CN111253504A - 一种无毒副作用的维生素a衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种无毒副作用的维生素A衍生物的制备方法，包括：S11.将透明质酸溶于无菌水中，并加入第一醇类化合物、第一胺类化合物、第一催化剂，得到第一混合溶液；S12.将维A酸溶于第二醇类化合物中，并加入第二胺类化合物、第二催化剂，得到第二混合溶液；S13.将得到的第二混合溶液加入至第一混合溶液中进行反应，得到反应后的溶液；S14.将0.5％‑10％w/w的NaCl固体加入得到的反应后的溶液中，生成沉淀；S15.对所述生成的沉淀进行分离、洗涤、去除杂质、干燥处理，得到基于透明质酸的维生素A衍生物。本发明制备的可溶于水的维生素A衍生物，在保持维生素A类化合物原有去皱、抗老化功能的基础上，与维A酸相比更加稳定，光解时不会产生对人体有害的物质，更加安全环保。

Description

一种无毒副作用的维生素A衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医学方法的技术领域，尤其涉及一种无毒副作用的维生素A衍生物及其制备方法。
背景技术
维生素A族化合物包含维生素A(视黄醇)及其衍生物，包括视黄酸、视黄酯类衍生物以及许多合成类化合物。
研究证明，视黄酸可以提升皮肤光滑度，减少黑色素沉积，有效减少皱纹，还具有去除粉刺、消炎等作用。但由于其药效较强，对皮肤刺激较大，会引起脱发、脱屑等不良症状，因此被严格限制使用。视黄醇在皮肤中需要通过一系列反应转变成视黄酸，从而产生抗衰老、护肤的作用，因此，在视黄醇转化成视黄酸之后对皮肤也有一定的刺激性。维A醇棕榈酸酯(RP)、维A醇乙酸酯、维A醇甲酯是另一种被证明可以有效改善皮肤的维生素A衍生物，由于其转换成视黄酸的过程较长，因此这类维A酯对皮肤刺激较小，因此被大量应用于化妆品中。但市面上常用的视黄酯类化合物在紫外线照射下会分解并生成过氧化物，这些过氧化物具有遗传毒性，因此市面上常用的视黄酯类化合物都必须小心保存使用。为了尽可能的降低光解产物的毒性，本发明公开了一种无毒副作用的维生素A衍生物及其制备方法来解决上述问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供了一种无毒副作用的维生素A衍生物及其制备方法，将维生素A官能团接枝到透明质酸上，制备了一种可溶于水的维生素A衍生物。该衍生物在保持维生素A类化合物原有去皱、抗老化功能的基础上，与维A酸相比更加稳定，与市面上常见的维A酯相比，光解时不会产生对人体有害的物质，更加安全、环保。
为了实现以上目的，本发明采用以下技术方案：
一种无毒副作用的维生素A衍生物的制备方法，包括：
S1.将透明质酸溶于无菌水中，并加入第一醇类化合物、第一胺类化合物、第一催化剂，得到第一混合溶液；
S2.将维A酸溶于第二醇类化合物中，并加入第二胺类化合物、第二催化剂，得到第二混合溶液；
S3.将所述得到的第二混合溶液加入至得到的第一混合溶液中进行反应，得到反应后的溶液；
S4.将0.5％-10％w/w的NaCl固体加入得到的反应后的溶液中，生成沉淀；
S5.对所述生成的沉淀进行分离、洗涤、去除杂质、干燥处理，得到基于透明质酸的维生素A衍生物。
进一步的，所述步骤S1中透明质酸的分子量为1wkDA-200wkDA；所述第一醇类化合物包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、苯甲醇中的一种；所述第一胺类化合物包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、四乙基溴化铵、二乙基羟胺中的一种；所述第一催化剂包括4-氰基吡啶、2-乙烯基吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种。
进一步的，所述透明质酸、无菌水、第一醇类化合物、第一胺类化合物、第一催化剂的添加量比为1-10：1-100：1-20：0.01-2：0.001-0.1。
进一步的，所述步骤S2中第二醇类化合物包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、苯甲醇中的一种；所述第二胺类化合物包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、四乙基溴化铵、二乙基羟胺中的一种；所述第二催化剂包括苯甲酰氯。
进一步的，所述维A酸、第二醇类化合物、第二胺类化合物、第二催化剂的添加量比为：1-10：1-100：1-20：0.001-0.1。
