PT86892B - Processo para a preparacao de ifosfamida com propriedades melhoradas - Google Patents

Processo para a preparacao de ifosfamida com propriedades melhoradas Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO nome químico para a substância activa ifosfamida ê 3-(2-cloroetil)-2-(cloroetilamino)-tetra-hidro-2H-l ,3,2-oxazafosforina-2-óxido ch2-ch2-ci
A ifosfamida pertence, como a ciclofosfamida, ao grupo químido das oxafosforinas e è utilizada em terapia para tratamento de tumores.
1- A ifosfamida é um pó branco cristalino, com um ponto de fusão de 48°C a 51°0 e fortes propriedades higroscópicas. Imediatamente abaixo do ponto dc fusão começa a fosfamida a sinterizar-se; é necessário, por isso, assegurar condiçoes de armazenagem a temperaturas baixas na medida do possível (temperatura ambiente e inferiores). Além disso deve-se evitar o mais possível o contacto com a humidade do ar.
A ifosfamida que se obtinha ate agora tem tendência para colar e para se agregar bem como para adquirir cargas electrostáticas. Deste modo é muito difícil se não mesmo impossível, uma dosagem exacta, ou seja, o enchimento em ampolas de injecção.
Além disso, a qualidade dos lotes de produção é irregular.
objectivo da presente invenção e, por conseguinte, a preparaçao de ifosfamida que ja nao apresente as desvantagens descritas e especialmente que possua melhores propriedades de enchimento.
i.ste objectivo foi resolvido de acor do com a presente invenção por cristalizaçao controlada de ifosfamida numa mistura de determinados solventes. Estes solventes compõem-se quer de uma mistura de éter dietílico com um alcanol C^-C^, de preferência de éter dietílico/metanol, éter diisopropilico/isopropanol ou éter diisopropílico/ /n-propanol. A proporção do alcanol-C^-C^ para o éter pode situar-se nestas misturas entre 1:1 a 1:200, de preferência 1:5 a 1:200 (volume por volume). Os álcoois C^-C^ em questão são: metanol, etanol, propanol e isopropanol.
Na ifosfamida conhecida até agora os cristais isolados são na maioria dos casos incompletamente formados, com arestas arredondadas e mostram uma formação
de aglomerados ou de agregados fortemente acentuada. Velo menos 70% dos cristais da ifosfamida até agora conhecida (por exemplo 70 a 80%) apresentam uma dimensão de partículas entre 100 a 180 um situando-se a proporção do comprimento por largura destes cristais na gama de 3,0:1 a 3,8:1. Para além disso, esta ifosfamida anteriormente conhecida possui uma alta porção de finos (quer dizer, partículas de lu a 50 um.) .
Além disso, a ifosfamida até aqui conhecida possui qualidades de enchimento muito más (quer dizer, a capacidade de dosagem exacta é deficiente). U desvio entre o valor real e o valor teórico em ensaios de dosagem de alguns lotes de produção situa-se por exemplo, entre 0,9 e 6,1%, donde resulta um desvio padrao médio de 2,293 (determinação do desvio padrao segundo iíunzel, Buchi, Schultz, Galenisches, Praktikum, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Estugarda, 1959).
A ifosfamida obtida de pelo processo de acordo com a presente invenção apresenta, pelo contrário, um desvio padrao médio de um máximo de 1,4% (desvio entre o valor real e o valor teórico em experiências de enchimento entre 0,90% e 2%. É especialmente importante neste caso também a reduzida dispersão dos vários valores.
ensaio de dosagem (ensaio ue enchimento) levado a cabo, por exemplo, por meios volumétricos de uma máquina de enchimento de parafuso, constituído por nm reservatório com velocidade de agitaçao ajustável (a fim de se conseguir uma distribuição uniforme da substância), sendo o reservatório precedido por um reservatório de abastecimento, donde, com ajuda de um medidor de dosagem ao ritmo do enchimento é doseada uma quantidade correspondente de substância -pré-dosagem grosseira. Deste modo garante-se que a mistura que está situada na coluna de medição sobre o parafuso fica uniforme e que nao ocorre qualquer oscilação na altura da coluna.
