PT87461B - Processo para a preparacao de 1-{n-(2-alquiltio-10h-fenotiazin-10-il)alquil}-4-benzoilpiperidinas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
ABAQRIA DESCRITIVA
A presente invenção refere-se a l-/h(2-alquiltio-10H-fenotiazin-10-il)alquil/-4-benzoilpiperidinas com a fórmula I
na qual R representa um radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono (por ex. metilo, etilo, 2-propilo, -1-butilo, 1-pen tilo, 3-hexilo e análogos); n representa um número inteiro ten do um valor de 2 a 4 inclusive; m representa um número inteiro tendo um valor de 0 a 2 inclusive; e X representa um átomo de flúor, de cloro, de bromo ou de iodo, ou um grupo trifluorometilo; aos seus isómeros geométricos, opostos ópticos, ou aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Para fins da presente invenção, R representa preferivelmente um radical alquilo tendo de 1 a 3 áto mos de carbono, mais preferivelmente um radical metilo, X representa preferivelmente um átomo de flúor ou um átomo de cloro e n representa preferivelmente o número inteiro 3·
Os compostos l-/n-(2-alquiltio-10n-fenotiazin-10-il)alquil_7-4-benzoilpiperidinas de acordo com a presente invenção são preparados fazendo reagir uma 4-benzoilpiperidina com a fórmula:
na qual X e m têm as significações anteriores com um composto 10-(halogeno-alquil)-2-alquiltiofenotiazina com a fórmula:
III na qual n e R têm as significações anteriores e Z representa um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, preferivelmente um áto mo de cloro, A reacção ê realizada num solvente orgânico inerte adequado, na presença de um aceitador de ácido, à temperatu ra de carca de 70°C a 130°C, preferivelmente entre 70°C a cerca de 90°G. Os solventes adequados para a referida reacção com preendem os solventes hidrocarbonados aromáticos tais como, por exemplo, benzeno, xileno, tolueno e solventes análogos;
solventes polares bem como os solventes apróticos tais como, por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforamida e solventes análogos; ê preferida a dimetilformamida. Gomo aceitadores de ácido podem ser mencionadas as bases inorgânicas compreendendo os hidróxidos de metais alcalinos, os carbonatos e bicabornatos tais como, por exemplo, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio e bicarbonato de sódio. £ preferido o bicarbonato de sódio. £ desejável que a reacção seja realizada sob condições anidras.
Os compostos 4-ber.zoilpiperidinas utilizados como compostos de partida na preparação dos compostos de acordo com a invenção são preparados por qualquer dos vários métodos já conhecidos. Veja-se, por exemplo, R.L. Duncan, Jr., et al., J. Med. Chem.. 13 (1), 1 (1970) (referido posteriormen te Duncan et al.) e R. í1. Boswell, Jr., et al., J, med. Chem. 21 (1), 136 (1978) (referido posteriormente Boswell et al.). Como descrito por Duncan et al., 0 tratamento do ácido h-acetilisonipecótico com cloreto de tionilo forma-se um cloreto de ácido que pode ser sujeito à reacção com o adequado derivado de benzeno (por ex. fluorobenzeno) e hidrolisado num composto fenil substituído-4-benzoilpiperidina como descrito anteriormente. Analogamente, a hidrólise do produto da reacção do cloreto de ácido N-acetilisonipecótico e um derivado halogeno suis tituído-benzeno, como um meio de sintetizar os compostos fenil substituído-4-benzoilpiperidinas, ê divulgado por Boswell et al. Duncan et al. divulga ainda, a desidratação da 1-acetiliso nipecotamida seguida pela reacção do nitrilo resultante com ha logeneto de magnésio-fenilo e a hidrólise subsequente do derivado de Grinard intermediário como um meio alternativo de sintetizar certos compostos fenil substituído-4-benzoilpiperidinas (por ex. 4-(m-trifluorometil)benzoil-piperidinas).
