CN105418803A - 一种透明质酸的酯化方法 - Google Patents

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江俊杰
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Abstract

本发明涉及一种透明质酸的酯化方法，其以下步骤：a)取透明质酸水溶液与四丁基氢氧化铵进行反应，生成结构式为的化合物1；b)：在无水DMSO有机溶剂中，以和EDC和DMAP为催化剂，使油酸或者3-十八烷氧基-1,2-丙二醇与化合物1进行酯化反应，生产透明质酸酯化产物。本发明的方法制得的产物纯度高、取代度高、取代度范围广。

Description

一种透明质酸的酯化方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种透明质酸的酯化方法。
背景技术
透明质酸[Acrylatedhyaluronicacid（HA）]是一种线性阴离子聚合物，其基本结构是由两个双糖单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的大型多糖类。HA广泛存在于脊椎动物的结缔组织、粘液组织、眼球之晶状体及某些细菌的夹膜中。HA在人类皮肤的真皮层中扮演了基质的重要角色，无论是组织结构上整体的保养或是细胞之间的运送都具有很重要的功能。HA的透明质分子能携带500倍以上的水分，为目前所公认的最佳保湿成分，广泛应用在保养品跟化妆品领域中。
由于天然HA稳定性差，易降解，缺乏生物机械性能，限制了其作其作为生物材料的应用。因此，对HA分子进行化学改性，在保持原来HA特性的同时引入新的特性，从而改善其稳定性和机械性能，对拓宽其适用领域具有很强的理论和实际应用价值。HA多糖链中的羟基、羧基和乙酰氨基是能被衍生的活性基团，其中基于羟基和羧基通过酯化、交联、接枝等改性产生的衍生物最为常见。HA的酯化一般在羧基上进行，旨在改进HA的一些理化特性，如引入一些疏水基团，可降低HA的聚阴离子特性，同时赋予HA以两亲分子特性。常见的HA酯化衍生物多将药物共价连接到HA主链上，如类固醇类药物，不仅达到药物缓释的目的，而且有助于克服药物溶解度的限制。但这种改性在应用时具有专一性或药物目标性，不具备普遍应用的值。利用长链脂肪酸或脂肪酸甘油酯，如单硬脂酸甘油酯修饰HA的羧基，形成两亲性HA衍生物，可以使HA发生分子聚集，不经交联即可自组装形成纳米胶束，或自组装在药物载体表面，获得具肿瘤细胞靶向的药物载体。此外，单硬脂酸甘油酯具有良好的皮肤促渗作用，HA单硬脂酸甘油酯复合物结合了二者优势，可作为具有靶向功能的经皮输送载体材料。国际上已经有HA单硬脂酸甘油酯复合物制备的报道，利用催化交联法在水溶剂中24－48h，实现酯化连接，复到疏水取代度5－23%的产品。但由于EDC在水溶剂中容易产生较多副产物，水溶剂的干扰也导致反应效率低，反应时间长等不足。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种透明质酸的酯化方法，该方法的反应效率高、反应时间短，且产物的纯度高。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种透明质酸的酯化方法，其特征在于包括以下步骤：
a)取透明质酸水溶液与四丁基氢氧化铵进行反应，生成结构式为
的化合物1，反应程式如下：
；
