PT88024B

PT88024B - Processo para a preparacao de compostos derivados de acidos benzoil-alconoicos utilizados para estimular o crescimento de animais, e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT88024B
Application number: PT88024A
Authority: PT
Inventors: Aldo Garzia; Umberto Bucci
Original assignee: Cometec Srl
Priority date: 1987-07-20
Filing date: 1988-07-19
Publication date: 1995-03-01
Also published as: PT88024A; NO883215L; EP0300325A2; NZ225489A; DE3881770D1; DE3881770T2; US4950669A; AU613649B2; FI883420A; KR890001538A; IL87137A0; IL87137A; EP0300325A3; DK402488A; AU1922588A; JPS6463546A; IN167578B; NO883215D0; DK402488D0; FI883420A0

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Antecedentes da invenção

Domínio da invenção

A presente invenção diz respeito a composições injectáveis ou para administrar por via oral utilizadas para aumentar o índice de crescimento de animais como, gado suíno, bovino ou ovino e das aves domésticas de capoeira. A presente invenção também diz respei.

to a composições de rações contendo aditivos que estimulam o aumen to dos índices de crescimento destes animais.

Técnica anterior

Um dos objectivos da indústria produtora de carne ê estimu lar o índice de crescimento dos animais. Com o objectivo de aumentar esses índices tem-se utilizado um grande número de substâncias. Sa. be-se por exemplo que diversos compostos exibindo actividade estro, genica podem utilizar-se com esta finalidade. Contudo, estes compos. tos produzem por vezes efeitos secundários indesejáveis e graves.

Actualmente, utiliza-se um grande número de outras substân cias como estimulantes do crescimento dos animais. Para estimular o crescimento do gado suíno, por exemplo, podem utilizar-se compos. tos derivados de quinoxalina de acordo com a descrição de Haddadin et al. (patente de invenção britânica N5 201 305 138) , de A Garzia e R.D. Williams (patente de invenção norte-americana NP 4 128 542) e outros. A patente de invenção norte-americana N^3 232 345 de Hodge et al. diz respeito à utilização de zearalanol como agente estimulante do crescimento no gado bovino e ovino. Como agentes estimulan tes de crescimento de galináceos utilizam-se derivados do antibiótico bacitracina.

No que diz respeito às qu inoxalinas, aos antibióticos e aos seus derivados, a acção estimuladora do crescimento exibida por es tas substâncias resulta principalmente e na generalidade de se melho rar as condições de saúde dos animais e não de se melhorar a conver são da alimentação. Existe além do mais uma preocupação considerável de que a utilização muito difundida destes compostos para estimular o crescimento possa resultar em um aumento incontrolável de estirpes resistentes aos antibióticos de bactérias indesejáveis por acção da selecção natural.

Uma outra desvantagem dos estimulantes de crescimento normalmente utilizados é que eles só actuam em espécies limitadas, em alguns casos somente em uma única espécie de animal.

São pois necessários agentes estimulantes do crescimento que não exibam as desvantagens associadas aos compostos citados an tes e que se possam utilizar em um grande número de espécies com resultados satisfatórios.

- 5 / c__ /

Resumo da invenção

De acordo com a presente invenção preparam-se composições para estimular o crescimento de um animal contendo como princípio activo um ou mais compostos de fórmula geral

na qual

- R^, R^, Rj, R^ e Rj, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ^ou alcoxi θ1-4’

- X representa um grupo carbonilo ou um grupo cetal de fórmula geral

TL· - CH - CH - R_qs | | 7

0 (a) na qual

Rg e Ry, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo CR

1-5

- A representa um grupo alquileno θ de cadeia linear ou rami_ ficada; e

- Y representa um grupo de fórmula geral -0Q ou um grupo de fór. mula geral

- Ν

Eg em que Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um catião de um metal alcalino ou alcalino terroso ou um catião de uma base orgânica não tóxica; e Rg e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um,un átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^ou 2-hidroxialquilo comportando dois a quatro átomos de car bono; ou Rg e Rg, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados formam um núcleo heterocíclico comportando eventualmente, outros heteroátomos; com a condição de o grupo de fór mula geral -NRgRg não representar nm grupo morfolino quando o sím bolo X representa um grupo cetal e A representa um-grupo etileno.

Os compostos preferidos de acordo corn a presente invenção, são os compostos de fórmula geral I na qual os símbolos R^, R ,

Rg, R^_ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio; X representa um grupo carbonilo; A representa um grupo alquileno θ^_2 cadeia linear comportando de 1 a 2 átomos de carbono; Y representa um grupo de fórmula geral -A!RgRg em que Rg e Rg representam, cada um, um grupo 2-hidroxialquilo comportando 2 a 4 átomos de carbono ou -RRgRg representa um grupo morfolino, piperidina ou piperazino ou Y representa um grupo de fórmula geral OQ, na qual Q representa um catião de um grupo morfolino, piperidina ou pi pera, zino.

composto mais preferido de acordo com a presente inven-

ção, ê a N-morfolinil-^)-benzoíl-própionamida de fórmula geral I na qual R^, R^, R^ e Rg representam, cada um um átomo de hidrog£ nio, X representa um grupo carbonilo, A representa um grupo CH^CH^

0.

