PT102043B - Processo para a preparacao de sais mistos de glicosamina - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SAIS MISTOS DE GLICOSAMINA" A presente invenção diz respeito a um processo novo e vantajoso para a síntese de sais mistos de glicosamina, incluindo na sua fórmula glicosamina protonada e um ião de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso tal como sódio, potássio, cálcio ou magnésio como catiões e cloretos e sulfatos como iões negativos. A fórmula empírica mínima dos sais citados anteriormente pode ser representada da seguinte maneira :
na qual M representa Na, K, Ca ou Mg e x = 1 se y = 2 x = 2 se y = 1
Estes sais mistos encontram-se em forma cristalina com pontos de fusão superiores a 300°C e são estáveis à temperatura e à humidade ambientes. 7
Um sulfato de glicosamina é uma substância bem conhecida que é extremamente importante tanto no tratamento de doenças reumáticas e artríticas agudas e crónicas e artrose e, na verdade, em todos os estados patológicos que resultam de disfunções metabólicas que afectam os ossos e o tecido conjuntivo. A síntese do sulfato de glicosamina foi descrita por Breuer em 1989 (Chem. Ber. 3L 2197) e um método industrial constitui o objecto da patente de invenção GB 1 056 331, da patente de invenção norte-americana n° 3 683 076 e da patente de invenção suiça número 525 861.
Contudo, esta substância apresenta algumas desvantagens, tais como o facto de ser altamente higroscópica. e a facilidade com que o grupo aminà se oxida quando não se encontra completamente salificado, o que o toma praticamente impossível de utilizar na preparação de formas farmacêuticas para utilização em terapia humana.
As formas orais tais como comprimidos, cápsulas e pós requerem, por consequência, a presença de anti-oxidantes nas suas formulações, mas estes nào resolvem o problema da higroscopicidade; é portanto necessário preparar estas formas em ambientes com uma humidade relativa não superior a 30 %, com resultados ainda insatisfatórios, tomando a instabilidade destas formas no decurso do tempo praticamente impossível a sua utilização.
Observações semelhantes aplicam-se a formas rectais (supositórios) que se degradam muito rapidamente, mesmo se mantidas num ambiente seco e reffi iterado.
As formas injectáveis são suficientemente estáveis para finalidades práticas, mas verificam-se dificuldades na sua preparação: Não é possível preparar formas liofilizadas uma vez que, invariavelmente, se obtém produtos que tèm um aspecto e a consistência de óleos viscosos e. como tal, são praticamente não utilizáveis.
Os problemas do sulfato de glicosamina. que são tais que não podem ser utilizados na prática para o tratamento do homem, foram ultrapassados pela invenção de glicosamina-SP e do método de preparação da mesma descrito na patente de invenção norte-americana n° 4 642 340. A glicosamina-SP é um sal misto na fórmula do qual a glicosamina protonada e o ião Na” aparecem como catiòes e os iões cloreto e sulfato como aniões, de acordo com a seguinte fórmula empírica :
• · so4-2 · :ct-
Trata-se de uma substância cristalina não higroscópica com um ponto de fusão superior a 300°C, a qual é estável em condições normais da temperatura e humidade relativa. Também possui propriedades farmacológicas praticamente idênticas às do sulfato de glicosamina com a vantagem de ser facilmente utilizável na preparação de fórmulas farmacêuticas orais e parentéricas para uso em terapia humana. 4
O processo de preparação de glicosamina-SP descrito na patente de invenção norte-americana número 4 642 340 consiste essencialmente em dissolver o sulfato de glicosamina e o cloreto de sódio em água destilada e em separar a glicosamina mediante adição de agentes de precipitação líquidos solúveis em água em que o sulfato de glicosamina tem uma solubilidade não superior a 0,1 % (p/v). Menciona-se acetona, etanol, acetonitrilõ, tetra-hidrofurano e dioxano como agentes de precipitação nos exemplos. Alem disso, nesta patente de invenção, as razões volumétricas entre o solvente e os agentes de precipitação, bem como os outros parâmetro da reacção tais como as temperaturas, os tempos de contacto e as velocidades de activação. são fixados estritamente. O sulfato de glicosamina que é utilizado como composto inicial na síntese de glicosamina-SP é por sua vez produzido a partir de cloridrato de glicosamina. de acordo com a patente de invenção suiça número 525 861, de acordo com uma síntese que consiste essencialmente em duas fases que podem ser resumidas como segue : 1. Libertação da forma α de glicosamina a partir do seu sal com ácido clorídrico num meio aquoso-alcoólico, na presença de trietilamina. 2. Salificação da forma α de glicosamina com a quantidade estequiométrica de ácido súlfúrico num meio de éter etílico para produzir o sulfato de glicosamina.
