ITTS20010017A1 - Esteri polisaccaridici di acido retinoico. - Google Patents
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale avente per titolo:
ESTERI POLIS ACCARIDICI DI ACIDO RETINOICO
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si colloca nel campo degli esteri polisaccaridici dell’acido retinoico. L’invenzione comprende inoltre il processo per la loro preparazione. I composti possono essere usati in campo farmaceutico e cosmetico.
STATO DELLA TECNICA
Diversi polisaccaridi modificati sono stati descritti nell’arte nota. Essi sono ottenuti mediante modifica chimica di alcuni gruppi presenti sulla catena polisaccaridica, quali ad esempio i gruppi ossidrilici, i gruppi carbossilici, i gruppi amminici, con la formazione ad esempio di nuovi derivati esterei, ammidici. I campi di applicazioni sono molto vari e comprendono diversi settori industriali, quali ad esempio il settore alimentare, il settore delle vernici, il settore chimico-analitico, la cosmetica, il settore farmaceutico. In ambito farmaceutico, i polisaccaridi sono considerati composti adatti alla preparazione di composizioni farmaceutiche, di biomateriali, di sistemi a rilascio controllato di farmaci. Sono infatti estremamente ben tollerati dall’organismo, in quanto diversi polisaccaridi o loro oligomeri svolgono spesso dei ruoli biologici importanti. Quando i polisaccaridi vengono utilizzati per la preparazione di sistemi a rilascio controllato di molecole farmacologicamente attive essi possono essere sia presenti in miscela con dette molecole oppure possono essere legati covalentemente ad esse mediante, ad esempio, legami esterei o ammidici.
Oltre alla loro funzione come veicolanti, alcuni polisaccaridi hanno attività biologica propria, e alcuni possono essere costituenti stessi dell’organismo: ad esempio le eparine sono agenti anticoagulanti; lo ialuronano, è il componente principale dell’ umor vitreo e del liquido sinoviale, ed è inoltre comunemente utilizzato nella pratica clinica per il trattamento dell’osteoartrosi e delle artropatie. Un altro polisaccaride, lo scleroglucano viene usato nel trattamento di alcuni tumori o in associazione ad altri farmaci in trattamenti immunostimolanti. Diversi polisaccaridi solfati di origine batterica risultano efficaci nel trattamento dell’artrite reumatoide, delle retiniti e della psoriasi. Alcuni polisaccaridi presentano inoltre la capacità di riconoscere recettori cellulari. Ciò rende il loro utilizzo particolarmente interessante quando sia necessario o auspicabile un rilascio del farmaco in specifici distretti.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Costituisce l’oggetto della presente invenzione una nuova classe di esteri polisaccaridici dell’acido retinoico, dove i gruppi ossidrilici delle unità monosaccaridiche del polisaccaride sono parzialmente o totalmente esterificati con l’acido retinoico.
L’esterificazione tra l’acido retinoico ed il polisaccaride avviene tra il gruppo carbossilico dell’acido retinoico e i gruppi ossidrilici delle unità monosaccaridiche del polisaccaride. Essa può coinvolgere solamente i gruppi ossidrilici primari, oppure i gruppi ossidrilici secondari, oppure sia i gruppi ossidrilici primari che i gruppi ossidrilici secondari.
Il grado di esterificazione di questi esteri polisaccaridici varia da 1x1O<-6 >a 0.3, più preferibilmente da 0.2 a 0.02. Il termine grado di sostituzione (DS) indica il numero di moli di acido retinoico per moli di polisaccaride.
L’acido retinoico ovvero l’acido 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-l-cicloesen-lil)-2,4,6,8-nonatetraenoico, nella sua forma naturale presenta tutti i doppi legami in forma trans (tutto-trans). Il termine acido retinoico usato nella presente invenzione comprende tutte le forme isomeriche possibili, quindi oltre all’isomero trans anche le altre possibili forme cis-trans sono incluse. Si può prevedere 1’esistenza di quattro stereoisomeri non impediti; i doppi legami cis su C1 e su C7 sono proibiti a seguito di impedimento sierico, ne segue che l’isomeria geometrica può manifestarsi solo a livello dei legami C13 e C9. Quindi gli isomeri non impediti sono: acido tutto-irans-retinoico, acido 13-cis-7 ,9 , 11 -tri- trans -retinoico (anche chiamato acido 13-mono-ci-7,9,1 1-tri-frans-retinoico), acido 9- cis-1 1 , 13 -tri-trani -retinoico (anche chiamato acido 9-mono-cii-7,ll,13-tri-trans-retinoico), acido 9,13-di-ci-7,1 l-di-trans-retinoico. Le forme preferite per la preparazione dei composti dell’invenzione sono l’acido tutto-trans-retinoico e l’acido 13-ci-7,9,l 1-tri-irans-retinoico. L’acido retinoico e più in generale i retinoidi svolgono funzioni biologiche essenziali nell’organismo, in particolare è noto il ruolo nella visione, nello sviluppo embrionale, nel mantenimento di uno stato normale e sano della pelle.
Il polisaccaride utilizzato nella preparazione degli esteri secondo la presente invenzione è un polisaccaride di origine naturale. I polisaccaridi possono essere isolati da fonti naturali, quali ad esempio da fonti animali, tra cui anche dall’uomo, da vegetali, da microorganismi. Essi hanno preferibilmente peso molecolare medio pesato (MW, determinazione mediante HPSEC e/o accoppiata con un rivelatore di dimensione, ad esempio diffusione della luce) compreso tra 8000 e 3000000. Per l’ottenimento dei derivati in oggetto sono preferiti i polisaccaridi aventi peso molecolare medio pesato compreso tra 30000 e 1500000.