Um outro objectivo da presente invenção, são os compostos de fórmula geral I na qual os símbolos R^ a Rg, X, A e Y têm o sig. nificado definido antes com a condição de:

-RRgRg representa um grupo -Ny

1) quando X representar um grupo 00 e R^ a Rg representarem, ca da um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alco xi,

a) Rg e R^ não representarem uma associação de hidrogénio com um grupo alquilo ou dois grupos alquilicos e o grupo de fórmu. la geral -NRgRg não representar um grupo morfolino;

b) Q não representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo;

2) Quando X representar um grupo cetal cada um dos símbolos R^ a Rg representar, independentemente um átomo de hidrogénio, um gru pp alquilo ou um grupo alcoxi, o grupo de fórmula geral -NRgRg representar um grupo diferente de morfolino.

Descrição detalhada da invenção

Observou-se que os compostos de fórmula geral I são capa, zes de destimular o crescimento de um grande número de espécies de animais sem exibirem actividades indesejáveis. Estes compostos exibem uma toxicidade diminuta. São rapidamente metabolizados e os metabólitos exibem uma toxicidade mínima.

Alguns compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo X representa um grupo carbonilo, incluindo o composto mais preferido, a N-morfolinil-p-propionamida, estão descritos por Aldo Garzia et al. em Rivista di Farmacologia e Terapia V, 1974-, p. 525,326 e na patente de invenção norte-americana RA 4. 115 570, concedida ao mesmo autor. Estes compostos são descritos como depressores do sistema nervoso central.

Os compostos de fórmula geral I na qual 0 símbolo X repre senta um grupo carbonilo e 0 símbolo Y representa um grupo de fór. mula geral -ITRgRg podem preparar-se utilizando os métodos descri tos na patente de invenção norte-americana 4 115 570. Estes com postos podem preparar-se especialmente a partir de ácidos benzoil. -alcanóicos ou de halogenetos de ácidos de fórmula geral

na qual A, Rg, R^, R^, Rg_ e Rg têm o significado definido antes e Z representa um átomo dehalogéneo como, por exemplo, um átomo de cloro ou um grupo hidroxi.

Os ácidos benzoíl-álcanóicos como, por exemplo, 0 ácido P -benzoíl-propiónico podem preparar-se fazendo reagir um benzoil. acetato de alquilo correspondente com p-bromo-propionato de alqui. lo na presença de sódio a uma temperatura pouco elevada como, por

exemplo, à temperatura de O°C e hidrolisando depois o éster impuro com ácido sulfúrico. 0 halogeneto de ácido pode preparar-se a par, tir do ácido correspondente mediante a utilização de técnicas con vencionais como, por exemplo, mediante a reacção com cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo ou outra similar.

Um composto de fórmula geral I na qual o símbolo X repre. senta um grupo carbonilo e o símbolo Y representa um grupo de fór. mula geral -NRqRq pode preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral II, citado antes, com uma amina de fórmula geral -Eg-NH-Rg como, por exemplo morfolina. Quando se preparam compos. tos de fórmula geral I a partir de ácidos benzoíl-alcanóicos, que é a via de síntese preferida, o ácido benzoíl-alcanóico pode con. verter-se em um anidrido de ácido que se faz reagir depois com a amina para se obter um composto de fórmula geral I. Este anidrido de ácido pode pr_eparar-se fazendo reagir um ácido benzoíl-alcanóico com um éter alquílico de um halogenoformato, isto é, um halogenocarbonato, especialmente com cloroformato. 0 éster alquílico pode ser um éster alquílico inferior, preferindo-se o cloroformato de etilo e o cloroformato de isobutilo. A reacção processa-se à tempe. ratura ambiente; contudo, podem utilizar-se temperaturas reaccio. nais superiores ou inferiores. A temperatura reaccional não deve ser tão baixa que diminua excessivamente a velocidade reaccional ou tão elevada que provoque a deterioração dos materiais iniciais ou dos produtos. Na maior parte dos casos pode utilizar-se uma tem. peratura compreendida entre 0°C e 50°U ou temperaturas superiores. Esta reacção origina como produto secundário um halogeneto de hidrogénio. Como um composto capaz de captar o halogeneto de hidrogé. nio pode utilizar-se uma amina terciária, preferindo-se a trietil.

amina. 0 cloridrato de trietilamina, por exemplo, precepitará no seio de benzeno.

Esta reacção realiza-se de preferência em meio anidro e na presença de um dissolvente orgânico inerte, como por exemplo, o benzeno, o tolueno ou outro similar. 0 composto intermédio, ou o anidrido de ácido misto pode representar-se pela fórmula geral

na qual A, R^, R^, R^, R^ e R^ tem o significado definido antes e R_1q representa um grupo alquilo inferior.

A proporção molar entre o ácido benzoíl-alcanóico e o halo genoformato de alquilo pode variar muito; uma vez que o halogenoformato de alquilo se pode na maior parte dos casos obter facilmen te utiliza-se em excesso para concluir a reacção de um modo estequiométrico.

A proporção molar entre o ácido benzoíl-alcanóico e o halo, genoformato de alquilo está frequentemente compreendida entre cer. ca de 0,1:1 e 5^J1, de preferência entre cerca de 0,5:1 e 1,1:1. 0 agente que capta o halogeneto de hidrogénio pode também utilizar-se em quantidades muito variáveis de preferência na proporção mo. lar de'cerca de 0,1:1 a 10:1 relativamente ao ácido benzoíl-alcanóico, de preferência entre cerca de 0,8 e 1,5:1.

dissolvente pode utilizar-se em quantidades que permitam

I a dissolução, por exemplo, entre cerca de 5 θ 1000 milímetros por g de ácido benzoíl-alcanóico.

