KR20220110786A - 고분자량 에스테틱 조성물 - Google Patents
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Abstract
탄수화물 가교제로 공유결합으로 가교결합된 GAG를 포함하는 고분자량 글리코사미노글리칸(GAG) 하이드로겔 조성물, 및 고분자량 GAG 하이드로겔 조성물을 만드는 방법이 기재되어 있다. 수복 또는 성형 수술, 에스테틱 피부과, 안면 윤곽형성, 신체 윤곽형성 및 치은 확대를 위해 고분자량 글리코사미노글리칸(GAG) 하이드로겔 조성물을 사용하는 방법이 추가로 기재되어 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
이 출원은 2019년 12월 2일에 출원된 미국 출원 번호 62/942,624에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이는 그 전체가 여기에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 가교결합된 다당류를 함유하는 하이드로겔과 같은 고분자량 에스테틱 조성물의 분야, 및 수복 또는 성형 수술에서 또는 에스테틱 피부과에서 인간에게 사용될 수 있는 피하 또는 피내 주사를 위한 임플란트와 같은 의료 및/또는 미용적 적용에서 이러한 하이드로겔의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 가교된 고분자량 글리코사미노글리칸(GAG), 특히 가교된 히알루론산, 콘드로이틴, 또는 콘드로이틴 설페이트를 포함하는 하이드로겔에 관한 것이다.
하이드로겔은 의학에서 널리 사용되며 - 큰 중합체의 네트워크를 형성하기 위한 화학적으로 가교결합하는 중합체에 의해 제조된다. 단량체성 다당류 및 최소로 중합된 다당류 둘 다 포화 지점까지 물을 흡수하는데 반해, 다당류는 포화 지점에서 용해되고, 반면 동일한 다당류를 포함하는 하이드로겔은 비록 가교결합 될지라도 일반적으로 용해없이 물을 흡수할 수 있어 하이드로겔의 팽윤을 야기한다.
모든 글리코사미노글리칸(GAG)은 많은 양의 물을 흡수할 수 있는 능력을 갖는 음전하를 띤 긴 선형 헤테로다당류이다. 히알루론산, 콘드로이틴, 및 콘드로이틴 설페이트는 의료 및 미용적 적용에서 활용되는 생체적합성 GAG로 잘 알려져 있다. 의료적 용도를 위해 가장 널리 사용되는 생체적합성 고분자 중 하나는 히알루론산 및 그것의 유도체이다. 가교결합 및 다른 수단을 통해서 히알루론산 분자를 수정하는 것은 생체 내에서 히알루론산의 지속 시간을 개선하기 위해, 예컨대 히알루론산을 가교결합하여 히알루론산 하이드로겔을 형성하는데 필요하다.
히알루론산과 같은 고분자량 GAG로부터 하이드로겔을 생산하는 것은 다양한 유형의 의료 또는 미용적 적용에 적합한 충전제를 야기한다; 하지만 하이드로겔은 보관 동안 또는 열 멸균 또는 가속화된 안정성 연구와 같은 분해 조건 동안 분해되거나 가수분해될 수 있다. 하이드로겔의 안정성을 증가시키는 방법은 하이드로겔의 가교결합의 수를 증가시키는 것을 포함하지만, 고분자량 GAG의 가교결합의 수를 증가시키는 것은 분해 조건에서 안정하지만 하이드로겔의 상 분리를 야기하는 하이드로겔을 생성할 수 있다. 이것은 그러니까 상 분리를 얻지 않고 하이드로겔을 희석하는데 문제를 제시한다.
본 개시내용의 목적은 증가된 안정성을 보이고 열 멸균과 같은 분해 조건 동안 하이드로겔의 완전성을 유지할 수 있는 고분자량 GAG로부터 하이드로겔을 제조하는 것과 관련된 문제를 극복하는 동시에 하이드로겔로 주사기를 충전하는 것과 같은 적용을 위해 하이드로겔을 원하는 GAG 농도로 희석하는 능력을 유지하는 것이다.
본 개시내용은 일반적으로 하이드로겔을 가수분해하거나 하이드로겔의 상 분리를 야기하는 조건 하에 구조적 완전성을 유지할 수 있는 가교결합된 고분자량 글리코사미노글리칸(GAG)으로부터 하이드로겔을 생산하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가적으로 방법에 의해 제조된 하이드로겔 조성물에 관한 것이다.
일부 양태에서, 개시내용은 일반적으로 가교결합된 글리코사미노글리칸(GAG) 분자를 포함하는 하이드로겔을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 (a) 적어도 1.5 MDa 이상의 분자량을 갖는 GAG를 가교제(crosslinker)로 가교결합하여 아마이드 결합에 의해 가교결합된 글리코사미노글리칸 하이드로겔을 얻는 단계를 포함하고, 상기 GAG의 농도는 2% 내지 10% (w/w)사이이고 가교제 대 GAG의 몰비는 2% 이하이다.
일부 양태에서, 만약 (a)에서 GAG 농도가 1% 내지 4.5%(w/w) 사이라면, 가교제의 농도는 GAG 이당류당 0.8 내지 2 mol% 사이이고; 만약 (a)에서 GAG 농도가 4.6% 내지 5.9% (w/w) 사이라면, 가교제의 농도는 GAG 이당류당 0.5 내지 0.8 mol% 사이이고; 만약 (a)에서 GAG 농도가 6% 내지 12% (w/w) 사이라면, 가교제의 농도는 GAG 이당류당 0.3 내지 0.5 mol% 사이이다.
일부 양태에서, (a)에서 가교제는 이-(di-) 또는 다친핵체(multinucleophile) 작용성 가교제이다. 일부 양태에서, 이-(di-) 또는 다친핵체 작용성 가교제는 지방족 또는 방향족 디아미노 유도체, 펩티드 또는 펩티드 서열이다. 일부 양태에서, 이-(di-) 또는 다친핵체 작용성 가교제는 이-(di), 삼-(tri-), 사-(tetra-), 및 올리고당류로 이루어진 기(group)로부터 선택되는 스페이서기를 포함한다. 일부 양태에서, 이-(di-) 또는 다친핵체 작용성 가교제는 디아미노트레할로스(DATH)이다.
일부 양태에서, (a)의 가교결합하는 단계는 다음을 포함한다: a1) 글리코사미노글리칸(GAG) 분자의 용액을 제공하거나 얻는 단계; a2) 커플링제로 글리코사미노글리칸 분자 상의 카르복실기를 활성화하여 활성화된 글리코사미노글리칸 분자를 형성하는 단계; 및 a3) 이-(di-) 또는 다친핵체 작용성 가교제를 사용하여 활성화된 카르복실기를 통해 활성화된 글리코사미노글리칸(GAG) 분자를 가교시켜 아마이드 결합에 의해 가교결합된 클리코사미노클리칸 하이드로겔을 얻는 단계. 일부 양태에서, a2)에서 사용되는 커플링제는 트리아진-기반의 커플링제, 예컨대 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드(DMTMM)이다.
일부 양태에서, (a)에서 가교결합하는 단계는 pH 5.0 내지 9.0, 바람직하게는 pH 6.0 내지 8.0에서 수행된다. 일부 양태에서, 방법은 (a)로부터 얻은 가교결합된 하이드로겔을 10 내지 30 mg/mL의 최종 글리코사미노글리칸(GAG) 농도로 제형화하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 방법은 (a)로부터 얻은 가교결합된 하이드로겔을 멸균하는 단계(b)를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 글리코사미노글리칸(GAG)은 히알루론산(HA)이다. 일부 양태에서, (a)에서 GAG는 2.0 내지 10 MDa, 바람직하게는 2.5 내지 3.5 MDa의 분자량을 갖는다. 일부 양태에서, GAG의 농도는 3 내지 5% (w/w) 사이이다. 일부 양태에서, 가교제 대 GAG의 몰비는 0.9 내지 1.1% 사이이다. 일부 양태에서, GAG는 2.5 내지 3.5 MDa의 분자량을 갖는 히알루론산(HA)이고 가교제는 디아미노트레할로스(DATH)이며, 추가로 상기 HA의 농도는 3 내지 5% (w/w) 사이이고 DATH 대 HA의 몰비는 0.9 내지 1.1% 사이이다.
일부 양태에서, 개시내용은 일반적으로 본원에 기재된 방법 중 임의의 하나에 의해 얻어진 하이드로겔 생성물에 관한 것이다. 일부 양태에서, 개시내용은 일반적으로 팽윤성 중합체로서 글리코사미노글리칸(GAG) 분자를 포함하는 하이드로겔 생성물에 관한 것으로, 상기 글리코사미노글리칸 분자는 아마이드 결합에 의해 가교결합되고, 상기 가교된 글리코사미노글리칸 분자의 겉보기(apparent) 분자량(Mwapp)은 1.0 MDa 초과이고; 상기 팽윤성 중합체 (NormGelC)의 열안정성은 24시간 후 80% 초과이다.
일부 양태에서, 글리코사미노글리칸 분자는 이-, 삼-, 사- 및 올리고당류로 이루어진 기로부터 선택되는 스페이서기를 포함하는 가교결합을 통해 공유결합으로 가교결합된다. 일부 양태에서, 스페이서기은 트레할로스이다. 일부 양태에서, 글리코사미노글리칸(GAG)은 히알루론산(HA)이다. 일부 양태에서, 하이드로겔 생성물은 멸균된다.
이전 양태의 임의의 하나 이상에 따르면, GAG는 1.5 MDa 미만, 또는 선택적으로, 1.4 MDa 미만, 1.3 MDa, 1.2 MDa, 1.1 MDa, 1.0 MDa, 0.9 MDa, 0.8 Mda, 또는 0.7 MDa의 분자량을 갖지 않는다.
위의 양태의 임의의 하나 이상에 따르면, 하이드로겔은 글리코사미노글리칸의 가교결합-후(post-crosslinking) 분해를 거치지 않는다. 위의 양태의 임의의 하나 이상에 따르면, 하이드로겔은 가교결합-후 주위(ambient) 분해의 대상이다; 하지만, 하이드로겔은 Cfinal/2 값 보다 낮은 Cmin 값을 보이지 않는다. 위의 양태의 임의의 하나 이상에 따르면, 하이드로겔은 하이드로겔의 Cfinal /2 보다 큰 Cmin 값을 보인다.