τ •e
A dosagem e levada a cabo por meio de um parafuso. Este parafuso encontra-se na abertura inferior (tubo de saída) terminada era ponta do reservatório.
rí
Para garantir uma estrutura uniforme dentro do espaço de dosagem, o parafuso alarga-se para cima, dentro do reservatório, onde ao mesmo tempo a elevaçao da saída do parafuso se torna mais inclinada, de maneira que o parafuso continuamente agarra mais substância conforme pode dosear, pela qual, forçosamente o ar porventura ainda contido se escapa. Deste modo evita-se que a substância fique aderente às paredes do espaço de dosagem visto que o espaço de dosagem é cilíndrico e o parafuso se ajusta com a mínima tolerância possível mecanicamente. 0 parafuso faz, durante um ciclo de enchimento, um número sempre determinado e constantemente ajustável de voltas. Este número de voltas é ajustado através de um potenciómetro (0,3 a 3,0 segundos) que regula a duraçao do ciclo de enchuimento.
Este número de voltas e a dimensão do parafuso correspondente dependem da quantidade que se pretende encher (dosagem). Os parâmetros correspondentes são apresentados, no quadro seguinte:
Τ *£
QUADRO
QUANTIDADE PARAFU- ABERTURA DO TEMPO DE ENCal.^n-
DE DOSAGEM S0 Ne . TUBO DE 1 TRADA T0 POK DOSE ; Ό
200 mg 10 4 mm aprox. 1,6 s .
500 mg 23 6 mm a p r o x . 1,1 s
1 g 32 8 mm a p r o x . 1,5 s
2 g 33 8 inm a p r o x . 1,3 s
*) Os tempos de enchimento oscilam ligeiramente de lote para lote e devem ser estabelecidos exactamente de cada vez.
A fim de evitar que o produto se escoe após o enchimento, ajusta-se o diâmetro do tubo de saída do reservatório e, de facto, até 0,5 mm ja nao se verifica qualquer escoamento, devido à tensão superficial.
enchimento decorre numa sequência rítmica. A velocidade máxima teórica é de, por exemplo, 50 enchimentos por minuto.
Uma maquina de enchimento disponível é, por exemplo, a máquina de enchimento de penicilina do tipo DOS Mikro da Sociedade Hofliger und Karg, fábrica de balanças e de máquinas de embalagens especializada, Ueiblingen perto de EStugarda, República Federal Alemã.
valor do pH de uma solução a 10% (percentagem em peso) da ifosfamida obtida de acordo com a presente invenção situa-se numa gama de 5,5 a 5 (os valores limites permitidos são de 4,5 a 6,5) encontrando-se portanto sem necessidade de manipulações adicionais nas condiçoes
apropriadas para a utilização terapêutica como solução injectável.
A ifosfamida obtida de acordo cora o processo da presente invenção apresenta-se sob a forma de cristais prismáticos aciculares (na sua maioria alongados) com uma dimensão máxima de partícula de 450 a 500 pm, esporadicamente até 700 pm ou mesmo até 96o pm. A mínima dimensão das partículas situa-se, por exemplo, em 10 a 20 pm.
Pelo menos 70% dos cristais (por exem pio 70 a80%) apresentam uma dimensão de partícula entre όϋ e 450 pm, de preferência entre 80 e 550 pm, por exemplo entre 80 e 350 pm ou entre 100 e 350 pm, de preferência entre 80 e 300 pm. A proporção entre o comprimento e a largura dos cristais situa-se entre 2,5:1 e 9,5:1, em especial entre 3,0:1 e 7,5:1, estando essa proporção em pelo menos 70% dos cristais existentes (por exemplo de 70 a 80%) numa gama de 3:1 a 7,5:1 (por exemplo de 4,0:1 a 7,5:1 ou de 3,5:1 a 6,5: :1).
0s cristais da ifosfamida obtida de acordo com a presente invenção sao bem constituídos e nao apresentam arestas arredondadas ou apenas as apresentam em pequena proporção. A porção de finos (isto e, de partícyulas com uma dimensão entre 10 e 50 pm) é reduzida. A formaçao de agregados é reduzida ou inexistente.
