PT86121B - Processo para a preparacao de sal de acido 2-{(2,6-diclorofenil)-amino}-benzeno-acetico com uma base organica ciclica e de composicoes farmaceuticas contendo o mesmo - Google Patents
Processo para a preparacao de sal de acido 2-{(2,6-diclorofenil)-amino}-benzeno-acetico com uma base organica ciclica e de composicoes farmaceuticas contendo o mesmo Download PDFInfo
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Description
presente invento refere-se ao processo de preparação do sal de ácido 2-/~(2,6-diclorofenil)-amino_7-benzeno-acético (diclofenaco) com uma base orgânica cíclica possuindo a fórmula geral I í N-(CH2)n-0H \----/ ►
na qual X é um grupo de fórmula (CH 2^m’ em que m é 0 ou 1 ou
2, ou X é oxigénio ou S ou NR, onde R é um grupo alquilo e N é 2 ou 3, o qual compreende dissolver o diclofenaco num solvente orgânico adequado, adicionar a referida base orgânica cíclica, reagir os dois componentes, remover o solvente e cristalizar o produto obtido.
referido sal é solúvel em água numa extensão desde 20/o p/v a mais de 50$ p/v e é usado na preparação de composições farmacêuticas com acção anti-inflamatória, de preferência na forma granular para dissolução em água, para administração oral.
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-2MEMORIA descritiva presente inuento refere-se ao processo de preparação de um sal de diclofenaco com uma base orgânica cíclica e de composições farmacêuticas contendo o mesmo.
Mais particularmente, o presente invento refere-se ao processo de preparação do sal de diclofenaco com uma base orgâ nica em uárias formas farmacêuticas e de preferência na forma granular para uso em soluções extemporâneas para administração oral.
diclofenaco (ácido 2-/”(2,6-diclorof enil)-amino_7-bert zeno-acético) é um medicamento anti-inflamatório conhecido já há bastante tempo e juntamente com numerosos outros compostos se encontra na fórmula geral de patente USA 3 558 690.
Uma das características destes compostos á a de que ciclizam num ambiente ácido para dar as correspondentes indoli nonas. De modo a obter a estabilização da forma aberta são s_a lificados com bases orgânicas ou inorgânicas não tóxicas como descrito, por exemplo, na patente acima mencionada.
No entanto, nesta patente não ê dada nenhuma informação em relação à solubilidade dos referidos sais em água e apesar do facto de se terem passado vários anos desde que os ensinamentos da referida patente estão disponíveis, ainda não foi comercializada nenhuma composição farmacêutica aquosa de diclofenaco.
Verificámos agora que é possível obter um sal de diclo fenaco altamente solúvel em água salificando o diclofenaco com uma base orgânica cíclica com a fórmula geral (I)
CD na qual X á um grupo de fórmula (CHg)^, na qual m é 0 ou 1 ou
2, ou X é oxigénio ou S ou NR onde R ê um grupo alquilo C^-C^
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-3e n é 2 ou 3. Este invento é surpreendente à luz do facto de a patente dos EUA 3 558 690 compreender sais de diclofenaco com bases como a 2-amino-etanol e a pirrolidina que são muito parecidas do ponto de vista estrutural com as bases de fórmula (i), mas aqueles sais são praticamente insolúveis em água.
Em contraste com a forma em comprimido usada correntemente para administração oral uma vantagem inesperada parti, cular do sal de diclofenaco com uma base de fórmula (i) é que quando preparado na forma granular e armazenado em saquetas impermeáveis à água, permite a preparação de soluções aquosas extemporâneas as quais ao mesmo tempo que mantêm totalmente o seu nível de actividade não dão origem a lesão gástrica.
A enorme vantagem de tal comportamento que evita qualquer risco para o paciente ao ingerir c medicamento tem um má rito considerável, óbvio, em termos da sua aplicação farmacêu tica.
sal de diclofenaco com uma base de fórmula (I) constitui assim um objecto da presente invenção, sendo um outro objecto da invenção as composições farmacêuticas contendo uma dosagem útil terapeuticamente do referido sal.
processo de preparação deste sal ê extremamente simples do ponto de vista industrial, sendo caracterizado por se dissolver o diclofenaco num solvente orgânico adequadG, adicionando a base de fórmula (I), reagindo os referidos compostas em conjunto à temperatura ambiente, removendo o solvejn te e cristalizando o produto obtido.