Na generalidade', prefere-se adicionar o composto de fórmu la geral Rg-NH-R^ à mistura reaccional depois da adição do haloge. noformato de alquilo. Esta reacção realiza-se à temperatura ambien ts embora se possam utilizar temperaturas superiores ou inferiores em condições semelhantes às utilizadas na preparação do anidrido de ácido misto.

Quase sempre se utiliza um temperatura compreendida entre cerca de 0°C e 50°C ou uma temperatura superior. De preferência utiliza-se a amina em uma quantidade superior à necessária para a reacção numa base estequiométrica relativamente ao ácido benzoíl-alcanóico. A proporção molar entre o ácido benzòíl-alcanóico e a amina pode estar compreendida entre cerca de 1:1,5 e 1:20, de pre. ferência entre cerca de 1:2 e 1:5· A reacção desenvolve-se rapida^ mente, especialmente sob agitação, atingindo-se o final da mesma entre cerca de alguns segundos e 50 horas à temperatura ambiente.

composto de fórmula geral I na qual X representa um grupo carbo. nilo e Y representa um grupo de fórmula geral -NRgRg pode separar, se utilizando técnicas convencionais como, por exemplo, separando por filtração do agente capaz de captar o halogeneto de hidrogénio; lavando a fase orgânica; neutralizando eventualmente com, por exem. pio, carbonato de hidrogénio e sódio; concentrando por exemplo por evaporação e separhndo e finalmente recristalizando o produto no seio do dissolvente.

No processo de preparação dos compostos de fórmula geral

I na qual X representa um grupo carbonilo e Y representa um grupo de fórmula geral -NRgRg em que se utiliza um halogeneto de ácido

- 10 / corno composto inicial a reacção com a amina pode realizar-se na presença de uma base, por exemplo, uma base de um metal alcalino como por exemplo, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio ou a piridina, à temperatura ambiente. Também se podem utilizar tem. peraturas compreendidas entre cerca de 0° e 100°C. Esta base desen penha o papel de agente capaz de captar um halogeneto. A proporção molar entre o halogeneto de ácido e a amina pode estar compre, endida entre cerca de 0,1:1 e 10:1 e a proporção molar entre o ha. logeneto de ácido e a base pode estar compreendida entre cerca de 0,1:1 e 10:1. Esta reacção realiza-se no seio de um dissolvente inerte, como por exemplo, o benzeno, o tolueno ou outro similar.

Os compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo carbonilo ο Y representa um grupo de fórmula geral -XRgRg podem também preparar-se fazendo reagir a amina directamente com compostos de fórmula geral II na presença de diciclohexilcarbodi-imida no seio de um dissolvente anidro, como por exemplo, o tetra, hidrofurano anidro. A amina, o composto de fórmula geral II e a diciclohexilcarbodi-imida utilizam-se em quantidades equimolares. Esta reacção realiza-se à temperatura de ebulição.

Os compostos de fórmula geral I na qual Q representa um catião orgânico ou inorgânico preparam-se faezndo reagir ácidos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo hidroxi com bases correspondentes em meio alcoólico eventualmente no seio de uma mistura de um álcool comportando um a três átomos de carbono e um cetona inferior ou um éter. Os sais resultantes são geralmente in solúveis em éteres inferiores ou hidrocarbonetos aromáticos, pouco solúveis em álccois e solúveis em água.

Os compostos de fórmula geral I na quâLX representa um gru.

po c«tal podem preparar-se fazendo reagir um composto análogo em que X representa um grupo carbonilo com 1,2-glicóis como, por exem pio, o etileno-glicol o propileno-glicol, etc. Esta reacção real^i za-se de preferência no seio de um dissolvente apropriado, como por exemplo, o benzeno à temperatura de ebulição durante cerca de cinquenta horas na presença de um catalisador tal como o ácido p-toluenossulfónico monohidratado. A presença de glicol em excesso é essencial sendo a reacção facilitada pela eliminação da água que se forma durante a mesma.

Os compostos de fórmula geral I administram-se a animais para estimular o seu crescimento e são capazes de aumentar os índi_ ces de crescimento de aves, ruminantes e espécies de estômago sim pies incluindo gado suíno, aves de capoeira, gado bovino e gado ovino. A proporção carne/gordura/osso permanece inalterável em ani mais tratados com este composto.

Podem tratar-se animais com compostos de fórmula geral I mediante administração através de uma qualquer das vias convencio nais utilizadas para administrar agentes estimulantes do crescimen to como, por exemplo, por via parentérica mediante injecção intra. muscular (I.M.); oralmente (p.o·); ou por implantação subcutânea de um dispositivo contendo o composto capaz de o libertar de um modo controlado. No caso de administração parentérica o composto de fórmula geral I utiliza-se geralmente em associação com um veí. culo líquido estéril. Veículos líquidos estéreis incluem, por exem pio, polímeros de óxidos alquilênicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como, por exemplo, pobetilenoglicóis e propile noglicóis,cloreto de sódio fisiológico tamponado com fosfatos, etc

A injecção intramuscular é a forma preferida para administração ror via parentérica; de preferência utiliza-se o composto de fórmu. la geral I em uma concentração compreendida entre cerca de 1% e 15%· 0 veículo preferido é 0 polietileno-glicol. Para administração por via intramuscular observou-se que a solução mais prefe rida é uma solução de cerca de 2% de N-morfolinil-β -benzoíl-propio namida. A dose unitária apropriada para administrar a um animal por via parentérica está compreendida entre cerca de 1,0 mg/Kg e cerca de 2,5 mg/Kg relativamente ao peso do corpo do animal. Admi. nistram-se as injecções no início do tratamento e depois em inter. valos de aproximadamente 15 dias.