进一步的，所述步骤S2中还包括在低温条件下反应30min-240min，得到第二混合溶液；所述低温条件为-30℃-20℃。
进一步的，所述步骤S3具体为将所述得到的第二混合溶液按照1：0.1-100的比例加入第一混合溶液中，并在低温条件下反应3h，得到反应后的溶液；其中，所述低温条件为-30℃-20℃。
进一步的，所述步骤S5中分离的方式包括喷雾干燥、蒸馏、离心、过滤、抽滤、膜过滤分离固液两相的方法。
进一步的，所述干燥的方式包括冷冻干燥、真空干燥、鼓风干燥中的一种或多种。
相应的，还提供一种无毒副作用的维生素A衍生物，所述维生素A衍生物基于权利要求1-9任一项所述制备方法制得。
与现有技术相比，本发明将维生素A官能团接枝到透明质酸上，制备了一种可溶于水的维生素A衍生物。该衍生物在保持维生素A类化合物原有去皱、抗老化功能的基础上，与维A酸相比更加稳定，与市面上常见的维A酯相比，光解时不会产生对人体有害的物质，更加安全、环保。该发明既可以通过透皮给药注射到皮肤，也可以作为化妆品中维生素A衍生物的相同作用替代品，添加进化妆品中，应用在医疗、美容、化妆品等诸多领域。
附图说明
图1是实施例一提供的一种无毒副作用的维生素A衍生物的制备方法流程图；
图2是实施例一提供的不同视黄酸添加量对于产品视黄酸官能团接枝率的影响示意图；
图3是实施例一提供的维A醇棕榈酸酯(RP)和基于透明质酸的维生素A衍生物(RA-HA)的过氧化物生成量的对比示意图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。需说明的是，在不冲突的情况下，以下实施例及实施例中的特征可以相互组合。
本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种无毒副作用的维生素A衍生物及其制备方法。
实施例一
本实施例提供一种无毒副作用的维生素A衍生物的制备方法，如图1-2所示，包括：
S11.将透明质酸溶于无菌水中，并加入第一醇类化合物、第一胺类化合物、第一催化剂，得到第一混合溶液；
S12.将维A酸溶于第二醇类化合物中，并加入第二胺类化合物、第二催化剂，得到第二混合溶液；
S13.将所述得到的第二混合溶液加入至得到的第一混合溶液中进行反应，得到反应后的溶液；
S14.将0.5％-10％w/w的NaCl固体加入得到的反应后的溶液中，生成沉淀；
S15.对所述生成的沉淀进行分离、洗涤、去除杂质、干燥处理，得到基于透明质酸的维生素A衍生物。
在步骤S11中，将透明质酸溶于无菌水中，并加入第一醇类化合物、第一胺类化合物、第一催化剂，得到第一混合溶液。
具体为，将透明质酸(HA)溶于无菌水，再加入第一醇类化合物、第二胺类化合物和第三催化剂，得到第一混合溶液。其中，透明质酸(HA)、无菌水、第一醇类化合物、第一胺类化合物、第一催化剂的添加量比为1-10：1-100：1-20：0.01-2：0.001-0.1。
在本实施例中，透明质酸的分子量为1w kDA-200w kDA；第一醇类化合物包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、苯甲醇中的一种；第一胺类化合物包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、四乙基溴化铵、二乙基羟胺中的一种；第一催化剂包括4-氰基吡啶、2-乙烯基吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种。
在步骤S12中，将维A酸溶于第二醇类化合物中，并加入第二胺类化合物、第二催化剂，得到第二混合溶液。
具体为，将维A酸(视黄酸)溶于第二醇类化合物中，再加入第二胺类化合物和第二催化剂，在低温条件下反应30min-240min，得到第二混合溶液。其中，低温条件为-30℃-20℃，优选0℃-15℃；维A酸(视黄酸)、第二醇类化合物、第二胺类化合物、第二催化剂的添加量比为1-10：1-100：1-20：0.001-0.1。
在本实施例中，第二醇类化合物包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、苯甲醇中的一种；第二胺类化合物包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、四乙基溴化铵、二乙基羟胺中的一种；第二催化剂包括苯甲酰氯。
在步骤S13中，将所述得到的第二混合溶液加入至得到的第一混合溶液中进行反应，得到反应后的溶液。