Nao se observam quaisquer cargas electrostaticas dos cristais, por exemplo durante o enchimento. A figura 1 mostra uma fotografia da ifosfamida obtida de acordo com a presente invenção por meio de um microscópio electrónico de varrimento (MEV) com uma ampliaçao de 100:1.
Ê surpreendente que apenas se possa obter uma ifosfamida com propriedades melhoradas por meio
da recristalizaçao na mistura de solventes de acordo co»; a presente invenção, uma vez que as investigações correspondentes com utilização de numerosos outros solventes habituais e misturas de solventes nao tinham tido êxito. Por exemplo, as experiências com os seguintes solventes nao atingiram o objectivo: água, álcoois (C^-C^), e tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano , clorofórmio, 1,2-dicloroetano, 1,1,1-tricloroetano, bromoetano, acetato de metilo, formiato de metilo, formiato de etilo, 1,1,2-tricloro-trifluoroetano, acetona, etilmetilcetona, isobutilmetilcetona, hidrocarbonetos inferiores liquídos, misturas de iiidrocarbonetos clorados e de pentano, misturas de cetonas e de pentano, misturas de álcool e de pentano, misturas de eter e de pentano, éter t-butilmetílico,
2-cloropropano, 1-ciclopropano, misturas de 1-clorobutano com metanol, misturas de 2-clorobutano com metanol, misturas de l-cloro-2-metilpropano com metanol, misturas de 2-cloro-2-metilpropano com metanol, misturas de 1-cloropentano com metanol, misturas de 2-cloro-2-metilbutano com metanol, fluorobenzeno, tolueno, formiato de propilo, formiato de n-butilo, misturas de formiato de n-butilo com n-butanol, formiato de isobutilo, formiato de isopentilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, acetato de isobutilo, acetato de t-butilo, acetato de isopropenilo, propionato de metilo, propionato de etilo, propionato de isopropilo, misturas de éter dietílico com metanol e ácido clorídrico isopropanólico e misturas de 2-cloro-2-metilpropano com trietilamina.
A ifosfamida usada como produto de partida para o processo da presente invenção é a ifosfamida tal como era obtenível até agora. A preparaçao desta ifosfamida pode Ser levada a efeito por exemplo de acordo com o processo da publicação de Patente Alema 1 645 921.
Os solventes usados deverão ser tao anidros quanto possível. A secagem destessolventes poda ser fel'/!
• levada a efeito, por exemplo, por destilação ou por outro
V
método habitual de secagem como seja, por exemplo, por acçao de agentes desidratantes coino tainizes moleculares, sulfato de magnésio, sulfato de sódio ou cloreto de cálcio.
A dissolução da ifosfamida na mistura de solventes de acordo com a presente invenção é levada a efeito a uma temperatura entre 25 e 30°C com exclusão de humidade de modo conveniente sob agitaçao (30 a 500 rotaçoes por minutoj de preferência 100 a 200) ou num agitador oscilatório. A solução deve ser saturada imediatamente de modo conveniente sobre-saturada com uma quantiadde de substância várias vezes superior à da saturaçao.
Λ ifosfamida a utilizar pode estar sob forma cristalina ou também sob forma parcialmente fundida.
Para 100 g de ifosfamida utilizam-se ,por exemplo, 100 a 2000 ml da mistura de solventes de acordo com a presente invenção, de preferência de 100 a 1000 ml, especialmente de 150 a 700 ml ou ainda de 200 a 500 ml. Nesta operáçao a proporção em volume entre o alcanol e o éter usado deveser entre 1:1 e 1:200, de preferência entre 1:5 e 1:200. Em particular, a proporção entre o alcanol e o éter rege-se também segundo a quantidade total da mistura de solventes usada de acordo com a presente invenção. Por exemplo, podem ser usadas as seguintes proporçoes entre o alcanol e o éter dependência da quantidade de solvente por 100 g de ifosfamida (a gama de temperatura em que estas misturas podem ser inoculadas e dada na coluna 3):
ml de mistura de solvente por 100 g de ifosfamida
Proporção entre o alcanol C^-C^ e o Temperatura de éter inoculo
100 - 2000 1:1 a 1:200 -20 a +25°
100 - 1000 1:2 a 1:150 -10 a +23°
150 - 700 1:4 a í:120 0 a + 21°C
200 - 500 1:5 a 1:100 + 5 a + 20°C
A proporção em volume entre o alcanol Cj-Cg e o éter utilizado depende em particular também das entidades, alcanol específico e eter específico, que constituem a mistura. No quadro 1 apresentam-se a título exemplificativo as correspondentes proporçoes em volume para algumas misturas alcanol/éter bem como as correspondentes gamas de temperatura em que é conveniente proceder à inoculação. Bm cada uma das gamas de temperatura caracterizadas em cada caso com b, c e d trata-se de gamas de temperatura preferidas (as letras a - d referem-se sempre à linha inteira.