Todo o processo que conduz à síntese de glicosamina-SP, descrito na patente de invenção norte-americana n° 4 642 340 a partir de cloridrato de glicosamma pode por conseguinte ser representado esquematicamente pelas três fases seguintes :
Glucosamina HCI basc£ Jcilucosami na · ll>0
O
- h?so4 ba.s^ * ÍI-,0
Eicr
Co~OK HG
n Ml: Sultiui iic Glukrosatnitu NO/' ©
Sitlbio Jc Glucosamina Cilucosamina-Sp ΧΊ- O presente pedido de patente de invenção descreve um processo novo de síntese de sais de glicosamina mistos, entre os quais se encontra incluída a glicosamina-SP. Têm a vantagem de produzir esta substância e os seus análogos, na fórmula molecular dos quais não so o sódio mas também outros elementos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos tais como K, Ca e Mg podem aparecer altemativamente como catiões. numa fase única a partir de cloridrato de glicosamina.
Este processo evita as fases de libertação da glicosamina básica a partir do seu cloridrato e a salificação subsequente com ácido súlfurico, tomando desnecessário o método laborioso de preparação do sulfato de glicosamina que é utilizado como composto inicial na síntese de 6 glicosamina-SP.
No processo de acordo com a presente invenção, tal como se encontra definido nas reivindicações anexas, em vez do sulfato de glicosamina e do cloreto de sódio, os compostos iniciais são cloridrato de glicosamina e o sulfato do metal a ser inserido na composição do sal misto.
Quando reagem nas razões estequiométncas correctas e em condições de reacçào semelhantes às descritas na patente de invenção norte-americana n° 4 642 340. dão origem directamente a um produto que corresponde exactamente a glicosamina-SP, no caso de uma combinação de cloridrato de glicosamina e sulfato de sódio, ou um seu análogo no caso de uma combinação de cloridrato de glicosamina e do sulfato de um outro dos metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos já mencionados. O progresso tecnológico associado com o processo de acordo com a presente invenção é muito nítido tendo em consideração as vantagens que oferece em comparação com o estado corrente da técnica.
Estas vantagens podem ser resumidas como segue : 1. Ao contrário do sulfato de glicosamina. o cloridrato de glicosamina é uma substância estável e não requer por consequência precauções particulares no que diz respeito à sua armazenagem, em termos quer de tempo ou de temperatura e humidade. 2. Os custos são mais reduzidos em termos de solventes e reagentes (a síntese inicia-se directamente a partir do cloridrato de glicosamina sem a necessidade de sintetizar sulfato de glicosamina a partir do cloridrato de 7 glicosamina, num ciclo vicioso). 3. Os custos de energia são mais baixos (mais uma vez pelas razões indicadas no ponto número 2). 4. Há menos desgaste do equipamento (mais uma vez pelas razões indicadas no ponto número 2). 5. Utiliza-se menos trabalho (o processo tem lugar numa fase única em vez de em três fases). 6. Obtém-se um rendimento praticamente quantitativo. O processo de preparação preferido de acordo com a presente invenção compreende essencialmente as fases que consistem em dissolver o sulfato previamente seleccionado, com agitação, numa quantidade de água destilada que varia entre 4.5 e 6,5 (de preferência 5) vezes o peso de sulfato, a uma temperatura não superior ao ponto de ebulição da água, reduzindo então a temperatura de modo que não exceda 60°C (de preferência 50°C), adicionando a quantidade estequiométrica de cloridrato de glicosamina, mais uma vez com agitação, mantendo a temperatura constante até que esteja completamente dissolvido e, mais uma vez com agitação e mantendo a temperatura constante, precipitando o sal misto de glicosamina por adição de um agente de precipitação liquido que é miscivel com a água e em que o sal misto de glicosamina possui uma solubilidade não superior a 0.1 % (p/v).