Quando se administram compostos de fórmula geral I por via oral a dose pode ser 10 ou mais vezes superior àquela que se admi. nistra por via parentérica. Formas de dosagem apropriadas para administrar por via oral incluem, pílulas, pastilhas, comprimidos, cápsulas, pó seco sob a forma de uma mistura ou suspensões líquidas utilizando um veículo convencional aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico. Um método preferido para a administração por via oral consiste em misturar um composto de fórmula geral I com a ração do animal. De preferência, mistura-se o composto de fórmu. la geral I com a ração em uma quantidade compreendida entre cerca de 1 mg e cerca de 60 mg por Kg de ração.

Realizando um grande número de ensaios observou-se que os compostos de fórmula geral I exibian uma toxicidade extremamente di. minuta relativamente à dose utilizada. Para a N-morfolinil- -pro. pionamida a ⁿ° rato, calculada mediante administração por via intraperitoneal, é de 940 mg/Kg (Limites de segurança 648-1565

m.

Quando se utiliza a via oral e ainda no rato a e su-fl/> j ( y?

perior a 2000 mg/Kg. No rato, e iepois de ura tratamento por via in traperitoneal com 50 mg/Kg observou-se durante as três horas que se seguem à administração uma diminuição máxima da temperatura do corpo de 0,5°C relativamente a um grupo testemunha tratado unicamente com o meio suspensor. Nos coelhos tratados com 100 mg/Kg do composto e também por via intraperitoneal, que se observaram duran. te 500 minutos, não se detectaram variações electrocardiográficas tendo como termo de comparação os grupos testemunha.

Nestas doses e sempre utilizando como via de administração a via intraperitoneal, o composto não tem acção hipotensora no coelho consciente.

Depois da administração por via oral de 500 mg/Kg no rato os orgãos dos animais tratados exibiram as seguintes variações de peso em percentagem:

	animais tratados	grupos testemunha
glândulas suprarenais	+ 0,011	+ 0,011
pulmões	+ 0,575	+ 0,598
coração	+ 0,504	+ 0,257
fígado	+ 5,55	+ 5,22
rins	+ 0,71	+ 0,55

tratamento com composto de fórmula geral I não é incom patível, sendo mesmo associado na prática com a administração de outros compostos como, por exemplo, antibióticos, vitaminas, etc.. Os animais tratados apresentam-se especialmente resistentes ao stress durante o transporte, a alterações do tempo ou mudanças de estábulo.

Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção mas não a limitam.

Exemplo I

Prepara-se uma suspensão de 17,8 g (0,1 mole) de ácido (3-benzoíl-propiónico (organic syntesis, 2:81) em 500 ml de ben zeno anidro e adicionam-se pela ordem indicada, 10,5 6 de trietil. amina, 15 g de cloroformato de etilo e 18 g (0,2 mole) de morfoli. na. Agita-se a suspensão resultante durante duas horas à temperatu. ra ambiente e filtra-se depois para eliminar o precipitado de cio. ridrato de trietilamina. Evapora-se a solução mãe até um pequeno volume que se filtra obtendo-se um produto sólido que se separa por filtração e se cristaliza no seio de etanol. Obtêm-se cerca de 15 g de N-morfolinil-p-bertzoíl-propionamida. P.E. 87°-89°C.

Exemplo II

Prepara-se uma suspensão de 14 g (0,05 mole) de ácido 3,4,5-trimetoxibenzoíl- ^-butírico (J. Am. Chem. Soc. 75; 1975; Ρ.72Ο) em 400 ml de benzeno anidro e adicionam-se 5,25 g de trietilamina. A temperatura ambiente adicionam-se à suspensão resultan te 7,5 g de cloroformato de etilo, obtendo-se um anidrido de áci do misto. Concluída a adição do cloroformato de etilo, adicionam-se 9g (0,1 mole) de morfolina e agita-se a mistura durante duas horas depois do que se filtra para eliminar o cloridrato de trietil. amina precipitado. Lava-se o soluto mãe com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio e concentra-se depois por evapora

- 15 7 /

ção até à obtenção de urn pequeno volume capaz de fornecer um sóli. do e líquido suficiente para filtar, por exemplo, cerca de 20 a 40 ml. Cristaliza-se o produto sólido resultante no seio de metanol obtendo-se cerca de '15 S de N-morfolinil- ^-(5,4-,5-trimetoxibenzoíl)-butiramida. P.F. 105° - 107°C. Este composto pode utilizar -se como agente estimulante do crescimento de um modo similar ao descrito nos exemplos X-XVII que se citam a seguir.

Exemplo III

Hepete-se no essencial a técnica descrita no Exemplo II ex cepto no facto de se utilizar o ácido 4—met oxibenzoíl- P-propióni_ co em vez do ácido 5,4,5-trimetoxibenzóíl--butírico. Obtêm-se a N-morfolinil--(4-metoxibenzoíl)-propionamida. P.F. 85° - 87°G. Pode utilizar-se este composto como agente estimulante do crescimento de um modo similar ao descrito nos exemplos X-XVII que a se. guir se descrevem.