b)：在无水DMSO有机溶剂中，以和EDC和DMAP为催化剂，使油酸或者3-十八烷氧基-1,2-丙二醇与化合物1进行酯化反应，生产透明质酸酯化产物，反应程式如下：
油酸：；
3-十八烷氧基-1,2-丙二醇：。
本申请的发明人经过研究发现，油酸或3-十八烷氧基-1,2-丙二醇两者的分子式中烷烃链过多使得它们极难溶于水，就算选择DMSO和水混合的溶剂，反应也难以进行，因此，为了反应的进行，需要选用无水的有机溶剂。另一方面，透明质酸溶于水溶液中，但难溶于有机溶剂中，四丁氨基修饰的透明质酸（即本申请中的化合物1）在有机溶剂中的溶解度非常高。因此，本申请的方案是：将钠型透明质酸转变为四丁氨基型后，采用EDC和DMAP为酯化反应的催化剂，让油酸或3-十八烷氧基-1,2-丙二醇在无水DMSO有机溶剂中与四丁氨基型透明质酸进行反应，得到高纯度的透明质酸酯化产物。
优选地，步骤a)中透明质酸水溶液先用阳离子交换树脂进行离子交换纯化，再与四丁基氢氧化铵进行反应。
优选地，所述阳离子交换树脂经过预处理，再与透明质酸水溶液进行离子交换。阳离子交换树脂的预处理方法是：先用超纯水洗涤12h，再用0.1M氢氧化钠和0.1M的盐酸轮流交替洗涤5h，最后再用清水洗涤成中性。
优选地，步骤a)的反应在pH为6的条件下进行。可以采用四丁基氢氧化铵调节反应溶液的pH，滴加四丁基氢氧化铵直至pH为6，然后透析去除过量的四丁基氢氧化铵。
优选地，步骤b)油酸或3-十八烷氧基-1,2-丙二醇与化合物1混合反应后，加入饱和食盐水，透析出透明质酸酯化产物。
优选地，加入饱和食盐水后，再进一步加入无水乙醇或者乙酸直至出现大量白色沉淀，再用无水乙醇或者乙酸洗涤，然后加入到水中透析出透明质酸酯化产物。透析方法是：先用DMSO透析1天，再用超纯水透析3天，最后再进行冷冻干燥处理。
优选地，步骤b)使用油酸与化合物1进行酯化反应时，先将油酸加入到无水DMSO溶剂中，再加入EDC和DMP，搅拌，然后加入化合物1搅拌反应。
优选地，步骤b)使用3-十八烷氧基-1,2-丙二醇与化合物1进行酯化反应时，先将化合物1加入到无水DMSO溶剂中，再加入EDC和DMAP搅拌，然后加入3-十八烷氧基-1,2-丙二醇进行反应。
优选地，步骤b)油酸或者3-十八烷氧基-1,2-丙二醇与化合物1进行酯化反应时，油酸或3-十八烷氧基-1,2-丙二醇与化合物1的质量比均为1：（2.5～12.5）。油酸或3-十八烷氧基-1,2-丙二醇的用量越多，酯化产物中油酸或3-十八烷氧基-1,2-丙二醇的取代度越高。
优选地，步骤b)的混合有机溶剂为每15mLDMSO溶剂中加入28～84mgEDC、18～54mgDMAP。催化剂EDC、DMAP的用量越多，酯化产物中油酸或3-十八烷氧基-1,2-丙二醇的取代度越高。
与现有技术相比，本发明的优点是：
1、本发明的方法可以获得取代范围广、取代度高的透明质酸酯化产物。
本发明的方法获得的透明质酸酯化产物纯度高。
本发明的方法反应时间短。
附图说明
图1为透明质酸、油酸酯化的透明质酸和3-十八烷氧基-1,2-丙二醇酯化的透明质酸的红外谱图；
图2为透明质酸、油酸酯化的透明质酸和3-十八烷氧基-1,2-丙二醇酯化的透明质酸的核磁谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例子对本发明做进一步详细说明。
本发明涉及到的术语解释如下：
透明质酸：也称乙酰透明质酸、透明质酸盐或HA。DMSO：二甲基亚砜。EDC：二氯乙烷。DMAP：4-二甲氨基吡啶。
实施例1
一种透明质酸的酯化方法，具体步骤如下：
（1）取500mg透明质酸（Mw=8000）溶于20mL超纯水中并搅拌12h，从而形成澄清透明的透明质酸溶液。
