. Se deja reaccionar durante 30
minutos y a continuación se añaden lentamente 100 ml de etanol. El
precipitado obtenido de esta forma es filtrado a través del filtro
Gooch, lavado con etanol y etil éter, y finalmente es secado a
temperatura ambiente y a presión reducida.
El derivado es analizado por TLC (después de
hidrólisis de la amida), análisis colorimétrico del porcentaje de
grupos NH_{2} libres, y espectroscopía IR y UV.
| Rendimiento de la reacción | 90% |
| % NH_{2} libres | 10% |
| % N-acilación | 16% |
Dos gramos (3,2 mmol.) de sal de tetrabutilamonio
de ácido hialurónico (HA/TBA) se solubilizan en 100 ml de DMSO. Esta
solución es suplementada con 3 ml de resina ácida húmeda en DMSO y
784 mg (4,8 mmol.)de 1,1-carbonildiimidazol. Se deja
reaccionar con agitación durante 12 horas, después de lo cual se
filtra a través de un crisol Gooch para eliminar la resina y el
producto filtrado suplementado con 1 ml (9,6 mmol) de benzilamina.
Se deja reaccionar durante 48 horas y a continuación se añaden 5 ml
de una solución saturada de NaCl y se deja en agitación durante 30
minutos. Se suplementa con 200 ml de acetona y el precipitado
obtenido de este modo es filtrado y secado a presión reducida.
El derivado seco se caracteriza por un análisis
TLC, IR y HPLC.
| % de amidación | 25% |
Espectroscopía IR (figuras 2 y 3): el espectro de
la figura 2 muestra claramente un pico en 1537 cm-1
debido al curvado en el plano NH (banda de amida) y un pico de 730
cm-1 aproximadamente debido a un curvado del CH por
fuera del plano del anillo aromático. La figura 3 muestra la
diferencia entre el gráfico relativo a la amida y el de la sal
sódica del ácido hialurónico.
Dos gramos (3,2 mmol.) de sal de tetrabutilamonio
de ácido hialurónico (HA/TBA) se solubrizan en 100 ml de DMSO. La
solución se ajusta a pH 3 con HCl 1M y a continuación se añaden 784
mg (4,8 mmol.) de 1,1-carbonildiimidazol. Se deja
reaccionar con agitación durante 12 horas, a continuación se filtra
a través de un crisol Gooch para eliminar la resina y se añade 1 ml
(9,6 mmol.) de benzilamina al producto filtrado. Se deja reaccionar
durante 48 horas, a continuación se añaden 5 ml de una solución
saturada de NaCl y se deja en agitación durante 30 minutos. Se
añaden a ello 200 ml de acetona, y el precipitado obtenido de este
modo es filtrado y secado a presión reducida.
El derivado seco se caracteriza por análisis TLC,
IR y HPLC.
| % de amidación | 15% |
Dos gramos (5,2 mmol.) de ácido hialurónico en
forma ácida son solubilizados en 100 ml de DMF. A esta solución se
añaden 854 mg (5,2 mmol.) de 1,1-carbonildiimidazol.
Se deja reaccionar con agitación durante 6 horas, después de lo cual
se añaden 1,13 ml (10,4 mmol.) de benzilamina. La reacción continúa
durante 48 horas, y a continuación es interrumpida por añadidura de
200 ml de acetona. El precipitado obtenido de este modo es filtrado
y secado a presión reducida.
El derivado seco es caracterizado por análisis
TLC, TR y HPLC.
| % de amidación | 60% |
Dos gramos (5,2 mmol) de ácido hialurónico en
forma ácida son solubilizados en 100 ml de DMF. A esta solución se
añaden 2 ml de piridina, 3,68 g (0,026 mol.) de
p-NO_{2}-fenol y cloruro de
piridina hasta alcanzar pH 7/8. Finalmente, se añaden 5,3 (0,026
mol.) de DCC y 2,8 (0,026 mol.) de benzilamina. Se deja reaccionar
con agitación durante 16 horas, después de lo cual la reacción es
interrumpida por añadidura de 200 ml de acetona. El precipitado
obtenido de este modo es filtrado y secado a presión reducida.
