WO2013146381A1 - 薬剤コート層およびこれを有する医療機器 - Google Patents

薬剤コート層およびこれを有する医療機器 Download PDF

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WO2013146381A1
WO2013146381A1 PCT/JP2013/057504 JP2013057504W WO2013146381A1 WO 2013146381 A1 WO2013146381 A1 WO 2013146381A1 JP 2013057504 W JP2013057504 W JP 2013057504W WO 2013146381 A1 WO2013146381 A1 WO 2013146381A1
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drug
layer
solution
hyaluronic acid
coat layer
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PCT/JP2013/057504
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正史 磯崎
陽子 寺嶋
崇王 安齋
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テルモ株式会社
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    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/085—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings

Definitions

  • the present invention relates to a drug coat layer for a drug eluting medical device and a drug eluting medical device coated with the drug coat layer.
  • DES drug eluting stent
  • PHA polylactic acid
  • Rapid drug delivery technology does not require a polymer matrix such as PLA or polylactic acid-glycolic acid copolymer (PLGA) for sustained release, and is advantageous for avoiding complications.
  • PLA polylactic acid-glycolic acid copolymer
  • a drug-eluting balloon in which a balloon catheter is coated with a drug has been actively developed and reported to be effective in the treatment and prevention of restenosis.
  • the balloon is coated with a coating containing a drug and an additive, and when the blood vessel is dilated, the balloon is pressed against the vessel wall to deliver the drug to the target tissue.
  • Patent Document 1 describes an in-vivo indwelling stent in which an outer stent and an inner stent made of a metal material are bonded using a resin adhesive layer.
  • the resin adhesive layer has a structure containing a physiologically active substance in a releasable manner.
  • the present invention provides a drug coat layer and a medical device having a drug coat layer that can prevent the drug from peeling off during a delivery operation through a body cavity such as a blood vessel when the drug is coated on the medical device and delivered to the body.
  • the purpose is to do.
  • the phenol compound layer and the coating layer containing hyaluronic acid provided on the phenol compound layer and the upper layer thereof contain a drug therein are also provided as a separate layer.
  • the invention has been found to be an excellent drug coat layer.
  • the medical device having the drug coat layer of the present invention on its surface is a drug-eluting medical device that is not easily peeled off in the process of delivery to a target tissue.
  • a phenolic compound layer and an upper layer thereof are provided.
  • a drug coat layer comprising at least one selected from the group consisting of hyaluronic acid, alkanoylated hyaluronic acid in which at least part of the hydrogen atoms of the hydroxy group is substituted with alkanoyl groups, and salts thereof.
  • the drug coat layer according to (1) wherein the coating layer or the water-insoluble drug layer further contains at least one selected from the group consisting of an amino acid ester and a salt thereof.
  • the medical device having the drug coat layer according to (4) wherein the medical device is a balloon provided on a catheter, and a surface layer of the balloon is a polyamide.
  • an excellent drug-eluting medical device can be provided by using the drug coat layer of the invention, which can form a drug coat layer that is not easily peeled off in the process of locally delivering to a target blood vessel or tissue. can do.
  • FIG. 6 is a graph showing the paclitaxel residual rate (% by mass) on the sheet surface after pressure bonding to a hydrophilic gel, showing the result of Evaluation 1 of the sheet having a drug coat layer prepared in Examples 3 to 6. It is a schematic diagram explaining the method of evaluation (evaluation 2) of the tolerance of the medicine coat layer at the time of balloon delivery operation. It is a graph which shows the result of evaluation 2, and shows the paclitaxel residual rate (mass%) of the balloon surface after delivery operation. It is a graph which shows the result of evaluation 3 of in vivo drug release, and shows the paclitaxel residual rate (mass%) of the balloon surface which inserted from the right carotid artery of the rabbit and extracted the balloon after the expansion treatment.
  • the drug coat layer of the present invention has the following first and second aspects.
  • medical agent coating layer From the group which consists of a phenolic compound layer, the alkanoylation hyaluronic acid which substituted at least one part of the hydrogen atom of the hydroxyl group by the alkanoyl group, and these salts provided in the upper layer
  • Second drug coat layer Phenol compound layer, and water-insoluble drug, hyaluronic acid, alkanoylated hyaluronic acid in which at least a part of the hydrogen atom of the hydroxy group is substituted with an alkanoyl group, and salts thereof provided on the phenol compound layer It is a coating layer containing at least one selected from the group consisting of.
  • first and second embodiments both have a phenolic compound layer in the lower layer, and a coating layer containing hyaluronic acid and a water-insoluble drug layer are formed as separate layers in the upper layer (first embodiment) There may be a case where a single coating layer (second embodiment) is formed that contains, hyaluronic acid and a water-insoluble drug.
  • the drug-coated layer of the present invention can deliver a drug without easily peeling off from a medical device in the process of delivery to a target tissue in order to treat a blood vessel affected area such as restenosis.
  • the present invention provides a medical device and a drug coating layer thereof that can release a drug to the target tissue and enhance the migration of the drug to a target tissue. That is, the present invention provides a drug holding layer for holding a water-insoluble drug on the surface of a substrate, the layer containing a phenol compound, and at least part of the hydrogen atoms of hyaluronic acid and hydroxy groups with alkanoyl groups.
  • the present invention relates to a drug holding layer comprising a coating layer having a layer containing at least one selected from the group consisting of substituted alkanoylated hyaluronic acid and a salt thereof, wherein a water-insoluble drug is supported on the coating layer.
  • “Supported by the coating layer” means contained in the coating layer or in contact with the coating layer. Therefore, the water-insoluble drug is contained in a layer containing at least one selected from the group consisting of hyaluronic acid, alkanoylated hyaluronic acid in which at least part of the hydrogen atoms of the hydroxy group is substituted with alkanoyl groups, and salts thereof.
  • the phenol compound layer of the present invention is formed on the medical device surface using a solution containing a phenol compound as will be described later.
  • the phenol compound used in the phenol compound layer of the present invention is not particularly limited. Specific examples thereof include, for example, 1,2-dihydroxybenzene (catechol), 1,3-dihydroxybenzene (resorcinol), 1,4-dihydroxybenzene (hydroquinone), 1,2,4-polyhydroxybenzene, , 6-dihydroxynaphthalene, 2,2′-biphenol, 4,4′-biphenol, t-butylhydroxyanisole (BHA), dibutylhydroxytoluene (BHT) and the like. These may be used alone or in combination of two or more. Preferred are 1,3-dihydroxybenzene (resorcinol) and butylhydroxyanisole (BHA).
  • the phenol compound layer is formed on the medical device surface with a solution.
  • the solvent used for dissolving the phenol compound is not particularly limited, and for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, butyl alcohol, N, N′-dimethylformamide N, N′-dimethylacetamide, ethylene chloride, chloroform, acetone, tetrahydrofuran, dioxane and the like can be exemplified. These may be used alone or in combination of two or more. Of these, methanol and tetrahydrofuran are more preferable from the viewpoint of solubility.
  • the concentration of the phenol compound in the solution is not particularly limited, but is preferably 10 to 75% by mass, more preferably 20 to 50% by mass. However, even if it is out of the above range, it can be sufficiently utilized as long as it does not affect the operational effects of the present invention.
  • the method of using a phenolic compound solution in a medical device is not particularly limited.
  • a conventional method such as a dipping method (dipping method), a coating / printing method, a spraying method (spraying method), a spin coating method, a mixed solution-impregnated sponge coating method, etc.
  • a known method can be applied.
  • the dipping method is preferred.
