CN104168927B - 涂布组合物及医疗器械 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于药物溶出性的医疗器械的涂布组合物，其含有水不溶性药物、选自透明质酸、将透明质酸的羟基的氢原子的至少一部分用烷酰基取代而成的烷酰化透明质酸及它们的盐中的至少一种、和选自氨基酸酯及其盐中的至少一种，可以形成在送达靶组织的过程中不容易脱落的药物涂层。

Description

涂布组合物及医疗器械
技术领域
本发明涉及用于药物溶出性的医疗器械的涂布组合物、药物溶出性的医疗器械的药物涂层和/或涂布有该涂布组合物的药物溶出性的医疗器械。
背景技术
作为局部给药治疗的一个例子，有药物溶出支架(DES)。
DES以通过在局部长期持续地释放药物来防止血管再狭窄的方式而设计。可通过聚乳酸(PLA)等高分子复合物来实现DES的药物缓释。然而，由于聚合物长期残留于生物体内，因此，病变患部的慢性炎症或延迟性血栓等严重的并发症成为课题。
目前，有报告称为了抑制再狭窄而需要长期的药物缓释。然而，近年来，逐渐明确使药物快速转移到靶组织，即使是短期的药物持续效果也可以防止再狭窄。快速送达药物的技术不需要用于缓释的PLA或聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)等高分子基质，规避了并发症,所以是有利的。
另外，近年来，还在积极地进行在球囊导管上涂布有药物的药物溶出球囊(Drug Eluting Balloon；DEB)的开发，有报告称可有效地治疗及预防再狭窄。球囊涂布有包含药物及添加剂的涂层，在使血管扩张时，将球囊按压在血管壁上，使药物送达靶组织。
发明内容
然而，在球囊被送达至靶组织的过程中，如果药物容易地从球囊上脱落，则在被送达病变患部时已经处于球囊上没有残留有治疗效果充分的药物的状态，无法指望所期待的治疗效果。另外，在送达过程中容易地脱落下来的药物多余地暴露在血中，因此，在安全性方面也不优选。因而，期望一种药物涂层，其能使涂布有药物的球囊导管在药物不脱落的情况下送达病变患部，在扩张的同时将球囊按压在血管壁上，使药物迅速地释放。
有报告称，亲水性药物可以通过使用被亲水性聚合物的水凝胶涂布的球囊导管来送达。另一方面，在为水不溶性药物的情况下，有时难以与形成水凝胶的亲水性聚合物混合，难以有效地送达药物。认为即使能混合，混合有亲水性高的聚合物与药物的涂布层也缺乏与医疗器械的附着性，在其较高的极性的影响下，在被送达靶组织期间容易溶出到血中。因而，在使用亲水性的聚合物时，在送达病变患部的过程中容易地脱落，难以提高药物向靶组织的转移性。
另一方面，在使用不溶于水的疏水性高的疏水性聚合物时，由于与水不溶性药物的疏水性相互作用强，因此，可改善送达过程中的药物涂层的耐性，另一方面，由于药物与疏水性聚合物的疏水性相互作用强，因此，在病变患部中不能迅速地释放药物。另外，水不溶性的疏水性药物彼此之间的疏水性相互作用也增强，相互凝聚及凝聚在医疗器械表面，不能均匀地涂布。如此涂布的凝聚的药物状态在操作期间容易脱落，从安全性及功能方面来看是不理想的状态。
另外，对于与药物一起涂布的低分子化合物，如果该化合物的疏水性过强，则与水不溶性药物的疏水性相互作用变强，且它们的疏水性区域与球囊表面具有较强的亲和性，因此，即使球囊与患部(血管内表面)接触，药物也难以从球囊向患部释放(转移)。进而，如果与疏水性药物一起混合的低分子化合物的疏水性强，则有时水不溶性药物彼此之间的疏水性相互作用变强，容易在医疗器械表面凝聚，难以均匀地涂布。另外，以凝聚的状态涂布在医疗器械表面的药物在操作期间易从球囊表面脱落，在安全性及功能方面不优选。
另一方面，如果低分子化合物的亲水性过强，则有时难以与水不溶性药物混合，难以制备稳定的药物涂层溶液，或因其较强的亲水性而可能与药物一起容易地被血流冲走。因而，希望与药物一起涂布的低分子化合物具有能够缓和水不溶性药物彼此之间的疏水性相互作用、可以使药物均匀地分散的极性，而且还共存有与水不溶性药物有亲和性的疏水性区域。
因而，对于与水不溶性药物混合的化合物，不管是聚合物还是低分子化合物，用于与水不溶性药物良好地混合的极性的平衡都是重要的。
因此，为了对再狭窄等血管患部进行治疗，要求一种医疗器械的药物涂层，其在送达靶组织的过程中药物可以在不会容易地从医疗器械脱落的情况下送达，送达后，在病变患部迅速地释放药物、可提高药物向靶组织的转移性。
因此，本发明的课题在于，提供一种用于药物溶出性的医疗器械的涂布组合物，其可以形成在送达靶组织的过程中不会容易地脱落的药物涂层，且在患部可以迅速地释放药物。
本发明人等为了解决上述课题而反复进行了潜心研究，结果获知如果使用含有水不溶性药物、选自透明质酸、透明质酸的羟基的氢原子的至少一部分用烷酰基取代而成的烷酰化透明质酸及它们的盐中的至少一种、和选自氨基酸酯及其盐中的至少一种的涂布组合物，则可以在医疗器械的表面形成在送达靶组织的过程中不容易脱落、并且在靶组织中医疗器械扩张的同时可以将药物迅速释放(转移)至血管内表面的药物涂层，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下的(1)～(17)。
(1)一种用于药物溶出性的医疗器械的涂布组合物，其含有水不溶性药物、选自透明质酸、透明质酸的羟基的氢原子的至少一部分用烷酰基取代而成的烷酰化透明质酸及它们的盐中的至少一种、和选自氨基酸酯及其盐中的至少一种。
(2)如上述(1)所述的涂布组合物，其中，所述烷酰基由下式表示。
[式中，R0为碳原子数5以下的烷基、苄基及苯基。]
(3)如上述(1)或(2)所述的涂布组合物，其中，所述烷酰基为选自乙酰基、丙酰基、异丁酰基及丁酰基中的至少一种。
(4)如上述(1)～(3)中任一项所述的涂布组合物，其中，每1单元所述透明质酸中，所述羟基的氢原子的被所述烷酰基取代的个数平均为0.01～4个。
(5)如上述(1)～(4)中任一项所述的涂布组合物，其中，所述选自透明质酸、透明质酸的羟基的氢原子的至少一部分用烷酰基取代而成的烷酰化透明质酸及它们的盐中的至少一种的平均分子量为5×103～2×105。
(6)如上述(1)～(5)中任一项所述的涂布组合物，其中，所述氨基酸酯由下式表示。
[式中，R1为氢原子、甲基、胍基丙基、氨基甲酰基甲基、羧基甲基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、巯基甲基、2-氨基甲酰基-乙基、2-羧基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、(1H-咪唑-4-基)甲基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、4-氨基丁基、2-(甲硫基)乙基、苄基、羟基甲基、1-羟基乙基、(1H-吲哚-3-基)甲基、4-羟基苄基或者异丙基，或R1与R2一起形成三亚甲基，R2为氢原子，或R2与R1一起形成三亚甲基，R3为氢原子、碳原子数5以下的烷基、苄基或苯甲酰基，R4为碳原子数5以下的烷基、苄基或苯基。]
(7)如上述(1)～(6)中任一项所述的涂布组合物，其中，所述氨基酸酯为选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯基丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸及L-缬氨酸、N-苄基甘氨酸及Nα-苯甲酰基-L-精氨酸中的任一种氨基酸的甲酯或乙酯、或选自L-天冬氨酸及L-谷氨酸中的任一种氨基酸的单甲酯、二甲酯、单乙酯或二乙酯。
(8)如上述(1)～(7)中任一项所述的涂布组合物，其中，所述透明质酸或者将透明质酸的羟基的氢原子的至少一部分用烷酰基取代而成的烷酰化透明质酸或其盐的含量(A)与所述氨基酸酯或其盐的含量(B)的质量比(A/B)为0.0008～0.8(质量/质量)。
(9)如上述(1)～(8)中任一项所述的涂布组合物，其中，进一步含有低级醇。
(10)如上述(9)所述的涂布组合物，其中，所述低级醇为甘油。
(11)如上述(1)～(10)中任一项所述的涂布组合物，其中，所述水不溶性药物为选自紫杉醇(paclitaxel)、雷帕霉素(rapamycin)、多西他赛(docetaxel)及依维莫司(everolimus)中的至少一种。