El derivado seco es caracterizado por análisis
TLC, IR y HPLC.
| % de amidación | 5% |
Dos gramos (3,2 mmol.) de HA/TBA son
solubilizados en 100 ml de DMSO. La solución recibe HCl gaseoso
insuflado hasta que la mezcla de reacción alcanza un pH comprendido
entre 4,5 y 5. A continuación, se añaden 518 mg (3,2 mmol.) de
carbonildiimidazol. Se deja reaccionar con agitación durante una
hora a temperatura ambiente, después de lo cual se añaden 0,700 ml
(6,4 mmol) de benzilamina. La reacción continúa durante
16-18 horas. Después de este tiempo, se añaden 5 ml
de una solución saturada de NaCl. Se precipita por adición de 200 ml
de acetona y el precipitado obtenido de este modo es filtrado y
secado a presión reducida.
El derivado seco se caracteriza por TLC (después
de hidrólisis), IR y HPLC.
| % de amidación | 50% |
Dos gramos (3,2 mmol.) de HA/TBA se solubilizan
en 100 ml de DMSO. La solución recibe HCl gaseoso insuflado hasta
que la mezcla de reacción alcanza un pH comprendido entre 4,5 y 5. A
continuación, se añaden 207 mg (1,28 mmol.) de carbonildiimidazol.
Se deja reaccionar con agitación durante una hora a temperatura
ambiente, después de lo cual se añaden 0,417 ml (3,2 mmol.) de
octilamina. La reacción prosigue durante 16-18
horas. Después de este período de tiempo, se añaden 5 ml de una
solución saturada de NaCl. Se precipita por adición de 200 ml de
acetona y el precipitado obtenido es filtrado y secado a presión
reducida.
El derivado seco se caracteriza por TLC (después
de hidrólisis), IR y HPLC.
| % de amidación | 25% |
Se solubilizan dos gramos (3,2 mmol.) de HA/TBA
en 100 ml de DMSO. La solución recibe HCl gaseoso insuflado hasta
que la mezcla de reacción alcanza un pH comprendido entre 4,5 y 5. A
continuación se añaden 104 mg (0,64 mmol.) de carbonildiimidazol. Se
deja reaccionar, con agitación, durante una hora a temperatura
ambiente, después de lo cual se añaden 600 mg (3,2 mmol.) de
dodecilamina. La reacción prosigue durante 16-18
horas. Después de este tiempo, se añaden 5 ml de una solución
saturada de NaCl. Se precipita por añadidura de 200 ml de acetona, y
el precipitado obtenido es filtrado y secado a presión reducida.
El derivado seco se caracteriza por TLC (después
de hidrólisis), IR y HPLC.
| % de amidación | 15% |
Se solubilizan dos gramos (3,2 mmol.) de HA/TBA
en 100 ml de DMSO. La solución recibe HCl gaseoso insuflado hasta
que la mezcla de reacción alcanza un pH comprendido entre 4,5 y 5. A
continuación, se añaden 52 mg (0,32 mmol.) de carbonildiimidazol y
se deja reaccionar con agitación durante una hora a temperatura
ambiente, después de lo cual se añaden 780 mg (3,2 mmol.) de
hexadecilamina. La reacción continúa durante 16-18
horas. Después de este período de tiempo, se añaden 5 ml de una
solución saturada con NaCl. Se precipita por añadidura de 200 ml de
acetona, y el precipitado obtenido es filtrado y secado a presión
reducida.