  • the dipping conditions of the solution containing the phenol compound used for dipping are not particularly limited.
  • the time of immersion is not particularly limited, but is preferably 5 seconds to 30 minutes, more preferably 5 seconds to 5 minutes.
  • water-insoluble drugs examples include immunosuppressants, eg, cyclosporines including cyclosporine (cyclosporin A); immunoactive agents such as rapamycin; anticancer agents such as paclitaxel; antiviral or antibacterial agents; Analgesics and anti-inflammatory agents; antibiotics; antidepressants; anesthetics; hypnotics; sedatives; psychosis relievers; neuroleptics; antidepressants; anxiolytics; Includes anticholinergic and cholinergic agents; antimuscarinic and muscarinic agents; antiadrenergic agents; antiarrhythmic agents; antihypertensive agents; hormonal agents;
  • the water-insoluble drug is preferably rapamycin, paclitaxel, docetaxel, everolimus.
  • rapamycin, paclitaxel, docetaxel and everolimus include analogs and derivatives thereof as long as they have similar medicinal effects.
  • paclitaxel and docetaxel are in an analog relationship.
  • Rapamycin and everolimus are in a derivative relationship.
  • the amount of the water-insoluble drug is not particularly limited, but is 0.1 to 10 ⁇ g / mm 2 , preferably 0.5 to 5 ⁇ g / mm 2 , more preferably 0.5 to 3.5 ⁇ g / mm 2 per medical device surface. in an amount of mm 2, more preferably in an amount of 1.0 ⁇ 5.0 ⁇ g / mm 2 or 1.0 ⁇ 3.0 ⁇ g / mm 2.
  • Hyaluronic acid is a kind of glycosaminoglycan (mucopolysaccharide) and is represented by the following formula.
  • the average molecular weight of hyaluronic acid or a salt thereof is not particularly limited, but preferably 2 ⁇ 10 3 to 2 ⁇ 10 6 , more preferably 5 ⁇ 10 3 to 6 ⁇ 10 5 .
  • the salt of hyaluronic acid is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt such as sodium salt or potassium salt. Both inorganic acid salts and organic acid salts can be used. In general, inorganic salts such as sulfate or hydrochloride, and organic acid salts such as acetate, citrate and malate may be used.
  • alkanoyl group in which R 1 , R 2 , R 3, and R 4 are alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms is -COCH 3 , -COC 2 H 5 , -COC 3 H 7 , -COC 4 H 9 , -COC 5 H 11 is exemplified.
  • the alkanoyl group is preferably a hyaluronic acid derivative substituted on the average in a ratio of 0.01 to 4 to one unit of hyaluronic acid (repeating unit represented by the above formula).
  • the average molecular weight of the alkanoylated hyaluronic acid derivative is preferably 5,000 to 100,000. It is because it is melt
  • Hyaluronic acid, a salt thereof, and a hyaluronic acid derivative contained in the coating layer may be used alone or in combination.
  • the coating layer of the present invention may further contain an amino acid ester or a salt thereof.
  • an amino acid ester having a relatively small hydrophobicity index and polarity is added to the coating layer, the drug can be prevented from falling off during the delivery operation, and the drug delivery rate to the affected area can be further increased.
  • the combination of the kind of amino acid ester and the hyaluronic acid can be selected to make the balance between the hydrophilicity and hydrophobicity of the coating layer appropriate.
  • One or more amino acid esters may be used.
  • the ester is preferably a methyl or ethyl ester.
  • a salt of an amino acid ester a salt of the above amino acid ester with an inorganic acid or an organic acid such as hydrochloric acid or acetic acid is preferable, and a hydrochloride is more preferable. Further, when a free carboxy group that is not part of the ester bond is present, a salt with an alkali metal such as sodium is also preferred.
  • the mass ratio (A / B) of the hyaluronic acid content (A) and at least one content (B) selected from the group consisting of amino acid esters and salts thereof is: It is preferably 0.0008 to 0.8 (mass / mass), more preferably 0.008 to 0.4 (mass / mass), and still more preferably 0.016 to 0.16 (mass / mass).
  • the amino acid ester is preferably contained in an amount of 0.1 to 10 with respect to the drug mass 1
  • the hyaluronic acid is preferably contained in an amount of 0.01 to 1 with respect to the drug mass 1.
  • the coating layer of the present invention may further contain a lower alcohol such as glycerin.
  • a lower alcohol such as glycerin.
  • glycerin When glycerin is contained, the vascular permeability of the water-insoluble drug can be enhanced, and the uniformity of the drug coat layer can be enhanced.
  • the medical device of the present invention has the drug coat layer directly on its surface or via a pretreatment layer such as a primer layer.
  • the amount of drug in the drug coat layer is not particularly limited, but it is 0.1 ⁇ g / mm 2 to 10 ⁇ g / mm 2 , preferably 0.5 ⁇ g / mm 2 to 5 ⁇ g / mm 2 , more preferably 0.5 ⁇ g / mm 2.
  • mm 2 ⁇ 3.5 ⁇ g / mm 2 further preferably contains a density of 1.0 ⁇ g / mm 2 ⁇ 5.0 ⁇ g / mm 2 or 1.0 ⁇ g / mm 2 ⁇ 3.0 ⁇ g / mm 2.
  • the medical device used is not limited, it is long and is delivered in a non-expanded state with a reduced diameter in a body cavity such as blood, and is expanded in the circumferential direction locally in a blood vessel or tissue, etc. Medical devices that release drugs from are preferred. Therefore, a medical device that is delivered with a reduced diameter and is applied to an affected area after expanding the diameter is a medical device having an expanded portion.
  • the drug coat layer is provided on at least a part of the surface of the extension. That is, the drug is coated at least on the outer surface of the extension.
  • the material of the expansion part of the medical device preferably has a certain degree of flexibility and a certain degree of hardness so that the drug can be released from the drug coat layer on its surface when it reaches a blood vessel or tissue.
  • the surface of the extended portion where the drug coat layer is provided is made of resin.
  • resin which comprises the surface of an expansion part Polyamide is mentioned suitably. That is, at least a part of the surface of the extended portion of the medical device that coats the drug is a polyamide.
  • the polyamide is not particularly limited as long as it is a polymer having an amide bond.
  • polytetramethylene adipamide nylon 46
  • polycaprolactam nylon 6
  • polyhexamethylene adipamide nylon 66
  • Homopolymers such as polyhexamethylene sebamide (nylon 610), polyhexamethylene dodecamide (nylon 612), polyundecanolactam (nylon 11), polydodecanolactam (nylon 12), caprolactam / lauryl lactam co-polymer Polymer (nylon 6/12), caprolactam / aminoundecanoic acid copolymer (nylon 6/11), caprolactam / ⁇ -aminononanoic acid copolymer (nylon 6/9), caprolactam / hexamethylenediammonium adipate copolymer ( Nylon 6/66 Copolymers such as a copolymer of adipic acid and meta-xylylenediamine, or hexamethylene diamine and m, and
  • a polyamide elastomer which is a block copolymer having nylon 6, nylon 66, nylon 11, nylon 12 or the like as a hard segment and polyalkylene glycol, polyether or aliphatic polyester as a soft segment also relates to the present invention. Used as a base material for medical devices.
  • the polyamides may be used alone or in combination of two or more.
  • other parts of the expanded part of the medical device include, for example, polyolefins such as polyethylene, polypropylene, ethylene-propylene copolymer, polyesters such as polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride, ethylene-vinyl acetate copolymer, and cross-linked type.