(12)如上述(1)～(11)中的任一项所述的涂布组合物，其中，所述医疗器械为在管腔内能沿径向扩张的医疗器械。
(13)如上述(12)所述的涂布组合物，其中，所述在管腔内能沿径向扩张的医疗器械为球囊导管或支架。
(14)一种药物涂层，其通过上述(1)～(13)中的任一涂布组合物形成于医疗器械的表面的至少一部分。
(15)一种在管腔内能沿径向扩张的医疗器械，其涂布有上述(1)～(11)中的任一项所述的涂布组合物。
(16)一种治疗方法，其具备如下步骤：将上述(15)所述的医疗器械送达管腔内的步骤；在上述管腔内使上述医疗器械沿径向扩张的步骤；和使药物从形成于上述医疗器械的表面的至少一部分上的药物涂层溶出，使药物在上述管腔内发挥作用的步骤。
根据本发明，可以提供用于药物溶出性的医疗器械的涂布组合物，该涂布组合物可以形成在送达靶组织的过程中不容易脱落、并且在靶组织中在医疗器械扩张的同时使药物迅速释放(转移)至血管内表面的药物涂层。
如果使用具有由本发明的涂布组合物形成的药物涂层的药物溶出性的医疗器械，则可以在抑制药物涂层脱落的同时将药物高效地送达病变患部。而且，在病变患部的1～2分钟的扩张时间内，可以迅速地释放药物，可以提高药物的组织转移性。
附图说明
图1是在使用了模拟血管的药物涂层耐性评价试验中，在设置于模拟血管内的导引导管中插入有球囊导管的状态的实验装置的剖面示意图。
图2是表示使用了模拟血管的药物涂层耐性评价中的实施例1～9、11～13及比较例C1～C4的药物溶出球囊在传递操作后的球囊上紫杉醇残留率的图表。
图3是表示在兔子髂骨动脉的药物组织转移性评价中的实施例1、7、9、12及14～18、以及比较例C5～C7的血管组织中紫杉醇量的图表。
图4是表示在兔子腹主动脉的组织中药物滞留性评价中的实施例19的血管内扩张1小时后及24小时后的血管组织中紫杉醇量的图表。
图5是表示在猪冠状动脉的有效性评价中的实施例10及比较例C7、C8的狭窄率的图表。
具体实施方式
1.涂布组合物
本发明的涂布组合物含有水不溶性药物、选自透明质酸、透明质酸的羟基的氢原子的至少一部分用烷酰基取代而成的烷酰化透明质酸及它们的盐中的至少一种、和选自氨基酸酯及其盐中的至少一种，是用于药物溶出性的医疗器械的涂布组合物。
本发明的涂布组合物是水不溶性药物、选自透明质酸、透明质酸的羟基的氢原子的至少一部分用烷酰基取代而成的烷酰化透明质酸及它们的盐中的至少一种、和选自氨基酸酯及其盐中的至少一种混合而成的混合物(掺合物)。这些各种成分相互不以共价键键合。
本发明的涂布组合物中所混合的氨基酸酯及其盐的极性(水溶性)因氨基的盐、例如盐酸盐而提高，根据氨基酸的侧链，可以显示出亲水性/疏水性、碱性/酸性等不同的性质。由于本发明的氨基酸酯化合物及其盐与具有亲水性区域的透明质酸、透明质酸的羟基的氢原子的至少一部分用烷酰基取代而成的烷酰化透明质酸及它们的盐共存，因此，氨基酸酯化合物及其盐的侧链可以是极性也可以是非极性。更优选的是，因为透明质酸、烷酰化透明质酸及它们的盐具有极性，所以优选氨基酸酯化合物及其盐的侧链具有非极性。
(1)水不溶性药物
水不溶性药物是指不溶于水或难溶于水的药物，具体而言，对水的溶解度在pH为5～8时小于5mg/mL。其溶解度可以小于1mg/mL，进而可以小于0.1mg/mL。水不溶性药物包含脂溶性药物。
几种优选的水不溶性药物的例子包括：免疫抑制剂、例如包含环孢菌素的环孢菌素类、雷帕霉素等免疫活性剂、紫杉醇等抗癌剂、抗病毒剂或抗菌剂、抗肿瘤剂、镇痛剂及抗炎症剂、抗生素、抗癫痫剂、抗焦虑剂、抗麻痹剂、拮抗剂、神经元阻断剂、抗胆碱能剂及胆碱能剂、抗蕈毒碱剂及蕈毒碱剂、抗肾上腺素能剂、抗心律失常剂、抗高血压剂、激素剂以及营养剂。
作为水不溶性药物，优选选自雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛及依维莫司中的至少一种。对于雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛、依维莫司，只要具有同样的药效，则分别包含它们的类似物和/或它们的衍生物。例如，紫杉醇与多西他赛是类似物的关系，雷帕霉素与依维莫司是衍生物的关系。其中，进一步优选紫杉醇。
(2)选自透明质酸、透明质酸的羟基的氢原子的至少一部分用烷酰基取代而成的烷酰化透明质酸及它们的盐中的至少一种
(2.1)透明质酸及其盐
透明质酸如下式所示，包含葡糖醛酸与N-乙酰葡糖胺的2糖在直链上交替键合而成的重复结构(n＝正整数)，其键为β-1,3糖苷键及β-1,4糖苷键。
对透明质酸的盐没有特别限制，优选为碱金属盐，更优选为钠盐。
对透明质酸或其盐的平均分子量没有特别限制，优选为5×103～2×105，更优选为8×104～1.2×105，进一步优选为1×105。
(2.2)烷酰化透明质酸及其盐
烷酰化透明质酸是透明质酸的羟基的氢原子的至少一部分用烷酰基取代而成的透明质酸的衍生物，其1单元由下式表示。
[式中，R1、R2、R3及R4分别独立地为氢原子或烷酰基。]
对烷酰基没有特别限制，优选为由下式表示的烷酰基，更优选为乙酰基(乙酰基)、丙酰基(丙酰基)、异丁酰基(2-甲基丙酰基)或丁酰基(丁酰基)，进一步优选为乙酰基(乙酰基)。
[式中，R0为选自碳原子数5以下的烷基、苄基及苯基中的任一种。]
对透明质酸的羟基的氢原子被烷酰基取代的个数没有特别限制，优选平均为0.01～4个/单元、更优选平均为2.0～4.0个/单元、进一步优选平均为2.5～4.0个/单元。
作为烷酰化透明质酸的盐，没有特别限制，优选为碱金属盐、更优选为钠盐。
对烷酰化透明质酸或其盐的平均分子量没有特别限制，优选为5×103～2×105，更优选为8×104～1.2×105、进一步优选为1×105。
在透明质酸和烷酰基透明质酸中，更优选烷酰基透明质酸。烷酰化透明质酸具有疏水部和亲水部，疏水部可以提高与水不溶性药物或医疗器械的表面的亲和性，而亲水部防止水不溶性药物彼此之间因疏水性相互作用而凝聚，因此，如果本发明的涂布组合物含有烷酰化透明质酸，则可以将水不溶性药物更均匀稳定地涂布在医疗器具的表面。
另外，透明质酸及其衍生物不会引起诱导血栓形成等生物体适合性高，能迅速地生物降解，因此，在安全性方面也优选。
对于本发明的涂布组合物，相对于上述水不溶性药物100质量份，含有上述透明质酸、透明质酸的羟基的氢原子的至少一部分用烷酰基取代而成的烷酰化透明质酸和/或它们的盐总计优选为0.1～10质量份、更优选为1.0～5.0质量份、进一步优选为2.0～5.0质量份。
(3)选自氨基酸酯及其盐中的至少一种
(3.1)氨基酸酯
对于氨基酸酯，只要是氨基酸与醇或苯酚的酯即可，没有特别限制，优选氨基酸与醇的酯，更优选下式表示的氨基酸酯。
[式中，R1为氢原子、甲基、胍基丙基、氨基甲酰基甲基、羧基甲基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、巯基甲基、2-氨基甲酰基-乙基、2-羧基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、(1H-咪唑-4-基)甲基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、4-氨基丁基、2-(甲硫基)乙基、苄基、羟基甲基、1-羟基乙基、(1H-吲哚-3-基)甲基、4-羟基苄基或者异丙基，或R1与R2一起形成三亚甲基，R2为氢原子，或R2与R1一起形成三亚甲基，R3为氢原子、碳原子数5以下的烷基、苄基或苯甲酰基，R4为碳原子数5以下的烷基、苄基或苯基。]
作为上述氨基酸酯，进一步优选选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯基丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸、N-苄基甘氨酸及Nα-苯甲酰基精氨酸中的任一种氨基酸的甲酯或者乙酯、或选自L-天冬氨酸及L-谷氨酸中的任一种氨基酸的单甲酯、二甲酯、单乙酯或者二乙酯，更加优选L-缬氨酸甲酯、L-苯基丙氨酸甲酯、L-丙氨酸乙酯、N-苄基甘氨酸乙酯、L-精氨酸乙酯、Nα-苯甲酰基-L-精氨酸乙酯、L-天冬氨酸二甲酯或L-丝氨酸乙酯，更进一步优选L-缬氨酸甲酯或L-天冬氨酸二甲酯。
(3.2)氨基酸酯的盐