Os compostos resultantes são isolados pelos métodos habituais tais como por exemplo, a destilação, a cromatografia, a cristalização ou por conversão num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Entre os compostos de acordo com a pre sente invenção incluem-se:
4-(benzoil)-1-/4-(2-metiltio-10fí-fenotiazin-10~il)butil7piperi dina;
4-(4-clorobenzoil)-1-/3-(2-metiltio-10H-fenotiazin-10-il)propil/piperidina;
4-(benzoil)-1-/3-(2-metiltio-10H-fenotiazin-10-il)propil7piperidina;
4-(3-fluorobenzoil)-1-/3-(2-metiltio-lOH-fenotiazin-10-il)propil/-piperidina;
4- (2- fluorobenzo il )-1-/3- (2-metil tio-lOíi-feno tiazin-10-il )propiVpiperidina;
l-/3-(2-metiltio-10n-fenotiazin-lQ-il)propil/-4-(4-(trifluorometil)benzoil/piperidina;
4-(3,5-difluorobenzoil)-1-/3-(2-metiltio-ΙΟΗ-fenotiazin-10-il) propil_/-piperidina;
4-(4-clorobenzoil)-l-/2-metiltio-10H-fenotiazin-10-il)etil/piperidina;
4-(2,4-diclorobenzoil)-l-/2-(2-metiltio-10H-fenotiazin-10-il) e t il/-piperi dina;
1-/2-(2-etiltio-lOH-fenotiazin-10-il)etil/-4-/4-(trifluorometil)-benzoil/piperidina; e
4-(-bromobenzoil )-1-/3-(2-isopropiltio-lOIi-f eno tiazin-10-il) propil/-piperidina.
Os compostos l-/n-(2-alquiltio-lOH-fe- 4 notiazin-10-il)alquil/-4--benzoilpiperidinas de acordo com a presente invenção são úteis como analgésicos como consequência da sua capacidade de aliviarem a dor em mamíferos.
método utilizado para determinar a utilidade analgésica é uma modificação do ensaio de contorções de dor dos ratos devido â fenil-p-quinona, é um ensaio padrão para analgesia (Proc.Soc.Exptl.Bio.hed., 95 729 (1957)). No mé todo modificado a fenil-p-benzoquinona (Eastman; 12,5 mg) ê dissolvida em 5 ml de etanol 95% o a solução é diluída num volume total de 100 ml com água destilada. A solução é administrada aos ratos por via subcutânea na dose de 10 ml por Kg de peso do animal, ê produzida uma contorção característica, uma rotação para o interior de uma ou de mais patas, curvando e voltando o tronco, encolhendo a parede abdominal, lordose e curvatura em arco das costas.
São utilizados para o tempo de resposta, um total de 28 ratos machos (Cnarles River, CD-I), pesando de 18 a 30 gramas. Os animais recebem alimento e água ad libitum. Os compostos a ensaiar são dissolvidos em água destilada ou dispersos em água destilada contendo uma gota de um tensiaç. tivo adequado, tal como o Tween-80.
A quatro grupos de cinco animais (20 animais) é administrado o composto a ensaiar por via subcutânea a 15, 30, 45 e 60 minutos antes da administração da fenil-ç-quinona. Quatro grupos de controlo de 2 animais (8 animais) recebem um igual volume do veículo. Apôs a administração da fenil-ç-quinona, os ratos são colocados separadamente em recipientes de vidro de um litro e apôs cinco minutos, são observa dos durante dez minutos. Ê registado o número de contorções pa ra cada animal. A fórmula seguinte, é utilizada para avaliar a percentagem de inibição:
x contorções no grupo controlo - x contorções no grupo _com a droga_x 100 x contorções no grupo controlo período de tempo com a maior percentagem da inibição ê considerado o tempo de pico. A determinação de uma série de doses ê geralmente reservada para os compostos que inibem as contorções de dor por mais de 65 a 70% na dose escolhida.
A determinação de uma série de doses é dirigida da mesma maneira como para a determinação do tempo de resposta com a excepção de que são sujeitos ao ensaio dez animais por grupo no tempo de pico de actividade da droga a ensaiar. São utilizados cinquenta animais, quatro grupos com a droga e um grupo controlo com o veículo. Os animais são doseados e sujeitos ao ensaio de uma maneira randomizada. A avaliação da i.e., a dose estimada em que é produzida 50% da inibição de contorções de dor, é determinada por computador pe la análise de regressão linear. As doses avaliadas por via sub cutânea, que produzem neste ensaio, aproximadamente 50% da ini bição de contorções de dor (ΏΕ^θ) nos ratos são referidas seguidamente:
Actividade analgésica
Composto (% da inibição de contorções de dor)_
DE'5O (mg/Kg, s.c.)