  • polyolefins such as polyethylene, polypropylene, ethylene-propylene copolymer
  • polyesters such as polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride, ethylene-vinyl acetate copolymer, and cross-linked type.
  • An ethylene-vinyl acetate copolymer, a thermoplastic resin such as polyurethane, polyamide, polyamide elastomer, silicone rubber, latex rubber and the like can be used.
  • FIG. 1 shows the balloon catheter of the present invention when the balloon is expanded.
  • a balloon catheter 1 of the present invention includes a flexible inner tube 5, a flexible tube that is flexible and provided coaxially with the inner tube 5.
  • a balloon 3 having an inner space that is attached to the distal end side of the outer tube 6, the distal end portion is attached to the distal end side of the inner tube 5, and communicates with the second lumen 8,
  • This is a balloon catheter that expands and contracts the balloon 3 by allowing the driving fluid to flow into and out of the second lumen 8.
  • the inflow and discharge of the driving fluid are performed using a pump and a supply device (not shown) via a branch hub 9 attached to the base end portions of the inner tube 5 and the outer tube 6.
  • FIG. 2 shows the balloon catheter of the present invention when the balloon is wrapped. As shown in FIG. 2, the balloon 3 is wrapped and inserted into a body cavity such as a blood vessel.
  • the balloon of the present invention preferably has the drug coat layer of the present invention formed on its surface when expanded as shown in FIG. 1, and the balloon is wrapped (folded) as shown in FIG. 2 and inserted into a blood vessel or a body cavity.
  • the drug is delivered to the tissue or the affected area, expanded in diameter at the affected area, and releases the drug.
  • the formation of the drug coat layer is not limited, but dipping method (dipping method), coating / printing method, spraying method (spray method), spin coating method, mixed solution impregnated sponge coating method and the like can be applied. Of these, the dipping method is preferred.
  • the phenolic compound layer is formed with the balloon expanded, and then the drug coating layer is formed thereon with the balloon expanded.
  • the constituent material of the inner tube 5 and the outer tube 6 of the balloon catheter 1 may be any flexible synthetic resin, such as polyethylene, polypropylene, ethylene-propylene copolymer, and ethylene-vinyl acetate copolymer.
  • Polyolefins such as, thermoplastic resins such as soft polyvinyl chloride, various rubbers such as silicone rubber and latex rubber, various elastomers such as polyurethane elastomer, polyamide elastomer and polyester elastomer, crystals such as polyamide, crystalline polyethylene and crystalline polypropylene
  • thermoplastic resins such as soft polyvinyl chloride
  • various rubbers such as silicone rubber and latex rubber
  • various elastomers such as polyurethane elastomer, polyamide elastomer and polyester elastomer
  • crystals such as polyamide, crystalline polyethylene and crystalline polypropylene
  • Acetylated hyaluronic acid (hereinafter sometimes referred to as “AcHA”) (average molecular weight 100,000) 10 mg dissolved in water 0.4 mL and ethanol 1.6 mL, 5 mg / mL AcHA / An EtOH solution was prepared.
  • AcHA Acetylated hyaluronic acid
  • Drug solution 3 40 ⁇ L of high-concentration hyaluronic acid solution (5 mg / mL AcHA solution), 160 ⁇ L of amino acid ester solution (L-valine methyl ester hydrochloride / EtOH solution 30 mg / mL), and 200 ⁇ L of drug solution 1 (PTX / EtOH 40 mg / mL) The mixture was mixed to prepare a 5 mg / mL AcHA + L-valine methyl ester + PTX solution.
  • Example 2 A nylon sheet (10 mm ⁇ 10 mm) is immersed in a phenol compound solution (50 wt% BHA / MeOH solution) for 5 minutes, dried for 1 minute, and then a low-concentration hyaluronic acid solution (0.5 mg / mL AcHA) so as to be even on one side of the sheet. Solution) 10 ⁇ L was applied and dried at room temperature. Next, 10 ⁇ L of the drug solution 2 (valine methyl ester + PTX solution) was evenly applied to the application surface of the low-concentration hyaluronic acid solution and dried at room temperature.
  • a phenol compound solution 50 wt% BHA / MeOH solution
  • a low-concentration hyaluronic acid solution 0.5 mg / mL AcHA
  • Example 4 A nylon sheet (15 mm ⁇ 15 mm) is immersed in a phenolic compound solution (50 wt% BHA / MeOH solution) for 5 minutes, and after drying for 1 minute, 13 ⁇ L of a 1 mg / mL hyaluronic acid (molecular weight 5000) solution is applied so as to be even on one side of the sheet. It was applied and dried at room temperature. Subsequently, 22 ⁇ L of the drug solution 2 (valine methyl ester + PTX solution) was evenly applied to the application surface of the 1 mg / mL hyaluronic acid (molecular weight 5000) solution and dried at room temperature.
  • a phenolic compound solution 50 wt% BHA / MeOH solution
  • 13 ⁇ L of a 1 mg / mL hyaluronic acid (molecular weight 5000) solution was applied so as to be even on one side of the sheet. It was applied and dried at room temperature.
  • Example 6 A nylon sheet (15 mm ⁇ 15 mm) is immersed in a phenolic compound solution (50 wt% BHA / MeOH solution) for 5 minutes, and after drying for 1 minute, a 1 mg / mL hyaluronic acid (molecular weight 600,000) solution 13 ⁇ L so as to be even on one side of the sheet was applied and dried at room temperature. Subsequently, 22 ⁇ L of the drug solution 2 (valine methyl ester + PTX solution) was evenly applied to the application surface of the 1 mg / mL hyaluronic acid (molecular weight 600,000) solution and dried at room temperature.
  • the drug solution 2 valine methyl ester + PTX solution
  • Evaluation method simulating blood vessels Evaluation of drug detachment to hydrophilic gel (Evaluation 1) As shown in FIG. 3, the hydrophilic gel 20 (agarose / collagen gel) prepared above is a drug-coated nylon sheet obtained by coating the nylon sheet 23 prepared in Examples 1 to 6 and Comparative Examples 1 and 2 with the drug 21. 25, and a weight 22 (500 g) was placed thereon, and the drug-coated nylon sheet 25 and the hydrophilic gel 20 were brought into close contact with each other for 1 minute. Next, the drug-coated nylon sheet 25 was washed with methanol, and this was used as a sample solution to quantify the amount of paclitaxel remaining on the drug-coated nylon sheet 25. The results are shown in FIGS.
  • Example 3 Evaluation of drug release in vivo (Evaluation 3)
  • the balloon catheter prepared in Example 7 and Comparative Example 3 was inserted from the right carotid artery of a rabbit, guided to the iliac artery, and the catheter was removed after treatment with a balloon expansion time of 1 minute.
  • the amount of paclitaxel remaining in the balloon portion of the extracted balloon catheter was quantified, and the residual rate was calculated.
  • FIG. 8 the vertical axis shows the residual rate (mass%) of paclitaxel on the balloon surface after dilation in the rabbit artery.
  • blood vessels in the balloon dilation portion were collected and measured, and paclitaxel was detected.
  • the present invention can form a specific drug coat layer on the outer surface of a medical device, can increase the affinity with the surface of these medical devices, and improve the drug resistance in the drug delivery process, Since the drug can be released quickly, it is highly effective in the medical field.

