DE19847633C1 - Verfahren zur Komplexierung von Retinol mit gamma-Cyclodextrin - Google Patents

Verfahren zur Komplexierung von Retinol mit gamma-Cyclodextrin

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Abstract

Verfahren zur Herstellung eines stabilen Retinol/gamma-CD Komplexes, bei dem Retinol mittels gamma-CD in einer wässrigen Lösung komplexiert wird, dadurch gekennzeichnet, daß das zu komplexierende Retinol in Form einer Lösung von Retinol in Polysorbat eingesetzt wird.

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Komplexierung von Retinol mit γ-Cyclodextrin (γ-CD).
Cyclodextrine sind cyclische Oligosaccharide, die aus 6,7 oder 8 α(1-4)-verknüpften Anhydroglukoseeinheiten aufgebaut sind. Die durch enzymatische Stärkekonversion hergestellten α-, β- oder γ-Cyclodextrine unterscheiden sich im Durchmesser ihrer hydrophoben Kavität und eignen sich generell zum Einschluß zahlreicher lipophiler Substanzen.
Retinol ist ein fettlösliches, aus einem Cyclohexen-Ring mit einer konjugiert mehrfach ungesättigten Seitenkette aufge­ bautes Vitamin (Vitamin A). Es ist für den Menschen essen­ tiell. Der tägliche Bedarf wird fast ausschließlich über die Aufnahme von β-Carotin (Pro-Vitamin A) gedeckt, welches enzymatisch in Retinol umgewandelt wird.
Retinol ist aufgrund seiner wichtigen physiologischen Funk­ tion, vor allem beim Sehvorgang, sowie seiner hautpflegenden und faltenvermindernden Eigenschaften eine äußerst wertvolle Substanz. Im Bereich der Kosmetik besteht daher ein großes Interesse am verstärkten Einsatz von Vitamin A, besonders in dermatologischen Formulierungen. Vitamin A ist u. a. nötig um die Haut vor einer abnormalen Gewebebildung sowie einer über­ mäßigen Hornhautbildung zu schützen. Es stimuliert die Kollagenbildung, erhöht den Blutfluß, normalisiert die Haut­ funktion und verbessert die Reparaturfähigkeit der Haut nach einer Verletzung des Gewebes durch UV-Strahlung. Eine Unter­ versorgung mit Vitamin A führt zu einer Schädigung speziell der Epidermis, zu verstärkter Faltenbildung sowie zu einem Elastizitätsverlust der Haut. Darüber hinaus wird ihre Barrierefunktion gegenüber Mikroorganismen geschwächt. Zur Akne- und Wundbehandlung der Haut sollten Cremes nicht weniger als 50-100 iu pro Gramm Endprodukt enthalten. Günstige Resul­ tate werden jedoch erst, basierend auf der hohen Destabili­ sierung des Retinols, bei 500 bis max. 1000 iu je Gramm Trägersubstanz gesehen. Das Hauptproblem für die breitere Anwendung von Retinol besteht in seiner Empfindlichkeit gegen Oxidation insbesondere unter Lichteinwirkung. An der konjugiert ungesättigten Seitenkette des Moleküls findet eine Autoxidation statt, die zur Bildung zahlreicher Zersetzungs­ produkte, zu Isomerisierungen und Polymerisationen führt. Durch intermediär gebildete Peroxide erhöht sich das toxische Potential der Formulierungen, die kosmetisch erwünschten Effekte des intakten Retinols werden verringert. Anstelle des sehr empfindlichen freien Retinols werden daher in der Kosmetik vielfach die weniger wirksamen, aber stabileren Retinylester, insbesondere Retinylacetat und -palmitat, eingesetzt. Darüberhinaus sind retinolhaltige Vitaminpräparate im Lebensmittelbereich auf dem Markt. Weiterhin kann Retinol in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Möglichkeiten zur Stabilisierung des reinen Retinols und seiner Derivate sind somit von außerordentlichem Interesse.
Die deutsche Patentanmeldung DE 197 13 092 A1 beschreibt ausführlich den Stand der Technik auf dem Gebiet der Komplexierung von Retinol und offenbart Komplexe aus Retinol und γ-CD, deren Herstellung und Verwendung.
Gemäß DE 197 13 092 A1, wird reines Retinol zur Herstellung des Retinol/γ-CD Komplexes eingesetzt, da bekannt war, daß bei Herstellung eines CD/Retinol Komplexes mittels der Suspensions- oder der Pastenmethode ein Komplexgemisch mit maximalem Anteil an Polysorbatkomplex entsteht. Der Polysorbatkomplex ist in kosmetischen Emulsionen nicht stabil, dies hat zur Folge daß das entstehende, frei vorliegende γ-CD mit anderen Wirkstoffen in der Formulierung z. B. mit Parfumölen Komplexe bildet. Dies führt zu einer nicht akzeptablen Qualitätsverminderung der Produkte.