Fumarato de 1-/3-(2-metiltio- 10H- f eno t iazin-10- il) p rop iV“
-4-(4-fluorofeenzoil)-piperidina 6,1
Pentazocina (padrão)
1,3
A produção de analgesia ê atingida quando são administrados os compostos l-/n-(2-alquiltio-10H-fenotiazin-10-il)alquil/-4-benzoilpiperidinas de acordo com a invenção, a um indivíduo necessitando desse tratamento, numa doze eficaz de cerca de 0,1 a 50 mg/kg de peso por dia, pela via oral, parentérica ou intravenosa. São particularmente dese jáveis os compostos de acordo com a invenção l-/h-(2-alquiltio-10H-fenotiazin-10-il)alquil/-4-benzoilpiperidinas que atingem
- 6 nas doses de cerca de 5 mg/kg de peso por dia, eficaz produção de analgesia. Contudo, ê de se considerar que para qualquer in divíduo em particular, devem ser ajustados os regimes de dosagem específicos de acordo com a necessidade individual e a ava liação profissional da pessoa que administra ou que supervisio na a administração dos compostos atrás referidos. É ainda de se considerar que as dosagens referidas na presente memória não sao limitativas do âmbito ou da prática da presente invenção e são apenas exemplificativas.
Como resultado da sua capacidade de provocar uma resposta do tipo tranquilizante nos mamíferos, os compostos l-/n-(2-alquiltio-10H-fenotiazin-lQ-il)alquil7-4-ben zoilpiperidinas de acordo com a invenção têm utilidade como anti-psicáticos. Ê determinada a actividade tranquilizante no ensaio do comportamento de trepar dos ratos, pelos métodos aná logos aos descritos por P. Protais, et al., ”Psichopharmacol, 50, 1 (1976) e B. Costall, ”Eur. <J. Pharmacol.», 50, 39 (1978).
Os ratos machos CR-1 ( de 23 a 27 gramas) estão alojados em grupos sob condições laboratoriais padrão. Os ratos são colocados individualmente em gaiolas de malha de fio de ferro (4’’x4 por 10”) e são deixados durante uma hora para a adaptação e exploração do seu novo ambiente. Em se guida è injectada por via subcutânea 1,5 mg/kg de apomorfina, uma dose que faz com que todos os animais tenham o comportamen to de trepar durante 30 minutos. Os compostos a serem ensaiados para a actividade anti-psicática, são injectados por via intraperitoneal (i.p.) 30 minutos antes da administração da apomorfina, na dose escolhida de 10 mg/kg.
Para a avaliação do comportamento de trepar, foram tomadas três leituras a 10, 20 e 30 minutos após a administração da apomorfina, de acordo com a escala seguinte:
Comportamento de trepar
Ratos com: Resultados patas na base (sem trepar 0
- 7 Ratos com:
Resultados patas na parede (erguendo-se nas patas traseiras) 1 patas na parede (completamente a trepar) 2
São eliminados os ratos que se encontrem constantemente a trepar antes da injecção de apomorfina.
No comportamento de trepar completamen te desenvolvido pela apomorfina os ratos estão suspensos nas paredes das gaiolas, um tanto imóveis, durante mais longos períodos de tempo. Por contraste, o comportamento de trepar devi do a um mero estímulo motor habitualmente dura apenas uns poucos segundos.
Os resultados do comportamento de trepar são adicionados individualmente (máximo resultado: 6 por rato durante as três leituras) e o resultado total para o grupo de controlo (veículo por via intraperitoneal e apomorfina por via subcutânea) é ajustado a 100% conforme o referido ensaio. Os valores da com limites de confiança de 95%, calculados pela análise de regressão linear, são referidos seguidamente:
Composto Actividade tranquilizante (DEp-θ mg/kg, i.p.)
Pumarato de l-/3-(2-metiltio-10H-fenotiazin-10-il)propil/-4-(4-fluorobenzoil)piperidina 1,4
Tioridazina (padrão) 4,1
Os níveis de dose em que os compostos l-/n-(2-alquiltio-lOH-f enotiazin-10-il)alquil/ -4-benzoilpiperi dinas de acordo com a presente invenção atingem uma resposta tranquilizante, são sujeitos à variação dependente do composto particular utilizado. Em geral, pode ser obtida uma resposta tranquilizante nas doses eficazes que variam entre 0,1 a cerca de 50 mg/kg de peso por dia. Ê de se considerar contudo, que para qualquer indivíduo em particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados de acordo com a necessidade individual e a avaliação profissional da pessoa que adminis tra ou supervisiona a administração do referido composto. É ainda de se considerar que as dosagens determinadas na presente memória são apenas exemplificativas e que não são limitativas do âmbito ou prática da invenção.