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Abstract

　下層にフェノール化合物層を有し、その上層にヒアルロン酸類（ヒアルロン酸、ヒドロキシ基の水素原子の少なくとも一部をアルカノイル基で置換したアルカノイル化ヒアルロン酸、およびこれらの塩からなる群から選択される少なくとも一つ）を含む被膜層と水不溶性薬剤層を別べつの層で有する第１の態様とヒアルロン酸類と、水不溶性薬剤とを含む被膜層を有する第２の態様がある、医療機器に薬剤をコートして体内に送達する際に、血管等の体腔を通る送達操作中に薬剤が剥がれ落ちることを防止できる薬剤コート層およびこれを用いた医療機器を提供する。

Description

薬剤コート層およびこれを有する医療機器
　本発明は、薬剤溶出性の医療機器のための薬剤コート層および薬剤コート層をコートされた薬剤溶出性の医療機器に関する。
　局所薬剤デリバリー治療の一例として、薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）がある。
　ＤＥＳは、局所で薬剤を長期にわたって持続的に放出することによって、血管の再狭窄を防止するよう設計されている。ＤＥＳの薬剤徐放は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）等のポリマーコンジュゲートにより達成されている。しかし、ポリマーが長期的に生体内に残存するため、病変患部での慢性炎症や遅発性血栓など、重篤な合併症が課題とされている。
　従来、再狭窄を抑制するには、長期の薬剤徐放が必要であると報告されてきた。ところが、近年では、薬剤を標的組織に急速に移行させ、短期の薬剤持続効果でも再狭窄が防止できることが明らかになりつつある。急速に薬剤を送達する技術では、徐放のためのＰＬＡやポリ乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）などのポリマーマトリクスを必要とせず、合併症を回避するために有利である。
　また、近年、バルーンカテーテルに薬剤をコートした薬剤溶出バルーン（Ｄｒｕｇ　Ｅｌｕｔｉｎｇ　Ｂａｌｌｏｏｎ；ＤＥＢ）の開発も積極的に行われており、再狭窄の治療および予防に効果的であると報告されている。バルーンは、薬剤および添加剤を含むコーティングによってコートされており、血管を拡張した際に、バルーンを血管壁に押し付け、薬剤を標的組織に送達させる。
　このような発明を記載した先行技術には特許文献１がある。特許文献１は、生体内留置用ステントを記載し、このステントはそれぞれ金属材料からなる外側ステントと内側ステントとが樹脂製接着層を用いて接着されている。樹脂製接着層は生理活性物質を放出可能に含有している構造である。
特開２００９‐８２３５３号公報
　本発明は、医療機器に薬剤をコートして体内に送達する際に、血管等の体腔を通る送達操作中に薬剤が剥がれ落ちることを防止できる薬剤コート層および薬剤コート層を有する医療機器を提供することを目的とする。
　本発明は、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねたところ、フェノール化合物層とその上層に設けられる、ヒアルロン酸類を含む被膜層がその中に薬剤を含む場合も薬剤を別の層として設ける場合も含めて、優れた薬剤コート層であることを知見した発明である。本発明の薬剤コート層を表面に有する医療機器は、標的組織に送達する過程で容易に剥がれない薬剤溶出性医療機器である。
　すなわち、本発明は以下を提供する。
（１）フェノール化合物層とその上層に設けられる、
１）ヒアルロン酸、ヒドロキシ基の水素原子の少なくとも一部をアルカノイル基で置換したアルカノイル化ヒアルロン酸、およびこれらの塩からなる群から選択される少なくとも一つを含む被膜層、ならびに、水不溶性薬剤層；または、
２）水不溶性薬剤；ならびに；ヒアルロン酸、ヒドロキシ基の水素原子の少なくとも一部をアルカノイル基で置換したアルカノイル化ヒアルロン酸、およびこれらの塩からなる群から選択される少なくとも一つを含む被膜層、よりなる薬剤コート層。
（２）前記被膜層または水不溶性薬剤層が、さらにアミノ酸エステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも一つを含む（１）に記載の薬剤コート層。
（３）医療機器の表面層の上に（１）または（２）に記載の薬剤コート層を有する医療機器。
（４）前記医療機器が体内送達時は縮径して送達され、局所で拡径して前記薬剤コート層から薬剤を放出する（３）に記載の薬剤コート層を有する医療機器。
（５）前記医療機器がカテーテルに備えられたバルーンであり、前記バルーンの表面層がポリアミド類である（４）に記載の薬剤コート層を有する医療機器。
（６）前記薬剤コート層が、拡径されたバルーン表面に形成され、その後バルーンが縮径されて体内に挿入される（５）に記載の薬剤コート層を有する医療機器。
（７）上記（３）～（６）のいずれか１項に記載の医療機器を管腔内に送達するステップと、前記医療機器に備えられた拡張可能部分を径方向に拡張するステップと、前記拡張可能部分が有する薬剤コート層を前記管腔に作用させるステップとを有する薬剤の送達方法。
（８）上記（３）～（６）のいずれか１項に記載の医療機器を管腔内に送達するステップと、前記医療機器に備えられた拡張可能部分を径方向に拡張するステップと、前記拡張可能部分が有する薬剤コート層を前記管腔に作用させるステップとを有する治療方法。
（９）上記（３）～（６）のいずれか１項に記載の医療機器を管腔内に送達するステップと、前記医療機器に備えられた拡張可能部分を径方向に拡張するステップと、前記拡張可能部分が有するパクリタキセルを含む薬剤コート層を前記管腔に作用させるステップとを有する血管患部の再狭窄の予防または治療方法。
　本発明によれば、標的血管または組織等の局所に送達する過程で容易に剥がれない薬剤コート層を形成することができる、発明の薬剤コート層を用いて優れた薬剤溶出性の医療機器を提供することができる。
バルーンを拡張した時のバルーンカテーテルを説明する断面概略図である。 バルーンをラッピングした時のバルーンカテーテルを説明する断面概略図である。 親水性ゲルへの薬剤コート層からの薬剤の脱落性への評価（評価１）の方法を説明する模式図である。 実施例１，２および比較例１、２で調製した薬剤コート層を有するシートの評価１の結果を示す、親水性ゲルへの圧着後のシート表面のパクリタキセル残存率（質量％）を示すグラフである。 実施例３～６で調製した薬剤コート層を有するシートの評価１の結果を示す、親水性ゲルへの圧着後シート表面のパクリタキセル残存率（質量％）を示すグラフである。 バルーンのデリバリー操作時の薬剤コート層の耐性の評価（評価２）の方法を説明する模式図である。 評価２の結果を示す、デリバリー操作後のバルーン表面のパクリタキセル残存率（質量％）を示すグラフである。 インビボにおける薬剤放出性の評価３の結果を示す、ウサギの右頸動脈より挿入しバルーンを拡張処置後抜去したバルーン表面のパクリタキセル残存率（質量％）を示すグラフである。
　＜薬剤コート層＞
　本発明の薬剤コート層は、以下の第１と第２の態様を有する。
　１）第１の薬剤コート層
　フェノール化合物層と、その上層に設けられる、ヒアルロン酸、ヒドロキシ基の水素原子の少なくとも一部をアルカノイル基で置換したアルカノイル化ヒアルロン酸、およびこれらの塩からなる群から選択される少なくとも一つ（以下、「ヒアルロン酸類」ということがある）を含む被膜層、ならびに、水不溶性薬剤層である。