Exemplo IV

Hepete-se no essencial a técnica descrita no Exemplo II ex cepto no facto de se utilizar ácido 4-metoxibenzoíl- ^-butírico em vez do ácido 5,4-,5-trimetoxibenzoil-^-butírico. Obtém-se a N-mor. folinil-$-(4-metoxibenzoíl)-butiramida. P.F. 92° - 95°C. Este com posto pode utilizar-se como agente estimulante do crescimento de um modo similar ao descrito nos exemplos X-XVII que a seguir se des.

crevem

Exemplo V

Prepara-se uma solução contendo 17,8 g (0,1 mole) de áci. do β-benzoíl-propiónico em 500 ml de tetrehidrofurano anidro. Adi. cionam-se depois 20,7 g (0,1 mole) de diciclohexilcarbodi-imida e 9,8 g (0,1 mole) de morfolina. Os reagentes reagem à temperatura de refluxo durante 30 horas. Arrefece-se a mistura reaccional. Eil. tra-se a mistura arrefecida e concentra-se o filtrado até cerca de um-quinto do seu volume inicial. Seca-se no vazio obtendo-se 19,5 g de K-morfolinil-β-benzoíl-propionamida cristalina. P.F. 88° - 89°C.

K,N-bis(2-hidroxietil)-β -benzoíl-propionamida

Prepara-se uma suspensão contendo 17,8 g (0,1 mole) de áci. do β -benzoíl-propiónico em 500 ml de benzeno anidro. Adicionam-se depois pela ordem indicada e à temperatura ambiente, 10,5 g de tri. etilamina, 15 g de clorocarbonato de etilo e 21 g (0,2 mòle) de di. etanolamina. Agita-se a suspensão durante duas horas sempre à tempe. ratura ambiente depois do que se filtra para eliminar o cloridrato de trietilamina. Concentra-se o líquido a pressão reduzida até cer. ca de metade do volume inicial e conserva-se durante cerca de doze horas a uma temperatura compreendida entre 5° θ 10°C. Eiltra-se o sólido cristalino resultante, seca-se no vazio a pressão reduzida, a uma temperatura próxima dos 40°C e recristaliza-se no seio de e tanol. Obtém-se 17,5 S d® N,N-bis(2-hidroxietil)-^>-benzoíl-prbpio.

- 17 namida. P.F. 98°C 0 espectro do infravermelho e de RMN confirmam uma estrutura correspondente ao composto do título.

Exemplo VII

A uma solução agitada de 17,8 g (0,1 mole) de ácido f7-ben zoíl-propiónico em 50 ml de etanol absoluto adicionaram-se 8,7 g (0,1 mole) de morfolina pura. Separou-se por filtração o sal derivado da morfolina e do ácido p-benzoíl-propiónico e lavou-se com éter dietilico anidro. Rendimento 78%. P.F. 150° - 155°C (com decomposição).

Análise elementar:

para C^H-^NO^ (P.M. 265,51) · calculado em percentagem: C 65,58; H 7,22; N 5,23; encontrado em percentagem: C 65,25; H 7,27; N 5,21.

Utilizando a técnica descrita antes obtiveram-se os seguin tes sais do ácido p -benzoíl-propiónico:

-sal de piperidina. P.F. 162° - 164°C;

-sal de N,N'-dibenzil-etilenodinamina. P.F. 158° --161°C;

-sal de N-metilpiperazina. P.F. 176° - 177° C.

Exemplo VIII

Preparou-se uma suspensão de 5,7 g (0,05 mole) de hidroxi. do de cálcio puro em 50 ml de água destilada; sob agitação adicio. naram-se 19,1 g (0,1 mole) de ácido ^(-benzoíl-butírico. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 40°C depois do que se adicionaram

-1^-

ml de etanol e se arrefeceu a suspensão até à temperatura de 1O°C. Por filtração e lavagem com etanol obteve-se 0 sal de cál. cio. Rendimento 90%. Observou-se a decomposição à temperatura de 160°C

Utilizando a mesma técnica prepararam-se os sais de zinco e magnésio.

Exemplo IX

Repetiu-se no essencial a técnica utilizada no Exemplo VII excepto no facto de se utilizar o ácido β-benzoíl-butírico em vez do ácido β-benzoíl-propiónico e ε N-metilglucamina em vez de morfo. lina. P.F. 138°C - 14O°C com decomposição.

Exemplo_X

Preparou-se um soluto injectável de N—morfolinil-β-ben zoíl-propionamida (NMBP) a uma concentração de 2% em polietileno. glicol. Administrou-se a composição resultante a porcos mediante injecção intramuscular em uma dose de 1 mg/Kg uma vez de sete em sete dias. 0 peso médio dos porcos no início do tratamento era de 52,66 Kg e de 90,8 Kg no fim do mesmo.

Como controlo utilizaram-se animais aos quais não se injeç. tou 0 soluto. No Quadro I pode observar-se 0 aumento médio diário em Kg (AMD), 0 consumo médio diário de alimentos (CMD) em Kg e a proporção entre 0 aumento de peso e 0 alimento ingerido (C/A). Os resultados indicam que 0 aumento médio diário melhorou cerca de 10% e a razão entre 0 aumento do peso e a quantidade de alimentos in

geridos melhorou cerca de 4% para os animais tratados quando se comparou com os do controlo.

Quadro I

Tratamento	N5 de porcos	AMD	CMD	C/A
Controle	11	0,867	2,76	3,18
NMBP	12	0,958	2,96	3,03

Exemplo XI

Misturou-se N-morfolinil-p'-benzoíl-propionamida com ração para suínos na proporção de 20 partes por milhão e de 60 partes por milhão. Conduziu-se durante seis semanas um estudo de alimentação utilizando bácoros desmamados. Em cada pocilga acondicionaram-se quatro porcos pesando inicialmente 8,80 Kg (4-5 semanas de idade). As dietas submetidas a estudo foram fornecidos ad libitum durante as seis semanas de ensaio. 0 peso médio final para todos os porcos foi de 27,33 Kg como se apresenta no Quadro II.