I polisaccaridi possono avere una struttura lineare o ramificata. Il polisaccaride si dice ramificato quando la catena principale polisaccaridica contiene delle catene laterali costituite da una o più unità monosaccaridiche o oligosaccaridiche. I polisaccaridi sono costituiti da unità monosaccaridiche quali: D-glucosio, D-xilosio, D-arabinosio, D- e L-mannosio, D-galattosio, L-fucosio, D-fruttosio, L-ramnosio, acido D-glucuronico, acido D-mannuronico, acido L-guluronico, acido L-iduronico, acido D-galatturonico, N-acetil-D-glucosammina, N-acetil-D-galattosammina, 3,6-anidro-D-galattosio, 3,6-anidro-L-galattosio, 2-ammino-2-desossi-D-glucosio. Tali monosaccaridi possono inoltre contenere gruppi solfato o acetili o succinili. Nella catena polisaccaridica principale le unità monosaccaridiche sono legate tramite legami β-(1→3), β-(1— >2), β-(1→4), α-(1— >3), α-(1— >4), α-(1— >6); la configurazione β è la preferita. Le catene laterali sono preferibilmente costituite da unità monosaccaridiche legate tramite legami β-(1→2), β-(1 — >3), β-(1 — >4), β-(1— >6), β-(1 — >4), β-(1→6), ancora più preferibilmente β-(1→6).
Quando il polisaccaride è neutro esso è preferibilmente scelto tra i glucani (polisaccaridi del glucosio) isolati da funghi, piante, alghe, batteri, lieviti. Detti polisaccaridi possono essere lineari o ramificati. Tra essi sono preferiti i β-(1→3)-D-glucan (di seguito chiamati β-D-glucani), che sono polisaccaridi costituiti da residui di β-(1— >3)-D-glucosio. Esempi preferiti sono: scleroglucano, lentinano, schizofillano, pachimarano, laminarano e curdlano.
Tra i polisaccaridi anionici, possono venire vantaggiosamente utilizzati i polisaccaridi carbossilati o i loro sali tra cui ad esempio lo ialuronano, costituito dall’unità ripetitiva: (1→3)- β-Ν-acetil-D-glucosamina - (1→4)-β-acido D-glucuronico.
I polisaccaridi anionici rilevanti per la preparazione degli esteri dell’invenzione possono essere salificati con cationi di metalli alcalini o alcalino terrosi, preferibilmente Na e K, o con cationi contenenti azoto, preferibilmente alchilammonici aventi l’alchile a 1-5 atomi di carbonio. Detti polisaccaridi carbossilati possono anche essere usati nelle forme esterificate al carbossile con alcoli della serie alifatica, alchilalifatica, cicloalifatica, eterociclici.
Un’altra classe di polisaccaridi anionici è quella dei polisaccaridi solfati, quali ad esempio le eparine o il condroitin-solfato o il dermatan-solfato. Altri polisaccaridi naturali solfati interessanti per l'ottenimento dei prodotti secondo la presente invenzione appartengono alla classe dei polisaccaridi isolabili da un'alga marina, quali la Grateloupia doryphora o la G.fìlicina, della famiglia delle Grateloupiaceae, descritti in W098/23648. Possono venire utilizzati anche i polisaccaridi solfati isolabili da altre alghe delle famiglie delle Grateloupiaceae o Codiaceae o da microorganismi.
Possono infine, venire impiegati i polisaccaridi naturali neutri o anionici derivatizzati con molecole contenenti gruppi salificati con gruppi solfato, fosfato, carbossilato.
Quando i gruppi ossidrilici delle unità monosaccaridiche del polisaccaride sono parzialmente esterificati con l’acido retinoico, i gruppi ossidrilici liberi ovvero i gruppi ossidrilici non esterificati delle unità monosaccaridiche possono essere ulteriormente sostituiti, mediante esterificazione con acidi carbossilici con 1-6 atomi di carbonio, quali ad esempio l’acido acetico, l’acido propionico, l’acido butanoico. Tra questi l’acido butanoico è il preferito.
Costituisce un ulteriore aspetto dell’invenzione il processo di preparazione degli esteri dell’invenzione che utilizza i polisaccaridi descritti sopra. Il processo consente la formazione del legame estereo tra il gruppo acido dell’acido retinoico ed i gruppi ossidrili delle unità monosaccaridiche del polisaccaride. La reazione può avvenire sul gruppo acido tal quale o su una sua forma reattiva; può avvenire sui gruppi ossidrilici tal quali o su una loro forma attivata.
Quando l’acido retinoico viene usato in forma reattiva, una possibile preparazione può essere ottenuta mediante attivazione del gruppo acido con formazione di anidridi, di esteri (con alcooli che possono essere gruppi uscenti, come ad esempio CF3CH2O), di alogenuri acilici (con ad esempio acido cloridrico, N-alosuccinammide, tri- o penta-alogenuro di fosforo). Una delle realizzazioni preferite della presente invenzione prevede la preparazione dell’alogenuro acilico dell’acido retinoico che viene eseguita mediante alogenazione dell’acido retinoico in presenza di un agente alogenante, ad es. l’ossalil alogenuro, in presenza di un solvente organico o di miscele di solventi organici, a temperatura ambiente per un periodo di tempo compreso tra 5-30 minuti. I solventi preferiti sono N,N-dimetilformammide, Ν,Ν-dimetilacetammide, N-metilpirrolidone, eventualmente in miscela con altri solventi quali ad esempio etere etilico. Un ulteriore forma reattiva dell’acido retinoico è rappresentata da un addotto tra acido retinoico ed un agente condensante, che si ottiene a seguito di mescolamento dell’acido retinoico in solvente organico, ad esempio dimetilsolfossido, N-metilpirrolidone, N-metilformammide, con un agente condensante scelto tra dicicloesilcarbodiimmide, alogenuro di N-metil-2-alo-piridinio, alogenuro di 2-alo-piridinio.
Quando la reazione di esterificazione avviene sui gruppi ossidrilici delle unità monosaccaridiche del polisaccaridide in forma attivata, con il termine attivazione dei gruppi si intende sia l’attivazione selettiva che l’attivazione non selettiva. L’attivazione selettiva si differenzia dalla non selettiva in quanto la prima coinvolge esclusivamente i gruppi ossidrilici primari delle unità monosaccaridiche oppure esclusivamente quelli secondari, mentre la non selettiva coinvolge contemporaneamente sia i gruppi ossidrilici primari che quelli secondari.