Por exemplo, podem utilizar-se acetona, etanol, acetonitrilo, tetra-hidrofúrano e dioxano como agentes de precipitação adicionados em volumes 5-7 (de preferência 6) vezes maiores do que o volume de água 8 ! destilada utilizado para dissolver os sais iniciais. 0 agente de precipitação é adicionado vantajosamente durante um intervalo de tempo de 2,5 a 3,5 (de preferência 3) horas, após o que a suspensão resultante de sal misto é mantida, com agitação lenta, durante um outro período que varia entre 12 e 24 (de preferência 18) horas a uma temperatura compreendida entre 25 e 35°C (de preferência 30°C) para permitir tanto a precipitação completa como o crescimento correcto dos cristais.
Uma vez terminado o intervalo de tempo necessário, arrefece-se a massa reaccional até uma temperatura compreendida entre 0 e 10°C (de preferência 5°C) e elimina-se por filtração o sal misto assim obtido após o que se seca numa estufa sob ar forçado a uma temperatura compreendida entre 45 e 65°C (de preferência 55°C) durante um intervalo de tempo variável entre 12 e 24 (de preferência 18) horas. EXEMPLO 1 : Preparação de glicosamina-SP com utilização de acetona como agente de precipitação
Carrega-se 75 ml de água destilada num balão de 4 tubuladuras com uma capacidade útil de 750 ml. com um agitador de pás, termómetro e condensador e uma temperatura levada a 70°C por meio de um banho de aquecimento eléctrico. Adiciona-se 14,21 g (0,1 moles - P.M. 142.06) de sulfato de sódio previamente seco até peso constante numa estufa à temperatura de 70°C com agitação moderada (170 +/- 10 rotações por minuto) e mantém-se a massa a 70°C com agitação até dissolução completa, que se atinge após cerca de 20 minutos. 9
Terminada a dissolução, reduz-se a temperatura para 50°C e adiciona-se 43,13 g (0,2 moles - P.M. 215,64) de cloridrato de glicosamina, mantendo-se a temperatura constante mantendo-se uma agitação de 170 +/- 10 rotações por minuto.
Neste estádio, uma temperatura superior a 60°C poderia originar o amarelecimento da masa reaccional com uma redução tanto do rendimento como da pureza do sal misto final.
Nas condições recomendadas, consegue-se a dissolução completa após cerca de 45 minutos, após o que se leva a temperatura a 55°C e se realiza a precipitação.
Para temperaturas interiores a 50°C tem lugar uma precipitação demasiadamente rápida com a formação de aglomerados cristalinos que podem incorporar solventes e impurezas, enquanto acima de 60°C pode ocorrer o amareiecimento indesejável da suspensão. A precipitação tem lugar pela utilização de 450 cc de acetona que é adicionada gota a gota no decurso de 3 horas (com menos de 2,5 horas de precipitação é demasiadamente rápida e com mais de 3,5 horas não há vantagens práticas) e com agitação a 140 +/- 10 rotações por minuto, o que assegura o equilíbrio correcto entre a homogeneização das fases e a formação da quantidade óptima de sementes de cristalização.
Terminada a adição do agente de precipitação, a separação estava completa e o precipitado foi condicionado por redução da temperatura até 30°C e por redução da velocidade de agitação para 100 +/- 10 rotações por minuto, 10 durante um intervalo de tempo de 18 horas.
Nestas condições, obteve-se um produto de elevada pureza visto que a temperatura de 30°C favorece a expulsão de quaisquer impurezas e a reorganização de cristais no estado de condicionamento com absorção de quaisquer iões remanescentes da solução, enquanto a agitação suave permite que toda a massa precipitada se mantenha constantemente em contacto com a solução sem alteração da uniformidade da massa cristalina. O tempo que se indicou antes é o requerido para permitir que os processos descritos anteriormente fiquem completos.