El derivado seco se caracteriza por TLC (después
de hidrólisis), IR y HPLC.
| % de amidación | 5% |
Una vez descrita la invención, es evidente que
estos métodos pueden ser modificados de diferentes maneras. Estas
modificaciones no se deben considerar como divergencias del espíritu
y objetivo de la invención, y cualquier modificación que se muestre
evidente para un experto en el sector quedará comprendida dentro del
ámbito de las siguientes reivindicaciones:
Claims (40)
1. Compuestos amídicos solubles en agua de ácido
hialurónico o un derivado del mismo, que comprenden como mínimo una
unidad repetitiva de la siguiente fórmula general:
en la
que
- R =
- NR_{6} R_{7}, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico del ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}
= H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de la
series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática,
heterocíclica, -CO-(CH_{2})_{2} -COOY; Y = carga
negativa, o
H;
- R_{5} =
- -CO-CH_{3}, H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico de ácido hialurónico;
- R_{6} =
- H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
- R_{7} =
- H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
en el que como mínimo uno de R ó
R_{5} forma un grupo
amida,
con la condición de que R_{6} es H, R_{7} no
es -CH_{2}CO_{2}CH_{3}, y que el compuesto amídico soluble en
agua no está combinado con un ingrediente medicinal con intermedio
de un enlace amida.
2. Compuestos amídicos solubles en agua, según la
reivindicación 1, obtenidos por reacción de los grupos carboxílicos
del ácido hialurónico con un grupo amino de las series alifática,
aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica para su
utilización en oftalmología y cirugía oftálmica.
3. Compuestos amídicos, según la reivindicación
1, en los que los derivados de ácido hialurónico son ésteres totales
o parciales con alcoholes alifáticos, aromáticos, arilalifáticos,
cicloalifáticos, heteroalifáticos.
4. Compuestos amídicos, según la reivindicación
1, en los que los derivados de ácido hialurónico son compuestos
reticulados de los que una parte o la totalidad de los grupos
carboxi del residuo D-glucorónico forman ésteres
internos o intermoleculares con las funciones alcohólicas de la
misma cadena de polisacárido u otras cadenas respectivamente.
5. Compuestos amídicos, según la reivindicación
1, en los que los derivados de ácido hialurónico son compuestos
reticulados en los que una parte o la totalidad de los grupos
carboxi del residuo D-glucorónico están realizados
para reaccionar con polialcoholes de las series alifática,
aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, generando
reticulación por medio de cadenas separadoras.
6. Compuestos amídicos, según la reivindicación
1, salificados con metales pesados.
7. Compuestos amídicos, según la reivindicación
6, en los que los metales pesados son los de los grupos 4º, 5º y 6º
de la tabla de elementos y preferentemente plata, cobalto, hierro,
cobre, zinc, arsénico, estroncio, zirconio, antimonio, oro, cesio,
tungsteno, selenio, platino, rutenio, bismuto, estaño, titanio y
mercurio.
8. Compuestos amídicos, según la reivindicaciones
1 a 7, salificados con sustancias farmacológicamente activas.
9. Compuestos amídicos, según la reivindicación
8, en los que las sustancias farmacológicamente activas son
antibióticos, antiinfectivos, antimicrobianos, antivíricos,
citostáticos, antitumorales, anti-inflamatorios,
agentes de curación de heridas, anestésicos, agonistas y
antagonistas colinérgicos o adrenérgicos, y agentes antitrombóticos,
anticoagulantes, hemostáticos, fibrinolíticos, trombolíticos,
proteínas y sus fragmentos, péptidos, polinucleótidos.
10. Compuestos amídicos y sus sales, según las
reivindicaciones 1-9, solos o en asociación entre sí
y/o con sustancias farmacológicamente activas para la preparación de
compuestos farmacéuticos.
11. Compuestos amídicos y sus sales, según la
reivindicación 10, en los que las sustancias farmacológicamente
activas son antibióticos, antiinfectivos, antimicrobianos,
antivíricos, citostáticos, antitumorales,
anti-inflamatorios, agentes de curación de heridas,
anestésicos, agonistas o antagonistas colinérgicos o adrenérgicos, y
agentes antitrombóticos, anticoagulantes, hemostáticos,
fibrinolíticos, trombolíticos, proteínas y sus fragmentos, péptidos,
polinucleótidos, factores de crecimiento, enzimas, vacunas,
sustancias utilizadas en tratamiento de enfermedades asociadas con
defectos genéticos, enfermedades deformantes y enfermedades
hereditarias.