L’attivazione non selettiva dei gruppi ossidrilici delle unità monosaccaridiche del polisaccaride è una procedura che consente di rendere più reattivi detti gruppi. Essa può essere ottenuta mediante l’introduzione di gruppi uscenti, quali ad esempio acidi trifluorosolfonici, acido metansolfonico, acido p-toluensolfonico, derivati dell’ acido formico o dell’acido carbonico. In alternativa, l’attivazione può essere condotta mediante la formazione di sali, alcolati, che aumentano la nucleofìlicità dell’ossigeno ossidrilico. In una realizzazione preferita dell’invenzione l’attivazione viene eseguita mediante la formazione di alcolati. Il polisaccaride così attivato viene sospeso in un idoneo solvente organico o miscela di solventi organici, ove detto solvente è scelto preferibilmente tra Ν,Ν-dimetilformammide, dimetilsolfossido, N-metilpirrolidone. Si lascia sotto costante agitazione per alcune ore (1-5 ore) prima di eseguire la reazione di esterificazione con l’acido retinoico o una sua forma reattiva. L’utilizzo di questa forma attivata non selettiva consente l’ottenimento dei prodotti finali di esterificazione caratterizzati dal fatto che i gruppi ossidrilici delle unità monosaccaridiche del polisaccaride esterificati con l’acido retinoico sono sia i gruppi ossidrilici primari che quelli secondari. La procedura di attivazione preferita secondo l’invenzione è l’attivazione selettiva a livello del gruppo ossidrilico primario. Il processo preferito per eseguire l’attivazione selettiva comprende i seguenti passaggi: sospensione del polisaccaride in solvente organico sotto agitazione per 1-5 ore a 25-100°C, aggiunta di un agente alogenante alla temperatura che viene fatta variare tra -20°C e 100°C sotto costante agitazione per 1-20 ore ed eventuale alcalinizzazione della miscela di reazione ad un pH compreso tra 9-1 1. Al termine della reazione la miscela viene neutralizzata ed il polisaccaride così attivato viene recuperato secondo le procedure classiche. L’agente alogenante è scelto nel gruppo che consiste in: metansolfonilbromuro, metansolfonilcloruro, p-toluensolfonilbromuro, ptoluensolfonil cloruro, tionilcloruro, tionilbromuro; in alternativa si può usare l’ossalil bromuro, ossalil cloruro, fosgene, bis-triclorometilcarbonato anche in opportuna miscela secondo l’arte. Gli agenti preferiti sono scelti tra metansulfonilbromuro o metansolfonilcloruro. I solventi che possono essere usati sono i solventi aprotici quali dialchilsolfossido, dialchilcarbossammidi, in particolare C1-C6-dialchilsolfossidi, come ad esempio dimetilsolfossido, e C1-C6 dialchilammidi di acidi C1-C6 alifatici, come ad esempio Ν,Ν-dimetilformammide, Ν,Ν-dietilformammide, N,N-dimetilacetammide, Ν,Ν-dietilacetammide. I solventi preferiti sono N,N-dimetilformammide, dimetilsolfossido, N-metilpirrolidone.
Se il polisaccaride che viene attivato è anionico, si possono usare sia la sua forma acida libera che la sua forma salificata, oppure una forma esterificata al carbossile. Si preferisce la forma salificata. Ulteriori dettagli sul processo di attivazione mediante alogenazione sono riportati in WO 99/18133.
L’utilizzo di questo polisaccaride in forma attivata selettivamente consente l ottenimento dei prodotti finali di esterificazione caratterizzati dal fatto che i gruppi ossidrilici delle unità monosaccaridiche del polisaccaride esterificati con l’acido retinoico sono i gruppi ossidrilici primari.
Il passaggio di formazione del legame estereo tra il gruppo acido dell’acido retinoico o una sua forma reattiva ed i gruppi ossidrili delle unità monosaccaridiche del polisaccaride o una loro forma attivata avviene per aggiunta della soluzione di polisaccaride alla soluzione di acido retinoico sotto agitazione meccanica. Si procede per 5-20 ore e si recupera quindi il prodotto secondo le metodiche classiche. La metodica preferita prevede la precipitazione del prodotto dalla soluzione, il recupero del prodotto solido, l’eliminazione del solvente, l’essiccazione del prodotto.
Gli esteri polisaccaridici dell’acido retinoico dell’invenzione possono essere usati in campo farmaceutico e cosmetico. I prodotti esteri polisaccaridici di acido retinoico dell’invenzione consentono di superare gli svantaggi dell’acido retinoico, soprattutto quelli legati alla elevata tossicità e instabilità del principio attivo. E’ noto infatti che l’acido retinoico e i retinoidi usati a dosi terapeutiche in applicazioni topiche causano irritazioni alla pelle che rendono difficile e limitano notevolmente il trattamento terapeutico. Il carattere lipofilo di questo principio attivo rende inoltre diffìcile la preparazione di formulazioni farmaceutiche in particolare quelle per uso diverso da quello topico. Questi nuovi derivati polisaccaridici contenenenti l’acido retinoico presentano maggiore stabilità e minore tossicità del principio attivo tal quale e sono idonei alla preparazione di formulazioni di diverso tipo. Detti derivati possono quindi essere usati nella preparazione di medicamenti, in quanto essi consentono un miglioramento di diversi parametri istologici, quali ad esempio l’ispessimento
dell’ epidermide incluso lo strato granuloso, un aumento dello spessore delle “rete ridges” e del numero di papille del derma, una graduale sostituzione della elastina depositata a seguito dell’ invecchiamento con collagene e peptidoglicani, una normalizzazione della funzione dei melanociti, un aumento dei fibroblasti. I composti sono quindi particolarmente utili in dermatologia, nel trattamento di patologie della pelle, tra cui ad esempio la psoriasi, e nel trattamento di patologie dovute all’invecchiamento della pelle. E’ stato osservato inoltre, che i composti dell’invenzione inducono il differenziamento di cellule tumorali. Essi quindi offrono una potenziale alternativa ai trattamenti convenzionali citotossici. Essi sono quindi di interesse nel trattamento di lesioni epiteliali precancerose e di tumori, tra cui in particolare tumori epiteliali quali ad esempio tumori della mammella, della cervice, della prostata, della vescica, del colon, dell’esofago, dello stomaco, della laringe, della cavità orale. I composti risultano infine interessanti per il loro uso nel trattamento di malattie della vista, cardiovascolari, infiammatorie, neurodegenerative, polmonari.