일부 양태에서, (a) 및 (b)는 (a)에서 (b)로 단계적으로 수행된다. 일부 양태에서, a1), a2), 및 a3)은 a1)에서 a2)로 a3)로 단계적으로 수행된다. 일부 양태에서, (a) 및 (b)는 (a)에서 (b)로 단계적으로 수행되지 않는다. 일부 양태에서, a1), a2), 및 a3)은 a1)에서 a2)로 a3)로 단계적으로 수행되지 않는다.
일부 양태에서, 개시내용은 일반적으로 본원에 기재된 하이드로겔 조성물의 임의의 하나에 따른 하이드로겔 생성물을 피부에 투여하는 것을 포함하는 피부를 미용적으로 치료하는 방법에 관한 것이다.
다음의 상세한 설명은 예시적이고 설명적이며, 발명의 설명을 추가로 제공하기 위해 의도된 것이다.
도 1은 90 ℃에서 약 70 시간의 기간에 걸쳐 다양한 HA(MW) 및 HA 가교결합을 보이는 네개의 겔 샘플에 대한 정규화된 겔 함량(NormGelC (%))을 도시한다.
도 2는 90 ℃에서 24 시간 또는 48 시간 동안 겔을 인큐베이션한 후 표 2에 샘플 1 및 2에 해당하는 겔 함량(GelC%)을 도시한다.
도 3은 90 ℃에서 24 시간 또는 48 시간 동안 겔을 인큐베이션한 후 표 2에 샘플 3 및 4에 해당하는 겔 함량(GelC%)을 도시한다.
도 4는 90 ℃에서 24 시간 또는 48 시간 동안 겔을 인큐베이션한 후 표 2에 샘플 5 및 6에 해당하는 겔 함량(GelC%)을 도시한다.
도 5는 90 ℃에서 24 시간 또는 48 시간 동안 겔을 인큐베이션한 후 표 2에 샘플 7 및 8에 해당하는 겔 함량(GelC%)을 도시한다.
도 2는 90 ℃에서 24 시간 또는 48 시간 동안 겔을 인큐베이션한 후 표 2에 샘플 1 및 2에 해당하는 겔 함량(GelC%)을 도시한다.
도 3은 90 ℃에서 24 시간 또는 48 시간 동안 겔을 인큐베이션한 후 표 2에 샘플 3 및 4에 해당하는 겔 함량(GelC%)을 도시한다.
도 4는 90 ℃에서 24 시간 또는 48 시간 동안 겔을 인큐베이션한 후 표 2에 샘플 5 및 6에 해당하는 겔 함량(GelC%)을 도시한다.
도 5는 90 ℃에서 24 시간 또는 48 시간 동안 겔을 인큐베이션한 후 표 2에 샘플 7 및 8에 해당하는 겔 함량(GelC%)을 도시한다.
Ⅰ. 정의
다음의 용어가 당업자에 의해 잘 이해되는 것으로 믿어지지만, 다음의 정의는 현재 개시된 주제의 설명을 용이하게 하기 위해 제시된다.
용어 "하나(a)" 또는 "하나(an)"는 하나 이상의 독립체(entity)를 지칭 할 수 있다. 즉, 복수의 지시 대상을 지칭 할 수 있다. 이와 같이, 용어 "하나(a)" 또는 "하나(an)", "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다. 게다가, 부정관사 "하나(a)" 또는 "하나(an)"에 의한 "한 요소(an element)"에 대한 언급은 문맥에서 요소의 오직 유일한 하나만 있다고 명확하게 요구하지 않는 한 하나 초과의 요소가 존재할 가능성을 배제하지 않는다.
이 명세서 전반에 걸쳐 "일 구현예", "구현예", "일 양태" 또는 "양태"에 대한 참조는 구현예와 관련하여 기재된 특정 특징, 구조 또는 특성이 본 기재내용의 적어도 하나의 구현예에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 이 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서 "일 구현예에서" 또는 "구현예에서"라는 문구의 출현이 반드시 모두 동일한 구현예를 지칭하는 것은 아니다. 더욱이, 특정 특징, 구조, 또는 특성은 하나 이상의 구현예에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 수치 값 앞에 올 때 용어 "약" 또는 "대략"은 값의 10% 범위를 더하거나 뺀 값을 가리킨다.
당업자에 의해 이해될 바와 같이, 임의의 그리고 모든 목적을 위해, 특히 서면 설명을 제공하는 측면에서, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 그리고 모든 가능한 하위범위 및 이들 하위 범위의 조합을 망라한다. 나열된 임의의 범위는 같은 범위를 적어도 동일한 절반, 3분의 1, 4분의 1, 5분의 1, 10분의 1 등으로 나누는 것을 충분히 기재하고 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식될 수 있다. 비-제한적인 실시예로서, 본원에서 논의된 각 범위는 손쉽게 하위 3분의 1(lower third), 중간 3분의 1(middle third) 및 상위 3분의 1(upper third) 등으로 나누어질 수 있다. 또한 당업자에 의해 이해될 바와 같이, "최대", "적어도", "초과", "미만" 및 이와 유사한 단어와 같은 모든 언어는 인용된 숫자를 포함하고, 위에서 논의된 바와 같이 후속적으로 하위범위로 나누어질 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 범위는 각 개별 멤버를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1 내지 3개의 세포을 갖는 그룹은 1, 2 또는 3개의 세포을 갖는 그룹을 지칭한다. 유사하게, 1 내지 5개의 세포를 갖는 그룹은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 세포를 갖는 그룹 등을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "대조군"은 비교 목적을 위한 실험에 사용된 대체 샘플이다. 대조군은 "양성" 또는 "음성"일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "대조군 샘플" 또는 "참조 샘플"은 실험 샘플과의 비교를 위한 대조군으로써 작용하는 샘플 또는 참조를 지칭한다. 예를 들어, 실험 샘플은 바이알에 화합물 A, B 및 C를 포함하고, 대조군은 실험 샘플과 동일하게 처리된 같은 유형의 샘플이지만, 화합물 A, B 또는 C의 하나 이상이 결여된 것일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효한 양"은 원하는 치료적 및/또는 예방적 효과를 달성하기에 충분한 양, 예를 들어, 하나 이상의 결과의 방지, 또는 하나 더의 결과에서 증가를 야기하는 분량을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "개인", "환자" 또는 "대상"은 개별 유기체, 척추동물, 포유동물, 또는 인간일 수 있다. 바람직한 양태에서, 개인, 환자 또는 대상은 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, 문구 "연부 조직"은 신체의 다른 구조 및 기관을 연결하거나, 지지하거나, 둘러싸는 조직을 지칭한다. 연부 조직은 근육, 섬유 조직 및 지방을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 문구 "연부 조직 확대"는 안면 윤곽형성(예를 들어, 더 뚜렷한 볼, 턱 또는 입술), 오목한 기형(예를 들어, 외상-후 또는 HIV-관련 지방위축)의 교정, 나이-관련 깊은 안면 주름의 교정을 포함하나 이에 제한되지는 않는 연부 조직의 부피 확대의 임의의 유형을 지칭한다. 따라서, 연부 조직 확대는 외상이나 퇴행성 질환 후와 같은 미용적 목적이나 의료 목적을 위해 사용될 수 있다. 연부 조직 확대는 진피 충전, 바디 윤곽형성 및 치은 충전을 추가로 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 문구 "비-동물 기원"은 동물을 배제하지만, 효모, 박테리아 또는 합성물과 같은 공급원을 포함하는 공급원을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생체흡수성"은 분해 사건 또는 생체흡수성 물질이 용해될 수 있거나, 식균될 수 있거나, 일정 기간에 걸쳐 단순히 분해될 수 있어 물질이 신체, 기관, 조직, 위치, 또는 세포에서 제거되는 - 사건을 지칭한다. 물질 또는 이의 분해 생성물은 대사되거나 다른 분자 또는 화합물에 통합되거나 배설될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "무균"은 병원성 미생물이 없거나(free) 없는 것(freed from)을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "멸균"은 살아있는 유기체가 없는, 일반적으로 살아있는 미생물이 없는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "주사 가능한"은 바늘을 통해 본 개시내용의 조성물을 주사하는 능력을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "MW" 또는 "Mw"는 질량 평균 분자 질량을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "MWapp"는 겉보기 MW를 지칭하며, 이는 하이드로겔에서 GAG의 분자량에 대해 시뮬레이션된 값이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "SwF"는 생리식염수에서의 팽윤 계수 분석을 지칭하며, 이는 최대로 팽윤한 1 그램 겔에 대한 생리식염수의 부피이며 - 일반적으로 mL/g로 표시된다.
본원에 사용된 바와 같이, "겔 함량" 또는 "GelC"는 겔 형태로 결합된 총 HA의 비율을 백분율로 지칭하며, - 추가로 0.22 마이크로미터 필터를 통과하지 않는 샘플에서 HA의 양으로써 기재된다. GelC는 여과액에 수집된 HA의 양으로부터 계산되며 겔 샘플에서 HA의 총량의 백분율로 보고된다.
본원에 사용된 바와 같이, "SwD"는 팽윤 정도를 지칭하며, 이는 0.9% 생리식염수에서 완전히 팽윤된 겔에서 겔-형태 GAG의 역 농도이며, 즉, 가교결합된 건조 GAG의 그램당 형성될 수 있는 완전히 팽윤된 겔의 부피나 질량이다. SwD는 일반적으로 생성물의 최대 액체-흡수 (0.9% 생리식염수) 역량을 기재한다. SwD는 바람직하게는 g/g, mL/g 또는 무차원 숫자로 표현된다.
SwD는 또한
본원에 사용된 바와 같이, "CrRDATH "는 LC-SEC-MS로 분석된 유효한 가교결합 비율을 지칭하며, 보다 구체적으로
1.0의 CrR은 모든 가교제가 가교결합 되었음을 가리킨다.