具体为，将制备好的第二混合溶液按照1：0.1-100的比例，加入到第一混合溶液中，并在低温条件下反应3h，得到反应后的溶液。其中，低温条件为-30℃-20℃；优选温度为0℃-15℃。
在步骤S14中，将0.5％-10％w/w的NaCl固体加入得到的反应后的溶液中，生成沉淀。
具体为，向反应后的溶液加入0.5％-10％(w/w)的NaCl固体。
在步骤S15中，对所述生成的沉淀进行分离、洗涤、去除杂质、干燥处理，得到基于透明质酸的维生素A衍生物(RA-HA)。
具体为，分离沉淀，使用溶剂对沉淀进行洗涤，去除其中未反应的小分子杂质，干燥，得到基于透明质酸的维生素A衍生物。
在本实施例中，分离沉淀的方式包括喷雾干燥、蒸馏、离心、过滤、抽滤、膜过滤等分离固液两相的方法。优选喷雾干燥的方法，采用喷雾干燥的方法可以制备的粒径小、粒径分布窄，还可以有效的防止沉淀团聚，使下一步沉淀洗涤更充分，制备的产品成分杂质更少。
使用的溶剂为离子水、甲醇、甲苯、二甲苯、乙醇、丙酮、异丙醇、己烷、环己烷、四氢呋喃中的一种或多种。
干燥的方式可以是冷冻干燥、真空干燥和鼓风干燥中的一种。由于高温有可能造成产物不稳定，综合经济效益和产品质量，优选真空干燥。
如图3所示为本实施例提供的基于透明质酸的维生素A衍生物(RA-HA)与美国Amresco生产的视黄醇棕榈酸酯(RP)的过氧化物生成量的对比示意图，过氧化物生成量通过高效液相色谱仪测定亚油酸氢过氧化甲酯的量来计算。由此可得到，本实施例制备的维生素A衍生物的过氧化物生成量相较于视黄醇棕榈酸酯(RP)的过氧化物生成量少，且降低了光解产物的毒性。
本实施例通过将维A酸官能团接枝到透明质酸上，设计出具有聚合物共轭结构的化合物。这种化合物具有视黄酯类化合物一样的低刺激性，同时分解产物只有β-紫罗兰酮，β-环柠檬醛和5,6-环氧-(E)-视黄酸，对人体无害，极大地降低了维生素A及其衍生物的毒性，既可以通过透皮给药注射到皮肤，也可以作为化妆品中维生素A衍生物的相同作用替代品，添加进化妆品中，应用在医疗、美容、化妆品等诸多领域。
实施例二
本实施例提供的一种无毒副作用的维生素A衍生物的制备方法与实施例一的不同之处在于：
本实施例通过具体配比进行说明：
S11.将1g分子量10000kDa的透明质酸(HA)溶于10g无菌水，再加入5mL异丙醇、0.5g三乙胺和10mg 4-二甲氨基吡啶，得到混合溶液1。
S12.将0.2g视黄酸溶于5mL苯甲醇中，再加入0.5g三乙胺和0.1g苯甲酰氯，在低温条件下反应30min，得到混合溶液2。
S13.将制备好的混合溶液2按照1:1的比例，加入到混合溶液1中，在低温条件下反应4h。
S14.向反应后的溶液加入0.5％(w/w)的NaCl固体，产生沉淀。
S15.使用离心的方式分离沉淀，使用异丙醇和去离子水进行洗涤，去除其中未反应的小分子杂质，真空干燥24h，得到基于透明质酸的维生素A衍生物。
本实施例通过具体配比，得到的产品分子链较短，溶于水时粘度较低，且更容易被透皮吸收。
本实施例通过具体配比，得到的产品通过Varian CARY 100紫外可见光光谱测定本实例产率为95.6％。
实施例三
本实施例提供的一种无毒副作用的维生素A衍生物的制备方法与实施例一的不同之处在于：
本实施例通过具体配比进行说明：
S11.将0.5g分子量300000kDa的透明质酸(HA)溶于10g无菌水，再加入5mL二甲醇、0.5g二乙胺和7.5mg 4-二甲氨基吡啶，得到混合溶液1。
S12.将0.2g视黄酸溶于5mL苯甲醇中，再加入0.5g三乙胺和苯甲酰氯，在低温条件下反应60min，得到混合溶液2。
S13.将制备好的混合溶液2按照1:10的比例，加入到混合溶液1中，在低温条件下反应4h。
S14.向反应后的溶液加入0.5％(w/w)的NaCl固体，产生沉淀。
S15.使用离心的方式分离沉淀，使用丙酮和去离子水进行洗涤，去除其中未反应的小分子杂质，40℃下鼓风干燥6h，得到基于透明质酸的维生素A衍生物。
本实施例通过具体配比，得到的产品分子链较实例二长，溶于水时粘度中等，在皮肤内被分解时间较久，有一定缓释效果。
本实施例通过具体配比，得到的产品通过Varian CARY 100紫外可见光光谱测定本实例产率为90.8％。
实施例四
本实施例提供的一种无毒副作用的维生素A衍生物的制备方法与实施例一的不同之处在于：
本实施例通过具体配比进行说明：
S11.将0.1g分子量1000000kDa的透明质酸(HA)溶于10g无菌水，再加入5mL异丙醇、0.5g三乙胺和3.25mg 4-氰基吡啶，得到混合溶液1。
S12.将0.2g视黄酸溶于5mL异丙醇中，再加入0.5g三乙胺和苯甲酰氯，在低温条件下反应90min，得到混合溶液2。