Costituiscono quindi ulteriore oggetto dell’invenzione le composizioni farmaceutiche che contengono quale principio attivo gli esteri polisaccaridici dell’invenzione.
Ulteriore oggetto dell’invenzione è costituito dalla composizioni cosmetiche contenenti gli esteri polisaccaridici.
Le composizioni farmaceutiche sono adatte alla somministrazione per via sistemica e per via topica. Le composizioni cosmetiche sono adatte alla somministrazione topica. Quando sono in forma liquida, le composizioni possono essere in forma di soluzione o di sospensione, sia in mezzo acquoso che non-acquoso. Alternativamente, le composizioni possono inoltre essere formulate in forma solida, in cui il prodotto liofilizzato o essiccato viene disciolto o sospeso mediante aggiunta di solvente liquido idoneo immediatamente prima della somministrazione. Le composizioni in forma solida o semisolida sono inserti, gel, creme, schiume, pomate, granulati, polveri, compresse, capsule, confetti o microincapsulati. Altri tipi di preparazioni possono essere messe a punto mediante tecniche note all’esperto del settore.
A scopo illustrativo si riportano i seguenti esempi.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1 Metodo di determinazione del peso molecolare medio pesato (MW) di ialuronano
I peso molecolare medio pesato viene determinato mediante HP-SEC (High Performance Size Exclusion Chromatography). Le condizioni di analisi sono: Cromatografo: HPLC Jasco PU-880 con iniettore Rheodyne 9125. Colonne: TSK PWxl G6000+G5000+G3000 (TosoHaas) 300 mm x 7.8 mm ID, 13, 10, 6 μm particle size; Temperatura 40°C. Fase mobile: NaCl 0.15 M. Flusso: 0.8 ml/min. Detector: LALLS CMX-100 (TSP Chromatix), Po = 300-400 mV; Indice di rifrazione differenziale 410 (Waters), Sensibilità 128x; Temperatura 32°C. Volume iniettato: 100 μ1 .I prodotti vengono solubilizzati in 0.15 M NaCl alla concentrazione di ca. 1.0 mg/ml e vengono tenuti in agitazione per 12 ore. Le soluzioni vengono filtrate su un filtro a porosità di 0.45 μm (Millipore) e quindi inettate nel cromatografo. L’analisi consente la determinazione del MW (peso molecolare medio pesato), Mn (peso molecolare medio numerico), PI (polidispersità). Le concentrazioni delle soluzioni polisaccaridiche vengono verificate mediante l’integrale dell’indice di rifrazione. Lo ialuronano tetrabutilammonico viene analizzato dopo scambio ionico tra tetrabutilammonio e sodio, la determinazione del suo MW viene quindi fatto sul corrispondente sale di sodio.
Esempio 2. Estere di ialuronano con acido trans-retinoico
2. 1 Preparazione di ialuronano avente i gruppi ossidrilici attivati
250 mg di ialuronano tetrabutilammonico (il cui sale di sodio ha MW: 100000) vengono posti in un pallone a fondo sferico, si aggiungono 1.1 mL di una soluzione di tetrabutilammonio al 40%, si lascia sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente fino a completa solubilizzazione. La soluzione viene congelata e liofilizzata.
2.2 Preparazione della forma reattiva dell’acido retinoico.
605 mg di acido tutto-trans-retinoico vengono solubilizzati in 5 mL di N,N-dimetilformammide anidra in un pallone a tre colli, sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente, sotto flusso di azoto, al riparo dalla luce. A parte, in un pallone a tre colli, sono posti 3 mL di etere etilico, 300 μL di Ν,Ν-dimetilformammide anidra e 208 pL di ossalil cloruro, si lascia sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente sotto flusso di azoto per 15 minuti. Al solido così ottenuto si gocciola la soluzione di acido retinoico in Ν,Ν-dimetilformammide. Si conserva il sistema sotto agitazione magnetica, sotto flusso di azoto, al riparo dalla luce per 1 ora.
2.3 Preparazione dell’estere
In un pallone a fondo sferico, il campione polisaccaridico preparato (2.1) viene solubilizzato in 10 mL di Ν,Ν-dimetilformammide a temperatura ambiente, sotto agitazione magnetica per 4 ore. La soluzione così ottenuta viene addizionata, mediante imbuto gocciolatore, alla soluzione di acido retinoico preparata (2.2) con un flusso di 2 mL/minuto. La miscela di reazione viene lasciata a temperatura ambiente sotto agitazione magnetica, sotto flusso di azoto ed al riparo dalla luce per 16 ore. Successivamente la soluzione viene concentrata a pressione ridotta ed il prodotto precipitato con 5 volumi di acetone viene recuperato mediante filtrazione, lavato ripetutamente ed infine seccato. Si ottengono 90 mg di prodotto. Il prodotto è stato caratterizzato mediante spettroscopia di risonanza magnetica nucleare del protone (1H-NMR). Lo spettro presenta i segnali relativi ai protoni del polisaccaride e tutti i segnali riconducibili ai protoni dell’acido retinoico. Dalla valutazione dei Chemical shifts relativi ai segnali dell’acido retinoico, si conferma che l’acido retinoico ha mantenuto la forma isomerica tutto- trans. Dalla comparazione degli spettri di assorbimento UV al massimo di assorbanza a 355 nm di una soluzione standard di acido retinoico e di una soluzione a concentrazione nota del prodotto si determina che il grado di sostituzione è pari a 0.2.