본원에 사용된 바와 같이, "Cmin"은 최소의 이론적 GAG 농도 - 0.9% 생리식염수에서 완전히 팽윤된 겔에서 겔-형태 GAG의 농도이고, 일반적으로 mg/g 또는 mg/mL로 표현된다.
Cmin -1 = SwD
본원에 사용된 바와 같이, "Cfinal"은 최종 하이드로겔 생성물에서 GAG의 의도된 농도이다. 일부 양태에서, Cfinal은 2 x Cmin보다 크다.
본 기술은 본 기술의 개별 양태의 단일 예시로서 의도된 본 출원에 기재된 특정 양태의 관점에서 제한되어서는 안 된다. 본 기술의 많은 수정 및 변형이 그 정신 및 범위를 벗어나지 않고 만들어질 수 있으며, 이는 당업자에게 명백할 것이다. 본원에 열거된 것에 더하여, 본 기술의 범위 내에서 기능적으로 동등한 방법 및 장치는 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정 및 변형은 본 기술의 범위에 속하는 것으로 의도된다. 이러한 본 기술은 특정 방법, 시약, 화합물 조성물 또는 생물학적 시스템으로 제한되지 않으며, 이들은 물론 다양할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 구현예를 설명하는 것의 목적을 위한 것이며, 한정하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다.
Ⅱ. 하이드로겔 및 하이드로겔을 만드는 방법
진피 충전제와 같은 충전제는 노화, 부상 또는 얼굴, 신체 및 내부 장기의 후천적 또는 선천적 기형으로 인한 신체의 경조직 또는 연부 조직 윤곽형성 결함을 복구, 복원 또는 확대시키기 위해 사용되어 왔다. 충전제는 천연 또는 합성 물질일 수 있으며, 주름살(wrinkle) 및/또는 잔주름(fine line) 감소, 손실된 부피 회복, 피부 수분공급, 팔자주름 완화, 입술 확대 및 윤곽형성, 흉터 개선(함몰된, 비후성 그리고 켈로이드 흉터), 약해진 성대 강화 및 다른 연부 조직 개선 제공을 위해 사용된다. 활용되어온 물질은 지방, 파라핀, 인간 콜라겐, 소 콜라겐, 실리콘, 히알루론산, 젖산 및 글리콜산을 포함한다. 1981년, 소 콜라겐의 FDA 승인과 함께 연부 조직 충전제에서 새로운 시대가 등장했다. 그 이후로, 많은 연부 조직 충전제가 등장해왔다. 현재의 그리고 연구중인 충전제의 수의 급격한 증가는 생명공학의 발전과 사회에서의 미용적 외양에 대한 강조를 포함한 많은 요인에 의해 촉진되어왔다. 더 새로운 충전제의 도입과 함께, 환자의 미용적 결과와 안전성을 극대화하기 위해 이들의 위험/이점 프로파일을 평가하고 이들의 한계를 정의해야 할 계속 진행중인 필요성 있어왔다. 일반적인 충전제/하이드로겔 조성물은 히알루론산과 같은 GAG를 포함한다.
GAG 하이드로겔의 생산 방법은 PCT 공개 번호 WO2017/114867, WO2017/114861, WO2017/114864, 및 WO2017/114865; US Pregrant 공개 번호 US20190023812A1, US20190016830A1, US20190023855A1, 및 US20070066816A1; 및 미국 특허 출원 번호 8,858,999, 6,831,172, 8,887,243, 및 6,703,444 에 개시되어 있다.
히알루론산을 가교결합하기 위한 일반적인 경로는 디글리시딜 에테르, 예를 들어, 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(BDDE)를 사용하는 것이다. 대안으로서, 커플링제와 함께 디-(di-) 또는 멀티아민(multiamine) 작용성 가교제를 사용하는 아마이드 커플링은 하이드로겔 생성물에 유용한 가교결합된 히알루론산 분자를 제조하기 위한 매력적인 경로이다. 예를 들어, 카르복실레이트의 활성화 및 디아미노 구조, 예를 들어 디아미노트레할로스(DATH)와 함께 후속 축합을 위한 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드(DMTMM)의 사용은 바이오폴리머의 약간의 분해와 함께 가교결합된 히알루론산으로 구성된 하이드로겔을 생산하는 효율적인 방법인 것으로 보여져 왔다.
일부 양태에서, 가교결합은 이-, 삼-, 사- 및 올리고당류로 이루어진 기로부터 선택된 스페이서기를 포함하는 가교제를 통해 수행된다. 이것은 탄수화물 구조 또는 그것의 유도체에 전적으로 기반한 하이드로겔 생성물을 제공하며, 이는 하이드로겔을 생산하는데 활용되는 GAG의 고유한 성질에 대한 가교결합의 교란을 최소화한다.
일부 양태에서, 가교제 자체는, 예를 들어 히알루론산과 상관관계가 있는 구조(예를 들어, 디아미노 히알루론산 사당류)와 가교결합할 때 또는 높은 물 보유 성질을 갖는 구조(예를 들어, 트레할로스)와 가교결합할 때, 하이드로겔의 특성을 유지하거나 증가시키는 데 기여한다.
일부 양태에서, GAG는 히알루로난, 콘드로이틴 설페이트, 헤파란 설페이트, 헤파로산, 헤파린, 더마탄 설페이트 및 케라탄 설페이트와 같은 설페이트화 또는 비-설페이트화 GAG이다. 일부 양태에서, GAG는 히알루론산, 콘드로이틴 또는 콘드로이틴 설페이트이다. 일 양태에서, GAG는 히알루론산이다. 일부 양태에서, GAG는 고유한(native) GAG이다. 일부 양태에서, GAG는 천연적으로 발생하는 GAG이다. 일부 양태에서, GAG는 이것의 천연 상태로 사용된다(즉, GAG의 화학 구조가 작용기 등의 첨가에 의해 변하거나 수정되지 않았다). 천연 상태의 GAG를 사용하는 것이 선호되는데, 이는 이것이 천연 분자와 더욱 밀접하게 유사한 가교결합된 구조를 공급할 것이기 때문이며, 이는 GAG 자체의 고유한 성질 및 효과를 보존하고, 가교결합된 GAG가 신체내로 도입될 때 면역 반응을 최소화할 수 있다.
일부 양태에서, GAG는 공유결합으로 가교결합된다. 일부 양태에서, 공유결합으로 가교결합된 GAG 분자는 탄수화물 유형의 구조 또는 이의 유도체로 이루어지거나 근본적으로 이루어진다. 일부 양태에서, 가교결합된 GAG 또는 하이드로겔은 합성 비-탄수화물 구조 또는 링커가 없거나 근본적으로 없다. 이것은 탄수화물 유형의 구조 또는 이의 유도체를 포함하거나, 이들로 이루어지거나, 근본적으로 이루어지는 가교제와 함께 본래 상태의 GAG를 사용함으로써 달성될 수 있다. 일부 양태에서, 가교제의 작용기는 GAG의 카르복실기에 직접 공유결합으로 결합된다. 일부 양태에서, 공유결합으로 가교결합된 GAG의 가교결합은 이-, 삼-, 사-, 및 올리고당류 스페이서기를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이루어진다.
일부 양태에서, 가교결합된 GAG는 공유 가교결합에 의해 함께 유지되는 GAG 분자의 연속 네트워크를 생성하는 GAG 분자 사슬 사이의 가교결합을 포함한다.
일부 양태에서, 가교결합된 GAG는 물-불용성 - 겔 또는 하이드로겔을 형성하지만, 액체, 일반적으로 수성 액체에 노출될 때 실질적으로 GAG의 가교결합된 시스템을 희석한다.
일부 양태에서, 가교결합된 글리코사미노글리칸 분자를 포함하는 하이드로겔 생성물의 제조 과정은 다음을 포함하거나, 다음으로 구성되거나, 근본적으로 구성된다: (a) 글리코사미노글리칸 분자의 용액을 제공하는 단계; (b) 커플링제로 글리코사미노글리칸 분자 상의 카르복실기를 활성화하여 활성화된 글리코사미노글리칸 분자를 형성하는 단계; 및 (c) 이-, 삼-, 사- 및 올리고당류로 이루어진 기로부터 선택되는 스페이서기를 포함하는 이- 또는 다친핵체 작용성 가교제를 사용하여 활성화된 카르복실기를 통해 활성화된 글리코사미노글리칸 분자를 가교결합하여 가교결합된 글리코사미노글리칸 분자를 얻는 단계.
일부 양태에서, GAG는 일반적으로 GAG 분자 골격 상의 카르복실기에 대한 활성화제 및 이-, 삼-, 사- 및 올리고당류로 이루어진 기로부터 선택된 스페이서기를 포함하는 이- 또는 다친핵체 작용성 가교제를 사용하는 아마이드 결합과 같은 공유 결합에 의해 가교결합된다. 일부 양태에서, GAG의 가교결합은 GAG 분자의 최소한의 분해로 높은 수율을 야기하는 온화하고 효율적인 경로에 의해 달성될 수 있다.
일부 양태에서, 이- 또는 다친핵체 작용성 가교제는 이-, 삼-, 사-, 및 올리고당류로 이루어진 기로부터 선택되는 스페이서기를 함유하고, 이는 GAG 분자 사이의 가교결합에 남아있다. 일부 양태에서, 이- 또는 다친핵체 작용성 이-, 삼-, 사-, 및 올리고당류는 그에 부착된 적어도 두 개의 친핵체 작용기를 포함한다. 일부 양태에서, 적어도 두 개의 친핵체 작용기는 이-, 삼-, 사- 및 올리고당류로 이루어진 기로부터 선택된 스페이서기에 의해 분리된다.