作为氨基酸酯的盐，优选上述氨基酸酯与盐酸、乙酸等无机酸或有机酸形成的盐，更优选盐酸盐。另外，在存在未成为酯键的一部分的游离羧基时，还优选与钠等碱金属形成的盐。
本发明的涂布组合物通过含有选自透明质酸、透明质酸的羟基的氢原子的至少一部分用烷酰基取代而成的烷酰化透明质酸及它们的盐中的至少一种、和选自氨基酸酯及其盐中的至少一种，能更有效地防止药物涂层在送达过程中脱落。
(4)含量比
在本发明的涂布组合物中，选自透明质酸、透明质酸的羟基的氢原子的至少一部分用烷酰基取代而成的烷酰化透明质酸及它们的盐中的至少一种的含量(A)与选自氨基酸酯及其盐中的至少一种的含量(B)的质量比(A/B)优选为0.0008～0.8(质量/质量)、更优选为0.008～0.4(质量/质量)、进一步优选为0.016～0.16(质量/质量)。
(5)组合
上述水不溶性药物、选自透明质酸、透明质酸的羟基的氢原子的至少一部分用烷酰基取代而成的烷酰化透明质酸及它们的盐中的至少一种、和上述选自氨基酸酯及其盐中的至少一种的组合，没有特别限制。可举出乙酰化透明质酸与L-缬氨酸甲酯和/或L-天冬氨酸二甲酯的组合作为优选的组合。而且可举出乙酰化透明质酸与L-苯基丙氨酸乙酯/L-丝氨酸乙酯的组合作为优选的组合。
(6)其它优选的含有成分
本发明的涂布组合物优选进一步含有低级醇。如果含有低级醇，则可以增强水不溶性药物的血管渗透性，而且可以提高药物涂层的均匀性。低级醇只要是碳原子数为5以下的醇即可，没有特别限制，优选碳原子数为5以下的三醇或四醇，更优选甘油(也称为“丙三醇”或“丙烷-1,2,3-三醇”)、1,2,4-丁烷三醇(也称为“丁烷-1,2,4-三醇”)或赤藓醇(也称为“(2R,3S)-丁烷-1,2,3,4-四醇”)，进一步优选甘油。
在本发明的组合物中含有上述低级醇的情况下，对其含量没有特别限制，相对于上述水不溶性药物100质量份，优选为10～500质量份，更优选为30～300质量份，进一步优选为50～200质量份。
(7)其它可以含有的成分
本发明的涂布组合物除了上述成分以外，还可以包含水、乙醇、丙酮、四氢呋喃等上述成分的溶剂，进而，在不妨碍本发明的效果的条件下，也可以含有其它添加剂。
2.药物涂层
药物涂层是由本发明的涂布组合物形成的层，是含有水不溶性药物、选自透明质酸、透明质酸的羟基的氢原子的至少一部分用烷酰基取代而成的烷酰化透明质酸及它们的盐中的至少一种、和选自氨基酸酯及其盐中的至少一种的层。本发明的药物涂层与医疗器械的表面的亲和性高，在该医疗器械的送达过程中不容易剥离或脱落，而在靶组织中能迅速地释放药物。
药物涂层可以通过将本发明的涂布组合物涂布在医疗器械的表面并使其干燥来形成，但并不限定于该方法。
在上述药物涂层中，对药物量没有特别限制，以0.1μg/mm2～10μg/mm2、优选0.5μg/mm2～5μg/mm2的密度、更优选0.5μg/mm2～3.5μg/mm2、进一步优选1.0μg/mm2～3.0μg/mm2的密度含有。
3.药物溶出性的医疗器械
本发明的药物溶出性的医疗器械在其表面上直接、或通过有机溶剂或等离子体照射、UV照射等前处理而具有上述药物涂层。作为医疗器械，优选在血管等管腔内能沿径向(圆周方向)扩张的医疗器械，更优选球囊导管或支架。
在本发明的药物溶出性的医疗器械的表面的至少一部分，形成有含有水不溶性药物、选自透明质酸、透明质酸的羟基的氢原子的至少一部分用烷酰基取代而成的烷酰化透明质酸及它们的盐中的至少一种、和选自氨基酸酯及其盐中的至少一种的药物涂层。该药物涂层与医疗器械的表面的亲和性高，在该医疗器械的送达过程中不容易剥离或脱落，进而，与病变患部组织的亲和性也高，因此，可期待在靶组织中迅速地溶出药物。在球囊导管的情况下，在扩张部(球囊)的外表面形成药物涂层。另外，在支架的情况下，在扩张部的外表面形成药物涂层。
对于医疗器械的扩张部的材质，优选具有某种程度的柔软性和使其到达血管或组织等时扩张而能从其表面具有的药物涂层中释放药物的某种程度的硬度的材质。具体而言，设有药物涂层的扩张部的表面由树脂构成。作为构成扩张部的表面的树脂，没有特别限制，优选举出聚酰胺类。即，涂布药物的医疗器械的扩张部的表面的至少一部分为聚酰胺类。作为聚酰胺类，只要是具有酰胺键的聚合物即可，没有特别限制，例如，可举出：聚四亚甲基己二酰胺(尼龙46)、聚己内酰胺(尼龙6)、聚己二酰己二胺(尼龙66)、聚癸二酰己二胺(尼龙610)、聚十二烷二酰己二胺(尼龙612)、聚十一烷内酰胺(尼龙11)、聚十二烷内酰胺(尼龙12)等均聚物、己内酰胺/月桂内酰胺共聚物(尼龙6/12)、己内酰胺/氨基十一烷酸共聚物(尼龙6/11)、己内酰胺/ω-氨基壬酸共聚物(尼龙6/9)、己内酰胺/己二酰己二胺共聚物(尼龙6/66)等共聚物、己二酸与间苯二甲胺的共聚物、或六亚甲基二胺与间,对苯二甲酸的共聚物等芳香族聚酰胺等。进而，作为以尼龙6、尼龙66、尼龙11、尼龙12等为硬链段、以聚亚烷基二醇、聚醚或脂肪族聚酯等为软链段的嵌段共聚物的聚酰胺弹性体也可以用作本发明的医疗器械的基材。上述聚酰胺类可以单独使用1种，也可以并用2种以上。
另外，在医疗器械的扩张部的其它部分，可以使用例如：聚乙烯、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物等聚烯烃、聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、聚氯乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、交联型乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氨酯等热塑性树脂、聚酰胺、聚酰胺弹性体、硅橡胶、胶乳橡胶等。
4.使用药物溶出性的医疗器械的治疗方法
本发明的使用药物溶出性的医疗器械的治疗方法具备使药物从形成于该医疗器械的表面的至少一部分的药物涂层中溶出的步骤。更详细而言，本发明的使用药物溶出性的医疗器械的治疗方法优选具备如下步骤：将该医疗器械送达管腔内的步骤；在所述管腔内使所述医疗器械沿径向扩张的步骤；和使药物从形成于所述医疗器械的表面的至少一部分上的药物涂层中溶出，并使药物在所述管腔发挥作用的步骤。
上述将本发明的药物溶出性的医疗器械送达管腔内的步骤可以与目前公知的球囊或支架同样地进行。例如，在将本发明的药物溶出性的球囊或支架送达冠状动脉的狭窄部的情况下，从患者的手腕或大腿的动脉将呈筒状的导引导管插入至心脏冠状动脉的入口部，在导引导管中插入导丝，并沿导丝插入球囊导管，由此可以将球囊或支架送达狭窄部。
使本发明的药物溶出性的医疗器械在管腔内沿径向扩张的步骤可以与目前公知的球囊或支架同样地进行。
使药物从形成于本发明的药物溶出性的医疗器械的表面的至少一部分上的药物涂层中溶出、并使药物在所述管腔发挥作用的步骤可以通过如下操作进行：将在管腔内扩张了的医疗器械在使药物溶出球囊扩张的情况下保持数十秒～数分钟，或留置药物溶出支架。由此，管腔被扩张，药物涂层的药物在管腔组织内发挥作用。
使用本发明的药物溶出性的医疗器械的治疗方法例如可以应用于血管狭窄症的治疗，通过作为药物利用紫杉醇等抗癌剂或免疫抑制剂等抑制细胞增殖的药物，可以防止再狭窄。
本发明的涂布组合物含有的透明质酸或者烷酰化透明质酸或其盐不会引起诱导血栓形成等生物体适合性高，能迅速地生物降解，因此，可以提供在安全性方面也优选的药物溶出性的医疗器械。
实施例
下面示出实施例更详细地说明本发明，但本发明并不限定于以下的实施例。
[药物溶出球囊的制作或准备、或者未涂布药物球囊的准备]
〈实施例1〉
(1)涂布溶液1的制备
1-1)量取乙酰化透明质酸钠(平均分子量＝100,000、乙酰基取代度＝2.6～3.8个/单元、CAS No.287390-12-9)5mg，加入到包含无水乙醇0.8mL及RO水0.2mL的无水乙醇/水混合液中，进行溶解，制备0.5％的乙酰化透明质酸溶液。
1-2)量取L-缬氨酸甲酯盐酸盐(CAS No.6306-52-1)54mg，加入到包含无水乙醇1.5mL及RO水0.3mL的无水乙醇/水混合溶液中，进行溶解，制备30mg/mL的缬氨酸甲酯溶液。
1-3)量取紫杉醇(CAS No.33069-62-4)80mg，加入到包含无水乙醇1mL及丙酮1mL的无水乙醇/丙酮混合溶液中，进行溶解，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-4)将0.5％的乙酰化透明质酸溶液30μL、30mg/mL的缬氨酸甲酯溶液120μL、40mg/mL的紫杉醇溶液150μL混合，制备涂布溶液1。