12. Compuestos amídicos, según las
reivindicaciones anteriores, en asociación con sustancias
radioactivas o no radioactivas, utilizados en sistemas de contraste
como marcadores en diagnósticos in vivo para identificar y
tratar tejidos tumorales o tejidos dañados.
13. Compuestos farmacéuticos, que contienen
compuestos amídicos solubles en agua de ácido
hialurónico o un derivado del mismo que comprende como mínimo una
unidad repetitiva de la siguiente fórmula general:
en la
que
- R =
- NR_{6} R_{7}, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico del ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}
= H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las
series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática,
heterocíclica, -CO-(CH_{2})_{2} -COOY; Y = carga
negativa, o
H;
- R_{5} =
- -CO-CH_{3}, H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico de ácido hialurónico;
- R_{6} =
- H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
- R_{7} =
- H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
en el que como mínimo uno de R o
R_{5} forma un grupo
amida,
con la condición de que solo o en combinación con
una u otra sustancia farmacológicamente activa y en asociación con
un portador farmacológicamente aceptado, el compuesto amídico
soluble en agua no está combinado con un ingrediente medicinal con
intermedio de un enlace amida.
14. Biomateriales constituidos por compuestos
amídicos solubles en agua de ácido hialurónico o un derivado del
mismo que comprende como mínimo una unidad repetitiva de la
siguiente fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R =
- NR_{6} R_{7}, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico del ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}
= H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las
series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática,
heterocíclica, -CO-(CH_{2})_{2} -COOY; Y = carga
negativa, o
H;
- R_{5} =
- -CO-CH_{3}, H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico de ácido hialurónico;
- R_{6} =
- H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
- R_{7} =
- H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
en el que como mínimo uno de R o
R_{5} forma un grupo
amida,
con la condición de que solo o en combinación con
uno u otro polímero sintético, natural o semisintético y,
opcionalmente, con sustancias activas biológicamente, el compuesto
amídico soluble en agua no está combinado con un ingrediente
medicinal con intermedio de un enlace amida.
15. Biomateriales, según la reivindicación 14, en
los que los polímeros naturales son colágenos, coprecipitados de
colágenos y glucosaminoglicanos, celulosa, polisacáridos en forma de
geles tales como quitina, quitosán, pectina o ácido péctico, agar,
agarosa, xantago, gelán, ácido algínico o alginatos, polimananes o
poliglicanos, almidón, gomas naturales.
16. Biomateriales, según la reivindicación 14, en
los que los polímeros semisintéticos son colágenos reticulados con
agentes tales como aldehídos o precursores de los mismos, ácidos
dicarboxílicos o sus halogenuros, diaminas, derivados de celulosa,
ácido hialurónico, quitina o quitosán, gelán, xantano, pectina o
ácido péctico, poliglicanos, polimanán, agar, agarosa, goma natural
o glicosaminoglicanos.
17. Biomateriales, según la reivindicación 14, en
los que los polímeros sintéticos son ácido poliláctico, ácido
poliglicólico o copolímeros de los mismos o de sus derivados,
polidioxanos, polifosfacenos, resinas polisulfónicas, poliuretanos,
PTFE.
18. Biomateriales, según las reivindicaciones
14-17, en asociación con fibrina y, opcionalmente,
con otras sustancias biológicamente activas para la preparación de
colas quirúrgicas.
19. Biomateriales, según las reivindicaciones
14-17, para la preparación de armazones para
cultivos celulares.
20. Biomateriales, según las reivindicaciones
14-17, para la preparación de artículos quirúrgicos
y para cuidados de la salud.
21. Biomateriales, según las reivindicaciones
14-17, en formas de canales guía, gazas, hilos,
geles, hidrogeles, tampones, películas, membranas, esponjas, telas
no tejidas, microesferas, nanoesferas y asociaciones de las
mismas.
22. Artículos quirúrgicos y para cuidados para la
salud, según la reivindicación 20, en forma de canales guía, gazas,
hilos, geles, hidrogeles, tampones, películas, membranas, esponjas,
telas no tejidas, microesferas, nanoesferas.