Solvente ml da mistura de solventes por lOOg de ifosfamida
Proporções (ml) entre alcanol e éter
Temperatura de inoculação
éter dietilico/
/metanol c) d) 100-2000 150-600 200-350 230-300 1:1 a 1:150 1:2 a 1:100 1:5 a 1:70 1:10 a 1:50 -20 a +25 0 a +23 +10 a +20 +17 a +20
éter dietilico/
/etanol a) 100-2000 1:1 a 1:150 —20 a +25
b) 100-1000 1:2 a 1:100 0 a +23
c) 150-100 1:5 a 1:70 +10 ã +21
d) 200-350 1:10 a 1ϊ5θ +15 a +20
éter dietílico/a) 100-2000 1:1 a 1:200 -20 a +25
/isopropanol b) 150-1000 1:5 a 1:150 0 a +20
(e também n- c) 25O-7OO 1:10 a 1:120 +5 a +15
-propanol) d) 300-450 1:25 a 1:100 +8 a +12
éter diisopro- a) 100-2000 1:1 a 1:150 -20 a +25
pílico/metanol b) 100-1000 1:2 a 1:100 -10 a +20
c) 150-700 1:4 a 1:50 0 a +18
d) 200-500 1:7 a 1:25 +5 a +15
éter diisopropí
lico/etanol a) 100-2000 1:1 a 1:200 -20 a +25
b) 150-1000 1:3 a 1:150 -10 a +20
c) 200-700 1:5 a 1:100 0 a +18
d) 25O-5OO 1:10 a 1:?5 +5 a +15
éter diisopro- a) 100-2000 1:1 a 1:200 -20 a +25
pílico/isopro b) 200-1000 1:5 a 1:150 0 a +20
panol e também
n-propanol) c) 250-700 1:10 a 1:120 +5 a +15
d) 300-450 1:25 a 1:100 +8 a +12
mesoporos: 0,2 a 0,5 ml/g, especialmente 0,2 ml/g macroporos: cerca de 0,5 ml/g, especialmente 0,5 ml/g.
Estes carvões activos descolorados são preparados, por exemplo, pela sociedade Degussa Aktiengegellschaft e encontram-se no comércio sob as marcas registadas EPONIT (por exemplo EPONIT 114 especial, ΕΓΟΝΙΤ 113 especial, car vães neutralisados com ácido fosfórico, como EPONIT 113 Np e EPONIT 114 Np) Carbopuron e Degusorb.
Para 1 parte em peso de ifosfamida uti. lizam-se 0,005 a 0,05 partes em peso de síl ica amorfa, de preferência de 0,01 a 0,02 partes em peso. A sílica amorfa utilizada pode ser, por exmeplo: terra de diatomáceas ou geis de sí. lica, como, por exemplo, sílicas preparadas por via sia tática de alto grau de porosidade sob a forma de partículas sólidas com uma granulometria de 0,15 a 10 mm. $ especialmente adequada uma granulometria de 0,15 a θ,3θ n®· 0 conteúdo em água pode ser, por exemplo, até 10%. as áreas especificas podem ser de 65O m /g. Em geral, no entanto, a área especifica poderei ser à volta de 400 in /g. £ apropriada uma densidade a granel de 450 a 500 g/1.