(2)向球囊上涂布药物
准备扩张时尺寸为直径3.0×长度20mm(扩张部)的球囊导管(TERUMO公司制、球囊(扩张部)的材料为尼龙弹性体)。以使紫杉醇量为约3μg/mm2的方式用移液管在扩张了的球囊上涂布涂布溶液1，使球囊干燥，制作药物溶出球囊。
〈实施例2〉
(1)涂布溶液2的制备
1-1)量取L-苯基丙氨酸乙酯盐酸盐(CAS No.3182-93-2)54mg，加入到包含无水乙醇1.5mL及RO水0.3mL的无水乙醇/水混合溶液中，进行溶解，制备30mg/mL的苯基丙氨酸乙酯溶液。
1-2)与实施例1同样操作，制备0.5％的乙酰化透明质酸溶液。
1-3)与实施例1同样操作，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-4)将30mg/mL的苯基丙氨酸乙酯溶液120μL、0.5％的乙酰化透明质酸溶液30μL、40mg/mL的紫杉醇溶液150μL混合，制备涂布溶液2。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液2，以使紫杉醇量为约2μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈实施例3〉
(1)涂布溶液3的制备
1-1)量取L-丙氨酸乙酯盐酸盐(CAS No.1115-59-9)80mg，加入到包含无水乙醇1mL及RO水1mL的无水乙醇/水混合溶液中，进行溶解，制备40mg/mL的丙氨酸乙酯溶液。
1-2)与实施例1同样操作，制备0.5％的乙酰化透明质酸溶液。
1-3)与实施例1同样操作，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-4)将40mg/mL的丙氨酸乙酯溶液120μL、0.5％的乙酰化透明质酸溶液30μL、40mg/mL的紫杉醇溶液150μL混合，制备涂布溶液3。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液3，以使紫杉醇量为约2μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈实施例4〉
(1)涂布溶液4的制备
1-1)量取N-苄基甘氨酸乙酯(CAS No.6436-90-4)80mg，加入到包含无水乙醇1mL及RO水1mL的无水乙醇/水混合溶液中，进行溶解，制备40mg/mL的苄基甘氨酸乙酯溶液。
1-2)与实施例1同样操作，制备0.5％的乙酰化透明质酸溶液。
1-3)与实施例1同样操作，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-4)将40mg/mL的苄基甘氨酸乙酯溶液80μL、0.5％的乙酰化透明质酸溶液20μL、40mg/mL的紫杉醇溶液100μL混合，制备涂布溶液4。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液4，以使紫杉醇量为约2μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈实施例5〉
(1)涂布溶液5的制备
1-1)量取L-精氨酸乙酯二盐酸盐(CAS No.36589-29-4)60mg，加入到包含无水乙醇1mL及RO水1mL的无水乙醇/水混合溶液中，进行溶解，制备30mg/mL的精氨酸乙酯溶液。
1-2)与实施例1同样操作，制备0.5％的乙酰化透明质酸溶液。
1-3)与实施例1同样操作，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-4)将30mg/mL的精氨酸乙酯溶液80μL、0.5％的乙酰化透明质酸溶液20μL、40mg/mL的紫杉醇溶液100μL混合，制备涂布溶液5。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液5，以使紫杉醇量为约2μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈实施例6〉
(1)涂布溶液6的制备
1-1)量取Nα-苯甲酰基-L-精氨酸乙酯盐酸盐(CAS No.2645-08-1)60mg，加入到包含无水乙醇1mL及RO水1mL的无水乙醇/水混合溶液中，进行溶解，制备30mg/mL的苯甲酰基-精氨酸乙酯溶液。
1-2)与实施例1同样操作，制备0.5％的乙酰化透明质酸溶液。
1-3)与实施例1同样操作，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-4)将30mg/mL的苯甲酰基-精氨酸乙酯溶液80μL、0.5％的乙酰化透明质酸溶液20μL、40mg/mL的紫杉醇溶液100μL混合，制备涂布溶液6。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液6，以使紫杉醇量为约2μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈实施例7〉
(1)涂布溶液7的制备
1-1)量取L-天冬氨酸二甲酯盐酸盐(CAS No.32213-95-9)60mg，加入到包含无水乙醇1mL及RO水1mL的无水乙醇/水混合溶液中，进行溶解，制备30mg/mL的天冬氨酸二甲酯溶液。
1-2)与实施例1同样操作，制备0.5％的乙酰化透明质酸溶液。
1-3)与实施例1同样操作，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-4)将30mg/mL的天冬氨酸二甲酯溶液80μL、0.5％的乙酰化透明质酸溶液20μL、40mg/mL的紫杉醇溶液100μL混合，制备涂布溶液7。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液7，以使紫杉醇量为约2μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈实施例8〉
(1)涂布溶液8的制备
1-1)量取L-丝氨酸乙酯盐酸盐(CAS No.26348-61-8)60mg，加入到包含无水甲醇1mL及RO水1mL的无水乙醇/水混合溶液中，进行溶解，制备30mg/mL的丝氨酸乙酯溶液。
1-2)与实施例1同样操作，制备0.5％的乙酰化透明质酸溶液。
1-3)与实施例1同样操作，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-4)将30mg/mL的丝氨酸乙酯溶液80μL、0.5％的乙酰化透明质酸溶液20μL、40mg/mL的紫杉醇溶液100μL混合，制备涂布溶液8。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液8，以使紫杉醇量为约2μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈实施例9〉
(1)涂布溶液9的制备
1-1)将甘油(CAS No.56-81-5)100μL、无水乙醇100μL混合，制备50％的甘油溶液。
1-2)与实施例1同样操作，制备0.5％的乙酰化透明质酸溶液。
1-3)与实施例1同样操作，制备30mg/mL的缬氨酸甲酯溶液。
1-4)与实施例1同样操作，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-5)将50％的甘油溶液20μL、0.5％的乙酰化透明质酸溶液40μL、30mg/mL的缬氨酸甲酯溶液80μL、40mg/mL的紫杉醇溶液100μL混合，制备涂布溶液9。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液9，以使紫杉醇量为约2μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈实施例10〉
(1)涂布溶液10的制备
1-1)与实施例9同样操作，制备50％的甘油溶液。
1-2)量取乙酰化透明质酸钠(平均分子量＝100,000、乙酰基取代度＝2.6～3.8个/单元、CAS No.287390-12-9)40mg，加入到包含无水乙醇0.8mL及RO水3.2mL的无水乙醇/水混合液中，进行溶解，制备1％的乙酰化透明质酸溶液。