（2）阳离子交换树脂进行预处理（先用超纯水洗12h，再用0.1M氢氧化钠和0.1M的盐酸轮流交替洗涤5h，最后一遍用清水洗涤成中性），然后将透明质酸溶液加入到预处理好的阳离子交换树脂搅拌1h，洗脱，过滤，收集滤液。在滤液中加入四丁基氢氧化铵使pH调节到6左右。最后，透析（cutoff=1kDa）去除过量的四丁基氢氧化铵，冷冻干燥得到四丁基铵修饰的透明质酸。
（3）油酸修饰透明质酸：油酸（100mg）加入到无水DMSO溶剂（15mL）中，并加入EDC（84mg）和DMAP（54mg）搅拌1h。然后加入四丁基铵修饰的透明质酸（250mg）并在35℃条件下搅拌24h，然后加入饱和食盐水2mL再搅拌30min，透析（先用DMSO透析1天，再用超纯水透析3天），冷冻干燥得到高取代度的油酸修饰的透明质酸。
实施例2
一种透明质酸的酯化方法，具体步骤如下：
（1）取500mg透明质酸（Mw=22000）溶于20mL超纯水中并搅拌12h，从而形成澄清透明的透明质酸溶液。
（2）阳离子交换树脂进行预处理（先用超纯水洗12h，再用0.1M氢氧化钠和0.1M的盐酸轮流交替洗涤5h，最后一遍用清水洗涤成中性），然后将透明质酸溶液加入到预处理好的阳离子交换树脂搅拌1h，洗脱，过滤，收集滤液。在滤液中加入四丁基氢氧化铵使pH调节到6左右。最后，透析（cutoff=1kDa）去除过量的四丁基氢氧化铵，冷冻干燥得到四丁基铵修饰的透明质酸。
（3）油酸修饰透明质酸：油酸（100mg）加入到无水DMSO溶剂（15mL）中，并加入EDC（84mg）和DMAP（54mg）搅拌1h。然后加入四丁基铵修饰的透明质酸（250mg）并在并在35℃条件下搅拌24h，并加入饱和食盐水2mL搅拌30min，再加入5mL无水乙醇（或者乙酸），出现大量白色沉淀过滤并用无水乙醇（或者乙酸）洗涤2次，并加入到水中透析，冷冻干燥得到取代度比较高的油酸修饰的透明质酸。
实施例3
一种透明质酸的酯化方法，具体步骤如下：
（1）取500mg透明质酸（Mw=8000）溶于20mL超纯水中并搅拌12h，从而形成澄清透明的透明质酸溶液。
（2）阳离子交换树脂进行预处理（先用超纯水洗12h，再用0.1M氢氧化钠和0.1M的盐酸轮流交替洗涤5h，最后一遍用清水洗涤成中性），然后将透明质酸溶液加入到预处理好的阳离子交换树脂搅拌1h，洗脱，过滤，收集滤液。在滤液中加入四丁基氢氧化铵使pH调节到6左右。最后，透析（cutoff=1kDa）去除过量的四丁基氢氧化铵，冷冻干燥得到四丁基铵修饰的透明质酸。
（3）油酸修饰透明质酸：油酸（20mg）加入到无水DMSO溶剂（15mL）中，并加入EDC（28mg）和DMAP（18mg）搅拌1h。然后加入四丁基铵修饰的透明质酸（250mg）并在35℃条件下搅拌24h，然后加入饱和食盐水2mL再搅拌30min，透析（先用DMSO透析1天，再用超纯水透析3天），冷冻干燥得到低取代度的油酸修饰的透明质酸。
实施例4
一种透明质酸的酯化方法，具体步骤如下：
（1）取500mg透明质酸（Mw=22000）溶于20mL超纯水中并搅拌12h，从而形成澄清透明的透明质酸溶液。
（2）阳离子交换树脂进行预处理（先用超纯水洗12h，再用0.1M氢氧化钠和0.1M的盐酸轮流交替洗涤5h，最后一遍用清水洗涤成中性），然后将透明质酸溶液加入到预处理好的阳离子交换树脂搅拌1h，洗脱，过滤，收集滤液。在滤液中加入四丁基氢氧化铵使pH调节到6左右。最后，透析（cutoff=1kDa）去除过量的四丁基氢氧化铵，冷冻干燥得到四丁基铵修饰的透明质酸。