일부 양태에서, 이- 또는 다친핵체 작용성 가교제는 아마이드 결합과 같은 공유 결합의 형성을 야기하는 GAG의 작용성 카르복실기와 반응할 수 있는 두 개 이상의 작용기를 포함한다. 일부 양태에서, 친핵체 작용기는 글리코사미노글리칸 분자 상의 카르복실기와 반응하여 아마이드 결합을 형성할 수 있다. 일부 양태에서, 이-, 삼-, 사- 및 올리고당류의 친핵체 작용기는 1 차 아민, 히드라진, 히드라지드, 카르바제이트, 세미-카르바지드, 티오세미카르바지드, 티오카르바제이트 및 아미노옥시로 이루어진 기로부터 선택된다. 일부 양태에서, 이- 또는 다친핵체 작용성 이-, 삼-, 사-, 및 올리고-당류는 키틴으로부터 유래된 키토비오스로와 같은 친핵체 작용성 다당류로부터 유래될 수 있다. 일부 양태에서, 이- 또는 다친핵체 작용성 이-, 삼-, 사-, 및 올리고-당류는 또한 둘 이상의 친핵체 작용기의 도입에 의해 수정된 이-, 삼-, 사- 및 올리고-당류일 수 있다.
일부 양태에서, 이- 또는 다친핵체 작용성 가교제는 동종- 또는 이종이중작용성 1 차 아민, 히드라진, 히드라지드, 카르바제이트, 세미-카르바지드, 티오세미카르바지드, 티오카르바제이트 및 아미노옥시를 포함한다.
일부 양태에서, 가교제는 디아미노 히알루론산 사당류, 디아미노 히알루론산 육당류, 디아미노 트레할로스(DATH), 디아미노 락토스, 디아미노 말토스, 디아미노 수크로스, 디아미노 키토비오스, 키토비오스 또는 디아미노 라피노스로 이루어진 기로부터 선택된다.
일부 양태에서, 활성화 단계 및 가교결합 단계는 동시에 발생한다. 일부 양태에서, 활성화 단계는 가교결합 단계 이전에 그리고 가교결합 단계와 별도로 발생한다.
일부 양태에서, 가교결합에 후속하는 단계는 0.01 내지 5 mm, 바람직하게는 0.1 내지 0.8 mm의 범위에서 평균 크기를 갖는 가교결합된 GAG 분자의 입자를 제공하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 입자의 크기는 20 내지 800 μm 사이이다. 일부 양태에서, 입자의 크기는 약 100 내지 약 500 μm 사이이다. 일부 양태에서, 이 크기는 길이, 직경 또는 너비일 수 있다. 일반적으로, 이것은 직경을 지칭한다. 일부 양태에서, 입자의 크기는 20 내지 800 μm 사이, 20 내지 700 μm 사이, 20 내지 600 μm 사이, 20 내지 500 μm 사이, 20 내지 400 μm 사이, 20 내지 300 μm 사이, 20 내지 200 μm 사이, 100 내지 800 μm 사이, 100 내지 700 μm 사이, 또는 100 내지 300 μm 사이이다.
일부 양태에서, 커플링제는 펩티드 커플링 시약이다. 일부 양태에서 커플링 시약은 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 (DMTMM) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (CDMT)으로부터 선택된다. 바람직한 트리아진-기반의 펩티드 커플링 시약은 DMTMM이다. 다른 바람직한 펩티드 커플링 시약은 카르보디이미드 커플링 시약, 바람직하게는 N-히드록시숙신이미드 (NHS)와 조합된 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDC)이다.
일부 양태에서, 활성화된 GAG 분자의 가교결합은 가교제를 사용하는 이들의 카르복실기를 통해 발생한다. 일부 양태에서, 가교제는 이-, 삼-, 사- 및 올리고당류로 이루어진 기로부터 선택된 스페이서기를 포함하는 이- 또는 다핵체 작용성 가교제이다. 일부 양태에서, 가교제는 GAG 골격 상의 카르복실기를 통해 GAG 사슬을 서로 연결한다. 일부 양태에서, 스페이서기는 히알루론산 사당류, 히알루론산 육당류, 트레할로스, 락토스, 말토스, 수크로스, 셀로비오스 또는 라피노스 잔기일 수 있다. "잔기"라는 용어는 여기에서 화합물의 구조가 유사하지만 특허 화합물인 히알루론산 사당류, 히알루론산 육당류, 트레할로스, 락토스, 말토스, 수크로스, 셀로비오스 또는 라피노스 각자와 동일하지 않음을 의미한다. 잔기의 구조는 두 개 이상의 친핵체(nucleofile) 작용기가 제공되고 GAG 골격 상의 상기 친핵체 작용기인 카르복실기를 통해 선택적으로 공유결합으로 결합된다는 점에서 모(parent) 화합물의 구조와 상이할 수 있다.
관련된 양태에 따르면, 본 발명은 또한 연부 조직 장애의 치료에서와 같은 약제로서의 하이드로겔 생성물의 용도를 제공한다. 환자에게 치료적으로 유효한 양의 하이드로겔 생성물을 투여함으로써 연부 조직 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 환자에게 치료적으로 유효한 양의 하이드로겔 생성물을 투여함으로써 환자에게 교정적 또는 에스테틱 치료를 제공하는 방법이 제공된다.
일부 양태에서, 하이드로겔은 중량으로 대부분 액체를 함유하고 90 내지 99.9%의 물을 함유할 수 있지만, 액체 내의 3-차원적으로 가교결합된 GAG 분자 네트워크로 인해 고체처럼 거동한다. 이것의 상당한 액체 함량으로 인해, 하이드로겔은 구조적으로 유연하고 천연 조직과 유사하여, 조직 공학 및 조직 확대용 스캐폴드로써 매우 유용하다. 이것은 또한 연부 조직 장애의 치료 및 교정 또는 에스테틱 치료에도 유용하다. 일부 양태에서, 하이드로겔은 주사가능한 제형으로서 사용된다.
본원에 개시된 방법은 수복 또는 성형 수술, 에스테틱 피부과, 안면 윤곽형성, 신체 윤곽형성 및 치은 확대를 위한 주사가능한 조성물을 사용하는 방법이다. 일부 양태에서, 조성물은 동결-건조되거나 냉동건조된다. 일부 양태에서, 조성물은 수용액을 포함하는 하이드로겔을 포함한다.
일부 양태에서, 히알루론산 생성물과 같은 가교결합된 글리코사미노글리칸 생성물은 아마이드 가교결합을 사용하여 고분자량(HMW) 글리코사미노글리칸으로부터 생성된다.
일부 양태에서, DATH/DMTMM 화학을 사용하는 HMW 히알루론산으로부터 가교결합된 히알루론산 생성물은 용도에 적합한 GAG 농도(10 내지 45 mg/mL의 Cfinal)를 생성하도록 제형화된다. 일부 양태에서, GAG는 히알루론산이다. 일부 양태에서, 적합한 GAG 농도는 피부과적 용도, 치과적 용도, 의료적 용도, 또는 재건 수술적 용도를 위한 것이다.
일부 양태에서, 적합한 GAG 농도는 10 내지 50 mg/mL, 10 내지 45 mg/mL, 10 내지 40 mg/mL, 10 내지 35 mg/mL, 10 내지 30 mg/mL, 10 내지 25 mg/mL, 10 내지 20 mg/mL, 10 내지 15 mg/mL, 15 내지 40 mg/mL, 15 내지 40 mg/mL, 15 내지 35 mg/mL, 15 내지 30 mg/mL, 15 내지 25 mg/mL, 15 내지 20 mg/mL, 20 내지 50 mg/mL, 20 내지 45 mg/mL, 20 내지 40 mg/mL, 20 내지 35 mg/mL, 20 내지 30 mg/mL, 20 내지 25 mg/mL, 25 내지 50 mg/mL, 25 내지 45 mg/mL, 25 내지 40 mg/mL, 25 내지 35 mg/mL, 25 내지 30 mg/mL, 30 내지 50 mg/mL, 30 내지 45 mg/mL, 30 내지 40 mg/mL, 30 내지 35 mg/mL, 35 내지 50 mg/mL, 35 내지 45 mg/mL, 35 내지 40 mg/mL, 40 내지 50 mg/mL, 또는 40 내지 45 mg/mL 이다.
일부 양태에서, 적합한 GAG 농도는 약 10 내지 약 50 mg/mL, 약 10 내지 약 45 mg/mL, 약 10 내지 약 40 mg/mL, 약 10 내지 약 35 mg/mL, 약 10 내지 약 30 mg/mL, 약 10 내지 약 25 mg/mL, 약 10 내지 약 20 mg/mL, 약 10 내지 약 15 mg/mL, 약 15 내지 약 40 mg/mL, 약 15 내지 약 40 mg/mL, 약 15 내지 약 35 mg/mL, 약 15 내지 약 30 mg/mL, 약 15 내지 약 25 mg/mL, 약 15 내지 약 20 mg/mL, 약 20 내지 약 50 mg/mL, 약 20 내지 약 45 mg /mL, 약 20 내지 약 40 mg/mL, 약 20 내지 약 35 mg/mL, 약 20 내지 약 30 mg/mL, 약 20 내지 약 25 mg/mL, 약 25 내지 약 50 mg/mL, 약 25 약 45 mg/mL, 약 25 내지 약 40 mg/mL, 약 25 내지 약 35 mg/mL, 약 25 내지 약 30 mg/mL, 약 30 내지 약 50 mg/mL, 약 30 내지 약 45 mg/mL, 약 30 내지 약 40 mg/mL, 약 30 내지 약 35 mg/mL, 약 35 내지 약 50 mg/mL, 약 35 내지 약 45 mg/mL, 약 35 내지 약 40 mg/mL, 약 40 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 또는 약 40 내지 약 45 mg/mL이다.
일부 양태에서, 히알루론산은 가교결합을 포함하여, 다양한 화학적 수정뿐만 아니라 다양한 사슬 길이 및 전하 상태의 히알루론산, 히알루로네이트 또는 히알루오난의 모든 변이체 및 변이체의 조합을 망라한다.