23. Biomateriales, según las reivindicaciones
14-17, para su utilización en cirugía, hemodiálisis,
cardiología, dermatología, oftalmología, otorrinolaringología,
odontología, ortopedia, ginecología, urología, circulación sanguínea
extra-corpórea y oxigenación, cosmética y
angiología.
24. Biomateriales, según la reivindicación 23, en
los que el término cirugía se debe considerar con el significado de
cirugía interna u osteoarticular, neurocirugía, cirugía
anastomótica, viscoelástica, oftálmica, oncológica, plástica,
estética, de otorrinolaringología,
abdominal-pélvica, uroginecológica o cardivascular,
tal como en la preparación de válvulas cardíacas, stents vasculares,
en la prevención de adhesiones post-quirúrgicas y
cicatrices hipertróficas.
25. Compuestos amídicos y sus sales, de acuerdo
con las reivindicaciones 1-9, para el recubrimiento
de objetos biomédicos tales como bypass, catéteres venosos,
derivaciones (shunts), catéteres, canales guía, sondas, válvulas
cardíacas, tendones artificiales, prótesis de huesos y
cardiovasculares, lentes de contacto, prótesis de tejidos blandos,
prótesis de origen animal, oxigenadores de sangre, riñones
artificiales, corazones, páncreas e hígados, bolsas de sangre,
jeringas, instrumentos quirúrgicos, sistemas de filtrado,
instrumentos de laboratorio, contenedores para cultivos celulares y
para la regeneración de células y tejidos, soportes para péptidos,
proteínas y anticuerpos.
26. Utilización de los compuestos amídicos, según
las reivindicaciones 7-8, en dermatología,
oftalmología, odontología, estomatología, reumatología, urología,
ginecología, cirugía interna, suplementos alimenticios,
antioxidantes, antirreumáticos, antitumorales,
anti-inflamatorios, analgésicos y agentes
anti-úlcera.
27. Utilización de compuestos amídicos solubles
en agua de ácido hialurónico o un derivado del mismo, que comprende
como mínimo una unidad repetitiva de la siguiente fórmula
general:
en la
que
- R =
- NR_{6} R_{7}, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico del ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}
= H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las
series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática,
heterocíclica, -CO-(CH_{2})_{2} -COOY; Y = carga
negativa, o
H;
- R_{5} =
- -CO-CH_{3}, H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico de ácido hialurónico;
- R_{6} =
- H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
- R_{7} =
- H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
en el que como mínimo uno de R o
R_{5} forma un grupo
amida
con la condición de que el compuesto amídico,
soluble en agua no está combinado con un ingrediente medicinal con
intermedio de un enlace de amida,
para la preparación de sales con sustancias
farmacológicamente activas.
28. Utilización de compuestos amídicos solubles
en agua de ácido hialurónico o un derivado del mismo, que comprende
como mínimo una unidad repetitiva de la siguiente fórmula
general:
en la
que
- R =
- NR_{6} R_{7}, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico del ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}
= H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las
series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática,
heterocíclica, -CO-(CH_{2})_{2} -COOY; Y = carga
negativa, o
H;
- R_{5} =
- -CO-CH_{3}, H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico de ácido hialurónico;
- R_{6} =
- H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
- R_{7} =
- H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
en el que como mínimo uno de R o
R_{5} forma un grupo amida. Sólo o en asociación entre sí y/o
sustancias farmacológicamente activas para la preparación de
compuestos farmacéuticos, biomateriales, artículos quirúrgicos y de
cuidados de la salud, sistemas de liberación lenta y sistemas para
el recubrimiento de objetos
biomédicos,
con la condición de que el compuesto amídico
soluble en agua no está combinado con un ingrediente medicinal con
intermedio de un enlace amida.