Esempio 3. Estere di ialuronano con acido trans-retinoico
3.1 Preparazione di ialuronano avente i gruppi ossidrilici attivati
In un pallone a fondo sferico sono posti 250 mg di ialuronano tetrabutilammonico (il cui sale di sodio ha MW: 100000), si aggiungono 300 μΕ di una soluzione di tetrabutilammonio e 400 pL di N,N-dimetilformammide, si lascia sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente fino a completa solubilizzazione. La soluzione viene congelata e liofilizzata.
3.2 Preparazione della forma reattiva dell’acido retinoico.
242 mg di acido retinoico vengono solubilizzati in 2 mL di N,N-dimetilformammide anidra in un pallone a tre colli, sotto agitazione magnetica, a temperatura ambiente, sotto flusso di azoto, al riparo dalla luce per 3 ore. A parte, in un pallone a tre colli, sono posti 2 mL di etere etilico, 100 pL di Ν,Ν-dimetilformammide anidra e 83 pL di ossalil cloruro. Si lascia sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente sotto flusso di azoto per 15 minuti. Al solido così ottenuto si gocciola la soluzione di acido retinoico in Ν,Ν-dimetilformammide. Si conserva il sistema sotto agitazione magnetica, sotto flusso di azoto, al riparo dalla luce per 1 ora.
3.3 Preparazione dell’estere
In un pallone a fondo sferico, il campione polisaccaridico (3.1) viene solubilizzato in 14 mL di Ν,Ν-dimetilformammide a temperatura ambiente, sotto agitazione magnetica per 4 ore. La soluzione così ottenuta viene addizionata mediante imbuto gocciolatore alla soluzione di retinoico (3.2) con un flusso di 2 mL/minuto. La miscela di reazione viene lasciata a temperatura ambiente sotto agitazione magnetica, sotto flusso di azoto ed al riparo dalla luce per 16 ore. Successivamente la soluzione viene concentrata, il prodotto viene precipitato con 5 volumi di acetone, e quindi recuperato mediante filtrazione, lavato ripetutamente ed infine seccato. Si ottengono 10 mg di prodotto. Il prodotto è stato caratterizzato come descritto all’esempio 2. Il grado di sostituzione è 0.05.
Esempio 4. Estere di ialuronano con acido trans-retinoico
4.1 Preparazione di ialuronano avente i gruppi ossidrilici attivati
250 mg di ialuronano tetrabutilammonico (il cui sale di sodio ha MW: 100000) sono posti in un pallone a fondo sferico, si aggiungono 500 μL di una soluzione di tetrabutilammonio, si lascia sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente fino a completa solubilizzazione. La soluzione viene congelata liofilizzata.
4.2 Preparazione della forma reattiva dell’acido retinoico
121 mg di acido retinoico vengono solubilizzati in 3 mL di N,N-dimetilformammide anidra in un pallone a tre colli sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente, sotto flusso di azoto, al riparo dalla luce per 4 ore. A parte, in un pallone a tre colli, sono posti 2 mL di etere etilico, 100 pL di Ν,Ν-dimetilformammide anidra e 83 pL di ossalil cloruro. Si lascia sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente sotto flusso di azoto per 15 minuti. Al solido così ottenuto si gocciola la soluzione di acido retinoico in Ν,Ν-dimetilformammide. Si conserva il sistema sotto agitazione magnetica, sotto flusso di azoto, al riparo dalla luce per 1 ora.
4.3 Preparazione dell’estere
In un pallone a fondo sferico, il polisaccaride (4.1) viene solubilizzato in 10 mL di Ν,Ν-dimetilformammide a temperatura ambiente, sotto agitazione magnetica per 3 ore. La soluzione così ottenuta viene addizionata, mediante imbuto gocciolatore, alla soluzione di acido retinoico (4.2) con un flusso di 2 mL/minuto. La miscela di reazione viene lasciata a temperatura ambiente sotto agitazione magnetica, sotto flusso di azoto ed al riparo dalla luce per 16 ore. Successivamente la soluzione viene concentrata, il prodotto viene precipitato in 5 volumi di acetone, recuperato mediante filtrazione, lavato ripetutamente ed infine seccato. Sono stati ottenuti 150 mg di prodotto. Il prodotto è stato caratterizzato come all’esempio 2. Il grado di sostituzione è 0.06.
Esempio 5. Estere di ialuronano con acido trans-retinoico
5.1 Preparazione di ialuronano avente i gruppi ossidrilici attivati
260 mg di ialuronano tetrabutilammonico (il cui sale di sodio ha MW: 100000) sono posti in un pallone a fondo sferico, si aggiungono 1.2 mL di una soluzione di tetrabutilammonio al 40%, si lascia sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente fino a completa solubilizzazione. La soluzione viene congelata e liofilizzata.
5.2 Preparazione della forma reattiva dell’acido retinoico
126 mg di acido retinoico vengono solubilizzati in 3 mL di N,N-dimetilformammide anidra in un pallone a tre colli sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente, sotto flusso di azoto, al riparo dalla luce per 4 ore. A parte, in un pallone a tre colli, sono posti 2 mL di etere etilico, 50 μL di Ν,Ν-dimetilformammide anidra e 43 pL di ossalil cloruro e si lascia sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente sotto flusso di azoto per 15 minuti. Al solido così ottenuto si gocciola la soluzione di acido retinoico in Ν,Ν-dimetilformammide. Si conserva il sistema sotto agitazione magnetica, sotto flusso di azoto, al riparo dalla luce per 1 ora.
5.3 Preparazione dell’estere
In un pallone a fondo sferico, il polisaccaride (5.1) viene solubilizzato in 10 mL di Ν,Ν-dimetilformammide a temperatura ambiente, sotto agitazione magnetica per 4 ore. La soluzione così ottenuta viene addizionata, mediante imbuto gocciolatore, alla soluzione di acido retinoico (5.2) con un flusso di 2 mL/minuto. La miscela di reazione viene lasciata a temperatura ambiente sotto agitazione magnetica, sotto flusso di azoto ed al riparo dalla luce per 16 ore. Successivamente la soluzione viene concentrata ed il prodottto viene precipitato in 5 volumi di acetone, recuperato mediante filtrazione, lavato ripetutamente ed infine seccato. Si ottengono 80 mg di prodotto. Il prodotto viene caratterizzato come all’esempio 2. Il grado di sostituzione è pari a 0.03.