1-3)量取L-缬氨酸甲酯盐酸盐(CAS No.6306-52-1)210mg，加入包含无水乙醇1.5mL及RO水1.5mL的无水乙醇/水混合溶液中，进行溶解，制备70mg/mL的缬氨酸甲酯溶液。
1-4)量取紫杉醇(CAS No.33069-62-4)168mg，加入四氢呋喃3mL，进行溶解，制备56mg/mL的紫杉醇溶液。
1-5)将50％的甘油溶液168μL、1％的乙酰化透明质酸溶液300μL、70mg/mL的缬氨酸甲酯溶液720μL、56mg/mL的紫杉醇溶液2400μL混合，制备涂布溶液10。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液10，以使紫杉醇量为约3μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈实施例11〉
(1)涂布溶液11的制备
1-1)量取透明质酸钠(平均分子量＝1,000,000、CAS No.9067-32-7)5mg，加入到RO水1mL中，进行溶解，制备0.5％的透明质酸水溶液。
1-2)与实施例1同样操作，制备30mg/mL的缬氨酸甲酯溶液。
1-3)与实施例1同样操作，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-4)将0.5％的透明质酸水溶液20μL、30mg/mL的缬氨酸甲酯溶液80μL、40mg/mL的紫杉醇溶液100μL混合，制备涂布溶液11。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液11，以使紫杉醇量为约2μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈实施例12〉
(1)涂布溶液12的制备
1-1)量取丁酰化透明质酸钠(平均分子量＝100000、丁酰基取代度＝0.9个/单元)5mg，加入到包含无水乙醇0.8mL及RO水0.2mL的无水乙醇/水混合液中，进行混合，制备0.5％的丁酰化透明质酸溶液。
1-2)与实施例1同样操作，制备30mg/mL的缬氨酸甲酯溶液。
1-3)与实施例1同样操作，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-4)将0.5％的丁酰化透明质酸溶液30μL、30mg/mL的缬氨酸甲酯溶液120μL、40mg/mL的紫杉醇溶液150μL混合，制备涂布溶液12。
需要说明的是，上述丁酰化透明质酸如下所述通过日本专利第4323148号公报记载的方法来合成。
将透明质酸钠(Kikkoman Biochemifa制、FCH-120)0.72g溶解于纯水75mL中，并且使二硬脂基二甲基氯化铵1.0g悬浮于200mL的纯水中。将两液体加温至45℃后一边搅拌一边混合，持续搅拌5分钟。滤取生成的络合物，并进行减压干燥，得到透明质酸与二硬脂基二甲基氯化铵络合物。接着，使得到的透明质酸与二硬脂基二甲基氯化铵络合物0.68g溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加入正丁酰氯0.30g、吡啶0.25g，在60℃下搅拌2小时。反应结束后，加入乙酸钠饱和乙醇溶液90mL。滤取析出的结晶，使其减压下干燥，得到丁酰化透明质酸。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液12，以使紫杉醇量为约2μg/mm2的方式，与实施例1同样操作。制作药物溶出球囊。
〈实施例13〉
(1)涂布溶液13的制备
1-1)量取乙酰化透明质酸(平均分子量＝5,000、乙酰基取代度＝0.3个/单元)5mg，加入到包含无水乙醇0.8mL及RO水0.2mL的无水乙醇/水混合液中，进行溶解，制备0.5％的乙酰化透明质酸溶液(Mw为5000)。
1-2)与实施例1同样操作，制备30mg/mL的缬氨酸甲酯溶液。
1-3)与实施例1同样操作，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-4)将0.5％的乙酰化透明质酸溶液(Mw为5000)20μL、30mg/mL的缬氨酸甲酯溶液80μL、40mg/mL的紫杉醇溶液100μL混合，制备涂布溶液13。
上述乙酰化透明质酸(平均分子量＝5,000、乙酰基取代度＝0.3个/单元)如下所述通过日本专利第3142415号公报记载的方法来合成。
在乙酸40mL中一边搅拌一边加入透明质酸(KikkomanBiochemifa制、微透明质酸FCH)1g，接下来，加入10mL三氟乙酸酐并在室温下搅拌3小时。接着加入吡啶100mL、水50mL，将反应溶液慢慢加入到丙酮100mL中，滤取生成的结晶，使其减压下干燥，得到乙酰化透明质酸(平均分子量＝5,000、乙酰基取代度＝0.3个/单元)。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液13，以使紫杉醇量为约2μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈实施例14〉
(1)涂布溶液14的制备
1-1)量取乙酰化透明质酸钠(平均分子量＝100,000、乙酰基取代度＝2.6～3.8个/单元、CAS No.287390-12-9)10mg，加入到包含无水乙醇0.2mL及RO水0.8mL的无水乙醇/水混合液中，进行溶解，制备1％的乙酰化透明质酸溶液。
1-2)量取L-苯基丙氨酸乙酯盐酸盐(CAS No.3182-93-2)90mg，加入到包含无水乙醇1.5mL及RO水0.3mL的无水乙醇/水混合溶液中，进行溶解，制备50mg/mL的苯基丙氨酸乙酯溶液。
1-3)量取紫杉醇(CAS No.33069-62-4)80mg，加入四氢呋喃2mL，进行溶解，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-4)将1％的乙酰化透明质酸溶液24μL、50mg/mL的苯基丙氨酸乙酯溶液120μL、40mg/mL的紫杉醇溶液360μL混合，制备涂布溶液14。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液14，以使紫杉醇量为约3μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈实施例15〉
(1)涂布溶液15的制备
1-1)与实施例14同样操作，制备1％的乙酰化透明质酸溶液。
1-2)量取L-精氨酸乙酯二盐酸盐(CAS No.36589-29-4)50mg，加入到包含无水乙醇0.5mL及RO水0.5mL的无水乙醇/水混合溶液中，进行溶解，制备50mg/mL的精氨酸乙酯溶液。
1-3)与实施例14同样操作，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-4)将1％的乙酰化透明质酸溶液24μL、50mg/mL的精氨酸乙酯溶液120μL、40mg/mL的紫杉醇溶液360μL混合，制备涂布溶液15。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液15，以使紫杉醇量为约3μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈实施例16〉
(1)涂布溶液16的制备
1-1)与实施例14同样操作，制备1％的乙酰化透明质酸溶液。
1-2)量取L-丝氨酸乙酯盐酸盐(CAS No.26348-61-8)50mg，加入到包含无水乙醇0.5mL及RO水0.5mL的无水乙醇/水混合溶液中，进行溶解，制备50mg/mL的丝氨酸乙酯溶液。
1-3)与实施例14同样操作，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-4)将1％的乙酰化透明质酸溶液24μL、50mg/mL的丝氨酸乙酯溶液120μL、40mg/mL的紫杉醇溶液360μL混合，制备涂布溶液16。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液16，以使紫杉醇量为约3μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈实施例17〉