일부 양태에서, 히알루론산은 다양한 반대 이온(counter ion)과 함께 히알루론산의 다양한 히알루로네이트 염, 예컨대 소듐 히알루로네이트를 망라한다. 일부 양태에서, 히알루론산의 다양한 수정은 또한 히알루론산의 서술, 예컨대 산화, 예를 들어, -CH2OH 기의 -CHO 및/또는 -COOH로의 산화; 인접한 하이드록실기의 과요오드산염 산화, 이는 환원이 뒤따를 수 있고, 즉 -CHO에서 -CH2OH로의 환원 또는 아민과 커플링하여 이민을 형성 후 2차 아민으로 환원; 설페이트화; 탈아미드화, 이는 신규 산으로 탈아미드화 또는 아마이드 형성이 뒤따를 수 있고; 에스테르화; 가교결합; 다양한 화합물로의 치환, 즉 가교결합제(crosslinking agent) 또는 카르보디이미드 보조 커플링을 사용; 다른 분자의 커플링, 예컨대 단백질, 펩티드 및 활성 약물 성분을 히알루론산에 커플링하는 것을 포함; 및 탈아세틸화에 의해 망라된다. 일부 양태에서, 히알루론산은 이소우레아, 히드라지드, 브로모시안, 모노에폭사이드, 및 모노술폰 커플링에 의해 추가로 수정될 수 있다.
일부 양태에서, 히알루론산은 동물 및 비-동물 기원의 다양한 공급원으로부터 얻어질 수 있다. 일부 양태에서, 비-동물 기원의 공급원은 효모 또는 박테리아를 포함한다. 일부 양태에서, 단일 히알루론산 분자의 분자량은 일반적으로 0.1 내지 10 mDa 범위에 있지만, 다른 분자량도 가능하다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 아세틸기를 포함하는 바이오폴리머/하이드로겔의 적어도 부분적 탈아세틸화에 관한 것으로, 다음을 포함한다: a) 아세틸기를 포함하는 바이오폴리머를 제공하는 단계; b) 아세틸기를 포함하는 바이오폴리머를 100 ℃ 이하의 온도에서 2 내지 200 시간 동안 히드록실아민 또는 이의 염과 반응시켜 적어도 부분적으로 탈아세틸화된 바이오폴리머를 형성하는 단계, 및 c) 적어도 부분적으로 탈아세틸화된 바이오폴리머를 회수하는 단계. 일부 양태에서, 하이드로겔은 본원에 기재된 방법을 통해 HMW GAG로부터 제조된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 가교결합된 GAG를 포함하는 하이드로겔 생성물의 제조 방법에 관한 것으로, 방법은 다음을 포함한다: a) 아마이드 결합에 의해 가교결합된 GAG를 제공하는 단계로서, 상기 가교결합된 GAG는 잔류 아민 기를 포함하는 단계, b) a)에서 제공된 가교결합된 GAG의 잔류 아민기를 아실화하여 아실화된 가교결합된 GAG를 형성하는 단계. 일부 양태에서, 하이드로겔은 본원에 기재된 방법을 통해 HMW GAG로부터 제조된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 가교결합된 GAG를 포함하는 하이드로겔 생성물의 제조 방법에 관한 것으로, 방법은 다음을 포함한다: a) 아마이드(aminde) 결합에 의해 가교결합된 GAG를 제공하는 단계로서, 상기 가교결합된 GAG는 아마이드 가교결합하는 동안 부산물로서 형성된 에스테르 가교결합을 포함하는, 단계; 및 b) 가교결합된 GAG를 알칼리성 처리하여 아마이드 가교결합하는 동안 부산물로서 형성된 에스테르 가교결합을 가수분해하는 단계. 일부 양태에서, 하이드로겔은 본원에 기재된 방법을 통해 HMW GAG로부터 제조된다.
낮은 DATH 로딩을 사용하는 DATH/DMTMM 시스템으로 히알루론산과 같은 고분자량(HMW) 글리코사미노글리칸으로부터 하이드로겔을 생성할 때, 충전제 조성물에 적합한 겔이 초기에 형성되지만, 하이드로겔은 보관 시 또는 분해되는 조건(예를 들어, 열 멸균, 가속화된 안정성 연구)에 노출되는 동안 가수분해될 수 있다. 이것은 겔을 온전히 유지하고 가수분해로부터 보호하기 위해 더 많은 수의 가교결합이 필요하다는 것을 가리킨다. 하지만, - 겔에서 가교결합의 수를 증가시키기 위해 - DATH/DMTMM의 양을 증가시키는 것은 적합한 GAG 농도에서 상 분리되는 높은 Cmin을 갖는 겔로 이어질 수 있다. 다시 말해, 고압살균 동안 안정하게 만들기 위해 충분한 가교결합을 갖는 HMW GAG로부터 겔을 생산할 때 상 분리를 얻지 않고 겔을 20 mg/ml (10 내지 45 mg/ml)로 희석하는 것은 가능하지 않다. 이것은 결국 과정에, 예를 들어, 주사기에 겔을 충전하는 과정에 복잡성을 추가할 것이다. 일부 양태에서, 하이드로겔은 균질하다. 균질한 생성물은 상이 분리되지 않는다. 일부 양태에서, 하이드로겔은 피부과적 용도를 위한 적합한 농도(예컨대 10 내지 45 mg/mL)로 제형화되지만, 과량의 생리식염수의 존재 하에 팽윤하는 능력을 유지한다.
일부 양태에서, 하이드로겔의 제조 방법은 하이드로겔의 상 분리를 야기하지 않는다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 방법으로부터 생성되거나 유도된 하이드로겔은 상 분리되지 않는다. 일부 양태에서, 열 멸균 후 하이드로겔을 희석하는 방법은 하이드로겔의 상 분리를 야기하지 않는다.
일부 양태에서, 하이드로겔은 PBS 완충액에서 희석된다. 일부 양태에서, 하이드로겔은 1 mM, 2 mM, 3 mM, 4 mM, 5 mM, 6 mM, 7 mM, 8 mM, 9 mM, 10 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM, 15 mM, 16 mM, 17 mM, 18 mM, 19 mM 또는 20 mM 포스페이트 완충액에서 희석된다. 일부 양태에서, 하이드로겔은 약 1 mM, 약 2 mM, 약 3 mM, 약 4 mM, 약 5 mM, 약 6 mM, 약 7 mM, 약 8 mM, 약 9 mM, 약 10 mM, 약 11 mM, 약 12 mM, 약 13 mM, 약 14 mM, 약 15 mM, 약 16 mM, 약 17 mM, 약 18 mM, 약 19 mM, 또는 약 20 mM 포스페이트 완충액에서 희석된다. 일부 양태에서, 하이드로겔은 1 mM 내지 20 mM, 1 mM 내지 15 mM, 1 mM 내지 10 mM, 1 mM 내지 5 mM, 5 mM 내지 20 mM, 5 mM 내지 15 mM, 5 mM 내지 10 mM, 10 mM 내지 20 mM, 10 mM 내지 15 mM, 또는 15 mM 내지 20 mM 사이의 포스페이트 완충액으로 희석된다. 일부 양태에서, 하이드로겔은 약 1 mM 내지 약 20 mM, 약 1 mM 내지 약 15 mM, 약 1 mM 내지 약 10 mM, 약 1 mM 내지 약 5 mM, 약 5 mM 내지 약 20 mM, 약 5 mM 내지 약 15 mM, 약 5 mM 내지 약 10 mM, 약 10 mM 내지 약 20 mM, 약 10 mM 내지 약 15 mM, 또는 약 15 mM 내지 약 20 mM의 포스페이트 완충액으로 희석된다.
일부 양태에서, 하이드로겔은 pH 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 또는 약 8.0의 용액에서 희석된다. 일부 양태에서, 하이드로겔은 pH 6.0, 6.2, 6.4, 6.6, 6.8, 7.0, 7.2, 7.4, 7.6, 7.8, 또는 8.0의 용액에서 희석된다. 일부 양태에서, 하이드로겔은 pH 6.0 내지 8.0, 6.0 내지 7.0, 7.0 내지 8.0, 6 내지 7.5, 7.0 내지 7.5, 또는 6.5 내지 7.5의 용액에서 희석된다.
일부 양태에서, 가교결합 반응의 HA 농도는 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4%, 약 4.5%, 약 5%, 약 5.5%, 약 6%, 약 6.5%, 약 7%, 약 7.5%, 약 8%, 약 8.5%, 약 9%, 약 9.5%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 또는 약 20%이다. 일부 양태에서, 가교결합 반응의 HA 농도는 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10% 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 또는 20%이다. 일부 양태에서, 가교결합 반응의 HA 농도는 1% 내지 3%, 2% 내지 5%, 3% 내지 5%, 4% 내지 5%, 2% 내지 3%, 2% 내지 4%, 3% 내지 5%, 3% 내지 4%, 1% 내지 20%, 1% 내지 15%, 1% 내지 10%, 1% 내지 5%, 1% 내지 2%, 2% 내지 5%, 2% 내지 10%, 2% 내지 15%, 2% 내지 20%, 5% 내지 20%, 5% 내지 15%, 5% 내지 10%, 10% 내지 20%, 10% 내지 15%, 또는 15% 내지 20%이다.
일부 양태에서, 가교결합 반응의 HA 농도는 10% 이하이다. 일부 양태에서, 가교결합 반응의 HA 농도는 9% 이하이다. 일부 양태에서, 가교결합 반응의 HA 농도는 8% 이하이다. 일부 양태에서, 가교결합 반응의 HA 농도는 7% 이하이다. 일부 양태에서, 가교결합 반응의 HA 농도는 6% 이하이다. 일부 양태에서, 가교결합 반응의 HA 농도는 5% 이하이다. 일부 양태에서, 가교결합 반응의 HA 농도는 4% 이하이다. 일부 양태에서, 가교결합 반응의 HA 농도는 3% 이하이다.
일부 양태에서, 가교결합 반응에서 DATH의 mol-%는 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9% 또는 2%이다. 일부 양태에서, 가교결합 반응에서 DATH의 mol-%는 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 또는 약 2%이다. 일부 양태에서, 가교결합 반응에서 DATH의 mol-%는 0.1% 내지 2%, 0.1% 내지 1.5%, 0.1% 내지 1%, 0.1% 내지 0.5%, 0.2% 내지 1%, 0.2% 내지 0.5%, 0.2% 내지 0.3%, 0.5% 내지 1%, 0.5% 내지 1.5%, 0.5% 내지 2%, 1% 내지 2%, 또는 1% 내지 1.5%이다.