As quantidades eficazes dos compostos de acordo com a presente invenção podem ser administradas a um indivíduo por qualquer um dos vários métodos, por exemplo, por via oral na forma de cápsulas ou de comprimidos, por via parentérica na forma de soluções ou de suspensões estéreis e em alguns casos por via intravenosa na forma de soluções estéreis. Os compostos l-/h-(2-alquiltio-10K-fenotiazin-10-il)alquil/-4-benzoilpiperidinas de acordo com a presente invenção, embora eficazes por si mesmos, podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis para fins de estabilidade, de comodidade de cristalização, de aumento de solubilidade e fins análogos.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis preferidos, compreendem os sais de ácidos minerais, por exemplo, de ácido clorídrico, de ácido sulfárico, de ácido azótico e análogos, sais de ácidos carboxílicos monobásicos tais como, por exemplo, de ácido acético, ácido propiónico e análogos, sais de ácidos carboxílicos dibásicos tais como, por exemplo, de ácido maleico, de ácido fumárico e análogos e sais de ácidos carboxílicos trifásicos tais como, por exemplo, de ácido carboxisuccínico, de ácido cítrico e aná logos.
As quantidades eficazes dos compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo alimentar. Podem ser incorporadas em cápsulas de gelatina ou comprimidas na forma de comprimidos. Para fins de administração terapêutica oral, os compostos atrás referidos podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de com primidos, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, pastilhas elásticas e análogas. As preparações referidas devem conter pelo menos 0,5% do composto activo, mas po de ser variável dependendo da forma particular e pode estar adequadamente compreendida entre 4% e cerca de 70% do peso por unidade. A quantidade do composto activo nas composições ê tal que seja obtida uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de maneira que uma forma de unidade de administração oral contenha entre 1,0 a 300 miligrama de composto activo.
Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pa_s tilhas e formas análogas podem também conter os seguintes ingredientes: um aglutinante tal como a celulose microcristalina, a goma adraganta ou a gelatina; um diluente tal como o ami do ou a lactose, um agente desagregante tal como o ácido algênico, o Promogel Tm, o amido de milho e análogos; um lubrificante tal como o estearato de magnésio ou sterotex; um deslizante tal como dióxido de silicone coloidal; e um agente edulcorante tal como a sacarose ou a sacarina ou um agente aromati zante tal como aroma de hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja podem ser adicionados. Quando a forma da unidade de administração é uma cápsula, pode conter, adicional mente às substâncias do tipo atrás referido, um veículo líquido tal como um óleo gordo. Outras formas de unidade de adminis tração podem conter várias outras substâncias que modificam a forma fisica da unidade de administração, por exemplo, como re vestimentos. Assim, os comprimidos ou as pílulas podem ser revestidos com açúcar, goma laca ou outros agentes de revestimen to entéricos. Um xarope pode conter, adicionalmente aos compo^s tos activos, sacarose como um agente edulcorante e certos conservantes, corantes e aromas. As substâncias utilizadas na pre paração das várias composições devem ser farmaceuticamente puras e não tóxicas nas quantidades utilizadas.
Para fins de administração terapêutica parentérica, os compostos activos de acordo com a presente in- 10 1
ΗΜβΙΑΜΜ* venção podem ser incorporados numa solução ou numa suspensão. As preparações devem conter pelo menos 0,1% do composto activo mas pode ser variável entre 0,5 e cerca de 50% do seu peso. A quantidade dos compostos activos nas composições deve ser tal que seja obtida uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de maneira que uma unidade de administração parentêrica contenha entre 0,5 e 100 miligrama do composto activo.
As soluções ou suspensões podem também incluir os componentes seguintes: um diluente estéril tal como a água para injectáveis, a solução salina, óleos fixos, polietilenoglicois, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tais como álcool benzílico ou metilparabenos: antioxidantes tais como o ácido ascórbico ou o bissulfito de sódio; agentes quelantes tal como o ácido etilenodiaminotetra-acêtico; soluções tampão tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento da tomi cidade tais como o cloreto de sódio ou a dextrose. A preparação parentêrica pode ser encerrada em ampolas, em seringas dejs cartáveis ou em frascos-ampola de dose múltipla feitos de vidro ou de plástico.
Os exemplos que se seguem não são limi tativos e têm por objectivo ilustrar a presente invenção. Todas as temperaturas são referidas em graus centígrados (°0).
Os rendimentos são calculados numa base molar.