(1)涂布溶液17的制备
1-1)与实施例14同样操作，制备1％的乙酰化透明质酸溶液。
1-2)量取L-天冬氨酸二甲酯盐酸盐(CAS No.32213-95-9)50mg，加入到包含无水乙醇0.5mL及RO水0.5mL的无水乙醇/水混合溶液中，进行溶解，制备50mg/mL的天冬氨酸二甲酯溶液。
1-3)与实施例14同样操作，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-4)将1％的乙酰化透明质酸溶液24μL、50mg/mL的天冬氨酸二甲酯溶液120μL、40mg/mL的紫杉醇溶液360μL混合，制备涂布溶液17。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液17，以使紫杉醇量为约3μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈实施例18〉
(1)涂布溶液18的制备
1-1)量取乙酰化透明质酸钠(平均分子量＝100,000、乙酰基取代度＝2.6～3.8个/单元、CAS No.287390-12-9)5mg，加入到包含无水乙醇0.2mL及RO水0.8mL的无水乙醇/水混合液中，进行溶解，制备0.5％的乙酰化透明质酸溶液。
1-2)量取L-苯基丙氨酸乙酯盐酸盐(CAS No.3182-93-2)30mg，加入到包含无水乙醇1.5mL及RO水0.3mL的无水乙醇/水混合溶液中，进行溶解，制备30mg/mL的苯基丙氨酸乙酯溶液。
1-3)将甘油(CAS No.56-81-5)500μL、无水乙醇500μL混合，制备50％的甘油溶液。
1-4)量取紫杉醇(CAS No.33069-62-4)80mg，加入无水乙醇1mL及丙酮1mL，进行溶解，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-5)将0.5％的乙酰化透明质酸溶液40μL、30mg/mL的苯基丙氨酸乙酯溶液80μL、50％的甘油溶液10μL、40mg/mL的紫杉醇溶液100μL混合，制备涂布溶液18。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液18，以使紫杉醇量为约3μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈实施例19〉
(1)涂布溶液19的制备
1-1)与实施例14同样操作，制备1％的乙酰化透明质酸溶液。
1-2)量取L-天冬氨酸二甲酯盐酸盐(CAS No.32213-95-9)50mg，加入到包含无水乙醇0.5mL及RO水0.5mL的无水乙醇/水混合溶液中，进行溶解，制备50mg/mL的天冬氨酸二甲酯溶液。
1-3)与实施例14同样操作，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-4)将1％的乙酰化透明质酸溶液24μL、50mg/mL的天冬氨酸二甲酯溶液120μL、40mg/mL的紫杉醇溶液360μL混合，制备涂布溶液19。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液19，以使紫杉醇量为约3μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈比较例C1〉
(1)涂布溶液21的制备
1-1)量取L-缬氨酸甲酯盐酸盐(CAS No.6306-52-1)54mg，加入到包含无水乙醇1.5mL及RO水0.3mL的无水乙醇/水混合溶液中，进行溶解，制备30mg/mL的缬氨酸甲酯溶液。
1-2)量取紫杉醇(CAS No.33069-62-4)80mg，加入到包含无水乙醇1mL及丙酮1mL的无水乙醇/丙酮混合溶液中，进行溶解，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-3)将30mg/mL的缬氨酸甲酯溶液70μL、40mg/mL的紫杉醇溶液50μL混合，制备涂布溶液21。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液21，以使紫杉醇量为约2μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈比较例C2〉
(1)涂布溶液22的制备
1-1)量取L-丙氨酸乙酯盐酸盐(CAS No.1115-59-9)80mg，加入到包含无水乙醇1mL及RO水1mL的无水乙醇/水混合溶液中，进行溶解，制备40mg/mL的丙氨酸乙酯溶液。
1-2)与比较例C1同样操作，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-3)将40mg/mL的丙氨酸乙酯溶液60μL、40mg/mL的紫杉醇溶液50μL混合，制备涂布溶液22。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液22，以使紫杉醇量为约2μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈比较例C3〉
(1)涂布溶液23的制备
1-1)量取L-精氨酸盐酸盐(CAS No.1119-34-2)60mg，加入到包含无水乙醇1mL及RO水1mL的无水乙醇/水混合溶液中，进行溶解，制备30mg/mL的精氨酸溶液。
1-2)与比较例C1同样操作，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
(15.2)将30mg/mL的精氨酸溶液60μL、40mg/mL的紫杉醇溶液50μL混合，制备涂布溶液23。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液23，以使紫杉醇量为约2μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈比较例C4〉
(1)涂布溶液24的制备
1-1)与比较例C1同样操作，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-2)在制备的40mg/mL的紫杉醇溶液100μL中，混合无水乙醇100μL，制备20mg/mL的紫杉醇溶液，将其作为涂布溶液24。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液24，以使紫杉醇量为约3μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈比较例C5〉
(1)涂布溶液25的制备
1-1)量取氢化大豆磷脂酰磷脂(SPC-3、Lipoid公司制、分子量：790)100mg，溶解于无水乙醇2mL中，制备50mg/mL的氢化大豆磷脂酰磷脂溶液。
1-2)量取乙酰化透明质酸钠(平均分子量＝100,000、乙酰基取代度＝2.6～3.8个/单元、CAS No.287390-12-9)5mg，加入到包含无水乙醇0.8mL及RO水0.2mL的无水乙醇/水混合液中，进行混合，制备0.5％的乙酰化透明质酸溶液。
1-3)与比较例C1同样操作，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-4)将50mg/mL的氢化大豆磷脂酰磷脂溶液40μL、无水乙醇120μL、0.5％的乙酰化透明质酸溶液40μL、40mg/mL的紫杉醇溶液200μL混合，制备涂布溶液25。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液25，以使紫杉醇量为约3μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈比较例C6〉
(1)涂布溶液26的制备
1-1)量取用苯基丙氨酸修饰的羧甲基纤维素(ACROS公司制、Mw为90000、CAS No.9004-32-4)10mg，溶解在包含无水乙醇3.2mL及RO水1.6mL的无水乙醇/水混合溶液中，制备0.1％的羧甲基纤维素-苯基丙氨酸(用苯基丙氨酸甲酯修饰的羧甲基纤维素)溶液。