S13.将制备好的混合溶液2按照1:30的比例，加入到混合溶液1中，在低温条件下反应6h。
S14.向反应后的溶液加入0.5％(w/w)的NaCl固体，产生沉淀。
S15.使用离心的方式分离沉淀，使用异丙醇和去离子水进行洗涤，去除其中未反应的小分子杂质，-20℃下真空冷冻干燥48h，得到基于透明质酸的维生素A衍生物。
本实施例通过具体配比，得到的产品分子链相比实例二、实例三都较长，溶于水时粘度很大，在皮肤内被分解时间久，缓释效果最好。
本实施例通过具体配比，得到的产品通过Varian CARY 100紫外可见光光谱测定本实例产率为84.6％。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (10)

1.一种无毒副作用的维生素A衍生物的制备方法，其特征在于，包括：
S1.将透明质酸溶于无菌水中，并加入第一醇类化合物、第一胺类化合物、第一催化剂，得到第一混合溶液；
S2.将维A酸溶于第二醇类化合物中，并加入第二胺类化合物、第二催化剂，得到第二混合溶液；
S3.将所述得到的第二混合溶液加入至得到的第一混合溶液中进行反应，得到反应后的溶液；
S4.将0.5％-10％w/w的NaCl固体加入得到的反应后的溶液中，生成沉淀；
S5.对所述生成的沉淀进行分离、洗涤、去除杂质、干燥处理，得到基于透明质酸的维生素A衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种无毒副作用的维生素A衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中透明质酸的分子量为1wkDA-200wkDA；所述第一醇类化合物包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、苯甲醇中的一种；所述第一胺类化合物包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、四乙基溴化铵、二乙基羟胺中的一种；所述第一催化剂包括4-氰基吡啶、2-乙烯基吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种无毒副作用的维生素A衍生物的制备方法，其特征在于，所述透明质酸、无菌水、第一醇类化合物、第一胺类化合物、第一催化剂的添加量比为1-10：1-100：1-20：0.01-2：0.001-0.1。
4.根据权利要求1所述的一种无毒副作用的维生素A衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中第二醇类化合物包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、苯甲醇中的一种；所述第二胺类化合物包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、四乙基溴化铵、二乙基羟胺中的一种；所述第二催化剂包括苯甲酰氯。
5.根据权利要求4所述的一种无毒副作用的维生素A衍生物的制备方法，其特征在于，所述维A酸、第二醇类化合物、第二胺类化合物、第二催化剂的添加量比为：1-10：1-100：1-20：0.001-0.1。
6.根据权利要求1所述的一种无毒副作用的维生素A衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中还包括在低温条件下反应30min-240min，得到第二混合溶液；所述低温条件为-30℃-20℃。
7.根据权利要求1所述的一种无毒副作用的维生素A衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤S3具体为将所述得到的第二混合溶液按照1：0.1-100的比例加入第一混合溶液中，并在低温条件下反应3h，得到反应后的溶液；其中，所述低温条件为-30℃-20℃。
8.根据权利要求1所述的一种无毒副作用的维生素A衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中分离的方式包括喷雾干燥、蒸馏、离心、过滤、抽滤、膜过滤分离固液两相的方法。
9.根据权利要求1所述的一种无毒副作用的维生素A衍生物的制备方法，其特征在于，所述干燥的方式包括冷冻干燥、真空干燥、鼓风干燥中的一种或多种。
10.一种无毒副作用的维生素A衍生物，其特征在于，所述维生素A衍生物基于权利要求1-9任一项所述制备方法制得。
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