　２）第２の薬剤コート層
　フェノール化合物層と、その上層に設けられる、水不溶性薬剤、ヒアルロン酸、ヒドロキシ基の水素原子の少なくとも一部をアルカノイル基で置換したアルカノイル化ヒアルロン酸、およびこれらの塩からなる群から選択される少なくとも一つを含む被膜層である。
　第１、第２の態様は、いずれも下層にフェノール化合物層を有し、その上層にヒアルロン酸類を含む被膜層と水不溶性薬剤層とを別べつの層で構成する場合（第１の態様）とヒアルロン酸類と水不溶性薬剤とを含む一層の被膜層（第２の態様）を構成する場合がある。
　本発明の薬剤コート層は、再狭窄などの血管患部を治療するために、標的組織に送達する過程で薬剤が容易に医療機器から剥がれることなく送達することができ、送達後、病変患部において迅速に薬剤を放出し、薬剤の標的組織への移行性を高めことを可能にする医療機器とその薬剤コーティング層を提供する。
　すなわち、本発明は、基材の表面上に水不溶性薬剤を保持するための薬剤保持層であって、フェノール化合物を含む層と、ヒアルロン酸、ヒドロキシ基の水素原子の少なくとも一部をアルカノイル基で置換したアルカノイル化ヒアルロン酸、およびこれらの塩からなる群から選択される少なくとも一つを含む層を有する被膜層からなり、被膜層に水不溶性薬剤が担持されている薬剤保持層に関する。被膜層に担持されているとは、被膜層に含まれているか、または被膜層に接触していることを意味する。したがって、水不溶性薬剤はヒアルロン酸、ヒドロキシ基の水素原子の少なくとも一部をアルカノイル基で置換したアルカノイル化ヒアルロン酸、およびこれらの塩からなる群から選択される少なくとも一つを含む層に含まれていてもよいし、ヒアルロン酸、ヒドロキシ基の水素原子の少なくとも一部をアルカノイル基で置換したアルカノイル化ヒアルロン酸、およびこれらの塩からなる群から選択される少なくとも一つを含む層には含まれずに当該層の上（物体の表面と反対側）に形成された層に含まれていてもよい。またその両方であってもよい。
１．フェノール化合物層
　本発明のフェノール化合物層は、後に説明するようにフェノール化合物を含む溶液を用いて医療機器表面に形成される。
　＜フェノール化合物＞
　本発明のフェノール化合物層に用いられるフェノール化合物は、特に制限されない。具体的な例としては、例えば１，２‐ジヒドロキシベンゼン（カテコール）、１，３‐ジヒドロキシベンゼン（レゾルシノール）、１，４‐ジヒドロキシベンゼン（ハイドロキノン）、１，２，４‐卜リヒドロキシベンゼン、１，６‐ジヒドロキシナフタレン、２，２‘‐ビフェノール、４，４’‐ビフェノール、ｔ‐ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）などが挙げられる。これらは１種単独で用いてもよいし、２種以上併用してもよい。好ましくは、１，３‐ジヒドロキシベンゼン（レゾルシノール）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）である。
　上記フェノール化合物層は溶液で医療機器表面に形成される。フェノール化合物を溶解するために用いられる溶媒は、特に制限されず、例えば、メタノール、エタノール、ｎ‐プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ‐ブチルアルコール、ブチルアルコールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ‘‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’‐ジメチルアセ卜アミド、塩化エチレン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどを例示することができる。これらは１種単独で用いてもよいし、２種以上併用してもよい。なかでも、溶解性の観点から、メタノール、テトラヒドロフランがより好ましい。上記フェノール化合物の溶液中の濃度は、特に限定されないが、好ましくは１０～７５質量％、より好ましくは２０～５０質量％である。ただし、上記範囲を外れても、本発明の作用効果に影響を及ぼさない範囲であれば、十分に利用可能である。
　フェノール化合物溶液を医療機器に用いる方法は、特に制限されず、例えば、浸漬法（ディッピング法）、塗布・印刷法、噴霧法（スプレー法）、スピンコート法、混合溶液含浸スポンジコート法など、従来公知の方法を適用することができる。なかでも、浸漬法が好ましい。
　浸漬法（ディッピング法）を用いる場合、浸漬に用いるフェノール化合物を含む溶液の浸漬条件は、特に制限されない。例えば、浸漬時聞は、特に制限されないが、５秒～３０分であることが好ましく、５秒～５分であることがより好ましい。
２．被膜層
＜被膜層成分＞
　本発明の被膜層には、ヒアルロン酸類を含む被膜層と水不溶性薬剤層を別べつに有する場合と、水不溶性薬剤とヒアルロン酸類を含む被膜層とがある。
２－１）水不溶性薬剤
　水不溶性薬剤とは、水に不溶もしくは難溶性である薬剤を意味し、具体的には水への溶解度が、ｐＨ５～８で５ｍｇ／ｍｌ未満である。その水溶性は、１ｍｇ／ｍｌ未満、更に、０．１ｍｇ／ｍｌ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。
　いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）を含むシクロスポリン類；ラパマイシン等の免疫活性剤；パクリタキセル等の抗癌剤、抗ウイルス剤又は抗菌剤；抗新生組織剤；鎮痛剤及び抗炎症剤；抗生物質；抗癲癇剤；麻酔剤；催眠剤；鎮静剤；精神病緩和剤；神経弛緩剤；抗鬱剤；不安緩解剤；抗麻痺剤；拮抗剤；ニューロンブロック剤；抗コリン作動剤及びコリン作動剤；抗ムスカリン剤及びムスカリン剤；抗アドレナリン作用剤；抗不整脈剤；抗高血圧剤；ホルモン剤；並びに栄養剤を含む。水不溶性薬剤は、好ましくは、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスである。本明細書においてラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスとは、同様の薬効を有する限りそれらの類似体ならびにそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルは類似体の関係にある。ラパマイシンとエベロリムスは誘導体の関係にある。
　水不溶性薬剤の量は、特に限定されないが、医療機器表面当たり０．１～１０μｇ／ｍｍ２、好ましくは０．５～５μｇ／ｍｍ２の量で、より好ましくは０．５～３．５μｇ／ｍｍ２の量で、さらに好ましくは１．０～５．０μｇ／ｍｍ２または１．０～３．０μｇ／ｍｍ２の量で含有する。
２－２）ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、その塩
　ヒアルロン酸は、グリコサミノグリカン（ムコ多糖）の一種であり、下記式で表わされる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　ヒアルロン酸またはその塩の平均分子量は、特に限定されないが、２×１０３～２×１０６であるものが好ましく、５×１０３～６×１０５であるものがより好ましい。