São solventes orgânicos adequados para dissolver o diclofenaco, a acetona, o etanol e o clorofórmio. A base é usada numa quantidade equimolar ou em ligeiro excesso, em relação ao diclofenaco. A reacção é conduzida à temperatura ambiente sob agitação, durante um período de tempo entre 0,5 e 3 horas. 0 solvente é removido por destilação sob vácuo a uma temperatura entre 35 e 459C. 0 sal é cristalizado tratando o resíduo da destilação com hexano ou éter de petróleo sob agitação enér gica.
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-40 sal não refinado obtido á redissolvido em acetona e recristalizado em hexano ou éter de petróleo.
fis características de solubilidade do sal de diclofena co com hidroxietilpirrolidina (ID) e com hidroxietilpiperidina (IP) comparadas com as dos sais de diclofenaco com sódio (SD), com pirrolidina (PD) e com 2-aminoetanol (AD) são dadas na tabela a seguir.
| Composto | Solubilidade (/ p/v) | pH da Início da solução precipitação |
| ID | >50 | 7,5 24 h |
| IP | >2 0 | |
| SD | 1,36 | 7,6 |
| PD | praticamente insolúvel | |
| AD | praticamente insolúvel |
C sal de diclofenaco com a base de fórmula (I) tem tani bém uma vida em prateleira longa. As composições farmacêuticas preparadas de acordo com □ presente invento contêm uma quantidade terapeuticamente activa do sal de diclofenaco com a base de fórmula (i) juntamente com excipientes sólidos ou ΐχ quidos farmaceuticamente aceitáveis do tipo orgânico ou inorqâ nico e podem ser administradas oralmente. De preferência as referidas composições contêm uma quantidade de ingrediente ac, tivo correspondendo a 10-200 mg de diclofenaco, por unidade de dosagem.
Exemplos de formas farmacêuticas preferidas são as for. mas granulares embaladas em saquetas de material impermeável à água e são dissolvidas numa pequena quantidade ds água para formar soluções para administração oral.
conter sionantes
Alêm dos excipientes, as referidas composições podem conservantes, estabilizantss, agentes molhantes, emul, sais reguladores da pressão osmótica^^'orlaótes ali mentares, adoçantes e aromatizantes. São preparados por mêto dos bem conhecidos e podem conter outros agentes terapêuticos.
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-5Os exemplos seguintes são descritos para ilustração não limitativa do presente invento.
EXEMPLO 1
Preparação do sal de diclofenaco com hidroxietilpirrolidina
Dissolvem-se 14,75 g (49,8 mmoles) de ácido 2-/~(2,6-diclorofenil)-amino_7-benzeno-acático (diclofenaco) em aceto na (50 ml) e adiciona-se à solução obtida 5,75 g (49,9 mmoles) de hidroxietilpirrolidina recsntemente destilada.
Após manter a solução sob agitação durante uma hora à temperatura ambiente, 0 solvente é removido sob vácuo a 40°C.
resíduo oleoso é tratado com hexano (100 ml) e a mis tura obtida é mantida sob agitação enérgica até que 0 óleo se tenha transformado num sólido cristalino, que é separado por filtração e seco. Obtêm-se 17 g de produto com p.f. de 57-5850 (rendimento de 83% do teórico).
produto não refinado obtido deste modo é dissolvido em acetona (50 ml), descorado com carvão animal e filtrado. A solução é evaporada sob vácuo e 0 resíduo tratado com hexano conc descrito até aqui. Obteve-se 0 sal de .diclofenaco com hidroxietilpirrolidina no seu estado puro com um p.f. de 97,5-100QC.
EXEMPLO 2
Preparação do sal de diclofenaco com 1-(2-hidroxietil)-piperidina
Trata-se uma solução de 6,9 g de ácido 2-/~(2,6-dicloroferiil)-amino_7-fenilacético em 220 ml de acetato de etilo com uma solução de 3,83 g de 1(2-hidroxietil)-piperidina em 20 ml de acetato de etilo, com agitação. Após 30 minutos a solução límpida ê concentrada sob pressão reduzida para um v_o lume de 100 ml e diluída com 100 ml de éter dietilico. 0 sal 1-(2-hidroxietil)-piperidina cristalina do ácido 2-/~(2,6-diclcrofenil)-amino_7-fenilacético precipita e é filtrado.