De preferência usa-se terra de diatom/ ceas. 0 tratamento com carvão activo e com sílica amorfa é levado a efeito a uma temperatura de 20 a 40°C, de preferência de 25 a 30°C, durante 5 a 60 minutos, de preferência 10 a 40 minutos, especialmente de 15 a 20 minutos com agitação da solu ção de ifosfamida por meio de um agitador rotativo ou de um agitador de oscilação orbital.
Após a separação da solução dei ifosfamida do absorvente, por exemplo por filtração, leva-se a solução à temperatura de inoculação, de preferência com uma temperatura interna situada acima de 11°C, especialmente entre 14 e 2O°C. Este arrefecimento é levado a efeito por exemplo por
- 1? -
meio de uma mistura de metanol/gelo seco ou de um termostato num período de 10 a 600 minutos, de preferência de 20 a 120 mi_ nutos.
A inoculação da solução de ifosfamida assim obtida é levada a efeito com ifosfamida pura, utilizando^ -se 0,01 a 5 partes em peso por 100 partes, de preferência 0,1 a 0,5 partes em peso por 100 partes, de cristais de inoculo.
A ifosfamida usada para inoculação pode ser obtida por exemplo de acordo com a publicação de Patente Alemã (Exemplo 4). 5 importante que a ifosfamida usada para inoculação seja completamente cristalina ou pelo menos contenha uma fracção nitidamente cristalina.
Os cristais de inoculação puros podempor exemplo, ser tamtíém obtidos tomando num recipiente de vidro uma amostra da solução de ifosfamida na mistura de .solvente de acordo com a presente invenção, arrefecendo (por exemplo a 0°C) e esfregando ocasionalmente na parede do recipiente com uma vareta de vidro, eventualmente com adiçao de uma pequena quantidade de éter dietílico puro. separação dos cristais é realizada em seguida por exemplo após um período de 30 minutos a uma semana.
Após a inoculação, conserva-se a solução com agitador contínuo (por exemplo, por agitação com um agitador rotativo com uma velocidade de rotação de 30 a 15θ tações por minuto, de preferência de 5θ a δθ) durante 1 a 72 horas, de preferência de 3 a 48 horas, especialmente de 8 a 24 horas a uma temperatura interior de -20 a +25°θ, de preferência de +5 a +20°C especialmente de +11 a +20°C ou de +14 a +20°C e em seguida é arrefecida lenta e uniformemente com agitação contínua até uma temperatura de -10 a +5°C, de preferência de -5 a +5°C, especialmente de -5°C a 0°C. Este arrefecimento é levado a efeito mediante uma correspondente redução
uniforme da temperatura do banho de arrefecimento por exemplo no decurso de 8 a 72 horas, de preferência de 8 a jO horas0 0 arrefecimento é levado a efeito de rnodo linear, por exemplo por meio de um termostato programado. Depois da inoculação ini cia-se a cristalização da ifosfamida. Ã velocidade da agitação após a inoculação e também durante o arrefecimento que se segue deve ser ajustada de tal modo que os cristais formados não assentem no fundo com força demasiada. A agitação mecanica ou poi meio de um agitador oscilante deve ser tal que os cristais já em suspensão também não se depositem no fundo.
A separação por filtração dos cristais de ifosfamida formados é levada a efeito de modo conveniente sob atmosfera inerte ou ao abrigo da humidade, por exemplo sob atmosfera de um gás inerte seco (por exemplo azoto, gases nobres como o árgon ou também ar coe uma humidade relativa inferior a 25/0 θ sob uma pressão de, por exemplo 0,1 a 3 bar.
á conveniente fazer passar através da ifosfamida filtrada, após lavagem com éter dietílico seco ou com um outro solvente (como por exemplo com hidrocarbonetos com 5 a 7 átomos de carbono), um gás inerte seco (como os antes men clonados) durante 0,1 a 10 horas, de preferência durante 0,5 θ 2 horas, devendo os cristais ter aproximadamente a mesma temperatura a que tenham sido anteriormente arrefecidas. Eventualmen te pode aceitar-se uma elevação de temperatura até um máximo de 10°C. tísta temperatura pode, por exemplo, ser ajustada mediante arrefecimento da suspensão.cristalina antes da filtração a uma temperatura previamente fixada e/ou por arrefecimento do gás inerte a esta temperatura.