　ヒアルロン酸の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩等の薬理学的に許容されるものであれば特に制限はない。無機酸塩、有機酸塩いずれも使用できる。一般的には硫酸塩もしくは塩酸塩等の無機塩、酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩等の有機酸塩が使用されてもよい。
　本発明に用いるヒアルロン酸誘導体は、ヒドロキシ基の水素原子がアルカノイル（―ＣＯＲ）基で置換されたヒアルロン酸誘導体である。その１ユニットは下記式で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素原子またはアルカノイル基である。］
　ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、炭素数１～５のアルキル基、芳香環、またはベンゼン環であるのが好ましい。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が炭素数１～５のアルキル基であるアルカノイル基は、―ＣＯＣＨ3、―ＣＯＣ2Ｈ5、―ＣＯＣ3Ｈ7、―ＣＯＣ4Ｈ9、―ＣＯＣ5Ｈ11が例示される。アルカノイル基は、平均でヒアルロン酸１ユニット（上記式で示される繰り返し単位）に対して平均で０．０１～４の割合で置換されたヒアルロン酸誘導体が好ましい。アルカノイル化ヒアルロン酸誘導体の平均分子量は５，０００～１００，０００が好ましい。この範囲であると溶液に溶け作業性に優れるからである。
　アルカノイル化ヒアルロン酸の塩としては、特に限定されないが、アルカリ金属塩が好ましく、ナトリウム塩がより好ましい。
　被膜層に含有される、ヒアルロン酸、その塩、ヒアルロン酸誘導体は、１種または２種以上用いてもよい。
　ヒアルロン酸とアルカノイル化ヒアルロン酸とでは、アルカノイル化ヒアルロン酸がより好ましい。アルカノイル化ヒアルロン酸は疎水部と親水部とを有するが、疎水部は水不溶性薬剤や医療機器の表面との親和性を高めることができ、親水部は水不溶性薬剤同士の疎水性相互作用による凝集を防ぐため、本発明のコーティング組成物がアルカノイル化ヒアルロン酸を含有すると、水不溶性薬剤を医療器具の表面により均一にコーティングすることができる。
　また、ヒアルロン酸およびその誘導体は、血栓形成の誘導を起こさないなど生体適合性が高く、すみやかに生分解されるため、安全性の面でも好ましい。
２－３）アミノ酸エステル、その塩
　本発明の被膜層には、さらにアミノ酸エステルまたはその塩を含んでもよい。被膜層に疎水性指標が比較的小さく、且つ極性を有するアミノ酸エステルを加えるとデリバリー操作における薬剤の脱落を防ぎ、患部への薬剤送達率をさらに高めることができる。
　アミノ酸エステルの種類とヒアルロン酸類との組合せを選択して、被膜層の親水性と疎水性とのバランスを適切な状態とすることができる。
　アミノ酸エステルは１種または２種以上用いてもよい。エステルは、メチルまたはエチルエステルが好ましい。
　上記アミノ酸エステルとしては、Ｌ－アラニン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－アスパラギン、Ｌ－システイン、Ｌ－グルタミン、グリシン、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシン、Ｌ－リシン、Ｌ－メチオニン、Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－プロリン、Ｌ－セリン、Ｌ－トレオニン、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－バリン、Ｎ－ベンジルグリシンおよびＮ－α－ベンゾイルアルギニンからなる群から選択されるいずれか１つのアミノ酸のメチルエステルもしくはエチルエステル、またはＬ－アスパラギン酸およびＬ－グルタミン酸からなる群から選択されるいずれか１のアミノ酸のモノメチルエステル、ジメチルエステル、モノエチルエステルもしくはジエチルエステルがさらに好ましく、Ｌ－バリンメチルエステル、Ｌ－フェニルアラニンメチルエステル、Ｌ－アラニンエチルエステル、Ｎ－ベンジルグリシンエチルエステル、Ｌ－アルギニンエチルエステル、Ｎ－α－ベンゾイル－Ｌ－アルギニンエチルエステル、Ｌ－アスパラギン酸ジメチルエステルまたはＬ－セリンエチルエステルがいっそう好ましく、Ｌ－バリンメチルエステルまたはＬ－アスパラギン酸メチルエステルがよりいっそう好ましい。
　アミノ酸エステルの塩としては、上記アミノ酸エステルの、塩酸、酢酸等の無機酸または有機酸との塩が好ましく、塩酸塩がより好ましい。また、エステル結合の一部となっていない遊離のカルボキシ基が存在する場合には、ナトリウム等のアルカリ金属との塩も好ましい。
　本発明の薬剤コート層においては、ヒアルロン酸類の含有量（Ａ）と、アミノ酸エステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも１つの含有量（Ｂ）との質量比（Ａ／Ｂ）は、０．０００８～０．８（質量／質量）が好ましく、０．００８～０．４（質量／質量）がより好ましく、０．０１６～０．１６（質量／質量）がさらに好ましい。
　本発明の薬剤コート層において、アミノ酸エステルを薬剤質量１に対して０．１～１０、ヒアルロン酸類を薬剤質量１に対して０．０１～１含有するのが好ましい。
　ヒアルロン酸類と、アミノ酸エステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも１つとの組合せは、限定されないが、疎水性、親水性のバランスを考慮して選択することができる。ヒアルロン酸とバリンメチルエステルおよび／またはベンジルグリシジルエチルエステルおよび／またはアルギニンエチルエステルとの組合せ、アセチル化ヒアルロン酸と、バリンメチルエステルおよび／またはアスパラギン酸メチルエステル、および／またはアラニンエチルエステルとの組合せ、が好ましいものとして例示される。
　本発明の被膜層には、さらにグリセリン等の低級アルコールを含んでもよい。グリセリンを含有すると水不溶性薬剤の血管浸透性を増強することができ、また、薬剤コート層の均一性を高めることができる。
　＜医療機器＞
　本発明の医療機器は、その表面上に直接またはプライマー層等の前処理層を介して上記薬剤コート層を有する。薬剤コート層には薬剤量を、特に限定されないが、０．１μｇ／ｍｍ２～１０μｇ／ｍｍ２、好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２～５μｇ／ｍｍ２の密度で、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２～３．５μｇ／ｍｍ２、さらに好ましくは１．０μｇ／ｍｍ２～５．０μｇ／ｍｍ２または１．０μｇ／ｍｍ２～３．０μｇ／ｍｍ２の密度で含有する。
　用いられる医療機器は、限定されないが、長尺であり、血液等の体腔内で縮径して非拡張の状態で送達され、血管や組織等の局所で周方向に拡径されて薬剤コート層から薬剤を放出する医療機器が好ましい。したがって、縮径して送達され、拡径して患部に適用される医療機器は、拡張部を有する医療機器である。薬剤コート層は拡張部の表面の少なくとも一部に設けられる。すなわち、薬剤は少なくとも拡張部の外表面にコートされる。