Esempio 6. Estere di ialuronano con acido trans-retinoico
6.1 Preparazione di ialuronano avente i gruppi ossidrilici primari attivati In un pallone a tre colli vengono riscaldati a 80°C 15 mL di N,N-dimetilformammide anidra sotto agitazione magnetica e sotto flusso di azoto. Successivamente si aggiungono 340 mg di ialuronano tetrabutilammonico (il cui sale di sodio ha MW: 100000) e si lascia il sistema sotto agitazione fino a completa solubilizzazione. La soluzione così ottenuta viene raffreddata a temperatura ambiente e poi a 0°C, si aggiungono quindi 870 mg di metansolfonilbromuro. La miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione per 20 minuti e poi riscaldata ad 80°C per 16 ore. Il sistema viene raffreddato a temperatura ambiente e la reazione viene bloccata per aggiunta di 10 mL di acqua MilliQ. Il sistema viene neutralizzato con una base, concentrato a pressione ridotta ad un terzo del suo volume e precipitato in 100 mi di acetone. Il campione viene recuperato mediante filtrazione, lavato con acetone, disperso in 20 mL di acqua MilliQ al valore di pH di 10. Si neutralizza con HC1 e si dializza contro acqua MilliQ. Si ottengono 210 mg di prodotto. H prodotto viene caratterizzato mediante spettroscopia di risonanza magnetica nucleare del carbonio ( C-NMR) che ha rivelato l’avvenuta alogenazione sul gruppo ossidrilico primario (ppm 34.5) e ha permesso di calcolare il grado di bromurazione pari al 90%.
6.2 Preparazione dell’estere
100 mg di ialuronano bromurato (6.1) vengono dispersi in 8 mi di N,N-dimetilformammide ad 80°C in un pallone a 3 colli. Dopo 3 ore il sistema viene raffreddato a temperatura ambiente e vengono aggiunti 250 mg di acido retinoico, sciolti in 2 mL di Ν,Ν-dimetilformammide. La miscela di reazione viene lasciata a temperatura ambiente, in presenza di un agente basico sotto flusso di azoto e al riparo dalla luce per 48 ore.
Successivamente il sistema viene concentrato, il prodotto precipitato in 50 mL di acetone, recuperato mediante filtrazione, lavato ripetutamente ed infine seccato. Si ottengono 70 mg di prodotto. Il prodotto viene caratterizzato mediante spettroscopia di risonanza magnetica nucleare del protone (<1>H NMR) che ha rivelato la presenza di segnali riconducibili a residui di acido retinoico. Dalla valutazione dei Chemical shifts relativi ai segnali dell’acido retinoico, si conferma che l’acido retinoico ha mantenuto la forma isomerica tutto -trans. Il grado di sostituzione, determinato come descritto all’esempio 2, è compreso tra 10<-2 >e 10<-6>.
Esempio 7. Estere di misto butirrato e retinoato di ialuronano
7.1 Preparazione di ialuronano avente i gruppi ossidrilici attivati
250 mg di ialuronano tetrabutilammonico (il cui sale di sodio ha MW: 100000) sono posti in un pallone a fondo sferico, si aggiungono 1.1 mL di una soluzione di tetrabutilammonio al 40%, lasciando sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente fino a completa solubilizzazione. La soluzione viene congelata e liofilizzata.
7.2 Preparazione di ialuronano esterificato con l’acido butirrico
Il polisaccaride preparato (7.1) viene solubilizzato in 10 mL di N,N-dimetilformammide anidra in un pallone a fondo sferico, a temperatura ambiente sotto agitazione magnetica. La soluzione così ottenuta viene addizionata, mediante imbuto gocciolatore, con una soluzione di 16 pL di anidride butirrica e 2 mL di Ν,Ν-dimetilformammide. La miscela di reazione viene lasciata a temperatura ambiente sotto agitazione magnetica e sotto flusso di azoto per 2 ore e 30 minuti.
7.3 Preparazione della forma reattiva dell’acido retinoico
4 mL di etere etilico, 75 pL di Ν,Ν-dimetilformammide anidra e 83 pL di ossalil cloruro sono posti in un pallone a tre colli, provvisto di agitazione magnetica. Si lascia sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente per 15 minuti e sotto flusso di azoto per rimuovere l'etere etilico. Si aggiunge quindi una soluzione di 242 mg di acido retinoico in 4 mL di N,N-dimetìlformammide anidra, agitando magneticamente, sotto flusso di azoto ed al riparo dalla luce per 1 ora.
7.4 Preparazione dell’estere
In un pallone a 3 colli, la soluzione di acido retinoico (7.3) viene addizionata alla soluzione polisaccaridica (7.2) mediante imbuto gocciolatore con un flusso di 2 mL/minuto. La miscela di reazione viene lasciata a temperatura ambiente sotto agitazione magnetica, sotto flusso di azoto ed al riparo dalla luce per 16 ore. Successivamente la soluzione viene concentrata, il prodotto precipitato, recuperato mediante filtrazione, lavato ripetutamente, e quindi essiccato. Si ottengono 100 mg di prodotto. Il prodotto viene caratterizzato mediante spettroscopia di risonanza magnetica nucleare del protone (1H NMR) che hanno rivelato la presenza di segnali riconducibili a residui di acido retinoico come descritto all’esempio 6. Vengono individuati inoltre i segnali che confermano la presenza dei residui di acido butirrico (0.90, 1.62, 2.39 ppm), che consentono la determinazione del grado di butirrazione pari a 0.24. Il grado di sostituzione determinato come all’esempio 2 è di 0.06.
Esempio 8. Estere di scleroglucano con acido trans-retinoico
8.1 Preparazione dello scleroglucano avente i gruppi ossidrilici attivati 150 mg di scleroglucano (peso molecolare medio pesato: Mw: 2400000) sono posti in un pallone a fondo sferico, si aggiungono 980 μL di una soluzione di tetrabutilammonio, si lascia sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente fino a completa solubilizzazione. La soluzione viene congelata e liofilizzata.