Decorridas 18 horas, reduz-se a temperatura para 5°C por meio de um banho de água e gelo e a massa cristalina obtida é eliminada por filtração através de um filtro Buchner.
Após compressão do bolo húmido do filtro com o fim de eliminar tanto solvente quanto possível transfere-se para uma estufa com ar forçado e seca-se a 55°C durante 18 horas.
Obtém-se 55,1 g (rendimento 96,1 %) de cristais de cor cremosa branca com um sabor amargo.
As características analíticas, químicas e fisicas da glicosamina-SP obtida conforme descrito no exemplo 1 podem sobrepor-se prefeitamente às descritas na patente de invenção norte-americana n° 4 642 340
Estas características são :
Microanálise para CnH^Cli^Na^SOu : h 11 % teórica % encontrada
Carbono
Hidrogénio
Azoto
Titulo de glicosamina: Título de sulfatos : r Título de cloretos : Título de sódio :
Aspecto, cor. cheiro :
Solubilidade (25°C - p/v): ( ' Muito solúvel (cerca de 40 %):
Ligeiramente solúvel (cerca de 1%):
Muito ligetramente solúvel (cerca de 0,03 %) :
Praticamente insolúvel (< 0,01 %): 25,14 25,23 4,92 4,86 4,88 4,97 97.5 - 102,5 % (titulo potenciométrico com NaOH em meio aquoso). 97.5 - 102,5 % (titulo complexométrico com EDTA em meio de NH3 básico após precipitação com BaCl:). 97.5 - 102,5 % (título argentométrico). 97.5 - 102,5 % (em absorção atómica). Pó cristalino de cor creme claro, inodoro e com sabor fortemente amargo.
Agua
Metanol
Etanol
Acetona, acetonitrilo, tetra-hidrofúrano. dioxano. 12 12 Insolúvel: pH: Coeficiente de partição
Ponto de fusão :
Benzeno. clorofórmio, tetracloreto de carbono, cloreto de metileno, ligroína, éter etílico. O pH de urna solução aquosa saturada de glicosamina-SP a 20°C é de 3 +/- 0.2. O coeficiente de partição de glicosamina-SP determinado a 25°C em tampão de fosfato (pH 6,8)/'n-octanol tem um valor praticamente infinito. > 300°C (com decomposição parcial acima de 200°C).
Rotação especifica: 52 -/- 0,2° (em equilíbrio em solução aquosa a 10 %). A investigação Roentgenográfica realizada tanto em amostras de glicosamina-SP preparada de acordo com o processo descrito no presente pedido de patente de invenção como sobre amostras preparadas de acordo com a patente de invenção norte-americana n° 4 642 340 mostrou que não existia qualquer diferença entre as duas substâncias sob o ponto de vista cristalográfico.
De facto, após exame, os valores angulares e as sequências de intensidade dos padrões de diíracção (Debye) dos pós das amostras dos dois tipos podiam ser perfeitamente sobrepostos e eram por consequência indistinguíveis. EXEMPLO 2 : Preparação de glicosamina-SP mediante utilização de etanol como aaente de precipitação
Segue-se o método descrito no exemplo 1 com utilização de etanol absoluto em vez de acetona. Obtém-se 54,3 g (94,7 %) de glicosamina-SP com as mesmas caracteristicas que foram descritas no exemplo 1. EXEMPLO 3 : Preparação de glicosamina-SP mediante utilização de acetonitrilo como aaente de precipitação
Segue-se o método descrito no Exemplo I com utilização dé acetonitrilo em vez de acetona. Obtém-se 55,3 g (96.5 %) de glicosamina-SP com as mesmas caracteristicas que toram descritas no Exemplo 1. EXEMPLO 4 : Preparação de glicosamina-SP mediante utilização de tetra--hidrofurano como agente de precipitação
Segue-se o método descrito no Exemplo l com utilização de tetra-hidrofurano em vez de acetona. Obtém-se 53.7 g (93,7 %) de glicosamina-SP com as mesmas caracteristicas que foram descritas no Exemplo 1. EXEMPLO 5 : Preparação de alicosamina-SP mediante utilização de dioxano como aaente de precipitação
Segue-se o método descrito no Exemplo 1 com utilização de dioxano em vez de acetona. Obtém-se 53,4 g (93,1 %) de glicosamina-SP com as mesmas caracteristicas que foram descritas no Exemplo 1. EXEMPLO 6 : Preparação do sal misto a partir de cloridrato de glicosamina e sulfato de potássio
Segue-se exactamente o mesmo método que se descreveu no Exemplo 1, mas substituindo o sulfato de sódio por 17,43 g (0,1 moles - P.M. 174,3) de sulfato de potássio.