Zur Herstellung des für ein Verfahren gemäß DE 197 13 092 benötigten Retinols ist bekannt, über eine flüssig-flüssig- Extraktion mittels Wasser aus einer käuflich erhältlichen 50% Lösung von Retinol in Polysorbat, Retinol als Festsubstanz abzutrennen. Diese Methode ist schlecht reproduzierbar und unwirtschaftlich, da Verluste von ca. 30-40% des sehr teueren Retinols über diese Verfahrensweise auftreten. Dies verteuert auch das Verfahrens gemäß DE 197 13 092 A1.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung eines stabilen Retinol/γ-CD Komplexes zur Ver­ fügung zu stellen, welches kostengünstiger ist als bekannte Verfahren und eine möglichst quantitative Komplexierung von Retinol oder Retinol-Derivaten ermöglicht und eine quantita­ tive Abtrennung des Retinols oder Retinol-Derivats aus einem retinolhaltigen Gemisch ermöglicht.
Unter Retinol-Derivaten sind im Sinn der Erfindung Retinyl­ ester (Vitamin A-Ester) und Vitamin A-Säure zu verstehen. Vorzugsweise sind unter Retinol-Derivaten Retinylester zu verstehen. Im Folgenden soll der Begriff Retinol auch Retinol- Derivate mit umfassen.
Die Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren bei dem Retinol mittels γ-CD in einer wässrigen Lösung komplexiert wird, dadurch gekennzeichent, daß das zu komplexierende Retinol in Form einer Lösung von Retinol in Polysorbat eingesetzt wird.
Vorteilhafterweise liegt die Cyclodextrin-Anfangskonzentration der wäßrigen Lösung zwischen 5-30 Gewichts-%. Bevorzugt ist eine Cyclodextrin-Anfangskonzentration von 10-20 Gewichts-%.
Als vorteilhaft für das erfindungsgemäße Verfahren hat sich die Verwendung einer Lösung von Retinol in Polysorbat, mit einer Retinolkonzentration zwischen 10-90 Gewichts.-%, erwiesen. Besonders bevorzugt ist eine Retinolkonzentration von 40-80 Gewichts-% in Polysorbat. Entsprechende Mischungen sind käuflich erhältlich. Bespielsweise sind Lösungen mit 10, 43 oder 50 Gewichts-% Retinol in Polysorbat käuflich erhältlich bei BASF (Ludwigshafen) unter der bezeichnung Retinol 10CM, Retinol 50C, Retinol 50P.
Das Gewichtsverhältnis Retinol zu Polysorbat liegt in der eingesetzten Lösung von Retinol in Polysorbat vorzugsweise zwischen 1 : 15 und 9 : 1, besonders bevorzugt zwischen 1 : 9 und 4 : 1.
Das Gewichtsverhältnis Retinol zu Cyclodextrin im Verfahrensansatz liegt vorzugsweise zwischen 1 : 30 und 1 : 3, besonders bevorzugt zwischen 1 : 12 und 1 : 6.
Der Verfahrensansatz wird vorzugsweise intensiv gerührt.
Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei 20-90°C. Besonders bevorzugt wird bei 40-80°C, insbesondere bevorzugt bei 50-75°C gearbeitet. Während des Verfahrens wird vorzugsweise mit ansteigender Reaktionstemperatur von 20 auf 90°C, bevorzugt von 50 auf 75°C gearbeitet.
Die Reaktionsdauer hängt von der Temperatur sowie Konzentration von γ-Cyclodextrin in Wasser ab und liegt in der Regel zwischen einer Stunde und mehreren Tagen. Bevorzugt ist eine Reaktionszeit von 24-72 Stunden.
Die Komplexierung erfolgt vorzugsweise unter Normaldruck.
Bevorzugt findet die Komplexierung unter Schutzgasatmosphäre (z. B. Stickstoff oder Argon) statt.
Die wenig wasserlöslichen Komplexe können direkt in Form der Reaktionsmischung verwendet werden. Sie können aber auch durch Filtration, Zentrifugation, Trocknung, Mahlen, Sieben, Sichten, Granulieren, Tablettieren entsprechend den jeweils üblichen Verfahren isoliert und aufbereitet werden.
Die kosmetischen Formulierungen, die Gamma-CD-Retinol-Komplex enthalten, sind als Lotionen, Gels, Puder, Masken, Crems (Wasser-in-Öl- oder Öl-in-Wasser-Emulsionen), Packungen, Pflegestifte, Sprays, Aerosole für topische Anwendungen geeignet. Je nach Einsatzzweck können noch weitere Substanzen den γ-Cyclodextrin-Komplexen zugesetzt werden. So können z. B. Tenside, waschaktive, pflegende, selbstbräunende Zusätze, Verdickungsmittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Duftstoffe, Farbstoffe, Antioxidantien, Vitamine, UV-Filter, Silikonöle zugesetzt werden.