8.2 Preparazione della forma reattiva dell’acido retinoico 280 mg di acido retinoico sono posti in un pallone a tre colli, provvisto di agitazione magnetica, si aggiungono 4 mL di dimetilsolfossido e si lascia sotto agitazione magnetica, a 50°C e sotto flusso di azoto per 2 ore. Alla soluzione così ottenuta si aggiungono 450 mg di N,N-dimetilamminopiridina e 380 mg di dicicloesilcarbodiimmide agitando magneticamente sotto flusso di azoto ed al riparo dalla luce per 4 ore e 35 minuti.
8.3 Preparazione dell’estere
In un pallone a fondo sferico, il polisaccaride (8.1) viene solubilizzato in 8 mL di dimetilsolfossido anidra a temperatura ambiente sotto agitazione magnetica. La soluzione così ottenuta viene addizionata, mediante imbuto gocciolatore, alla soluzione di acido retinoico (8.2) con un flusso di 2 mL/minuto. La miscela di reazione viene lasciata a temperatura ambiente sotto agitazione magnetica, sotto flusso di azoto ed al riparo dalla luce per 19 ore. Il prodotto viene recuperato lavando il sistema di reazione con 50 mL di etere etilico per 3 volte, il precipitato viene lavato, recuperato mediante filtrazione, lavato ripetutamente ed infine seccato. Si ottengono 160 mg di prodotto. Il prodotto viene caratterizzato mediante spettroscopia di risonanza magnetica nucleare del protone (1H NMR) che hanno rivelato la presenza dell’acido retinoico legato al polisaccaride come descritto all’esempio 6.
Esempio 9. Estere di scleroglucano con acido trans-retinoico
9.1 Preparazione dello scleroglucano avente i gruppi ossidrilici primari attivati
In un pallone a tre colli vengono riscaldati a 80°C 120 mL di N,N-dimetilformammide anidra sotto agitazione magnetica e sotto flusso di azoto. Successivamente si aggiungono 600 mg di scleroglucano (peso molecolare medio pesato: 280000) e si lascia il sistema sotto agitazione per 4 ore. Il sistema così ottenuto viene raffreddato a temperatura ambiente e poi portato a 0°C, si aggiungono 2.94 g di metansolfonilbromuro. La miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione per ulteriori 20 minuti e poi riscaldata ad 80°C per 16 ore. Il sistema viene raffreddato a temperatura ambiente e la reazione viene bloccata per aggiunta di 30 mL di acqua MilliQ. Il sistema viene poi neutralizzato con NaOH, concentrato, ed il prodotto viene quindi precipitato in 300 mi di acetone, recuperato mediante filtrazione. Il prodotto viene disperso in 150 mL di acqua MilliQ si basilica e si riscalda a 50°C sotto agitazione magnetica fino a completa solubilizzazione; infine viene neutralizzato con HC1 e dializzato contro acqua MilliQ. Il campione viene recuperato mediante liofilizzazione. Si ottengono 570 mg di prodotto. Il prodotto viene caratterizzato mediante spettroscopia di risonanza magnetica nucleare del carbonio (<13>C NMR) che ha rivelato un grado di bromurazione pari al 55%, come descritto all’esempio 6.
9.2 Preparazione dell’estere
200 mg di scleroglucano bromurato (9.1) vengono sciolti in 15 mi di dimetilsolfossido in un pallone a 3 colli, ad 80°C, sotto agitazione magnetica e sotto flusso di azoto. Dopo 3 ore la soluzione così ottenuta viene raffreddata a temperatura ambiente e vengono aggiunti 370 mg di acido retinoico, sciolti in 5 mL di dimetilsolfossido in presenza di un agente basico. La miscela di reazione viene lasciata a temperatura ambiente, sotto flusso di azoto ed al riparo dalla luce per 48 ore. Successivamente il sistema viene precipitato in 100 mL di acetone ed il campione viene recuperato mediante filtrazione, lavato ripetutamente con metanolo ed infine seccato. Si ottengono 60 mg di prodotto. Il prodotto viene caratterizzato mediante spettroscopia di risonanza magnetica nucleare del protone (1H NMR) che ha rivelato la presenza di segnali riconducibili a residui di acido retinoico come descritto all’esempio 6. Il grado di sostituzione, determinato come descritto all’esempio 2, è compreso tra 10<-2 >e 10<-6>.
Esempio 10 Induzione di differenziamento cardiaco di cellule pluripotenti di teratocarcinoma embrionale mediante gli esteri polisaccaridici degli esempi 3, 4, 5.