Obtém-se 58,9 (rendimento 97,3 %) de cristais de cor cremosa branca com um sabor amargo e com as seguintes caracteristicas analíticas químicas e tísicas :
Microanálise para Ci:H-sCl:N:K:SOi4: % teórica % encontrada 23,80 23,94 4,66 4,60 4,63 4,67
Carbono Hidrogénio Azoto Título de glicosamina ; Título de sulfatos : Título de cloretos : Titulo de potássio : Aspecto, cor, cheiro : 97.5 - 102,5 % (título potenciométrico com NaOH em meio aquoso). 97.5 - 102,5 % (titulo complexométrico com EDTA em meio de NHj básico após precipitação com BaCl:). 97.5 - 102,5 % (título argentométrico). 97.5 - 102,5 % (em absorção atómica). Pó cristalino de cor creme claro, inodoro e com sabor fortemente amaruo.
Solubilidade (25°C - p/v):
Muito solúvel (cerca de 40 %): Água 15 Ligeiramente solúvel (cerca de 1%): Metanol Muito ligeiramente solúvel (cerca de 0,03 %): Etanol Praticamente insolúvel (< 0.01 %):
Insolúvel : PH: Coeficiente de partição :
Ponto de fusão :
Rotação específica:
Acetona, acetonitrilo, tetra-hidrofúrano, dioxano. Benzeno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, cloreto de metileno. ligroina, éter etílico. O pH de uma solução aquosa saturada de glicosamina-SP a 20°C é de 3 H- 0,2. O coeficiente de partição do sal misto determinado a 25°C em tampão de fosfato (pH 6,8)/n-octanol tem um valor praticamente infinito. > 300°C (com decomposição parcial acima de 200°C). 49 +/- 0,2° (em equilíbrio em solução aquosa a 10 %). 16 EXEMPLO 7 : Preparação do sal misto a partir de clondrato de glicosamina e sulfato de cálcio di-hidratado
Segue-se exactamente o mesmo método que se descreveu no Exemplo 1. mas substituindo o sulfato de sódio por 15.42 g de sulfato de cálcio di-hidratado (0, 1 moles - P.M. 154,16).
Obtém-se 55,6 g (rendimento 98 %) de cristais de cor cremosa branca com as seguintes caracteristicas analíticas químicas e físicas :
Microanálise para CnH^CLlSLCaSOu : % teórica % encontrada
Carbono 25.40 25.20 Hidrogénio 4.97 5.07 Azoto 4.94 4.87 Título de glicosamina : 97,5 - 102.5 % (titulo potenciométrico com NaOH em meio aquoso). Titulo de sulfatos : 97,5 - 102.5 % (titulo complexométrico com EDTA em meio de NH? básico após precipitação com BaCL). Titulo de cloretos : 97,5 - 102.5 % (titulo argentométrico). Titulo de potássio : 97,5 - 102.5 % (em absorção atómica). Aspecto, cor. cheiro : Pó cristalino de cor creme claro, inodoro e com sabor fortemente amargo.
