KR960003327B1 - 디클로페낙과 환상 유기염기와의 염 및 이를 함유한 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 디클로페낙과 환상 유기염기와의 염 및 이를 함유한 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 여러 가지 약학적 제형, 바람직하게는 경구투여용 즉석용액으로 유용한 입제 형태의, 디클로페낙과 환상 유기 염기와의 염에 관한 것이다.
디클로페낙(diclofenac ; 2-[(2,6-디클로로페닐)-아미노]벤젠아세트산)은 미합중국 특허 제3,558,690호에 기술된 일반 구조식을 갖는 화합물을 범주에 속하는 것으로서 여러가지 기타 화합물과 함께 오랫동안 알려져 온 소염제이다.
이들 화합물의 특성중 한가지는 산 환경에서 폐환되어 상응하는 인돌리논을 형성하는 것이다. 이들 화합물이 개환형태로서 안정하기 위해서는, 상기 특허에 예시되어 있는 바와 같이 무독성 유기 또는 무기염기를 사용하여 염화(salification)시켜야 한다. 그러나, 상기 특허에는 형성된 염의 수 중에서 용해도에 대한 언급이 없으며, 상기 특허이후 수년이 지나갔음에도 불구하고 디클로페낙의 수성 약학적 조성물은 시판되지 않았다.
이제 우리는, 디클로페낙을 하기 일반식(I)의 환상 유기 염기로 염화시킴으로써 고도로 수용성인 디클로페낙 염을 수득할 수 있음을 밝혀내었다.
상기식에서 X는 일반식(CH2)m의 그룹이거나, 산소, 황 또는 NR이고, R은 C1-C4알킬 그룹이고, m은 0,1 또는 2이고, n은 2 또는 3이다. 이러한 것을 밝혀낸 것은 상기 미합중국 특허 제3,558,690호의 발명에 비추어 매우 놀라운 것인데, 왜냐하면 미합중국 특허 제3,558,690호에는, 구조면에서 상기 일반식(I)의 염기와 매우 유사한 피롤리딘 및 2-아미노-에탄올과 같은 염기와 디클로페낙과의 염이 기술되어 있는데 이 염은 물에 실질적으로 불용성이기 때문이다.
현재 통용되고 있는 경구투여용 정제제형과 비교하여, 본 발명에 따른 디클로페낙과 일반식(I) 염기와의 염의 기대 이상의 잇점은, 입제형태로 제조하여 수-불침투성 새세이(sachet)에 저장되는 경우, 그의 활성 농도를 유지하면서 위장장애(gastrolesion)을 일으키지 않는 즉석 수용액이 제조될 수 있다는 것이다.
약제를 섭취한 환자에게 어떤 위험동 배제하는 상기와 같은 장점은 약학적 용도면에서 볼 때 상당히 이점임이 명백하다.
따라서, 디클로페낙과 일반식(I) 염기와의 염은 본 발명이 목적이며, 또한 이들 염의 치료적 유효용량을 함유하는 약학적 조성물도 본 발명의 목적이다.
이들 염을 제조하는 방법은 산업적인 견지에서 볼때 극히 간단하다. 즉, 이 방법은 디클로페낙을 적합한 유기용매에 용해시키고 일반식(I)의 염기를 가한 후 상기 화합물을 주위온도에서 함께 반응시키고 용매를 제고한 다음 수득한 생성물을 결정화시킴을 특징으로 한다.
디클로페낙을 용해시키는데 적합한 유기용매는 아세톤, 에탄올 및 클로로포름이다. 염기는 디클로페낙에 비해 등몰량 또는 약간 과량으로 사용한다. 반응은 주위 온도에서 교반하에 0.5 내지 3시간 동안 수행한다. 용매는 진공하 35 내지 45℃에서 증류시켜 제거한다. 증류 잔사를 격렬한 교반하에 헥산 또는 석유 에테르로 처리하여 염을 결정화시킨다. 수득한 조염을 아세톤에 재용해시키고 헥산 또는 석유에테르로 재결정시킨다.
디클로페낙과 나트륨과의 염(SD), 디클로페낙과 피롤리딘과의 염(PD) 및 디클로페낙과 2-아미노에탄올과의 염(AD)과 비교하여, 디클로페낙과 하이드록시에틸피롤리딘과의 염(ID) 및 디클로페낙과 하이드록시 에틸피페리딘과의 염(IP)의 용해도 특성은 다음과 같다 :
디클로페낙과 일반식(I) 염기와의 염은 또한 보존 기간이 길다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 치료학적 활성량의 디클로페낙과 일반식(I) 염기와의 염 및 약학적으로 허용되는 액상 또는 고상의 무기 또는 유기 부형제를 함유하며, 경구투여할 수 있다. 상기 조성물은 단위용량당 디클로페낙 10 내지 200mg에 상응하는 양의 활성성분을 함유하는 것이 바람직하다.
바람직한 약학적 제형의 예는 수-불침투성 물질로된 새셰이로 포장된 입제 제형이며, 이를 소량의 물에 용해시켜 경구투여용 용액을 형성한다.