Quadro II

Parâmetro	1	2	3
Aumento médio
diário (Kg)	0,4-2	0,4-5	0,4-2
(rei.)	100	108	100
média de ali-
mentos ingeri.
dos/dia (Kg)	0,958	1,022	0,96
(rei.)	100	107	101
alimentos/au-
mento de peso	2,30	2,26	2,34
(reí.)	100	98	102

- controle : 2- NMBP, 20 ppm : 3 - UMBP, 60 ppm

Exemplo XII

Misturaram-se porções de N-morfolinil-P -benzoíl-propiona mida com ração para galinhas na concentração de 1 mg/Kg e 2 mg/Kg, respectivamente. Uma outra fracção foi incluída em uma composição injectável na concentração de 2% em polietilenoglicol. Administrou, -se depois a U-morfolinil-p-benzoíl-propionamida a galinahs quer incorporada nos alimentos quer por via intramuscular durante um pe. ríodo de 28 dias. Um grupo testemunha não recebeu medicação, enquanto outro grupo também testemunha recebeu bacitracinâ MD na sua ração na concentração de 30g/ton..

- 21/As galinhas tratadas intramuscularmente foram injectadas, uma vez por semana, com uma dose quer de 1 mg/Kg quer de 2 mg/Kg com base no peso do corpo. Pesaram-se as aves nos dias 0; 14 e 28. No quadro III podem observar-se os resultados.

Quadro III

Tratamento		aumento de pe so (g)	Conversão dce alimentos
Peso Dia 0	médio (g)
Dia 14	Dia 28	Dia 14	Dia 28	Dia 14	Dia 28
Controlo	98,4	474,2	1012,0	575,8	915,6	1,59	1,58
Ração 1 mg/Kg	98,9	462,8	947,6	565,9	843,7	1,58	1,64
Ração 2 mg/Kg	98,5	474,5	1015,5	575,8	915,0	1,58	1,56
Injecção 1 mg/Kg	98,7	460,6	958,2	561,9	859,5	1,57	1,51
Injecção 2 mg/Kg	98,6	456,5	971,4	557,7	·. 372 ,'8	1,58	1,56
Bacitracira MD	98,6	475,6	1026,9	577,0	928,5	1,57	1,58

Exemplo XIII

Misturou-se N-morfolinil-^ -benzoíl-própionamida com ração para galinhas na concentração de 1,0 ppm, 7,5 ppm θ 15 ppm. Conduziu-se um estudo de 21 dias com a ração contendo a NMBP.

Não se medicou um dos grupos testemunha enquanto se tratou um ou_ tro grupo também testemunha com bacitracina MD adicionada na ra ção na concentração de JOg/ton.. As aves ingeriram os alimentos ad libitum e foram pesadas nos dias 7, 14 e 21. Utilizaram-se na repetição dos ensaios 10 aves, 4 para os grupos de controlo e 2 / para cada grupo de tratamento com o composto. Os resultados podem observar-se no Quadro IV.

Quadro IV

	Dia 7	Dia	14	Dia 21
Tratamento	aumento de peso (g)	G/A	aumento de peso (g)	C/A	aumento de peso (g)	e/A
Controlo	527	1,45	682	1,55	1056	1,62
NMBP 1 ppm	541	1,58	715	1,47	1152	1,62
NMBP 7,5 ppm	525	1,40	697	1,49	1115	1,60
NMBP 15 ppm Bacitracina MD	518	1,42	688	1,47	1164	1,54
50 g/ton	557	1,57	707	1,47	1155	1,58

Exemplo XIV __ —_ — *— —« — __ __ _ —

Realizou-se um estudo em um galinheiro com solo natural durante 44 dias em que se administrou N-morfolinil-^ -benzoíl-propionamida na ração das galinhas em concentrações de 1 ppm, 2,5 ppm,5 ppn, 10 ppm, 20 ppm, 40 ppm e 60 ppm. Um dos grupos de con trolo não recebeu tratamento enquanto um outro grupo recebeu baci. tricina MD adicionada à ração na concentração de 50 g/ton.. Alimen taram-se as aves ad libitum. Repetiu-se o ensaio utilizando 50 aves^ 5 por cada grupo de tratamento. Pesaram-se as aves para determinar o aumento de peso e a razão entre o aumento de peso e a quantidade

- 23 de alimentos ingeridos 35 θ 44 dias depois. No Quadro V podem o_o servar-se os resultados. Pode observar-se que se obtiveram resul. tados positivos com N-morfolinil-^ -benzoíl-propionamida em concentrações de 2,5 PPm e 5,0 ppm na ração. A ausência de resposta oositiva, que normalmente se obsavou no grupo testemunha tratado com bacitracina MD, pode atribuir-se ao facto de que o galinheiro instalado no áolo foi limpo e desinfectado antes no início do es tudo.