Solubilidade (25°C - p/v): 17
Muito solúvel (cerca de 40 %): Água
Ligeiramente solúvel (cerca de 1%): Metanol
Muito ligeiramente solúvel (cerca de 0,03 %) : Etanol
Praticamente insolúvel (< 0,01 %):
Insolúvel : pH: Coeficiente de partição :
Acetona, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, dioxano. Benzeno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, cloreto de metileno, ligroina, éter etílico. O pH de uma solução aquosa saturada de glicosamina-SP a 20°C é de 3 -h·- 0,2. O coeficiente de partição do sal misto determinado a 25°C em tampão de fosfato (pH 6,8)/n-octanol tem um valor praticamente infinito.
Ponto de fúsão : > 300°C (com decomposição parcial acima de 200°C).
Rotação específica: 52,5 +/- 0,2° (em equilíbrio em solução aquosa a 10 %). EXEMPLO 8 : Preparação do sal misto a partir de cloridrato de ulicosamina e sulfato de magnésio hepta-hidratado 18
Segue-se exactamente o mesmo método que se descreveu no Exemplo 1, mas substituindo o sulfato de sódio por 24,65 g (0,1 moles - P.M. 246,49) de sulfato de magnésio hepta-hidratado.
Obtém-se 52,2 g (rendimento 94,6 %) de cristais de cor cremosa branca com um sabor amargo e tendo as seguintes caracteristicas analíticas químicas e tísicas :
Mtcroanálise para Ci:H:sCl;N?MgSOu : % teórica % encontrada
Carbono 26.12 26,27
Hidrogénio 5,11 5,01 .Azoto 5,08 5,14 Título de glicosamina. 97.5 - 102,5 % (titulo potenciométnco com NaOH em meio aquoso). Título de sulfatos : 97.5 - 102,5 % (titulo complexométrico com EDTA em meio de NHj básico após precipitação com BaCl;). Título de cloretos : 97,5 - 102.5 % (título argentométrico). Título de potássio : 97.5 - 102,5 % (em absorção atómica). Aspecto, cor, cheiro . Pó cristalino de cor creme claro, inodoro e com sabor fortemente amarão.
Solubilidade (25°C - p/v):
Muito solúvel (cerca de 40 %): Agua 19
Ligeiramente solúvel (cerca de 1%) : Metanol
Muito ligeiramente solúvel (cerca de 0,03 %) : Etanol
Praticamente insolúvel (< 0,01 %):
Insolúvel : PH: Coeficiente de partição
Ponto de fusão
Acetona, acetonitrilo, tetra-hidrofúrano, dioxano.
Benzeno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, cloreto de metileno, ligroína, éter etílico. O pH de uma solução aquosa saturada de glicosamina-SP a 20°C é de 3 +-/- 0,2. O coeficiente de partição do sal misto determinado a 25°C em tampão de fosfato (pH 6,8)/n-octanoi tem um valor praticamente infinito. > 300°C (com decomposição parcial acima de 200°C).
Rotação específica: 54 +/- 0.2° (em equilíbrio em solução aquosa a 10%).
Do ponto de vista da estabilidade, verificou-se que os sais mistos da presente invenção, tal como a glicosamina-SP descrita na patente de invenção norte-americana n° 4 642 340, eram resistentes à temperatura e à humidade e 20 assim eram fáceis de manter e perfeitamente utilizáveis em técnicas farmacêuticas.
De facto, decorridos 12 meses à temperatura de 25°C e com uma humidade relativa de 60 %. a conservação era perfeita ( ver os Quadros 1 e 2) e testes ulteriores mostraram que apenas sob condições extremamente severas, isto é, 40°C e uma humidade relativa de 85 % era possível, após 12 meses, observar um ligeiro escurecimento da cor e uma ligeira redução do título de glicosamina (cerca de 3-4 %) que se manteve então constante nas mesmas condições de conservação durante os 12 meses seguintes (ver os Quadros 3 e 4). QUADRO 1 : Comparação da estabilidade de Glicosamina-SP preparada de acordo com a invenção e preparada de acordo com a patente de invenção norte-amencana n° 4 642 340 a 25°C e 60 % H.R.