일부 양태에서, GAG는 700 kDa, 800 kDa, 900 kDa, 1000 kDa, 1100 kDa, 1200 kDa, 1300 kDa, 1400 kDa, 1500 kDa, 1600 kDa, 1700 kDa, 1800 kDa, 1900 kDa, 2000 kDa, 2500 kDa, 3000 kDa, 3500 kDa, 4000 kDa, 4500 kDa, 5000 kDa, 5500 kDa, 6000 kDa, 6500 kDa, 7000 kDa, 7500 kDa, 8000 kDa, 8500 kDa, 9000 kDa, 9500 kDa, 및 10000 kDa 초과의 분자량을 갖는다.
일부 양태에서, GAG는 약 700 kDa, 약 800 kDa, 약 900 kDa, 약 1000 kDa, 약 1100 kDa, 약 1200 kDa, 약 1300 kDa, 약 1400 kDa, 약 1500 kDa, 약 1600 kDa, 약 1700 kDa, 약 1800 kDa, 약 1900 kDa, 약 2000 kDa, 약 2500 kDa, 약 3000 kDa, 약 3500 kDa, 약 4000 kDa, 약 4500 kDa, 약 5000 kDa, 약 5500 kDa, 약 6000 kDa, 약 6500 kDa, 약 7000 kDa, 약 7500 kDa, 약 8000 kDa, 약 8500 kDa, 약 9000 kDa, 약 9500 kDa, 또는 약 10000 kDa 초과의 분자량을 갖는다.
일부 양태에서, 하이드로겔의 열안정성(NormGelC 또는 GelC)은 24 시간 후 적어도 80%이다. 일부 양태에서, 하이드로겔의 열안정성(NormGelC 또는 GelC)은 48 시간 후 적어도 80%이다. 일부 양태에서, 하이드로겔의 열안정성(NormGelC 또는 GelC)은 약 90 ℃에서 24 시간 후 적어도 80%이다. 일부 양태에서, 하이드로겔의 열안정성(NormGelC 또는 GelC)은 적어도 70 ℃의 온도에서 24 또는 48 시간 후 적어도 80%이다. 일부 양태에서, 하이드로겔의 열안정성(NormGelC 또는 GelC)은 적어도 90 ℃의 온도에서 24 또는 48 시간 후 적어도 80%이다.
일부 양태에서, 하이드로겔의 열안정성(NormGelC 또는 GelC)은 24 시간 또는 48 시간 후 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%이다. 일부 양태에서, 하이드로겔의 열안정성(NormGelC 또는 GelC)은 적어도 70 ℃ 또는 적어도 90 ℃의 온도에서 24 시간 또는 48 시간 후 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%이다.
일부 양태에서, 하이드로겔의 열안정성(NormGelC 또는 GelC)은 24 시간 또는 48 시간 후 적어도 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%이다. 일부 양태에서, 하이드로겔의 열안정성(NormGelC 또는 GelC)은 적어도 70 ℃ 또는 적어도 90 ℃의 온도에서 24 시간 또는 48 시간 후 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%이다.
일부 양태에서, 하이드로겔의 열안정성(NormGelC 또는 GelC)은 적어도 70 ℃ 또는 적어도 90 ℃의 온도에서 24 시간 또는 48 시간 후 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 30% 미만으로 감소한다. 일부 양태에서, 하이드로겔의 열안정성(NormGelC 또는 GelC)은 적어도 70 ℃또는 적어도 90 ℃의 온도에서 24 시간 또는 48 시간 후 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 또는 30% 미만으로 감소한다.
일부 양태에서, 열안정성이 결정되는 온도는 적어도 70 ℃, 72 ℃ , 74 ℃, 76 ℃, 78 ℃, 80 ℃, 82 ℃, 84 ℃, 86 ℃, 88 ℃, 90 ℃, 92 ℃, 94 ℃, 96 ℃, 98 ℃, 100 ℃, 102 ℃, 104 ℃, 106 ℃, 108 ℃ 또는 110 ℃이다. 일부 양태에서, 열안정성이 결정되는 온도는 적어도 약 70 ℃, 약 72 ℃, 약 74 ℃, 약 76 ℃, 약 78 ℃, 약 80 ℃, 약 82 ℃, 약 84 ℃, 약 86 ℃, 약 88 ℃, 약 90 ℃, 약 92 ℃, 약 94 ℃, 약 96 ℃, 약 98 ℃, 약 100 ℃, 약 102 ℃, 약 104 ℃, 약 106 ℃, 약 108 ℃, 또는 약 110 ℃이다.
일부 양태에서, 열안정성이 결정되는 제조-후(post-manufacture) 기간은 적어도 24 시간, 26 시간, 28 시간, 30 시간, 32 시간, 34 시간, 36 시간, 38 시간, 40 시간, 42 시간, 44 시간, 46 시간, 48 시간, 50 시간, 52 시간, 54 시간, 56 시간, 58 시간, 60 시간, 62 시간, 64 시간, 66 시간, 68 시간, 70 시간, 72 시간, 74 시간, 76 시간, 78 시간 또는 80 시간이다. 일부 양태에서, 열안정성이 결정되는 제조-후 기간은 적어도 약 24 시간, 약 26 시간, 약 28 시간, 약 30 시간, 약 32 시간, 약 34 시간, 약 36 시간, 약 38 시간, 약 40 시간, 약 42 시간, 약 44 시간, 약 46 시간, 약 48 시간, 약 50 시간, 약 52 시간, 약 54 시간, 약 56 시간, 약 58 시간, 약 60 시간, 약 62 시간, 약 64 시간, 약 66 시간, 약 68 시간, 약 70 시간, 약 72 시간, 약 74 시간, 약 76 시간, 약 78 시간, 또는 약 80 시간이다.
일부 양태에서, 조성물은 생체흡수성이다. 일부 양태에서, 하이드로겔은 생체흡수성이다. 일부 양태에서, 조성물은 약 1 년 내지 약 3 년의 기간 내에 생체흡수된다. 일부 양태에서, 조성물은 1 년 내지 3 년의 기간 내에 생체흡수된다. 일부 양태에서, 하이드로겔은 약 1 년 내지 약 3 년의 기간 내에 생체흡수된다. 일부 양태에서, 하이드로겔은 1 년 내지 3 년의 기간 내에 생체흡수된다.
일부 양태에서, 조성물은 국소 마취제를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 조성물은 적어도 하나의 국소 마취제를 포함한다. 일부 양태에서 국소 마취제는 아마이드-유형 국소 마취제이다. 일부 양태에서, 국소 마취제는 에스테르-유형 국소 마취제이다.
일부 양태에서, 국소 마취제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 부피바카인, 부타닐리카인, 카르티카인, 신초카인 (디부카인), 클리부카인, 에틸 파라피페리디노아세틸아미노벤조에이트, 에티도카인, 리그노카인 (리도카인), 메피바카인, 옥세타자인, 프릴로카인, 로피바카인, 톨리카인, 트리메카인, 바도카인, 아르티카인, 레보부피바카인, 아밀로카인, 코카인, 프로파노카인, 클로르메카인, 사이클로메티카인, 프록시메타카인, 아메토카인 (테트라카인), 벤조카인, 부타카인, 부톡시카인, 부틸아미노벤조에이트, 클로로프로카인, 디메토카인 (라로카인), 옥시부프로카인, 피페로카인, 파레톡시카인, 프로카인 (노보카인), 프로폭시카인, 및 트리카인; 또는 이들의 조합.
일부 양태에서, 조성물 중 국소 마취제의 농도는 1 내지 5 mg/mL이다. 일부 양태에서, 조성물 중 국소 마취제의 농도는 약 1 내지 약 5 mg/mL이다. 일부 양태에서, 조성물 중 국소 마취제의 농도는 2 내지 4 mg/mL이다. 일부 양태에서, 조성물 중 국소 마취제의 농도는 약 2 내지 약 4 mg/mL이다. 일부 양태에서, 조성물 중 국소 마취제의 농도는 0.5 mg/mL, 1 mg/mL, 1.5 mg/mL, 2 mg/mL, 2.5 mg/mL, 3 mg/mL, 3.5 mg/mL, 4 mg/mL, 4.5 mg/mL 또는 5 mg/mL이다. 일부 양태에서, 조성물 중 국소 마취제의 농도는 약 0.5 mg/mL, 약 1 mg/mL, 약 1.5 mg/mL, 약 2 mg/mL, 약 2.5 mg/mL, 약 3 mg/mL, 약 3.5 mg/mL, 약 4 mg/mL, 약 4.5 mg/mL, 또는 약 5 mg/mL이다.
일부 양태에서, 조성물은 주사가능하다. 일부 양태에서, 주사가능한 조성물은 주사가능한 임플란트이다. 일부 양태에서, 개시내용은 본원에 개시된 조성물 중 임의의 하나를 포함하는 주사가능한 임플란트에 관한 것이다. 일부 양태에서, 주사 가능한 임플란트는 피부 밑, 피내, 피하, 근육내, 근육하, 치은내 주사를 위한 것이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 조성물 중 임의의 하나를 포함하는 사전-충전(pre-filled)된 주사기에 관한 것이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 조성물 중 임의의 하나를 포함하는 사전-충전된 바이알에 관한 것이다.
일부 양태에서, 키트는 본원에 개시된 조성물 중 임의의 하나를 포함하는 사전-충전된 주사기를 포함한다. 일부 양태에서, 키트는 본원에 개시된 조성물 중 임의의 하나를 포함하는 사전-충전된 바이알, 주사기, 및 하나 이상의 피하주사용 바늘을 포함한다. 일부 경우에 키트는 주사 부위에 투여하기 위한 항균성 조성물을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 방법을 실행하는데 사용하기 위한 키트가 고려된다. 일부 양태에서, 키트는 본원에 기재된 방법을 수행하기에 충분한 모든 용액, 완충액, 화합물, 용기 및/또는 설명서를 포함한다.
일부 양태에서, 조성물은 소듐 클로라이드를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 조성물은 0.9% w/v의 소듐 클로라이드 농도를 보인다. 일부 양태에서, 조성물은 포스페이트 완충액을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 일부 양태에서 조성물은 소듐 클로라이드, 포스페이트 완충액, 및 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 조성물은 하나 이상의 밀도 향상제를 포함한다. 일부 양태에서, 밀도 향상제는 소르비톨, 만니톨, 및 프럭토스로부터 선택될 수 있다.