Quadro V

	Dia 35	Dia 44 i 1
Tratamento	aumento		aumento
	de peso		de peso
	(lb)	C/A	(lb)	C/A
—	—	----------	—	—
Controlo	3., 008	1,61	4,227	1,72
NMBP 1 ppm	3,040	1,60	4,227	1,72
NMBP 2,5 PPm	3,155	1,55	4,323	1,69
NMBP 5 ppm	3,046	1,61	4,253	1,72
NMBP 10 ppm	2,990	1,60	4,152	1,74
NMBP 20 ppm	3,006	1,61	4,192	1,72
NMBP 40 ppm	2,942	1,63	4,184	1,72
NMBP 60 ppm	2,942	1,57	4,135	1,72
Bacitracina MD
30 g/ton	3,033	1,59	4,209	1,72

Exemplo m

Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo XIV, realizou-se um ensaio em um galinheiro instalado em solo na tural durante 44 dias em que se administrou N-morfolinil-^-benzo. íl-propionamida na ração das galinhas em concentrações de 1,0 ppm,

2,5 PP®, 5,0 ppm, 10 ppm, 20 ppm, 40 ppm e 50 ppm. Repetiu-se o ensaio utilizando 50 galinhas, 5 réplicas por cada grupo de trata, mento. Um grupo testemunha não foi tratado enquanto um outro rece. beu bacitracina na ração na concentração de 50 g/ton.

No quadro VI podem observar-se os resultados.

Quadro VI

Tratamento	Peso médio das	Conversão dos alimentos
(ppm)	aves vivas (Kg)
Controlo	2,09	1,74
NMBP (1,0)	2,15	1,72
NMBP (2,5)	2,14	1,75
NMBP (5)	2,08	1,75
NMBP (10)	2,14	1,72
NMBP (20)	2,12	1.,72
NMBP (40)	2,10	1,75
NMBP (50)	2,14	1,75
Bacitracina MD
50 g/ton	2,11	1,75

Exemrlo XVI

Realizou-se uma série de estudos administrando N-morfolinil --benzoíl-propionamida a galinhas, na ração em concentrações de

2,5 PPm θ 5 ppm. Um dos grupos testemunha não foi tratado enquanto o outro recebeu bacitricina MD na ração úa dose de 50 g/ton.. Repetiu-se o ensaio 10 vezes utilizando oito aves por cada grupo de tratamento, e oito aves por cada grupo testemunha não tratado. Re. saram-se as aves para determinar o seu aumento de peso e a razão entre o aumento de peso e os alimentos ingeridos nos dias 7, 14 e

21. Uo Quadro VII podem observar-se os resultados.

Quadro VII

Tratamento (ppm)	' aumento de peso	conversão dos alimentos	Mortalidade
D+7	D+14	D+21	D+7	D+14	D+21
Nenhum	245	‘507	998	1,74	2,10	1,82	1,1
NMBR (2,5)	265	568	1042	1,65	1,85	1,70	0,6
NMBR (5,0)	252	599	1055	1,69	1,90	1,75	1,4
NMBR (2,5)	256	526	1075	1,67	1,98	1,70	1,4
NMBR (5,0)	262	525	1027	1,65	2,02	1,71	0,8

Exemnlo XVII

Realizou-se um estudo durante 70 dias administrando N-morfolinil-^3-benzoíl-propionamida a cordeiros por injecção intra muscular ou mediante mistura na ração. No caso de administração por via oral misturou-se a N-morfolinil-β’ -benzoíl-propionamida em uma concentração de 30 ppm. No caso de injecção intramuscular administrou-se uma solução a 2% de N-morfolin.il-—benzoíl-propionamida na dose de 1,5 mg/Kg com base no peso do corpo, de duas em duas semanas. Os resultados podem observar-se no Quadro VIII.

Quadro VIII item Tratamento

	Controlo (não tratado)	NMBP oral	NMBP injecção
Número de cordeiros	10	10	9 *
Peso (Kg)
Inicial	29,0	28,1	27,6
Final	45,2	45,0	42,1
Aumento diário (Kg)
período
Dia 0-14	0,24	0,27	0,25
15-28	0,18	0,20	0,21
29-42	0,27	0,22	0,22
45-56	0,18	0,25	0,22
” 57-70	0,15	0,14	0,16
Comulativo
Dia 0-14	0,24	0,27	0,25
0-28	0.21	0,24	0,22
0-42	0,25	0,25	0,22
” 0-56	0,22	0,25	.0,22
” 0-70	0,20	0,21	0,21

Coasumo de ração diária (Kg)

Período
Dia 0-14	1,02	1,05	0,94
15-28	1,13	1,16	1,06
” 29-42	1,20	1,17	1,14
45-56	1,27	1,19	1,12
” 57-70	1,27	1,26	1,29

Comulativo

Dia	0-145	1,02	1,05	0,94
11	0-28	1,08	1,10	1,00
u	0-42	1,12	1,12	1,05
π	0-56	1,16	1,14	1,06
H	0-70	1,18	1,16	1,11

/

Quadro VIII (cont)

Item 'Tratamento

Controlo	•NMBP	NMBP
(não tratado)	oral	inj ecção

Aumento de peso Período
Dia 0-14	4,25	3,89	4,09
15-28	6,28.	5,80	5,05
” 29-42	4,4A	5,32	5,18
45-56	7,06	5,17	5,09
” 57-70	8,47	9,00	8,06

Comutativo

Dia	0-14	4,25	3,89	•4,09
Tl	0-28	5,14	4,58	4,55
TT	0-42	4,87	4,87	4,77
TT	0-56	5,27	4,96	4,82
tl	0-70	5,90	5,52	5,29

* - não se incluiram os elementos referentes a um cordeiro.

Sacrificou-se esse animal no 55- dia da experiência depois de perder 10 libras (4,536 Kg) durante o período inicial de duas semanas.