1-2)量取乙酰化透明质酸钠(平均分子量＝100,000、乙酰基取代度＝2.6～3.8个/单元、CAS No.287390-12-9)2mg，加入到包含无水乙醇0.8mL及RO水0.2mL的无水乙醇/水混合液中，进行混合，制备0.2％的乙酰化透明质酸溶液。
1-3)与比较例C1同样操作，制备40mg/mL的紫杉醇溶液。
1-4)将0.1％的羧甲基纤维素-苯基丙氨酸溶液80μL、0.2％的乙酰化透明质酸溶液40μL、40mg/mL的紫杉醇溶液200μL混合，制备涂布溶液26。
(2)向球囊上涂布药物
使用制备的涂布溶液26，以使紫杉醇量为约3μg/mm2的方式，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。
〈比较例C7〉
准备作为市售品的球囊导管IN.PACT(Invatec公司制)。
〈比较例C8〉
准备扩张时尺寸为直径3.0×长度20mm(扩张部)的球囊导管(TERUMO公司制、球囊(扩张部)的材料为尼龙弹性体)。比较例C8的球囊导管是没有涂布药物的未涂布药物球囊。
[药物溶出支架的制作]
〈实施例20〉
(1)涂布溶液20的制备
与实施例4的涂布溶液4同样操作，制备涂布溶液20。
(2)向支架上涂布药物
准备2.5×18mm的支架(TERUMO制)。
在准备的支架上，以使紫杉醇量为约1.5μg/mm2的方式，用移液管涂布涂布溶液20，使支架干燥，制作药物溶出支架。
[涂布于球囊或支架的紫杉醇量的测定]
对于实施例1～19及比较例C1～C6的药物溶出球囊及实施例20的药物溶出支架，测定涂布于球囊的紫杉醇量。
1.方法
将制作的药物溶出球囊或药物溶出支架浸于甲醇溶液中，其后，用振动机振动10分钟，提取涂布于球囊的紫杉醇。使用紫外可见吸光光度计并通过高效液相色谱测定提取有紫杉醇的甲醇溶液在227nm处的吸光度，求出每个球囊的紫杉醇量([μg/balloon])或每个支架的紫杉醇量([μg/stent])。进而，由求出的紫杉醇量、球囊表面积或支架表面积，计算出球囊或支架的每单位面积的紫杉醇量([μg/mm2])。
2.结果
(1)关于实施例1～19及比较例C1～C6(药物溶出球囊)
得到表1所示的结果。表1中，实施例/比较例列的1～19为实施例，C1～C6为比较例。另外，表1中，“球囊上的PTX量”的“每个球囊”表示每1个球囊的紫杉醇量(单位：μg/球囊)，“球囊上的PTX量”的“每单位面积”表示球囊的每1mm2表面积的紫杉醇量(单位：μg/mm2)。
[表1]
TABLE 1
在实施例1～19及比较例C1～C6中，涂布于球囊的紫杉醇量为约2μg/mm2(实施例2～9、11～13及18、以及比较例C1～C3)或约3μg/mm2(实施例1、10、14～17及19、以及比较例C4～C6)，可以将目标紫杉醇量涂布于球囊表面。
(2)关于实施例20(药物溶出支架)
得到表2所示的结果。表2中，实施例列的20是实施例。另外，表2中，“支架上的PTX量”的“每个支架”表示每1个支架的紫杉醇量(单位：μg/支架)，“支架上的PTX量”的“每单位面积”表示支架的每1mm2表面积的紫杉醇量(单位：μg/mm2)。
[表2]
TABLE 2
在实施例20中，涂布于支架的紫杉醇量为1.5μg/mm2，可以将目标紫杉醇量涂布在支架表面。
[使用了模拟血管的药物涂层耐性评价]
对于实施例1～9及11～13、以及比较例C1～C4的药物溶出球囊，为了评价在送达病变患部的过程中有多少药物涂层脱落，通过以下顺序进行利用模拟血管的药物涂层耐性试验。
1.方法
(1)准备带90度的角度的中空模拟血管1，在其中贯通导引导管2(外径：5Fr)(参见图1)。
(2)用已在37℃下加温的PBS充满导引导管2的内部。
(3)用折叠机将制作的药物溶出球囊折叠。
(4)将折叠后的球囊导管3插入充满了PBS的导引导管内，向导引导管的出口经1分钟进行球囊4的传递操作。
(5)回收在导引导管内传递后的球囊，利用液相色谱对残留于球囊上的紫杉醇量(残留PTX量)进行定量。进而，由涂布于药物溶出球囊的紫杉醇量(搭载PTX量)和残留PTX量，计算出球囊上的紫杉醇的残留率(PTX残留率)。
2.结果
得到表3所示的结果。表3中，实施例/比较例列的1～9、11～13是实施例，C1～C4是比较例。另外，表3中，“搭载PTX量”表示涂布于每1个药物溶出球囊的紫杉醇量(单位：μg/球囊)，“球囊上残留PTX量”表示传递操作后残留于每1个球囊的紫杉醇量(单位：μg/球囊)，“球囊上PTX残留率”表示传递操作后残留于球囊上的紫杉醇的比例(单位：质量％)。
另外，图2给出一图表，表示使用了模拟血管的药物涂层耐性评价中的实施例1～9、11～13及比较例C1～C4的药物溶出球囊的传递操作后的球囊上紫杉醇残留率。图2中，横坐标表示实施例或比较例，数字1～9、11～13分别是指实施例1～9、11～13，带字母的数字C1～C4分别是指比较例C1～C4。另外，纵坐标表示传递操作后的球囊上紫杉醇残留率(单位：质量％)。“mass％”是指“质量％”。
[表3]
TABLE 3
在本评价体系中，当传递操作后的球囊残留药物量为60质量％以上时，传递操作中的药物保持能力良好，可以将大部分药物送达病变患部。另一方面，如果传递操作后的球囊残留药物量低于60质量％，则由于在传递操作中脱落的药物量较多，因此，在安全方面也不优选，且由于可以送达病变患部的药物量较少，因此，也无法期待组织转移性。因而，在本评价体系中，如果在传递操作后残留于球囊的紫杉醇量为60质量％以上，则可以判断为在送达过程中有良好的药物保持能力。
实施例1～9及11～13中制作的药物溶出球囊在传递操作后残留于球囊的紫杉醇量相对于搭载量为60质量％以上。相对于此，比较例C1～C4中制作的药物溶出球囊的紫杉醇残留量为33～51质量％，均低于60质量％。
以上结果表明，本发明的包含透明质酸衍生物和氨基酸酯的药物涂层可提高紫杉醇对球囊的附着力，提高传递操作中的药物保持能力。
[兔子髂骨动脉的药物组织转移性评价]
对于实施例1、7、9、12及14～18、以及比较例C5～C7的药物溶出球囊，通过以下顺序，评价兔子髂骨动脉中球囊扩张1小时后紫杉醇向血管的组织转移性。
1.方法
(1)在X射线透视下将导丝插入至兔子的右髂骨动脉或左髂骨动脉。接着，使药物溶出球囊(扩张时尺寸为直径3.0×长度20mm(扩张部))沿导丝移行至该髂骨动脉。
(2)以7atm使球囊扩张1分钟。其后，立即拔去球囊。
(3)在球囊扩张60分钟后，采集血管(距离分支约3.5cm的范围)。
(4)在采集的血管中添加甲醇，进行匀浆，形成组织匀浆。
(5)使用高效液相色谱仪对组织匀浆进行分析，对组织中紫杉醇量(每1g组织的紫杉醇量)进行定量。进而，由涂布于药物溶出球囊的紫杉醇量和残留于球囊上的紫杉醇量，计算出球囊上的紫杉醇的残留率(球囊上PTX残留率)。
2.结果
得到表4所示的结果。表4中，实施例/比较例列的1、7、9、12及14～18为实施例，C5～C7为比较例。另外，表4中，“组织中PTX量”表示1g血管组织中所含的紫杉醇量(单位：μg/g组织)，“PTX向组织的转移率”表示从球囊上转移到血管组织中的紫杉醇的比例(单位：质量％)，“球囊上PTX残留率”表示残留于球囊上的紫杉醇的比例(单位：质量％)。
另外，图3给出一图表，表示兔子髂骨动脉的药物组织转移性评价中的实施例1、7、9、12及14～18以及比较例C5～C7的血管组织中紫杉醇量。图3中，横坐标表示实施例或比较例，数字1、7、9、12及14～18分别是指实施例1、7、9、12及14～18，带字母的数字C5～C7分别是指比较例C5～C7。另外，纵坐标表示1g血管组织中所含的紫杉醇量(单位：μg/g组织)。“μg/g tissue”是指“μg/g组织”。
[表4]
TABLE 4
实施例1、7、9及14～18的血管内扩张60分钟后回收的组织中PTX量均超过每1g组织500μg。另一方面，比较例C5～C7均低于每1g组织400μg。另外，虽然实施例12低于每1g组织500μg，但接近500μg，组织中PTX量显然比比较例C5～C7多。
以上结果表明，与透明质酸衍生物及氨基酸酯一起涂布的紫杉醇显示出充分的药物组织转移性。另外，本发明的药物溶出球囊与作为市售的药物溶出球囊的IN.PACT相比，显然药物组织转移性非常高。进而，可知在透明质酸衍生物+氨基酸酯中混合有甘油的紫杉醇涂层的药物组织转移性也高。