A eliminação das quantidades residuais de solvente é levada a efeito cuidadosamente a uma temperatura entre 0 e 40°C, de preferência entre 10 e 25°C, sob um vácuo de 0,1 a 100 mbar, de preferência de 1 a 20 mbar, mantendo a massa cristalina em movimento lento, por exemplo por meio de
agitação lenta ou intermitente (por exemplo de 6 a 20 rotações por minuto). Mediante a utilização de um evaporador rotativo é possível, por exemplo, concentrar a massa cristalina agitando esta durante as primeiras 6 horas 1 a 2 minutos por cada hora e em seguida apenas durante 1 a 2 minutos no dercurso de 2 a 3 hora s.
A duração desta secagem é, por exemplo
de 5 a 100 horas EXEMPLO 1 de preferência de 20 a 50 horas.
Dissolveram-se 1400 g de ifosfamida (produto bruto, obtido de acordo com o exemplo 4 da Patente Alemã 1 645 921), sob agitação e ao abrigo da humidade numa mistura de 3280 ml de éter dietílico seco e 80 ml de metanol (pro análise) ã temperatura de 26°C (a solução é turva), Em se·· guida foram adicionados 13 g de carvão activo e 6,5 g de terra de diatomáceas e agitou-se durante 60 minutos a uma temperatura de 2? a 30°θ· De seguida as substâncias adsorvidas foram se paras por filtração num filtro de pressão (solução turva) e as águas mães foram tranferidas para um balão de rectificação de 6 litros de capacidade (cora agitador de âncora, termómetro, co luna ascendente com tubo de secagem, banho de arrefecimento e drenagem no fundo do balão), .arrefeceu-se a uma temperatura de 17,1°C medida na solução (temperatura do banho 17°C), inoculou— se a solução agitando cora uma velocidade de 80 rotações por minuto com 5 g de ifosfamida cristalina , agitou-se durante 24 horas a uma temperatura de 17°C medida na solução e em seguida arrefeceu-se uniformewente até 0°C, provocando a cristalização da ifosfamida. Os cristais obtidos deste niodo foram separados num filtro de pressão arrefecido (0°C) sob pressão de azoto e foram lavados em seguida duas vezes com 2000 ml de éter etílico arrefecido a 0°C; em seguida fez-se passar azoto através do bolo de filtração durante uma h>ra (temperatura do filtro: 00. Os cristais foram então carregados num balão em forma de pera
de 6 litros de capacidade e foram secos à temperatura ambiente durante 30 horas num evaporador rotativo com uma velocidade de rotações por minuto (ligada ocasionalmente 1 a 2 minutos) sob uma pressão de 10 a 20 mbar.
Rendimento: 1204 g (86% do teórico)
A ifosfamida assim obtida apresenta-se sob a forma de cristais priamáticos aciculares; máxima dimensãc de partícula ate 480 um, com cristais esporádicos até 700 um, tendo 70 a 80% dos cristais uma granulometria de 150 a 35θ um. As proporções dos cristais (relação comprimento: largura) são: 3,0 : 1 até 7,5 (ou também 9,3) : 1. L'rn ?0 a 80% cios cristais obtidos a relação entre o comprimento e a largura e de 3,5 í 1 até 8,0 : 1.
Os cristais são bem formados (com as arestas arredondadas apenas de modo insignificante). A fracção de finos ó insignificante.
* obtida de acordo com o exemplo 4 da Patente Alemã 1 645 921 EXEMPLO 2
Dissolveram-se 60 Ig de ifenfamida (pro duto bruto) a 30°C em 160 litros de éter dietílico e 10 litros de metanol. Após adição de 600 g de carvão activo ( Eponit), manteve—se em agitação e em seguida filtrou—se a mistura reaccional e cristalizou-se do modo seguinte:
- Arrefeceu-se com agitação no decurso de 1,5 a 2,0 horas até 17°C em seguida inoculou-se com 200 g de ifosfamida.