일부 양태에서, 조성물은 완충제를 포함한다. 완충제는 용액이 희석 또는 산 또는 염기의 소량 참가의 결과로 인한 pH의 변화에 저항하도록 하기위해 용액에 첨가되는 화학적 화합물(chemical compound) 또는 화합물(compounds)이다. 유효한 완충 시스템은 크고 대략 동일한 농도의 짝산-염기쌍(또는 완충제)을 함유하는 용액을 이용한다. 본원에 이용된 완충제는 포스페이트 및 시트레이트의 염(짝산 및/또는 염기)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 약학적으로 허용되는 임의의 그러한 화학적 화합물(들)일 수 있다. 일부 양태에서, 완충제는 포스페이트 완충 생리식염수(PBS) 또는 대안적인 포스페이트 완충액을 포함한다.
일부 양태에서, 조성물은 무균이다. 일부 양태에서, 조성물은 멸균이다. 일부 양태에서, 조성물은 여과 멸균, 열 멸균 또는 방사선 멸균을 통해 멸균된다. 일부 양태에서, 조성물의 성분은 전체 조성물을 혼합하거나 형성하기 전에 멸균되고, 따라서 조성물을 형성하기 전에 멸균된 둘 이상의 성분을 포함하는 조성물을 야기한다.
일부 양태에서, GAG는 1.5 MDa 미만의 분자량을 갖지 않는다. 일부 양태에서, GAG는 1.4 MDa 미만의 분자량을 갖지 않는다. 일부 양태에서, GAG는 1.3 MDa 미만의 분자량을 갖지 않는다. 일부 양태에서, GAG는 1.2 MDa 미만의 분자량을 갖지 않는다. 일부 양태에서, GAG는 1.1 MDa 미만의 분자량을 갖지 않는다. 일부 양태에서, GAG는 1.0 MDa 미만의 분자량을 갖지 않는다. 일부 양태에서, GAG는 0.9 MDa 미만의 분자량을 갖지 않는다. 일부 양태에서, GAG는 0.8 MDa 미만의 분자량을 갖지 않는다. 일부 양태에서, GAG는 0.7 MDa 미만의 분자량을 갖지 않는다.
일부 양태에서, 하이드로겔은 글리코사미노글리칸의 가교결합-후 분해를 거치지 않는다. 일부 양태에서, 하이드로겔은 가교결합-후 주위 분해의 대상이다; 하지만 하이드로겔은 Cfinal/2 값 보다 낮은 Cmin 값을 보이지 않는다. 일부 양태에서, 하이드로겔은 하이드로겔의 Cfinal/2 보다 큰 Cmin 값을 보인다.
본 발명의 다른 양태 및 바람직한 구현예는 본 발명의 다음의 상세한 개시내용 및 첨부된 청구범위로부터 분명해질 것이다.
Ⅱ.
하이드로겔의 사용 방법
일부 양태에서, 본 개시내용은 수복 또는 에스테틱 피부과 치료를 수행하는 방법을 포함한다. 일부 양태에서, 수복 또는 에스테틱 피부과 치료는 본원에 개시된 조성물로 대상체를 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 주사는 피부 밑, 피내, 피하, 근육내, 근육하 또는 치은내 주사이다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 방법은 잇몸 퇴축의 결과로서 잇몸을 충전하기 위한 치은내 주사에 관한 것이다. 일부 양태에서, 방법은 구강의 하나 이상의 조직에 조성물을 주사하는 것에 관한 것이다.
일부 양태에서, 주사는 진피 충전, 신체 윤곽형성, 안면 윤곽형성 및 치은 충전을 위한 것이다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 조성물의 주사는 진피 충전을 위한 것이다. 일부 양태에서, 진피 충전의 방법은 피부 균열을 충전하기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 진피 충전의 방법은 얼굴, 목, 손, 발, 무릎 및 팔꿈치의 잔주름을 충전하기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 진피 충전의 방법은 얼굴, 목, 손, 발, 무릎 및 팔꿈치의 잔주름살을 충전하기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 피부 충전의 방법은 얼굴, 목, 손, 발, 무릎 및 팔꿈치의 잔주름을 충전하기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 진피 충전의 방법은 흉터를 충전하기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 진피 충전의 방법은 함몰된 흉터를 충전하기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 진피 충전의 방법은 비후성 흉터를 충전하기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 진피 충전의 방법은 켈로이드 흉터를 충전하기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 진피 충전의 방법은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 걸린 사람의 안면 지방 손실(지방위축)의 징후를 회복 및/또는 교정하기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 피부 충전의 방법은 손등 또는 발등에 조성물을 주사하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 진피 충전의 방법은 약화된 성대를 강화하기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 진피 충전의 방법은 연령, 질병 또는 부상의 결과로 신체의 일부에 손실된 부피를 회복시키기 위해 조성물을 주사하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 안면 윤곽형성의 방법은 얼굴 윤곽을 수정하기 위해 얼굴에 조성물을 주입하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 안면 윤곽형성의 방법은 입술의 크기 및/또는 모양을 확대하기 위해 입술에 조성물을 주사하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 안면 윤곽형성의 방법은 안면 대칭을 증가시키기 위해 안면에 조성물을 주입하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 안면 윤곽형성의 방법은 얼굴의 형태를 타원형, 원형, 정사각형, 삼각형, 역삼각형, 직사각형, 또는 장방형으로 변화시키기 위해 조성물을 주입하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 안면 윤곽형성의 방법은 얼굴의 전체 폭을 증가시키기 위해 조성물을 주입하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 안면 윤곽형성의 방법은 얼굴의 전체 길이를 증가시키기 위해 조성물을 주입하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 안면 윤곽형성의 방법은 이마 및/또는 광대뼈 폭을 증가시키기 위해 얼굴에 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 안면 윤곽형성의 방법은 턱선의 길이를 증가시키기 위해 얼굴에 조성물을 주사하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 안면 윤곽형성의 방법은 턱의 크기 및/또는 모양을 변화시키기 위해 얼굴에 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 안면 윤곽형성의 방법은 이마의 크기 및/또는 모양을 변화시키기 위해 얼굴에 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 안면 윤곽형성의 방법은 뺨의 크기 및/또는 모양을 변화시키기 위해 얼굴에 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 안면 윤곽형성의 방법은 눈썹의 크기 및/또는 모양을 변화시키기 위해 얼굴에 조성물을 주사하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 안면 윤곽 형성의 방법은 하악후퇴증과 관련된 외양을 수정하기 위해 안면에 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 안면 윤곽형성의 방법은 턱나옴증과 관련된 외양을 수정하기 위해 안면에 조성물을 주사하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 신체 윤곽형성의 방법은 신체의 다양한 양태의 크기 및 모양을 수정하기 위해 신체에 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 신체 윤곽형성의 방법은 대칭을 증가시키기 위해 신체의 양태의 크기 및 모양을 수정하기 위해 신체에 조성물을 주사하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 신체 윤곽형성의 방법은 유방, 엉덩이, 천골, 사타구니, 허리께, 복부, 흉부, 발, 다리, 무릎, 슬와, 허벅지, 팔, 손, 팔꿈치 및/또는 팔꿈치 앞의 크기 및 모양을 수정하기 위해 신체에 조성물을 주사하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 신체 윤곽형성의 방법은 오목한 기형을 충전하기 위해 신체에 조성물을 주사하는 것을 포함한다. 일부 양태에서 오목한 기형은 나이, 질병, 부상 또는 소인(predisposition)의 결과이다. 일부 양태에서, 신체 윤곽형성의 방법은 셀룰라이트의 출현을 감소시키기 위해 신체에 조성물을 주사하는 것을 포함한다.
실시예
실시예 1
고분자량 하이드로겔 생산
실시예 1은 본원에 기재된 고분자량 GAG 하이드로겔을 만들기 위한 일반적인 과정을 제공한다.
히알루론산(HA) 및 디아미노 트레할로스(DATH)의 용액 및 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드(DMTMM)를 혼합하여 가교결합한다. 가교결합 과정 후 겔을 나누어 정해진 농도로 희석한다. 그 후, 겔을 대략 24 시간 동안 대략 70 ℃로 가열한다. 그런 다음 겔을 입자 크기 감소(PSR) 및 침전을 거치게 한 다음 세척하고 분말로 건조한다. 그런 다음 겔 분말을 적합한 완충액에 혼합하고 겔이 부풀어 오른다; 그런 다음 겔을 오토클레이브한다.
표 1: 도 1에 해당하는 하이드로겔 조성물.
겔 함량은 90 ℃의 열분해 조건 하에서 분석되었고 70 시간이 조금 넘는 시간 동안 평가되었다(도 1). 겔 함량 값은 비교의 용이성을 위해 정규화되었으며, 이는 도 1의 y-축에서 "NormGelC (%)"로 도시된다. 데이터는 고분자량 HA가 더 낮은 분자량 HA로부터 만들어진 겔과 비교하여 열분해 조건 하에서 더 높은 정도의 겔 함량을 유지하는 겔을 제공함을 가리킨다.
실시예 2
고분자량(HMW) 및 저분자량(LMW) 히알루론산(HA) 하이드로겔 제조 및 평가
HMW 및 LMW HA의 가교결합을 위한 일반적인 절차
각각의 DMTMM 및 DATH 가교제 원액(stock solution)을 물에서 새로 제조하였다. 원하는 부피의 DMTMM(mol% DATH x 8.5) 및 DATH(표 1을 참조하라) 스톡 용액을 각각 물에 첨가하여 반응 용액을 제조하였다. 반응 용액을 혼합하고 반응 용기에 사전-가중된(pre-weighted) HA (0.4 MDa 또는 2.1 MDa)에 직접 첨가하였다. 혼합물을 3 분 동안 광범위하게 혼합하고 인큐베이션하였다. 24 ± 2 시간 후, 얻어진 재료를 1 mm 철망을 통해 압착했다. 겔을 3x315 μm 필터를 사용하는 입자 크기 감소(PSR)를 거치게 하기 전에 재료를 70 ℃에서 24 ± 2 시간 동안 균질화한 다음 EtOH를 첨가하여 침전시켰다. 얻어진 분말을 진공하에 밤새 건조시키고 중성 pH에서 7 mM 포스페이트, 0.7% NaCl 및 3 mg/g Lido-HCl에서 재구성하였다. 겔을 주사기에 충전한 뒤에 오토클레이브하였다.