29. Utilización de compuestos amídicos solubles
en agua de ácido hialurónico o un derivado del mismo que comprende
como mínimo una unidad repetitiva de la siguiente fórmula
general:
en la
que
- R =
- NR_{6} R_{7}, o un grupo alcohólico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, OH, O-, grupo alcohólico del ácido hialurónico, grupo amino de ácido hialurónico desacilado;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}
= H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las
series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática,
heterocíclica, -CO-(CH_{2})_{2} -COOY; Y = carga
negativa, o
H;
- R_{5} =
- -CO-CH_{3}, H, SO_{3} -, grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática, heterocíclica, grupo acílico de ácido hialurónico;
- R_{6} =
- H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
- R_{7} =
- H o un grupo alifático, aromático, arilalifático, cicloalifático o heterocíclico, sustituido o no sustituido;
en el que como mínimo uno de R o
R_{5} forma un grupo amida, en asociación con sustancias
radioactivas o no radioactivas utilizadas en sistemas de contraste
como marcadores, en diagnósticos in vivo para la
identificación y tratamiento de tejidos tumorales o tejidos dañados,
con la condición de que el compuesto amídico soluble en agua no está
combinado con un ingrediente medicinal con intermedio de un enlace
amida.
30. Utilización de los compuestos amídicos y sus
sales, según la reivindicación 28, en la que los biomateriales
adoptan forma de canales guía, gazas, hilos, geles, hidrogeles,
tampones, películas, membranas, esponjas, telas no tejidas,
microesferas, nanoesferas y asociaciones de los mismos.
31. Utilización del compuesto amídico, según las
reivindicaciones anteriores, en cirugía, hemodiálisis, cardiología,
dermatología, oftalmología, otorrinolaringología, odontología,
ortopedia, ginecología, urología, circulación sanguínea
extra-corpórea y oxigenación, cosmética y
angiología.
32. Utilización de los compuestos de amida, según
la reivindicación 31, en la que cirugía significa cirugía interna,
osteoarticular, neurocirugía, cirugía anastomótica, viscoelástica,
oftálmica, oncológica, plástica, estética, de otorrinolaringología,
abdominal-pélvica, uroginecológica o cardivascular,
tal como en la preparación de válvulas cardíacas, stents vasculares,
en la prevención de adhesiones post-quirúrgicas y
cicatrices hipertróficas.
33. Utilización de biomateriales, según las
reivindicaciones 14-17, en asociación con fibrina, y
opcionalmente con otras sustancias biológicamente activas para la
preparación de colas quirúrgicas.
34. Utilización de biomateriales, según las
reivindicaciones 14-17, para la preparación de
armazones para cultivos celulares.
35. Proceso para la preparación de amidas en
nitrógeno de ácido hialurónico o un derivado desacetilado del mismo,
que comporta las siguientes etapas:
a) reacción de desacetilación;
b) preparación de sal de amonio cuaternario del
compuesto sacetilado;
c) preparación del agente acilante en forma de
éster activo;
d) reacción de N-acilación entre
la sal de amonio cuaternario del ácido hialurónico o un derivado
desacetilado del mismo y el agente acilante.
36. Proceso, según la reivindicación 35, en el
que la reacción de desacetilación se obtiene por utilización de
sulfato de hidracina/hidracina.
37. Proceso, según la reivindicación 35, en el
que la sal de amonio cuaternario es sal de tetrabutilamonio.
38. Proceso, según la reivindicación 35, en el
que el éster activo es el paranitrofenil éster de ácido alifático,
aromático, arilalifático, cicloalifático, heterocíclico, escogido
para la formación de la amida.
39. Proceso para la preparación de los compuestos
amídicos solubles en agua, según la reivindicación 1, que tienen las
amidas en el carbóxilo del ácido hialurónico o un derivado del
mismo, que comporta las siguientes etapas:
a) activación de los grupos carboxi por reacción
de los mismos, en forma ácida o en forma de sal de amonio
cuaternario, con un agente de activación, en solución ácida o en
una resina ácida;
b) reacción con una amina de las series
alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática,
heterocíclica.
40. Proceso, según la reivindicación 39, en el
que el agente de activación es
1,1-carbonildiimidazol.
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