Im Vergleich mit β-Cyclodextrin wurde ein deutlich höherer Gehalt des Wirkstoffes im Komplex unter gleichen Reaktionsbedingungen erhalten. Der Vitamin A-Gehalt der γ- Cyclodextrin-Formulierung lag nach Lagerung in zwei verschiedenen Cremezubereitungen
  • a) bei Raumtemperatur und Tageslicht,
  • b) bei Raumtemperatur, Tageslicht und pH 5,
  • c) unter Lichtausschluß bei 50°C gelagert, deutlich über dem einer entsprechenden Retinol-Polysorbat- oder β-CD- Formulierung.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1 Komplexierung von Retinol mit β-CD (Vergleichsbeispiel) und γ-CD für einen Vergleich der Lagerstabilität in Cremezubereitungen
  • a) 300 g β-CD wurden in 2640 ml abgekochtem und stickstoff­ gesättigtem dest. Wasser bei 50°C gelöst und unter Schutz­ gasatmosphäre und Lichtausschluß mit 60 g Retinol- Polysorbat-Lösung mit einem Retinolgehalt von 42,8 Gewichts- % (käuflich erhältlich unter der Bezeichnung Retinol 50C bei BASF, Ludwigshafen) versetzt. Bei dieser Temperatur wurde der Ansatz 24 h, nach einer Temperatursteigerung auf 60°C weitere 24 Stunden, nach einer Temperatursteigerung auf 70°C weitere 24 Stunden gerührt. Nach einer Temperatursteigerung auf 75°C wurde der Komplex durch Filtration isoliert und im Vakuum getrocknet.
    Der Retinolgehalt des β-CD-Komplexes beträgt 4,9 Gewichts%.
    Der Retinolgehalt wurde über HPLC ermittelt.
    Die Ausbeute betrug 344,2 g.
    Die Ausbeute bezogen auf eingesetztes Retinol betrug 65,6%
  • b) 300 g γ-CD wurden in 2640 ml abgekochtem und stickstoffgesättigtem dest. Wasser bei 50°C gelöst und unter Schutzgasatmosphäre und Lichtausschluß mit 60 g Retinol-Polysorbat-Lösung mit einem Retinolgehalt von 42,8 Gewichts% versetzt. Bei dieser Temperatur wurde der Ansatz 24 h, nach einer Temperatursteigerung auf 60°C weiter 24 Stunden, nach einer Temperatursteigerung auf 70°C weitere 24 Stunden gerührt. Nach einer Temperatursteigerung auf 75°C wurde der Komplex durch Filtration isoliert und im Vakuum getrocknet.
    Der Retinolgehalt des γ-CD-Komplexes beträgt 8,4 Gewichts%.
    Der Retinolgehalt wurde über HPLC ermittelt
    Die Ausbeute betrug 304 g.
    Die Ausbeute bezogen auf eingesetztes Retinol betrug 99,4%.
Beispiel 2 Vergleichsversuche zur Bestimmung der Lagerstabilität von Retinol als Retinol-Polysorbsatlösung, β- und γ-CD-Komplex in verschiedenen Cremezubereitungen.
Die Cremes wurden käuflich erworben. Die Zusammensetzung besteht aus folgenden Inhaltstoffen.
Inhaltstoffe von Creme 1 laut Deklaration:
Auqa, Caprylic/Capric Triglyceride, Mineral Oil, Petrolatum, Cetyl Alcohol, Glycerin, Stearic Acid, Triethanolamin, Evening Primerose Oil, PEG-100 Stearate, Lecithin, Carbomer, Glyceryl Stearate, Oleth-5, Phenoxyethanol, Tocopheryl Acetate, Parabene.
Inhaltstoffe von Creme 2 laut Deklaration:
Aqua, Cyclomethicon, Cetylalcohol, Glycerin, Stearic acid, Propylene Glycol, Glyceryl Stearate SE, PEG-40 Stearate, Myristyl Myristate, Hydrogenated Polyisobutene, Shorea Stenoptera, Hydroxyproline, Sorbitane Tristearate, Sodium Lactate, Hydrolyse Lupine, Proteine, Caffein, Methylsilanol, Mannuronate, Hexamidine Diidothionate, Sodiumhydroxid, Chlorhexidine Digluconate, Sodium EDTA, Tocopheryl Acetate, Parabene, Imidazolidinyl Urea, Petrolatum, Phenoxyethanol, Perfume
Lagerbedingungen:
Jeweils 5 g jeder Cremezubereitung mit Retinol- Polysorbatlösung, oder β-CD-Komplex oder γ-CD-Komplex (nach Beispiel 1) wurden in mit einem Glasdeckel verschlossene Petrischale gefüllt und bei Raumtemperatur und Tageslicht, bzw. bei Raumtemperatur, Tageslicht und pH 5 gelagert bzw. in einer geschlossenen braunen Glasflasche bei einer Temperatur von 50°C unter Lichtausschluß gelagert.