　医療機器の拡張部の材質は、ある程度の柔軟性と血管や組織等に到達した時拡張されてその表面に有する薬剤コート層から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、薬剤コート層が設けられる拡張部の表面は樹脂で構成されている。拡張部の表面を構成する樹脂としては特に限定されないが、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートする医療機器の拡張部の表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω－アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ－フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテル、または脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、本発明に係る医療用具の基材として用いられる。上記ポリアミド類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　また、医療機器の拡張部の他の部分には、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン－プロピレン共重合体等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリ塩化ビニル、エチレン－酢酸ビニル共重合体、架橋型エチレン－酢酸ビニル共重合体、ポリウレタン等の熱可塑性樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。
　拡張部を有する医療機器として具体的には、拡張部（バルーン）を有する長尺なバルーンカテーテルが例示できる。図に示す本発明の医療機器の好適実施態様を以下に説明する。図における右側を「基端」、左側を「先端」とする。
　図１はバルーンが拡張した時の本発明のバルーンカテーテルを示す。図１に示すように、本発明のバルーンカテーテル１は、可撓性を有する内管５と、可撓性を有し、内管５と同軸的に設けられ、先端が内管５の先端よりも所定長後退した位置に設けられた外管６と、内管５の内部に設けられた第１のルーメン７と、内管５および外管６との間に形成された第２のルーメン８と、基端部が外管６の先端部側に取り付けられ、先端部が内管５の先端部側に取り付けられ、第２のルーメン８と連通する内部空間を有するバルーン３とを有し、第２のルーメン８へ駆動流体を流入、排出させることにより、バルーン３の拡張、収縮を行うバルーンカテーテルである。駆動流体の流入、排出等は、内管５および外管６の基端部に取り付けられた分岐ハブ９を介して図示しないポンプや供給装置を用いて行われる。
　図２は、バルーンがラッピングされた時の本発明のバルーンカテーテルを示す。図２に示すようにバルーン３はラッピングされて血管等の体腔内に挿入される。
　本発明のバルーンは、好ましくは図１に示す拡張時に本発明の薬剤コート層をその表面に形成され、図２に示すようにバルーンがラッピングされ（畳まれ）て、血管や、体腔等に挿入され、組織や患部に送達され、患部で拡径されて、薬剤を放出する。
　薬剤コート層の形成は限定されないが、浸漬法（ディッピング法）、塗布・印刷法、噴霧法（スプレー法）、スピンコート法、混合溶液含浸スポンジコート法等を適用することができる。なかでも、浸漬法が好ましい。好ましくはバルーンを拡張した状態で、フェノール化合物層を形成し、その後バルーンを拡張した状態でその上に薬剤被膜層を形成する。
　バルーンカテーテル１の内管５、外管６の構成材料としては、可撓性を有する合成樹脂であればよく、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン－プロピレン共重合体等、エチレン－酢酸ビニル共重合体等のポリオレフィン、軟質ポリ塩化ビニル等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等の各種ゴム類、ポリウレタンエラストマー、ポリアミドエラストマー、ポリエステルエラストマー等の各種エラストマー、ポリアミド、結晶性ポリエチレン、結晶性ポリプロピレン等の結晶性プラスチックが挙げられる。
　［実施例］
　以下に、実施例、比較例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。なお、関連する図中において実施例をExample、比較例をComparison Exampleとして表記する。
１．以下で、フェノール化合物溶液、被覆層用溶液、薬剤層用溶液、親水性ゲルを調製した。
　（１）フェノール化合物溶液
　ブチルヒドロキシアニソール（以下、「ＢＨＡ」ということがある）３．９９ｇをメタノール（ＭｅＯＨ）１０ｍＬに溶解し、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）の５０ｗｔ％ＢＨＡ／メタノール溶液を調製した。
　（２）高濃度ヒアルロン酸類溶液
　アセチル化ヒアルロン酸（以下、「ＡｃＨＡ」ということがある）（平均分子量１０万）１０ｍｇに水０．４ｍＬとエタノール１．６ｍＬを加え溶解し、５ｍｇ／ｍＬ　ＡｃＨＡ／ＥｔＯＨ溶液を調製した。
　（３）中濃度ヒアルロン酸類溶液
　アセチル化ヒアルロン酸（平均分子量１０万）１０ｍｇに水２ｍＬとエタノール８ｍＬを加え溶解し、１ｍｇ／ｍＬ　ＡｃＨＡ／ＥｔＯＨ溶液を調製した。
　（４）１ｍｇ／ｍＬヒアルロン酸（平均分子量５０００）溶液
　ヒアルロン酸（平均分子量５０００）５ｍｇに水１ｍＬとエタノール４ｍＬを加え溶解し、１ｍｇ／ｍＬヒアルロン酸（平均分子量５０００）溶液を調製した。
　（５）１ｍｇ／ｍＬヒアルロン酸（平均分子量１０万）溶液
　ヒアルロン酸（平均分子量１０万）５ｍｇに水１ｍＬとエタノール４ｍＬを加え溶解し、１ｍｇ／ｍＬヒアルロン酸（平均分子量１０万）溶液を調製した。
　（６）１ｍｇ／ｍＬヒアルロン酸（平均分子量６０万）溶液
　ヒアルロン酸（平均分子量６０万）５ｍｇに水３ｍＬとエタノール２ｍＬを加え溶解し、１ｍｇ／ｍＬヒアルロン酸（平均分子量６０万）溶液を調製した。
　（７）低濃度ヒアルロン酸類溶液
　アセチル化ヒアルロン酸（平均分子量１０万）１０ｍｇに水４ｍＬとエタノール１６ｍＬを加え溶解し、０．５ｍｇ／ｍＬ　ＡｃＨＡ／ＥｔＯＨ溶液を調製した。
　（８）アミノ酸エステル溶液
　Ｌ‐バリンメチルエステル塩酸塩５４ｍｇにエタノール１．５ｍＬと水０．３ｍＬを加え溶解し、３０ｍｇ／ｍＬのＬ‐バリンメチルエステル塩酸塩／ＥｔＯＨ溶液を調製した。
　（９）薬剤溶液：１
　パクリタキセル（以下、「ＰＴＸ」ということがある）４０ｍｇにエタノール（以下、「ＥｔＯＨ」ということがある）０．５ｍＬとアセトン０．５ｍＬを加え溶解し、４０ｍｇ／ｍＬＰＴＸ／ＥｔＯＨ溶液を調製した。
　（１０）薬剤溶液：２
　Ｌ‐バリンメチルエステル塩酸塩／ＥｔＯＨ溶液３０ｍｇ／ｍＬを８０μＬ、およびＰＴＸ／ＥｔＯＨ溶液４０ｍｇ／ｍＬを１００μＬ混合し、バリンメチルエステル＋ＰＴＸ溶液を調製した。
　（１１）薬剤溶液：３
　高濃度ヒアルロン酸類溶液（５ｍｇ／ｍＬのＡｃＨＡ溶液）を４０μＬ、アミノ酸エステル溶液（Ｌ‐バリンメチルエステル塩酸塩／ＥｔＯＨ溶液３０ｍｇ／ｍＬ）を１６０μＬ、および薬剤溶液１（ＰＴＸ／ＥｔＯＨ４０ｍｇ／ｍＬ）２００μＬを混合し、５ｍｇ／ｍＬ　ＡｃＨＡ＋ Ｌ‐バリンメチルエステル＋ＰＴＸ溶液を調製した。
　（１２）親水性ゲルの調製
　アガロース２．２ｗｔ％／リン酸緩衝生理食塩水（以下、「ＰＢＳ」という）、９ｍＬとコラーゲン１０ｍｇ／ｍＬ／０．１Ｍ酢酸溶液、１ｍＬを温浴中で均一になるよう混和し、均一になったら型に流し入れ固まるまで室温放置し親水性ゲルを作成した。
２．医療機器表面への薬剤コート層の形成
　（実施例１）