Gli esperimenti sono stati condotti su cellule PI 9, linea di cellule embrionali pluripotenti di teratocarcinoma murino (European Collection of Celi Cultures, UK). Tali cellule proliferano in coltura in uno stato assolutamente indifferenziato ma possono essere trasformate in diversi fenotipi cellulari in presenza di agenti differenzianti, ricapitolando così in maniera selettiva i primi eventi molecolari che si verificano nel corso dello sviluppo embrionale. In particolare, in presenza di dimetilsolfossido (DMSO) le cellule P19 si trasformano in cellule miocardiche dotate di attività contrattile spontanea, mentre in presenza di acido retinoico si differenziano in cellule neuronali (McBumey, M.W., et al, Nature 299:165-167, 1982). Le cellule P19 sono state coltivate in sospensione in medium alpha-mem in piastre Petri di 60 mm, in assenza o in presenza degli esteri di ialuronano dell’invenzione. Dopo 4 giorni di trattamento, l’RNA totale è stato estratto secondo la procedura descritta da Chomczynsky e Sacchi (Chomczynsky, P., N. Sacchi, Anal. Biochem. 162:156-159, 1987) ed è stata valutata mediante RT-PCR ed RNase protection l’espressione di specifici trascritti. L’esposizione di cellule P19 indifferenziate agli esteri preparati agli esempi 3, 4, 5 ha prodotto un marcato aumento dell’espressione del gene della prodinorfma, induttore della cardiomiogenesi in cellule pluripotenti (Ventura C, Maioli M. Circ. Res. 87:189-194, 2000), seguito dall’ induzione dei geni GATA-4 ed Nkx-2.5, codificanti per fattori di trascrizione tessuto-specifici responsabili del processo di cardiogenesi in diverse specie animali, dalla drosofila al topo, fino all’uomo (Grépin, C., et al, Mol. Celi. Biol. 14:3115-3129, 1994;
Grepin, C., et al, Mol. Celi. Biol. 15:4095-4102, 1995; Skeijanc, I., et al, J. Biol. Chem. 273:34904-34910, 1998). L’analisi quantitativa dei livelli di mRNA mediante RT-PCR ed RNase protection ha evidenziato come a seguito dell’ esposizione delle cellule PI 9 agli esteri di ialuronano oltre al gene della prodinorfma e ai geni cardiogenetici GATA-4 ed Nkx-2.5 vengono anche espressi i trascritti di alpha-myosin heavy chain e myosin light chain-2V che, nel corso dell’ embriogenesi, marcano l’avvenuto differenziamento miocardico (Ventura C, Maioli M.; Circ. Res. 87:189-194, 2000). L’analisi della velocità di trascrizione dei geni GATA-4 ed Nkx-2.5 e del gene della prodinorfma effettuata in nuclei isolati mediante tecniche di nuclear run-off transcription (Ventura, C., et al, J. Biol. Chem. 270:30115-30120, 1995) ha evidenziato come la risposta innescata dai composti dell’invenzione fosse stata determinata a livello di trascrizione genica escludendo un mero effetto a livello di stabilità del messaggero. Questi risultati dimostrano come un programma di espressione genica responsabile del differenziamento cardiaco in una linea di cellule carcinomatose embrionali pluripotenti possa essere indotto senza approcci di “gene delivery”. I dati evidenziano inoltre come l’effetto differenziante esplicato nelle cellule PI 9 possa essere riconvertito da una normale evoluzione in senso neurogenetico all’induzione di una architettura miocardica.
Claims (22)
- RIVENDICAZIONI 1. Estere polisaccaridico dell’acido retinoico dove i gruppi ossidrilici delle unità monosaccaridiche del polisaccaride sono parzialmente o totalmente esterificati con l’acido retinoico.
- 2. Estere secondo la rivendicazione 1 dove i gruppi ossidrilici delle unità monosaccaridiche del polisaccaride sono parzialmente esterificati con l’acido retinoico.
- 3. Estere secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-2, dove i gruppi ossidrilici delle unità monosaccaridiche del polisaccaride esterificati con l’acido retinoico sono i gruppi ossidrilici primari.
- 4. Estere secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, dove i gruppi ossidrilici non esterificati con acido retinoico sono esterificati con acidi C1-C5 alchilici.
- 5. Estere secondo la rivendicazione 4, dove l’acido C1-C5 alchilico è l’acido butanoico.
- 6. Estere secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, dove l’acido retinoico è scelto tra acido tutto-trans-retinoico, acido 9-cis-7,ll,13-tritrans-retinoico, acido 13-cis-7,9,11-trans-retinoico.
- 7. Estere polisaccaridico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, dove il polisaccaride è neutro o anionico.
- 8. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 7, dove il polisaccaride è lineare o ramificato, ed è costituito dalle unità glicosidiche scelte nel gruppo di: D-glucosio, D-xilosio, D-arabinosio, D- ed L- mannosio, D-galattosio, L-fucosio, L-ramnosio, acido D-galatturonico, acido D-glucuronico, acido D-mannuronico, acido L-gulucuronico, acido Liduronico, D-fruttosio.
- 9. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 7, dove le unità monosaccaridiche della catena polisaccaridica principale o delle catene laterali sono legate tramite legame β-(1— >3), β-(1→4), α-(1→3), α-(1→4), α-(l→6), β-(1 — >2).
- 10. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 7, dove detto polisaccaride è un β-D-glucano.
- 11. Estere secondo la rivendicazione 10 dove il polisaccaride è scelto tra scleroglucano, lentinano, schizofillano, pachimarano, curdlano, laminar ano.
- 12. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 7, dove detto polisaccaride è ialuronano o suoi sali.
- 13. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 7, dove detto polisaccaride è un polisaccaride solfato.
- 14. Estere polisaccaridico secondo la rivendicazione 13, dove detto polisaccaride solfato è estratto da alghe della famiglia delle Grateloupiacee o delle Codiacee.
- 15. Processo per la preparazione degli esteri polisaccaridici descritti alle rivendicazioni 1-14 comprendente la formazione del legame estereo tra il gruppo acido dell’acido retinoico o una sua forma reattiva ed i gruppi ossidrilici delle unità monosaccaridiche del polisaccaride o una loro forma attivata in opportuno solvente organico o miscele di solventi organici.
- 16. Processo secondo la rivendicazione 15, dove l’acido retinoico è in forma reattiva e i gruppi ossidrilici delle unità monosaccaridiche sono in forma attivata.
- 17. Processo secondo la rivendicazione 16, dove la forma reattiva dell’acido retinoico è un alogenuro acilico dell’acido retinoico e i gruppi ossidrilici delle unità monosaccaridiche del polisaccaride sono in forma alcolata.
- 18. Processo secondo la rivendicazione 16, dove la forma reattiva dell’acido retinoico è un alogenuro acilico dell’acido retinoico e i gruppi ossidrilici primari delle unità monosaccaridiche sono in forma attivata.
- 19. Processo secondo la rivendicazione 18, dove gruppi ossidrilici primari delle unità monosaccaridiche sono alogenati.
- 20. Uso degli esteri polisaccaridici descritti alle rivendicazioni 1-14 nella preparazione di un medicamento o di un cosmetico.
- 21. Composizione farmaceutica dove il composto attivo è un estere polisaccaridico descritto alle rivendicazioni 1-14 in miscela con uno o più eccipienti adatti.
- 22. Composizione cosmetica contenente l’estere polisaccaridico descritto alle rivendicazioni da 1-14 in miscela con uno o più eccipienti adatti.
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