A autópsia revelou pneumonia focal crónica

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral il

A _ C (i:

R^, Rg, R^ e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo

C, . ou alcoxi C. . ;

1-4 1-4

X representa um grupo carbonilo ou um grupo cetal de fórmula geral R. - CH - CH - R-, ⁶ I 1 ⁷

0 0 _>c ⁷na qual R e R-,, iguais ou diferentes, representam, cada um,

6 / z

-30um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C

1-3 ^;

A representa um grupo alquileno C^_g de cadeia linear ou rami·

R, ficada;

Y representa um grupo de formula geral -00 ou _{t em} q_Ue ^R9

Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_₄ ou um catião de um metal alcalino ou alcalino terroso ou um catião de uma bese orgânica não tóxica e R e R , iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo ou 2-hidroxialquilo comportando 2 a 4 átomos de carbono, ou R e R formam, conjuntamente com o 8_ 9 átomo de azoto a que estão ligados, um núcleo heterocíclico que, eventualmente, inclui outros heteroátomos; com a condição de o grupo de fórmula geral -NRgR^ não representar um grupo morfolino quando A representa um grupo etileno e X representa um grupo cetal;

caracterizado pelo facto

A) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo carbonilo e Y representa um grupo de fórmula geral -NRgR^.

Al) i) de se converter um ãcido de fórmula geral

0 0 li 11

C-A-C-Z (II) na qual

A, R^, R₂, K₃,R₄ e R^ têm o significado definido antes, e Z representa um grupo hidroxi, mediante reacção com um éster alquílico de um halogenoformato, a uma temperatura compreendida entre 0° e 50° C, em meio anidro no seio de um dissolvente orgânico inerte e na presença de uma base, em um anidrido de ãcido correspondente de fórmula geral

0 0 0

11 II 11 •C-A-C-O-C-O-R₁₀ na qual

A, ^{e R}5 têm ° significado definido antes, e

R representa um grupo alquilo inferior, e

ii) de se fazer reagir depois o anidrido de ácido resultante com uma amina de fórmula geral r₈-nh-r₉ na qual

Rg e Rg têm o significado definido antes, a uma temperatura compreendida entre 0° e 50°C em proporções de 1:2 a 1:3, respectivamente, ou

A2) de se fazer reagir um halogeneto de acilo de fórmula geral na qual

A, R^, R₂, R₃, R₄ e Rg têm o significado definido antes, e Z representa um átomo de halogéneo, com uma amina de fórmula geral Rg-NH-Rg na qual

Rg e Rg têm o significado definido antes, na presença de uma base, a uma temperatura compreendida entre 0° e 100°C e no seio de um dissolvente inerte, em proporções compreendidas entre 0,1:1 e 10:1 de halogeneto e de amina, respectivamente , ou

A3) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual

A, R^, Rj, Ρβ, R^ θ Rej têm o significado definido antes,e

Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, com uma amina de fórmula geral

Rg-NH-Rg na qual

Ρθ e Rg têm o significado definido antes, em quantidades equimolares, na presença de diciclohexilcarbodiimida e no seio de um dissolvente anidro ã temperatura de ebulição;

B) para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um catião orgânico ou inorgânico, de se fazer reagir um ãcido de fórmula geral I, citada antes, na qual Y representa um grupo hidroxi, com as bases correspondentes, no seio de um álcool ou, eventualmente, de uma mistura de um álcool C^_₃ e uma cetona inferior ou um éter, ou

C) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo cetal, de se fazer reagir um composto análogo, em que X representa um grupo carbonilo, com 1,2-glicóis, em

-34excesso, no seio de um dissolvente apropriado à temperatura de ebulição durante 50 horas e na presença de um catalisador, eliminando a ãgua formada durante a reacção.
2.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para administração por via oral ou parentérica, apropriadas para estimular o crescimento de animais, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de fórmula geral na qual

R^, R^z R^, Rg, X,A e Y têm o significado definido antes, como ingrediente activo, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um veículo aceitável em farmácia.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se utilizar como, ingrediente activo, compostos de fórmula geral I na qual , R^z R^z R^ θ Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio; X representa um grupo carbonilo;

A representa um grupo alquileno comportando 1 a 2 átomos de carbono; e Y representa um grupo de fórmula geral -NRgRg ou -OQ em

-35que R_o e R_o representam, cada um, um grupo 2-hidroxialquilo comportando 2 a 4 ãtomos de carbono ou Rg e Rg, considerados conjuntamente com o átomo de azoto adjacente, representam um grupo morfolino, piperidino ou piperazino e Q representa um catião de um grupo morfolino, piperidino ou piperazino.
4, - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo a N-morfolinil^-benzoll-propionamida como composto de fórmula geral I.
5, - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo facto de se utilizar como via de administração a via oral ou a via parentérica.
6, - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para estimular o crescimento de animais, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de fórmula geral na qual

R^, R^, Rg, R , Rg, X, A e Y têm o significado definido antes, como ingrediente activo, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com as rações a ingerir pelos animais.
7,- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se utilizar, como ingrediente activo, compostos de fórmula geral I na qual R^, R2, R^, R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio; X representa um grupo carbonilo; A representa um grupo alquileno comportando 1 a 2 ãtomos de carbono; e

Y representa um grupo de fórmula geral -NRgRg ou -OQ em que Rg e Rg representam, cada um, um grupo 2-hidroxialquilo comportando 2 a 4 ãtomos de carbono ou Rg e Rg formam, conjuntamente com o átomo de azoto adjacente, um grupo morfolino, piperidino ou piperazino e Q representa um catião de um grupo morfolino, piperidi. no ou piperazino.
8.- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo a N-morfo?ini1-