　フェノール化合物溶液（５０ｗｔ％ＢＨＡ／ＭｅＯＨ溶液）にナイロンシート（１５ｍｍ×１５ｍｍ）を５分間浸漬し、１分間乾燥後にシートの片面に均等となるように薬剤溶液３（５ｍｇ／ｍＬ　ＡｃＨＡ＋バリンメチルエステル＋ＰＴＸ溶液）２５μＬを塗布し、室温で乾燥した。
　（実施例２）
　フェノール化合物溶液（５０ｗｔ％ＢＨＡ／ＭｅＯＨ溶液）にナイロンシート（１０ｍｍ×１０ｍｍ）を５分間浸漬し、１分間乾燥後にシートの片面に均等となるように低濃度ヒアルロン酸類溶液（０．５ｍｇ／ｍＬ　ＡｃＨＡ溶液）１０μＬを塗布し、室温で乾燥した。次いで、低濃度ヒアルロン酸類溶液の塗布面に、薬剤溶液２（バリンメチルエステル＋ＰＴＸ溶液）１０μＬを均等に塗布し、室温で乾燥した。
　（実施例３）
　フェノール化合物溶液（５０ｗｔ％ＢＨＡ／ＭｅＯＨ溶液）にナイロンシート（１５ｍｍ×１５ｍｍ）を５分間浸漬し、１分間乾燥後にシートの片面に均等となるように中濃度ヒアルロン酸類溶液（１ｍｇ／ｍＬＡｃＨＡ溶液）１３μＬを塗布し、室温で乾燥した。次いで、中濃度ヒアルロン酸類溶液の塗布面に、薬剤溶液１（４０ｍｇ／ｍＬＰＴＸ／ＥｔＯＨ溶液）１３μＬを均等に塗布し、室温で乾燥した。
　（実施例４）
　フェノール化合物溶液（５０ｗｔ％ＢＨＡ／ＭｅＯＨ溶液）にナイロンシート（１５ｍｍ×１５ｍｍ）を５分間浸漬し、１分間乾燥後にシートの片面に均等となるように１ｍｇ／ｍＬヒアルロン酸（分子量５０００）溶液１３μＬを塗布し、室温で乾燥した。次いで、１ｍｇ／ｍＬヒアルロン酸（分子量５０００）溶液の塗布面に、薬剤溶液２（バリンメチルエステル＋ＰＴＸ溶液）２２μＬを均等に塗布し、室温で乾燥した。
　（実施例５）
　フェノール化合物溶液（５０ｗｔ％ＢＨＡ／ＭｅＯＨ溶液）にナイロンシート（１５ｍｍ×１５ｍｍ）を５分間浸漬し、１分間乾燥後にシートの片面に均等となるように１ｍｇ／ｍＬヒアルロン酸（分子量１０万）溶液１３μＬを塗布し、室温で乾燥した。次いで、１ｍｇ／ｍＬヒアルロン酸（分子量１０万）溶液の塗布面に、薬剤溶液２（バリンメチルエステル＋ＰＴＸ溶液）２２μＬを均等に塗布し、室温で乾燥した。
　（実施例６）
　フェノール化合物溶液（５０ｗｔ％ＢＨＡ／ＭｅＯＨ溶液）にナイロンシート（１５ｍｍ×１５ｍｍ）を５分間浸漬し、１分間乾燥後にシートの片面に均等となるように１ｍｇ／ｍＬヒアルロン酸（分子量６０万）溶液１３μＬを塗布し、室温で乾燥した。次いで、１ｍｇ／ｍＬヒアルロン酸（分子量６０万）溶液の塗布面に、薬剤溶液２（バリンメチルエステル＋ＰＴＸ溶液）２２μＬを均等に塗布し、室温で乾燥した。
　（比較例１）
　ナイロンシート（１５ｍｍ×１５ｍｍ）の片面に均等となるように薬剤溶液３（５ｍｇ／ｍＬ　ＡｃＨＡ＋バリンメチルエステル＋ＰＴＸ溶液）１０μＬを均等に塗布し、室温で乾燥した。
　（比較例２）
　ナイロンシート（１０ｍｍ×１０ｍｍ）の片面に均等となるように低濃度ヒアルロン酸類溶液（０．５ｍｇ／ｍＬ　ＡｃＨＡ溶液）１０μＬを塗布し、室温で乾燥した。次いで、低濃度ヒアルロン酸類溶液の塗布面に、薬剤溶液２（バリンメチルエステル＋ＰＴＸ溶液）１０μＬを均等に塗布し、室温で乾燥した。
３．血管を模した評価方法：親水性ゲルへの薬剤の脱落性への評価
　（評価１）
　上記で調製した親水性ゲル２０（アガロース／コラーゲンゲル）に、図３で示すように、実施例１～６、比較例１，２で調製したナイロンシート２３に薬剤２１をコートした薬剤コートナイロンシート２５を置き、その上に重り２２（５００ｇ）を載せて薬剤コートナイロンシート２５と親水性ゲル２０とを１分間密着させた。次いで、薬剤コートナイロンシート２５をメタノールで洗浄し、これを試料溶液とし薬剤コートナイロンシート２５に残ったパクリタキセル量を定量した。結果を図４、５に示す。
　（実施例７）
　バルーンカテーテルのバルーン（表面層ポリアミド、拡張時外径３ｍｍ）を約２ｍｍＨｇで拡張した状態で、上記で調製したフェノール化合物溶液（５０ｗｔ％ＢＨＡ／メタノール溶液）に５分間浸漬し、１分間乾燥後に、バルーン表面に均等となるように上記で調製した薬剤溶液３（５ｍｇ／ｍＬ　ＡｃＨＡ＋バリンメチルエステル＋ＰＴＸ溶液）　２０μＬを塗布し、室温で乾燥した。その後ラッピング機でラッピング（１．０ｍｍ径）した。
　（比較例３）
　実施例７と同様の拡張したバルーンに、薬剤溶液３（５ｍｇ／ｍＬ　ＡｃＨＡ＋バリンメチルエステル＋ＰＴＸ溶液）　２０μＬを塗布し、フェノール化合物溶液は塗布しなかった。その後実施例７と同様に乾燥してラッピングした。
４．バルーンのデリバリー操作時（ラッピングとカテーテル挿入操作時）の薬剤コート層の耐性の評価
　（評価２）
　実施例７と比較例３とで調製したバルーンカテーテルを、図６に示すように、ＰＢＳ（３７℃）緩衝液で満たした血管を模した流路内３５に、ガイドワイヤーを通した後にガイディングカテーテル３３（５Ｆｒ、内径約１．７ｍｍ）を挿入して、ガイディングカテーテル３３内を１分間かけて薬剤コートバルーン３７を移動させた後（１分間でのデリバリー操作後）、バルーン部分に残存したパクリタキセル量を定量した。結果を図７に示す。図７では縦軸にシート中のパクリタキセル残存率（質量％）を示す。
５．インビボにおける薬剤放出性の評価
　（評価３）
　実施例７と比較例３とで調製したバルーンカテーテルをウサギの右頸動脈より挿入し、腸骨動脈に誘導し、バルーン拡張時間１分処置後カテーテルを抜去した。抜去したバルーンカテーテルについてバルーン部分に残存したパクリタキセル量を定量し、残存率を算出した。結果を図８に示す。図８では、縦軸にウサギ動脈中で拡張後のバルーン表面のパクリタキセル残存率（質量％）を示す。また、拡張６０分後，バルーン拡張部分の血管を採取して測定したところ、パクリタキセルが検出された。
　本発明は、医療機器の外面に、特定の薬剤コート層を形成でき、これらの医療機器の表面との親和性を高めることができ、薬剤送達過程における薬剤耐性を向上させる一方で、病変患部において迅速に薬剤を放出することができるので医療現場において有効性が高い。

Claims (6)

  1. 　フェノール化合物層とその上層に設けられる、
    　１）ヒアルロン酸、ヒドロキシ基の水素原子の少なくとも一部をアルカノイル基で置換したアルカノイル化ヒアルロン酸、およびこれらの塩からなる群から選択される少なくとも一つを含む被膜層、ならびに、水不溶性薬剤層；または、
    　２）水不溶性薬剤；ならびに；ヒアルロン酸、ヒドロキシ基の水素原子の少なくとも一部をアルカノイル基で置換したアルカノイル化ヒアルロン酸、およびこれらの塩からなる群から選択される少なくとも一つを含む被膜層、
    　よりなる薬剤コート層。
  2. 　前記被膜層または水不溶性薬剤層が、さらにアミノ酸エステルおよびその塩からなる群から選択される少なくとも一つを含む請求項１に記載の薬剤コート層。
  3. 　医療機器の表面層の上に請求項１または２に記載の薬剤コート層を有する医療機器。
  4. 　前記医療機器が体内送達時は縮径して送達され、局所で拡径して前記薬剤コート層から薬剤を放出する請求項３に記載の薬剤コート層を有する医療機器。
  5. 　前記医療機器がカテーテルに備えられたバルーンであり、前記バルーンの表面層がポリアミド類である請求項４に記載の薬剤コート層を有する医療機器。
  6. 　前記薬剤コート層が、拡径されたバルーン表面に形成され、その後バルーンが縮径されて体内に挿入される請求項５に記載の薬剤コート層を有する医療機器。
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