[兔子腹主动脉的组织中药物滞留性评价]
对于实施例19的药物溶出球囊，通过以下顺序，求出兔子腹主动脉中的球囊扩张1小时后及24小时后的组织中紫杉醇量，评价药物滞留性。
1.方法
(1)将药物溶出球囊折叠后，预搭载支架。使用预搭载支架后的药物溶出球囊。
(2)在X射线透视下将导丝插入至兔子的腹主动脉后，在保持导丝的位置的同时拔去导引导管。接着，使预搭载支架的药物溶出球囊(扩张时尺寸为直径3.0×长度20mm(扩张部))沿导丝转移至该腹主动脉。
(3)以7atm使球囊扩张1分钟。其后，立即拔去球囊。
(4)在球囊扩张1小时后及24小时后，采集血管(距离分支约3.5cm的范围)。
(5)在采集的血管中添加甲醇，进行匀浆，形成组织匀浆。
(6)使用高效液相色谱仪对组织匀浆进行分析，对球囊扩张1小时后及24小时后的组织中紫杉醇量(每1g组织的紫杉醇量)进行定量。进而，由涂布于药物溶出球囊的紫杉醇量和球囊扩张1小时后及24小时后的组织中紫杉醇量，计算出球囊扩张1小时后及24小时后的紫杉醇向组织的转移率(PTX向组织的转移率)，由残留于球囊上的紫杉醇量计算出残留率(球囊上PTX残留率)。
2.结果
得到表5所示的结果。表5中，实施例列的19是实施例。另外，表5中，“组织中PTX量”表示1g血管组织中所含的紫杉醇量(单位：μg/g组织)，“PTX向组织的转移率”表示从球囊上转移到血管组织中的紫杉醇的比例(单位：质量％)，“球囊上PTX残留率”表示残留于球囊上的紫杉醇的比例(单位：质量％)。进而，“组织中PTX量”及“PTX向组织的转移率”列的“1H”及“24H”分别是指血管内扩张1小时后及24小时后。
另外，图4给出一图表，表示兔子腹主动脉的组织中药物滞留性评价中的实施例19的血管内扩张1小时后及24小时后的血管组织中紫杉醇量。图4中，横坐标表示实施例，数字19是指实施例19。另外，纵坐标表示1g血管组织中所含的紫杉醇量(单位：μg/g组织)。凡例的“1H”及“24H”分别是指血管内扩张1小时后及24小时后。“μg/g tissue”是指“μg/g组织”。
[表5]
TABLE 5
血管内扩张1小时及24小时后的组织中紫杉醇量显示出大致相同的值，表明紫杉醇没有随时间推移而大幅衰减。由此表明，对于包含透明质酸衍生物和氨基酸酯及紫杉醇的药物涂层而言，在药物转移至组织后也会使足够量的药物长期滞留在组织内。
[猪冠状动脉中的有效性评价]
对于实施例10、以及比较例C7及比较例C8的药物溶出球囊，通过以下顺序，实施猪冠状动脉中的有效性评价。
1.方法
(1)将导引导管与导丝一起从8Fr.鞘插入，在X射线透视下引导至猪的左及右冠状动脉开口部。
(2)进行各冠状动脉的造影(冠状动脉：左冠状动脉前降支(LAD)、右冠状动脉(RCA)、左冠状动脉回旋支(LCX))，通过QCA软件测定由造影得到的冠状动脉的血管直径。
(3)相对于血管直径，选择支架的直径为1.2倍、且药物溶出球囊的直径为1.3倍的部位，实施支架留置以后的作业。
(4)在选择的冠状动脉内使支架(支架直径3mm×长度15mm)以1.2倍扩张30秒后，拔去支架留置用球囊导管。在支架留置部位使药物溶出球囊(球囊直径：3mm×长度20mm)以相对于血管直径为1.3倍扩张1分钟后，拔去导管。
(5)在药物溶出球囊扩张结束后，拔去导引导管及鞘，将颈动脉的中枢侧结扎后，对于颈部的创口，用手术用缝合线将剥离的肌肉间缝合，用皮肤缝合用缝合器缝合皮肤。
(4)在球囊扩张28天后，实施解剖检查。在解剖检查时进行冠状动脉造影检查，确认支架留置部位的通畅性(狭窄率)，测定血管直径。由球囊刚扩张后的平均血管直径和28天后的平均血管直径计算出狭窄率(％)。
2.结果
得到表6所示的结果。表6中，实施例/比较例列的10为实施例、C7及C8为比较例。
另外，图5给出一图表，表示猪冠状动脉的有效性评价中的实施例10及比较例C7、C8的血管狭窄率。图5中，横坐标表示实施例或比较例，数字10是指实施例10，带字母的数字C7、C8分别是指比较例C7、C8。另外，纵坐标表示血管的狭窄率(单位：％)。
[表6]
TABLE 6
比较例C8是作为无药物处置对照的用未涂布药物球囊进行处置的例子，血管的狭窄率为35.0％。
另外，比较例C7的IN.PACT的狭窄率为17.1％。
相对于此，实施例10的用本发明的药物溶出球囊进行了处置的狭窄率为11.5％。
以上结果表明，包含乙酰化透明质酸、氨基酸酯及甘油与紫杉醇的药物涂层显示出良好的抑制狭窄效果。
如果使用涂布有本发明的涂布组合物的医疗器械、例如球囊导管等，则在送达病变患部的过程中可抑制药物涂层脱落，同时可以使药物高效地送达病变患部，而且可以促进药物从病变患部处的医疗器械迅速释放，提高药物的组织转移性。
符号的说明
1 模拟血管
2 导引导管
3 球囊导管
4 球囊

Claims (15)

1.一种用于药物溶出性的医疗器械的涂布组合物，其含有：
水不溶性药物、
选自透明质酸、将透明质酸的羟基的氢原子的至少一部分用烷酰基取代而成的烷酰化透明质酸及它们的盐中的至少一种、和
选自氨基酸酯及其盐中的至少一种。
2.如权利要求1所述的涂布组合物，其中，所述烷酰基由下式表示，
式中，R0为选自碳原子数5以下的烷基、苄基及苯基中的任一种。
3.如权利要求1或2所述的涂布组合物，其中，所述烷酰基为选自乙酰基、丙酰基、异丁酰基及丁酰基中的至少一种。
4.如权利要求1或2所述的涂布组合物，其中，每1单元所述透明质酸中，所述羟基的氢原子的被所述烷酰基取代的个数平均为0.01～4个。
5.如权利要求1或2所述的涂布组合物，其中，所述选自透明质酸、将透明质酸的羟基的氢原子的至少一部分用烷酰基取代而成的烷酰化透明质酸及它们的盐中的至少一种的重均分子量为5×103～2×105。
6.如权利要求1或2所述的涂布组合物，其中，所述氨基酸酯由下式表示，
式中，R1为氢原子、甲基、胍基丙基、氨基甲酰基甲基、羧基甲基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、巯基甲基、2-氨基甲酰基-乙基、2-羧基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、(1H-咪唑-4-基)甲基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、4-氨基丁基、2-(甲硫基)乙基、苄基、羟基甲基、1-羟基乙基、(1H-吲哚-3-基)甲基、4-羟基苄基或异丙基；R2为氢原子，或者R2与R1一起形成三亚甲基；R3为氢原子、碳原子数5以下的烷基、苄基或苯甲酰基；R4为碳原子数5以下的烷基、苄基或苯基。
7.如权利要求1或2所述的涂布组合物，其中，所述氨基酸酯为选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯基丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸及L-缬氨酸中的任一种氨基酸的甲酯或者乙酯、或选自L-天冬氨酸及L-谷氨酸中的任一种氨基酸的单甲酯、二甲酯、单乙酯或者二乙酯。
8.如权利要求1或2所述的涂布组合物，其中，所述透明质酸或者将透明质酸的羟基的氢原子的至少一部分用烷酰基取代而成的烷酰化透明质酸或其盐的含量(A)与所述氨基酸酯或其盐的含量(B)的质量比(A/B)为0.0008～0.8(质量/质量)。
9.如权利要求1或2所述的涂布组合物，其中，进一步含有低级醇。
10.如权利要求9所述的涂布组合物，其中，所述低级醇为甘油。
11.如权利要求1、2或10所述的涂布组合物，其中，所述水不溶性药物为选自雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛及依维莫司中的至少一种。
12.如权利要求1、2或10所述的涂布组合物，其中，所述医疗器械为在管腔内能沿径向扩张的医疗器械。
13.如权利要求12所述的涂布组合物，其中，所述在管腔内能沿径向扩张的医疗器械为球囊导管或支架。
14.一种药物涂层，其通过权利要求1～12中任一项所述的涂布组合物形成于医疗器械的表面的至少一部分。
15.一种在管腔内能沿径向扩张的医疗器械，其涂布有权利要求1～11中任一项所述的涂布组合物。
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