EXEMPLO 1
Pumarato de 4-(4-fluorobenzoil)-1-/3-(S-metiltio-lOH-fenotiazin-10-il)propil/pip eridina
A uma solução agitada de bicabornato de sódio (lOg) em 40 ml de dimetilformamida foi adicionado 2,5 g de 4”(4-fluorobenzoil)-piperidina em 40 ml de dimetilformami da e 4,5g de 10-(3“doropropil)-2-metiltiofenotiazina em 20 ml de dimetilformamida. A mistura reaccional foi agitada a 73°C durante quatro horas, foi arrefecida e filtrada. 0 filtrado foi deitado em água e extraído com acetato de etilo. 0 extrac11 -
to foi lavado com água, foi seco com sulfato de magnésio anidro, foi filtrado e concentrado num óleo, 0 óleo foi purificado por cromatografia líquida de elevada pressão numa coluna de sílica gel, utilizando como eluente acetato de etilo. A concen tração das fracções adequadas proporcionou 2,97g (36%) do composto 4-(4-fluo rob enzoil)-1-/3-(2-met iltio-ΙΟΗ-f eno tiazin-10-il)propiVpiperidina na forma de um óleo,
A base livre foi dissolvida em álcool isopropilico e acidificada a pH de 1 por tratamento com ácido fumárico (solução etérea) para se obter 2,63g do composto fumarato de 4-(4-fluorobenzoil)-1-/3-(2-metiltio-lOH-fenotiazin10-il)propiVpipeTidina na forma de um sólido, p.f. =192-194°. Análise:
Calculado para C28H29PN2OS2*Có3.1ó%C 5.43%H 4.ól%N Encontrado: 63.04%C 5.73%H 4.47%N
EXEMPLO 2
Fumarato de 4-(2,4-diclorobenzoil)-l-/3-(2-metiltio-10H-fenotiazin-10-il)propil/piperidina
A 75 ml de dimetilformamida seca foi adicionado 2,0g de 10-(3-cloropropil)-2-metiltiofenotiazina, l,7g de 4-(2,4-diclorobenzoil)piperidina e 5,0g de bicarbonato de sódio. A mistura reaccional foi agitada a 90° durante cinco horas, foi deitada em 200 ml de água e foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água, foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrado e concentrado num óleo. Foi purificado o óleo por cromatografia liquida de eleva da pressão numa coluna de sílica gel, utilizando acetato de etilo/diclorometano (1:2 por volume) como eluente. A concentração das fracções adequadas proporcionou 2,7g do composto 4-(
2,4-diclorobenzoil)-1-/3-(2-metiltio-10A-fenotiazin-10-il)propil/piperidina na forma de um Óleo.
A base livre foi dissolvida em álcool isopropilico, foi acidificada até o ph de 1 por tratamento com
MM uma solução de ácido fumárico em álcool isopropilico e diluída por adição de éter dietílico. Foi recuperado o precipitado e foi seco para se obter (2,lg) (51%) do composto fumarato de 4-(2,4-diclorobenzoil)-l-/‘3-(2-metiltio-10H-fenotiazin--10-il)pro piVpiperidina na forma de um sólido, p.f. 145°G.
Análise:
Calculado para C28 H28C12^20S2‘C4H404: 58.2Ó%C 4.83%E 4.25%lí
Encontrado: 57.89%C 5·θθ%Η 4.20%N
Claims (1)
- - lã posto com a fórmula IProcesso para a preparação de um comJl ]S-E na qual R representa um radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono inclusive; n representa um número inteiro tendo um valor de 2 a 4 inclusive; m representa um número inteiro tendo um valor de 0 a 2 inclusive; e X representa um átomo de flúor, de cloro, de bromo ou de iodo, ou um grupo trifluorometilo,dos- 13 seus isómeros geométricos, opostos opticos ou dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender fazer-se reagir um composto com a fórmula II hPuÍ (X) < 7II em que X e m têm as com a fórmula III significações anteriores, com um compostoIII em que R e n tem as significações anteriores e 2 representa um átomo de cloro, de bromo ou de iodo.- 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X representar um átomo de flúor ou um átomo de cloro.- 3a _Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R representar um grupo alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono.- 4ã _Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser 3.- 14 -5-Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o composto 4-(2,4-diclorobenzoil) -1-/3-( 2-metiltio-10H-fenotiazin-10-il)propil/-pip^iâ.ina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.- 6§ Processo de acorde com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o composto 4-í4-fluorobenzoil)~l-/3-(2-metiltio-101I-fenótiazin-10-il)propil/-piperidina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.- 7ê Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar como ingre diente activo um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores.
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