Herstellung der Cremeproben 1) a, b und c sowie 2) a, b und c für Stabilitätstests:
  • - mit Retinol 50C
    0,348 g Retinol/Polysorbat Lösung, käuflich erhältlich bei BASF, Ludwigshafen unter der Bezeichnung 50C (entspricht 0,15 g Retinol) wurden mit 17,85 g Wasser suspendiert und in 15 g Creme 1) bzw. 2) homogen eingerührt. Der Retinolgehalt der so erhaltenen Creme 1)a und 2)a beträgt 0,437 Gewichts%
  • - mit γ-CD-Retinol-Komplex
    1,785 g γ-CD-Retinol-Komplex (entspricht 0,15 g Retinol) gemäß Beispiel 1b wurden mit 17,85 g Wasser suspendiert und in 15 g Creme 1) bzw. 2) homogen eingerührt. Der Retinolgehalt der so erhaltenen Creme 1)b und 2)b beträgt 0,433 Gewichts%
  • - mit β-CD-Retinol-Komplex
    3,060 g β-CD-Retinol-Komplex (entspricht 0,15 g Retinol) gemäß Beispiel 1a wurden mit 17,85 g Wasser suspendiert und in 15 g Creme 1) bzw. 2) homogen eingerührt. Der Retinolgehalt der so erhaltenen Creme 1)c und 2)c beträgt 0,418 Gewichts%.
Die Einstellung des pH-Wertes auf pH 5 erfolgte durch Zugabe von 0,25 g β-CD-Salicylsäure-Komplex (Salicylsäuregehalt 9 Gewichts%) zu 5 g Creme 1)a, b und c) sowie 2)a, b und c. Die Stabilität der Ansätze wurde über HPLC bestimmt.
Creme 1 gelagert bei Raumtemperatur und Tageslicht in geschlossener Petrischale (Durchmesser: 9 cm, Höhe: 2 cm, Aufstrichdicke 3 mm). Die Ergebnisse sind in Tab. 1 dargestellt.
Tabelle 1
Creme 1 gelagert bei Raumtemperatur, Tageslicht und pH 5 in geschlossener Petrischale (Durchmesser: 9 cm, Höhe: 2 cm, Aufstrichdicke 3 mm). Die Ergebnisse sind in Tab. 2 dargestellt.
Tabelle 2
Creme 1 gelagert bei 50°C unter Lichtausschluß in geschlossenem Glasgefäß. Die Ergebnisse sind in Tab. 3 dargestellt.
Tabelle 3
Creme 2 gelagert bei Raumtemperatur und Tageslicht in geschlossener Petrischale (Durchmesser: 9 cm, Höhe: 2 cm, Aufstrichdicke 3 mm). Die Ergebnisse sind in Tab. 4 dargestellt.
Tabelle 4
Creme 2 gelagert bei Raumtemperatur, Tageslicht und pH 5 in geschlossener Petrischale (Durchmesser: 9 cm, Höhe: 2 cm, Aufstrichdicke 3 mm). Die Ergebnisse sind in Tab. 5 dargestellt.
Tabelle 5
Creme 2 gelagert bei 50°C unter Lichtausschluß in geschlossenem Glasgefäß. Die Ergebnisse sind in Tab. 6 dargestellt.
Tabelle 6

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung eines stabilen Retinol/γ-Cyclodextrin- Komplexes bei dem Retinol mittels γ-CD in einer wässrigen Lösung komplexiert wird, dadurch gekennzeichent, daß das zu komplexierende Retinol in Form einer Lösung von Retinol in Polysorbat eingesetzt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die eingesetzte Lösung von Retinol in Polysorbat eine Retinolkonzentration zwischen 10-90 Gewichts.-% hat.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die eingesetzte Lösung von Retinol in Polysorbat eine Retinolkonzentration zwischen 40-80 Gewichts.-% hat.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclodextrin-Anfangskonzentration der wäßrigen Lösung zwischen 5-30 Gewichts-% liegt.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis Retinol zu Polysorbat der eingesetzten Lösung von Retinol in Polysorbat zwischen 1 : 15 und 9 : 1 liegt.
6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis Retinol zu Cyclodextrin im Verfahrensansatz zwischen 1 : 30 und 1 : 3 liegt.
7. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur zwischen 20 und 90°C liegt.
8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Komplexierung unter Normaldruck erfolgt.
9. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Komplexierung unter Schutzgasatmosphäre stattfindet.
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