Tempo (meses) Glicosamina-SP (invenção) Glicosamina-SP US 4 642 340 Aspecto Título (%) Aspecto Titulo (%) 0 conforme (*) 99,6 conforme (*) 100,2 j inalterado 100,2 inalterado 100,4 6 inalterado 100,0 inalterado 99.7 9 inalterado 99,6 inalterado 99,9 12 inalterado 100,4 inalterado 100.3 QUADRO 2 : Estabilidade de outros sais mistos de glicosamina a 25°C e 60 % H.R.
Tempo (meses) Sal misto de cloridrato de glicosamina com Sulfato de potássio Sulfato de cálcio Sulfato de magnésio Aspecto Título (%) Aspecto Título (%) Aspecto Título '(%) 0 conforme (*) 100,1 conformei*) 99,6 conforme(*) 100,5 J inalterado 100,3 inalterado 99,8 inalterado 100,1 6 inalterado 99,8 inalterado 100,1 inalterado 99,8 9 inalterado 99,6 inalterado 99,7 inalterado 100,3 12 inalterado 100,3 inalterado 100,0 inalterado 100,6 QUADRO 3 : Comparação da estabilidade de glicosamina-SP preparada de acordo com a invenção e preparada de acordo com a patente de invenção norte-americana n° 4 642 340 a 40°C e 85 % H.R.
Tempo (meses) Glicosamina-SP (invenção) Glicosamina-SP US 4 642 340 Aspecto Titulo (%) Aspecto Titulo (%) 0 conforme (*) 99,6 conforme (*) 100,2 j inalterado 99,8 inalterado 99,7 6 inalterado 100,3 inalterado 99,9 9 inalterado 100,2 inalterado 100,1 12 amandedmentD 96,8 amandecimento 96,4 lento lento 18 inalterado 97,1 inalterado 96,3 24 inalterado 96,6 inalterado 96,9 ΊΊ
QUADRO 4 : Estabilidade de outros sais mistos de glicosamina a 40°C e 85 % H.R.
Tempo (meses) Sal misto de cloridrato de glicosamina com Sulfato de potássio Sulfato de cálcio Sulfato de magnésio Aspecto Titulo (%) Aspecto Título (%) Aspecto Título (%) 0 conforme (1) 100,1 conforme (1) 99,6 conforme (1) 100,5 3 inalterado 100,3 inalterado 99,4 inalterado 100,6 6 inalterado 99,8 inalterado 100,0 inalterado 100,1 9 inalterado 100,0 inalterado 99,6 inalterado 100,2 12 amarelecimenlo 95,7 amarelecimenlo 94,9 amareiecimentQ 97,4 lento lento lento 18 inalterado 96,2 inalterado 94,7 inalterado 97,7 24 inalterado 95.5 malterado 94,8 inalterado 97,3 O Agente Oficial da Propriedade industriai
1 : Pó cristalino de cor creme claro.
Lisboa, 14 de Agosto de 1997 1
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REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de uma forma cristalina terapeuticamente activa de sulfato de glicosamina a qual é estável à temperatura e humidade ambientes e corresponde à fórmula empírica :
Co2OH
na qual o símbolo M representa um metal escolhido no grupo que consiste em Na, K, Ca e Mg, x = I se y = 2, e x = 2 se y = 1, caracterizado pelo tacto de se fazer reagir cloridrato de glicosamina e um sulfato de um metal escolhido entre Na, K, Ca e Mg na razão estequiométrica definida pela fórmula geral (I), no seio de um solvente aquoso, e de se precipitar a forma cristalina estável mediante adição de um agente de precipitação liquido miscível Com a água. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender as fases que consistem em : a) dissolver o sulfato definido anteriormente, com agitação, em uma quantidade compreendida entre 4,5 e 6,5 partes em peso de água destilada por parte em peso de sulfato, ? b) dissolver a quantidade estequiométnca de cloridrato de glicosamina na solução assim obtida, a uma temperatura não superior a 60°C, com agitação, c) precipitar a forma cristalina estável mediante adição de um agente de precipitação liquido o qual é miscivel com a água e em que a forma cristalina tem uma solubilidade não superior a 0,1 % (p/v), com agitação, d) completar a precipitação mediante redução da temperatura da mistura, e e) isolar a forma cristalina precipitada. 3. Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de se escolher o agente de precipitação líquido no grupo que consiste em acetona, etanol, acetonitrilo, tetra-hidrofurano e dioxano. :: 4. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3,·. caracterizado pelo facto de se adicionar o agente de precipitação líquido em . uma proporção de 5 a 7 partes em volume em relação ao volume de solvente aquoso, durante um intervalo de tempo de 2,5 a 3.5 horas. 5. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se secar a forma estável cristalina isolada a uma temperatura compreendida entre 45 e 65°C. 6. Forma cristalina terapeuticamente activa do sulfato de glicosamina que é estável à temperatura e à humidade ambientes e que corresponde à forma empírica (1), caracterizada pelo facto de ser obtida de acordo com um processo segundo uma qualquer das reivindicações 1 a 5.