（3）油酸修饰透明质酸：油酸（20mg）加入到无水DMSO溶剂（15mL）中，并加入EDC（28mg）和DMAP（18mg）搅拌1h。然后加入四丁基铵修饰的透明质酸（250mg）并在35℃条件下搅拌24h，并加入饱和食盐水2mL搅拌30min，再加入5mL无水乙醇（或者乙酸），出现大量白色沉淀过滤并用无水乙醇（或者乙酸）洗涤2次，并加入到水中透析，冷冻干燥得到取代度比较低的油酸修饰的透明质酸。
实施例5
一种透明质酸的酯化方法，具体步骤如下：
（1）取500mg透明质酸（Mw=3600）溶于20mL超纯水中并搅拌12h，从而形成澄清透明的透明质酸溶液。
（2）阳离子交换树脂进行预处理（先用超纯水洗12h，再用0.1M氢氧化钠和0.1M的盐酸轮流交替洗涤5h，最后一遍用清水洗涤成中性），然后将透明质酸溶液加入到预处理好的阳离子交换树脂搅拌1h，洗脱，过滤，收集滤液。在滤液中加入四丁基氢氧化铵使pH调节到6左右。最后，透析（cutoff=1kDa）去除过量的四丁基氢氧化铵，冷冻干燥得到四丁基铵修饰的透明质酸。
（3）3-十八烷氧基-1,2-丙二醇修饰透明质酸的制备：四丁基铵修饰的透明质酸（250mg）加入到无水DMSO溶剂（15mL）中,并加入EDC（84mg）和DMAP（54mg）搅拌1h。然后加入3-十八烷氧基-1,2-丙二醇（100mg）并在35℃条件下搅拌24h，透析（先用DMSO透析1天，再用超纯水透析3天），冷冻干燥得到高取代度的3-十八烷氧基-1,2-丙二醇修饰的透明质酸。
实施例6
一种透明质酸的酯化方法，具体步骤如下：
（1）取500mg透明质酸（Mw=8000）溶于20mL超纯水中并搅拌12h，从而形成澄清透明的透明质酸溶液。
（2）阳离子交换树脂进行预处理（先用超纯水洗12h，再用0.1M氢氧化钠和0.1M的盐酸轮流交替洗涤5h，最后一遍用清水洗涤成中性），然后将透明质酸溶液加入到预处理好的阳离子交换树脂搅拌1h，洗脱，过滤，收集滤液。在滤液中加入四丁基氢氧化铵使pH调节到6左右。最后，透析（cutoff=1kDa）去除过量的四丁基氢氧化铵，冷冻干燥得到四丁基铵修饰的透明质酸。
（3）3-十八烷氧基-1,2-丙二醇修饰透明质酸的制备：四丁基铵修饰的透明质酸（250mg）加入到无水DMSO溶剂（15mL）中,并加入EDC（84mg）和DMAP（54mg）搅拌1h。然后加入3-十八烷氧基-1,2-丙二醇（100mg）并在35℃条件下搅拌24h，然后再加入饱和食盐水2mL搅拌30min，再加入5mL无水乙醇（或者乙酸），出现大量白色沉淀过滤并用无水乙醇（或者乙酸）洗涤2次，并加入到水中透析，冷冻干燥得到取代度比较高的3-十八烷氧-1,2-丙二醇修饰透明质酸。
实施例7
一种透明质酸的酯化方法，具体步骤如下：
（1）取500mg透明质酸（Mw=3600）溶于20mL超纯水中并搅拌12h，从而形成澄清透明的透明质酸溶液。
（2）阳离子交换树脂进行预处理（先用超纯水洗12h，再用0.1M氢氧化钠和0.1M的盐酸轮流交替洗涤5h，最后一遍用清水洗涤成中性），然后将透明质酸溶液加入到预处理好的阳离子交换树脂搅拌1h，洗脱，过滤，收集滤液。在滤液中加入四丁基氢氧化铵使pH调节到6左右。最后，透析（cutoff=1kDa）去除过量的四丁基氢氧化铵，冷冻干燥得到四丁基铵修饰的透明质酸。