P.f. 109-111Q; solubilidade em água: 20/ p/v.
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EXEMPLO 3
Preparação de um granulado contendo □ sal de diclofenaco com hidroxietilpirrolidina
| Prepara-se | um granulado com a seguinte | composição: | |
| Sal de diclofsnaco | com hidroxietilpirrolidina | 70 | mg |
| Sorbitol | 1798 | mg | |
| Aspartame | 50 | mg | |
| Polietileno-glicol | 60C0 | 150 | mg |
| E 124 | 1 | mg | |
| E 110 HC | 1 | mg | |
| Aromatizante | 130 | mg | |
| Misturam-se | 70 g do sal de diclofenaco | com hidroxietil. | |
| pirrolidina, 1,798 | kg de sorbitol e 50 g de aspartame em con- |
junto num misturador cúbico de aço durante 20 minutos.
Dissolvem-se 150 g de polietilenoglicol 6000, 1 g de E 124 e 1 g ds E 110 HC em 250 ml de água ebuliente, sob agita, çã o ·
A mistura sólida e a solução preparadas deste modo são misturadas num granulador de leito fluidificado usando 100 ml de água para mistura. 0 granulado assim obtido é peneirado num crivo com um tamanho de malha de 1 mm.
Peneira-se, separadamente, 150 g de aromatizante, com o mesmo crivo e mistura-se com o referido granulado num mistu rador cúbico durante 20 minutos.
granulado assim obtido è distribuído por saquetas de material impermeável à água, colocando-se 2,2 g de granulado em cada sagueta.
Nc momento de utilização, o conteúdo de cada saqueta ê facilmente dissolvido num pouco de água para formar uma solução bebível que, em termos ds ácido, contém 50 mg de diclofenaco.
Claims (9)
1 - Processo de preparação do sal de diclofenaco (ácido
2-/~(2,6-diclorcf enil)-arnino_7benzeno-acético) com uma base oj? gânica cíclica com a fórmula geral (i)
N-(CHO) / ‘
-OH
Π (I) na qual X á um grupe de fórmula ÍCH2\i’ na 9uai m é 0 ou 1 ou 2, ou X é oxigénio ou Ξ ou NR, onde R é um grupo alquilo C/-C/ e n é 2 ou 3, caracterizado por se dissolver o diclofenaco num solvente orgânico adequado, se adicionar a referida base orgâ. nica cíclica, se reagirem os referidos compostas em conjunto, se remover o solvente e se cristalizar o produto obtido.
2 - Processo, de acorda com a reivindicação 1, caracte rizado por o referido solvente ser acetona, etanol ou clorofór.
mio ·
3 - Processo, de acordo cem a reivindicação 1, caracte.
rizado por a base orgânica cíclica (i) ser adicionada numa quantidade equimolar ou em ligeiro excesso em relação ao diclo. fenaco.
4 - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por a referida reacção ser conduzida à temperatura ambiente, sob agitação, durante um período de tempo entre 0,5 e 3 horas.
5 - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por o solvente ser removido por destilação sob vácuo, a uma temperatura entre 35 e 45^0.
6 - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por a referida cristalização ser implementada tratando o resíduo da remoção de solvente com hexano ou com éter de p_e tróleo, sob agitação enérgica.
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7 - Processo de preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se associar q sal de diclofenaco com uma base orgânica cíclica com a fórmula geral (I) (D na qual X é um grupo de fórmula (CHg)^, na qual m é 0 ou 1 ou 2, ou X é oxigénio ou S ou NR, onde R é um grupo alquilo C^-C^ e n é 2 ou 3, com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
8 - Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a quantidade do sal de diclofenaco com a referida base orgânica cíclica corresponder a 10-200 mg de diclofenaco por unidade de dosagem.
9 - Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracte rizado por se granular a composição, sendo esta depois embala, da em saquetas impermeáveis para ser dissolvida numa pequena quantidade de água para formar uma solução para administração oral.
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