Lisboa, 14 de Agosto de 1997 O Agente· Oficia! do Propriedade Industrial
Claims (6)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de uma forma cristalina terapeuticamente activa de sulfato de glicosamina a qual é estável à temperatura e humidade ambientes e corresponde à fórmula empírica . Co2OH
na qual o símbolo M representa um metal escolhido no grupo que consiste em Na, K, Ca e Mg, x = 1 se y = 2, e x = 2 se y = 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir cloridrato de glicosamina e um sulfato de um metal escolhido entre Na, K, Ca e Mg na razão estequiométrica definida pela fórmula geral (I), no seio de um solvente aquoso, e de se precipitar a forma cristalina estável mediante adição de um agente de precipitação líquido miscível com a água.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender as fases que consistem em : a) dissolver o sulfato definido anterioimente, com agitação, em uma quantidade compreendida entre 4,5 e 6,5 partes em peso de água destilada por parte em peso de sulfato, 2
/ b) dissolver a quantidade estequiométrica de cloridrato de glicosamina na solução assim obtida, a uma temperatura não superior a 60°C, com agitação, c) precipitar a forma cristalina estável mediante adição de um agente de precipitação líquido o qual é miscível com a água e em que a forma cristalina tem uma solubilidade não superior a 0,1 % (p/v), com agitação, d) completar a precipitação mediante redução da temperatura da mistura, e e) isolar a forma cristalina precipitada.
3. Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de se escolher o agente de precipitação líquido no grupo que consiste em acetona, etanol, acetonitrilo, tetra-hidrofurano e dioxano.
4. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se adicionar o agente de precipitação líquido em uma proporção de 5 a 7 partes em volume em relação ao volume de solvente aquoso, durante um intervalo de tempo de 2,5 a 3,5 horas.
5. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se secar a forma estável cristalina isolada a uma temperatura compreendida entre 45 e 65°C. "Τ;
6. Forma cristalina terapeuticamente activa do sulfato de glicosamina que é estável à temperatura e à humidade ambientes e que corresponde à forma empírica (I), caracterizada pelo facto de ser obtida de
acordo com um processo segundo uma qualquer das reivindicações 1 a 5. Lisboa, 14 de Agosto de 1997 OAgen tridl RESUMO “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SAIS MISTOS DE GLICOSAMINA” Descreve-se um processo para a preparação de uma forma cristalina terapeuticamente activa de sulfato de glicosamina que é estável à temperatura e humidade ambientes e corresponde à tórmula empinca : Co2OH
na qual o símbolo iVI representa um metal escolhido no grupo que consiste em Na, K, Ca e Mg, x = 1 se v = 2, e x = 2 se y = 1, em que se faz reagir cloridrato de glicosamma e um sulfato de um metal escolhido entre Na, K, Ca e Mg na razão estequiométrica defmida pela fórmula geral (I), no seio de um solvente aquoso, e precipitando a forma cristalina estável mediante adição de um agente de precipitação líquido miscível com a água. Aplicação em farmácia. Lisboa, 14 de Agosto de 1997 O Agente Oficial da Propriedade industrial
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