（3）3-十八烷氧基-1,2-丙二醇修饰透明质酸的制备：四丁基铵修饰的透明质酸（250mg）加入到无水DMSO溶剂中（15mL）,并加入EDC（28mg）和DMAP（18mg）搅拌1h。然后加入3-十八烷氧基-1,2-丙二醇（20mg）并在35℃条件下搅拌24h，然后加入饱和食盐水2mL再搅拌30min，透析（先用DMSO透析1天，再用超纯水透析3天），冷冻干燥得到取代度比较低的3-十八烷氧-1,2-丙二醇修饰的透明质酸。
实施例8
一种透明质酸的酯化方法，具体步骤如下：
（1）取500mg透明质酸（Mw=8000）溶于20mL超纯水中并搅拌12h，从而形成澄清透明的透明质酸溶液。
（2）阳离子交换树脂进行预处理（先用超纯水洗12h，再用0.1M氢氧化钠和0.1M的盐酸轮流交替洗涤5h，最后一遍用清水洗涤成中性），然后将透明质酸溶液加入到预处理好的阳离子交换树脂搅拌1h，洗脱，过滤，收集滤液。在滤液中加入四丁基氢氧化铵使pH调节到6左右。最后，透析（cutoff=1kDa）去除过量的四丁基氢氧化铵，冷冻干燥得到四丁基铵修饰的透明质酸。
（3）3-十八烷氧基-1,2-丙二醇修饰透明质酸的制备：四丁基铵修饰的透明质酸（250mg）加入到无水DMSO溶剂（15mL）中,并加入EDC（28mg）和DMAP（18mg）搅拌1h。然后加入3-十八烷氧基-1,2-丙二醇（20mg）并在35℃条件下搅拌24h，然后加入饱和食盐水2mL再搅拌30min，再加入5mL无水乙醇（或者乙酸），出现大量白色沉淀过滤并用无水乙醇（或者乙酸）洗涤2次，并加入到水中透析，冷冻干燥得到取代度比较低的3-十八烷氧-1,2-丙二醇修饰透明质酸。
实施例9红外谱图结果分析
请参看图1，图1为透明质酸，油酸酯化的透明质酸和3-十八烷氧基-1,2-丙二醇酯化的透明质酸红外谱图。
油酸酯化的透明质酸红外谱在1650cm-1，1720cm-1和2850cm-1处出现吸收峰。与透明质酸红外谱相比，在1650cm-1处出现一个很强的特征峰，此峰为酯基与羧基重叠出现的峰。在2850cm-1处出现吸收峰为油酸的烷烃基团吸收峰，可以证明油酸已经接到透明质酸主链上，1720cm-1处的吸收峰为酯的吸收峰，可以证明透明质酸的羟基与油酸的羧基发生了酯化反应生成了酯基。从这两处特征峰可以验证油酸成功的修饰透明质酸。
同样，3-十八烷基-1,2-丙二醇酯化的透明质酸红外谱图可以看出，在2850cm-1和1703cm-1处出现强烈的吸收峰，在2850cm-1处出现吸收峰为3-十八烷基-1,2-丙二醇的烷烃基团吸收峰，可以证明3-十八烷基-1,2-丙二醇接到透明质酸主链上，1700cm-1处的吸收峰为酯的吸收峰，可以证明透明质酸的羧基与3-十八烷基-1,2-丙二醇的羟基发生了酯化反应生成了酯基。从这两处特征峰可以验证3-十八烷基-1,2-丙二醇成功的修饰透明质酸。
实施例10核磁谱图结果分析
请参照图2，图2为透明质酸，油酸酯化的透明质酸和3-十八烷氧基-1,2-丙二醇酯化的透明质酸核磁谱图。与透明质酸的核磁谱图作比较，发现油酸酯化的透明质酸的核磁谱图在低场位置δ=7.87ppm,6.75ppm出现了两重峰，此两重峰为油酸上烯烃的氢，即C8,C9上的烯烃氢。在高场位置δ=3.08，2.76，1.76，1.17，0.76ppm处出现特征峰，这些峰为油酸的烷烃氢。通过核磁谱图可以分析，油酸与透明质酸发生了酯化反应，生成了油酸修饰的透明质酸。
通过与透明质酸的核磁谱图作比较，3-十八烷氧基-1,2-丙二醇酯化的透明质酸核磁谱图在δ=2.78，2.70，1.75ppm出现特征峰，这些特征峰为3-十八烷氧基-1,2-丙二醇上的烷烃氢。通过核磁分析，3-十八烷氧基-1,2-丙二醇与透明质酸发生了酯化反应，生成了3-十八烷氧基-1,2-丙二醇修饰的透明质酸。