표 2: 반응 조건 및 얻어진 겔 성질.
겔을 24시간 또는 48시간 동안 수조에서 90 ℃에서 밀폐된 유리 바이알에서 인큐베이션하였다. 주어진 시간에, 샘플을 실온으로 냉각하고 겔을 분석하였다. 도 2 내지 4 를 참조하라.
도 2는 표 2의 샘플 2-1 및 2-2에 해당하는 겔 함량(GelC%)을 도시한다. 도 3은 표 2의 샘플 2-3 및 2-4에 해당하는 겔 함량(GelC%)을 도시한다 . 도 4는 표 2의 샘플 2-5 및 2-6에 해당하는 겔 함량(GelC%)을 도시한다 . 도 5는 표 2의 샘플 2-7 및 2-8에 해당하는 겔 함량(GelC%)을 도시한다.
HMW 겔에서 MW
app
을 결정하기 위한 일반적인 절차
사전-가중된 HA (2.1 MDa)를 반응 용기에서 물과 혼합하였다. 혼합물을 3 분 동안 광범위하게 혼합하고 주위 온도에서 인큐베이션하였다. 24 시간 후, 용액을 물로 희석하고, NaCl (s)을 첨가하고 (최종 농도 0.9%), 얻어진 재료를 70 ℃에서 인큐베이션하였다. 24 시간 동안 인큐베이션한 후, 용액을 주사기에 충전했다. 샘플 2-10에 대한 주사기는 그 뒤에 오토클레이브한 반면 샘플 2-9에 대한 주사기는 그렇지 않았다. 용액의 Mw는 SEC-MALLS에 의해 결정되었다.
표 3: 반응 조건 및 얻어진 겔 성질.
* * * * *
본원에 예시적으로 기재된 방법은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재에서 적합하게 실행될 수 있다. 따라서, 예를 들어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", “함유하는(containing)" 등의 용어는 제한 없이 포괄적으로 읽혀야 한다. 더불어, 본원에 이용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로 사용되었으며, 이러한 용어 및 표현의 사용은 보여지고 기재된 특징의 임의의 등가물 또는 이의 일부분을 배제하려는 의도는 없다. 청구된 개시내용의 범위 내에서 다양한 수정이 가능하다는 것이 인식된다. 따라서, 비록 본 개시내용이 바람직한 실시예 및 선택적인 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 구현된 개시 내용의 수정 및 변형은 당업자에 의해 의지될 수 있고, 그러한 수정 및 변형은 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
본 개시내용은 본원에 폭넓게 그리고 일반적으로 기재되었다. 일반 개시내용에 속하는 보다 좁은 종(species) 및 아속의(subgeneric) 그룹 각각은 또한 방법의 일부를 형성한다. 여기에는 삭제된 자료가 본원에 구체적으로 인용되었는지 여부에 관계없이 속(genus)에서 임의의 주제를 제거하는 단서 또는 부정적인 제한이 있는 방법에 대한 일반적인 설명이 포함된다. 본 기술은 본 기술의 개별 양태의 단일 예시로서 의도된 이 출원에 기재된 특정 구현예의 관점에서 제한되지 않는다. 본 기술의 많은 수정 및 변형이 그 정신 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있으며, 이는 당업자에게 명백할 것이다. 본원에 열거된 것에 더하여, 본 기술의 범위 내에서 기능적으로 동등한 방법 및 장치는 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정 및 변형은 본 기술의 범위에 속하는 것으로 의도된다. 본 기술은 물론 다양할 수 있는 특정 방법, 시약, 화합물 조성물 또는 생물학적 시스템으로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본원에서 사용된 용어는 단지 특정한 구현예를 설명하기 위한 목적이며, 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
당업자는 본 개시내용이 목적을 완수하고 언급된 목표 및 이점 뿐만 아니라 본원에 내재된 목표 및 이점도 얻을 수 있도록 잘 조정된다는 것을 쉽게 인식할 것이다. 본원에 수정 및 다른 용도는 당업자에게 발생할 것이다. 이러한 수정은 본 개시내용의 정신 내에서 망라되고 본 개시내용의 비-제한적인 구현예를 제시하는 청구범위에 의해 정의된다.
게다가, 개시내용의 특징 또는 양태가 마쿠쉬(Markush) 그룹의 관점에서 기재되는 경우, 당업자는 개시내용이 마쿠쉬(Markush) 그룹의 임의의 개별 멤버 또는 멤버의 하위그룹의 관점에서도 기재된다는 것을 인식할 것이다.
본원에 인용된 모든 참조, 기사, 간행물, 특허, 특허 간행물 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 포함된다.
하지만, 본원에 인용된 참조, 기사, 간행물, 특허, 특허 간행물 및 특허 출원에 대한 언급은 그들이 타당한 선행 기술을 구성하거나 전 세계의 임의의 국가에서 일반적인 상식의 일부를 형성한다는 인정 또는 임의의 제안 형식이 아니며 그렇게 받아들여서도 안 된다.
Claims (23)
- 가교결합된 글리코사미노글라칸 (GAG) 분자를 포함하는 하이드로겔의 제조 방법으로서, 적어도 1.5 MDa의 분자량을 갖는 GAG를 가교제로 가교결합하여 아마이드 결합에 의해 가교결합된 글리코사미노글라칸 하이드로겔을 얻는 단계를 포함하며, 상기 GAG의 농도는 2% 내지 10% (w/w) 사이이고, 가교제 대 GAG의 몰비는 2% 이하인, 방법.
- 제1항에 있어서,
만약 상기 GAG 농도가 1% 내지 4.5% (w/w) 사이라면, 가교제의 농도는 GAG 이당류당 0.8 내지 2 mol% 사이이고;
만약 상기 GAG 농도가 4.6% 내지 5.9% (w/w) 사이라면, 가교제의 농도는 GAG 이당류당 0.5 내지 0.8 mol% 사이이고;
만약 상기 GAG 농도가 6% 내지 12% (w/w) 사이라면, 가교제의 농도는 GAG 이당류당 0.3 내지 0.5 mol% 사이인, 하이드로겔의 제조 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 가교제는 이-(di-) 또는 다친핵체(multinucleophile) 작용성 가교제인, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 이- 또는 다친핵체 작용성 가교제는 지방족 또는 방향족 디아미노 유도체, 펩티드, 또는 펩티드 서열인, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 이- 또는 다친핵체 작용성 가교제는 이-(di-), 삼-(tri-), 사-(tetra-) 및 올리고당류로 이루어진 기(group)로부터 선택되는 스페이서기를 포함하는, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 이- 또는 다친핵체 작용성 가교제는 디아미노트레할로스 (DATH)인, 방법.
- 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가교결합은:
(1) 글리코사미노글리칸 (GAG) 분자의 용액을 제공하는 단계;
(2) 커플링제로 글라코사미노글라칸 분자 상의 카르복실기를 활성하여 활성화된 글리코사미노글리칸 분자를 형성하는 단계;
(3) 이- 또는 다친행체 작용성 가교제를 사용하여 활성화된 카르복실기를 통해 활성화된 글리코사미노글리칸 (GAG) 분자를 가교결합하여 아마이드 결합에 의해 가교결합된 글리코사미노글리칸 하이드로겔을 얻는 단계를 포함하는 방법. - 제7항에 있어서, 상기 커플링제는 트리아진-기반의 커플링제, 예컨대 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 (DMTMM)인, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가교결합은 pH 5.0 내지 9.0, 바람직하게는 pH 6.0 내지 8.0에서 수행되는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가교결합된 하이드로겔을 10 내지 45 mg/mL의 최종 글리코사미노글리칸 (GAG) 농도로 제형화하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가교결합된 하이드로겔을 멸균하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글라코사미노글리칸 (GAG)은 히알루론산 (HA)인, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GAG는 1.5 내지 10 MDa, 바람직하게는 1.5 내지 3.5 MDa의 분자량을 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GAG의 농도는 3 내지 5% (w/w) 사이인, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가교제 대 GAG의 몰비는 0.9 내지 1.1% 사이인, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GAG는 1.5 내지 3.5 MDa의 몰질량을 갖는 히알루로산 (HA)이고, 상기 가교제는 디아미노트레할로스 (DATH)이고, 추가로 상기 HA의 농도는 3 내지 5% (w/w) 사이이고 DATH 대 HA의 몰비는 0.9 내지 1.1% 사이인, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻어진 하이드로겔 생성물.
- 팽윤성 중합체로서 클리코사미노글리칸 (GAG) 분자를 포함하는 하이드로겔 생성물로서, 상기 글리코사미노글리칸 분자는 아마이드 결합에 의해 가교결합되고, 가교결합된 글리코사미노글리칸 분자의 겉보기 분자량은 (Mwapp)은 1.0 MDa 초과이고; 팽윤성 중합체 (NormGelC)의 열안정성은 24시간 후 80% 초과인, 하이드로겔 생성물.
- 제18항에 있어서, 상기 글리코사미노글르칸 분자는 이-, 삼-, 사- 및 올리고당류로 이루어진 기로부터 선택되는 스페이서기를 포함하는 가교결합을 통해 공유결합으로 가교결합된, 하이드로겔 생성물.
- 제19항에 있어서, 상기 스페이서기는 트레할로스인, 하이드로겔 생성물.
- 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글리코사미노글라칸(GAG)는 히알루론산(HA)인, 하이드로겔 생성물.
- 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드로겔 생성물은 멸균된 것인, 하이드로겔 생성물.
- 제18항 내지 제22항에 중 어느 한 항에 따른 하이드로겔 생성물을 피부에 투여하는 것을 포함하는, 피부를 미용적으로 치료하는 방법.
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