상기 조성물은, 부형제 외에, 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압조절용 염, 완충제, 염료, 감미제 및 향미제를 함유할 수 있고, 통상의 방법으로 제조하며, 또한 기타 치료제에도 함유할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 이것으로 본 발명의 영역이 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
디클로페낙과 하이드록시에틸피롤리딘과의 염의 제조
14,75g(49.8밀리몰)의 2-[(2,6-디클로로페닐)-아미노] 벤젠아세트산(디클로페낙)을 50ml의 아세톤에 용해시키고, 형성된 용액에 5.75(49.9밀리몰)의 새로이 증류한 하이드록시에틸피롤리딘을 가한다. 용액을 주위온도에서 1시간 동안 교반한후, 용매를 40℃에서 진공하에 제거한다. 오일상 잔사를 100ml의 헥산으로 처리하고, 생성된 혼합물을, 오일상 물질이 결정성 고체로 될 때까지, 격렬하게 교반하면서 방치하고, 생성된 고체를 여과하여 분리시키고 건조시켜 융점이 57 내지 58℃인 생성물 17g(이론치의 83%)을 수득한다.
이렇게 하여 수득된 조 생성물을 50ml의 아세톤에 용해시키고 동물성 활성탄(charcoal)로 탈색시킨후 여과한다. 용액을 진공하 증발시키고 잔사를 헥산으로 처리하여 순수한 상태의 디클로페낙과 하이드록시에틸피롤리딘과의 염(융점 : 97.5 내지 100℃)을 수득한다.
[실시예 2]
디클로페낙과 1-(2-하이드록시에틸)-피페리딘과의 염의 제조
220ml의 에틸 아세테이트중의 8.9g의 2-[(2,6-디클로로-페닐)아미노]-페닐아세트산의 용액을 교반하면서, 20ml의 에틸아세테이트 중의 3.88g의 1-(2-하이드록시에틸)-피페리딘의 용액으로 처리한다. 30분 후, 투명한 용액을 감압하에 100ml 용적으로 농축시키고 100ml의 디에틸 에테르로 희석한다. 결정성인 2-[(2,6-디클로로페닐)-아미노]페닐아세트산의 1-(2-하이드록시에틸-피페리딘 염을 침전시키고 여과시킨다.
융점 : 109 내지 111℃.
수중용해도 : 20% W/V.
[실시예 3]
디클로페낙과 하이드록시에틸피롤리딘과의 염을 함유하는 압제의 제조
하기 조성으로 이루어진 입제를 제조한다 :
디클로페낙과 하이드록시에틸피롤리딘과 염 70mg
소르비톨 1,798mg
아스파르탐 50mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 150mg
E 124 1mg
E 110 HC 1mg
향미제 130mg
70g의 디클로페낙과 하이드록시에틸피롤리딘과의 염, 1,798kg의 소르비톨 및
50g의 아스파르탐을 함께 강철 튜브 혼합기내에서 20분 동안 혼합한다. 150g의 폴리에틸렌글리콜 6000, 1kg의 E 124 및 1g의 E 110 HC를 교반하에 250ml의 비등수에 용해시킨다. 상기 방법으로 제조된 고체 혼합물 및 용액을 100ml의 혼합수를 사용하여 유동상 조립기내에서 함께 혼합한다. 이러한 방법으로 수득한 과립을 메쉬 크기가 1mm인 진동하는 체를 통과시킨다. 130g의 향미제를 동일한 체를 사용하여 따로 체질하고 상기 과립과 큐브 혼합기내에서 20분간 혼합한다. 수득된 과립을 수-불침투성 물질로 제조된 새셰이에 각 새셰이당 2.2g의 과립을 분배시킨다.
사용시, 각 새세이의 내용물을 소량의 물에 용이하게 용해시켜, 산 성분으로서 50mg의 디클로페낙을 함유하는 마실수 있는 용액을 형성시킨다.
Claims (10)
- 디클로페낙(2-[(2,6-디클로로페닐)-아미노]-벤젠 아세트산)과 하기 일반식(I)의 환상 유기염기와의 염 :
상기식에서, X는 일반식(CH2)m의 그룹이고, m은 0,1 또는 2이고 n은 2 또는 3이다. - 디클로페낙(2-[(2,6-디클로로페닐)-아미노]벤젠아세트산)을 적합한 유기용매에 용해시키고 하기 일반식(I)의 환상 유기염기를 가한후 상기 화합물들을 함께 반응시키고 용매를 제거한 다음 수득된 생성물을 결정화시킴을 특징으로 하여, 디클로페낙과 하기 일반식(I)의 환상 유기 염기와의 염을 제조하는 방법 :
상기식에서, X는 일반식(CH2)m의 그룹이고, m은 0,1 또는 2이고, n은 2 또는 3이다. - 제2항에 있어서, 용매가 아세톤, 에탄올 또는 클로로포름임을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 일반식(I)의 환상 유기염기를 디클로페낙에 대해 등몰량 또는 약간 과량으로 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 반응을 주위온도에서 교반하에 0.5 내지 3시간 동안 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 용매를 진공하 35 내지 45℃에서 증류시킴으로써 제거함을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 용매제거후 잔사를 격렬한 교반하에 헥산 또는 석유에테르로 처리함으로써 결정화를 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 디클로페낙과 하기 일반식(I)의 환상 유기염기와의 염 치료학적 활성량과 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약학적 조성물 :
상기식에서, X는 일반식(CH2)m의 그룹이고, m은 0.1 또는 2이고, n은 2 또는 3이다. - 제8항에 있어서, 디클로페낙과 환상 유기 염기와의 염을 단위용량당 디클로페낙 10 내지 200mg에 상응하는 양으로 함유함을 특징으로 하는 조성물.
- 제8항에 있어서, 입제형태로 제조되어 수-불침투성 새셰이(sachet)로 포장되어, 경구 투여용 용액을 형성시키기 위해 소량의 물에 용해됨을 특징으로 하는 조성물.
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