由图2可以看出，酯化的透明质酸通过核磁表征未发现杂峰，说明产物具有较高的纯度。
实施例11油酸酯化透明质酸实验结果与分析
表一：油酸酯化透明质酸的产物性质
实验组别 分子量 取代度 产物质量 收率
实施例1 8000 0.69 0.113g 45%
实施例2 22000 0.65 0.148g 60%
实施例3 8000 0.39 0.124g 50%
实施例4 22000 0.28 0.12g 48%
注：取代度是指每个透明质酸重复单元中羟基被取代的个数。例如，实施例1取代度为0.69，即表示每个透明质酸重复单元有0.69个羟基被油酸取代了。
实施例123-十八烷氧基-1,2-丙二醇酯化透明质酸实验结果与分析
表二：3-十八烷氧基-1,2-丙二醇酯化透明质酸的产物性质
实验组别 分子量 取代度 产物质量 收率
实施例5 3600 0.42 0.155g 62%
实施例6 8000 0.36 0.140 76%
实施例7 3600 0.24 0.115g 46%
实施例8 8000 0.22 0.138g 74%
对于本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及变形，而所有的这些改变以及变形都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种透明质酸的酯化方法，其特征在于包括以下步骤：
a)取透明质酸水溶液与四丁基氢氧化铵进行反应，生成结构式为的化合物1；
b)：在无水DMSO有机溶剂中，以EDC和DMAP为催化剂，使油酸或者3-十八烷氧基-1,2-丙二醇与化合物1进行酯化反应，生产透明质酸酯化产物。
2.如权利要求1所述的透明质酸的酯化方法，其特征在于：步骤a)中透明质酸水溶液先用阳离子交换树脂进行离子交换纯化，再与四丁基氢氧化铵进行反应。
3.如权利要求2所述的透明质酸的酯化方法，其特征在于：所述阳离子交换树脂经过预处理，再与透明质酸水溶液进行离子交换。
4.如权利要求1所述的透明质酸的酯化方法，其特征在于：步骤a)的反应在pH为6的条件下进行。
5.如权利要求1所述的透明质酸的酯化方法，其特征在于：步骤b)油酸或3-十八烷氧基-1,2-丙二醇与化合物1混合反应后，加入饱和食盐水，透析出透明质酸酯化产物。
6.如权利要求5所述的透明质酸的酯化方法，其特征在于：加入饱和食盐水后，再进一步加入无水乙醇或者乙酸直至出现大量白色沉淀，再用无水乙醇或者乙酸洗涤，然后加入到水中透析出透明质酸酯化产物。
7.如权利要求1所述的透明质酸的酯化方法，其特征在于：步骤b)使用油酸与化合物1进行酯化反应时，先将油酸加入到无水DMSO溶剂中，再加入EDC和DMP，搅拌，然后加入化合物1搅拌反应。
8.如权利要求1所述的透明质酸的酯化方法，其特征在于：步骤b)使用3-十八烷氧基-1,2-丙二醇与化合物1进行酯化反应时，先将化合物1加入到无水DMSO溶剂中，再加入EDC和DMAP搅拌，然后加入3-十八烷氧基-1,2-丙二醇进行反应。
9.如权利要求1所述的透明质酸的酯化方法，其特征在于：步骤b)油酸或者3-十八烷氧基-1,2-丙二醇与化合物1进行酯化反应时，油酸或3-十八烷氧基-1,2-丙二醇与化合物1的质量比均为1：（2.5～12.5）。
10.如权利要求1所述的透明质酸的酯化方法，其特征在于：步骤b)催化剂的用量为每15mLDMSO溶剂中加入28～84mgEDC、18～54mgDMAP。
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