Manteve-se uma temperatura de 17°C durante 12 horas e em seguida deixou-se a temperatura descer ate 15°C no decurso de 10 horas. Arrefeceu-se de modo linear ate 0°C no decurso de 18 horas.
t
Manteve-se a temperatura de 0°C duran te 6 horas
Durante as operações descritas acima a velocidade de agitação foi modificada de acordo coin o esquema seguinte:
a s primeiras 4 horas a cerca
em seguida durante 2 horas a
em seguida durante 14 horas a
em seguida durante 28 horas a
de 32 rotações/minuto rotações por minuto rotações por rotações por li imito minuto regada num filtro de
A suspensão cristalina pressão e as águas mães foram foi então carretirada s por meio de pressão de azoto. Em seguida, lavou-se usando-se de cada vez 20 litros de éter dietílico, deixou-se durante 1 hora em secagem o solvente e finalmente duas vezes eliminou-se sob atmosfera de azoto.
substância foi dirigida para um seca dor agitado.· de horas de sec.gem sob vácuo de bomba de agua.
Cerca de vácuo de bomba de óleo, ra! 5 segundos/hora).
Mistur. ι horas de secagem final sob intervalos (durqo da mista··
Rendimento: 46 Kg aproximaci mente te nas águas mães. Ponto de fusão 48,9°C
Fiabilidade de enchimento (desvio padrão) (θ enchimento e considerado fiável com um a substancia existen = O,94f>
padrão de 1,0 a 1,5X
EXEMPLO 3
Dissolveram-se 1400 g de ifosfamida
1r*t /
(produto bruto) numa mistura de 3280 ml de éter diisopropflico seco e 400 ml de metanol seco a 30°C. Adicionaram-se 10 g de carvão activo e agitou-se durante 60 minutos a 30°C.
carvão activo foi separado por filtração num filtro de pressão e as águas mães foram carregadas num balão de retificação de 6 litros de capacidade com agitador de âncora, termómetro, coluna ascendente coe tubo de secagem, banho de arrefecimento e drenagem no fundo do balão0
Arrefeceu-se então a solução ao decur so de 15 horas a 5°C mantendo uma agitação de 80 rotações por minuto e inculou-se ã mesma temperatura cor 10 g de ifosfamida cristalina (inicindo-se lentamente a cristalização), .igitou-se durante 5 horas a uma temperatura de 5°0, em seguida arrefeceu-se linearmente a 0°C no decurso de uma hora e agitou-se a 0°C durante 36 horas.
Carregou-se a suspensão contendo a ifosfamida cristalizada num filtro de pressão arrefecido ( a 0°C) e submeteu-se a pressão de azoto. Lavou-se o bolo de filtração duas vezes com 2000 ul de éter diisopropilo seco arrefecido a 0°C. Em seguida faz-se passar durante 1 hora azoto através do bolo de filtração (temperatura do filtro 0°C).
Os cristais foram em seguida secos num balão em forma de pera de 6 litros de capacidade num evaporador rotativo ã temperatura ambiente durante 36 horas sob uma pressão de 10 a 20 mbar (Velocidade de rotação: 6 rotações por minuto, ligada a casionalmente durante 1 â 2 minutos lo 0 rendimento foi de 795,8 g (Cerca de 57/ΐ do teórico).
ponto de fusão da ifosfalida obtida deste modo era de 4-9 - 50°C.

Claims (1)

  1. Dissolveram-se, a uma temperatura de
    27°C, U6 Kg de ifosfamida (produto bruto) numa mistura de 160 1 de éter diisopropílico seco e 2 1 de isopropanol seco. .+.rrefe« ceu-se então a solução no decurso de 3 horas a +10°C e inoculou-se à mesma temperatura como 0,16 Kg de ifosfamida cristali na. Agitou-se a mistura durante 16 horas a uma temperatura entre 7 θ 10°C (50 rotações por minuto). Arrefeceu-se em seguida no decurso de uma hora linear e uniformemente ate 0°C.
    Filtrou-se a ifosfamida, lavou-se, fez-se passar azoto, e eliminaram-se os resíduos da mistura de solventes como descrito no exemplo anterior.
    Ponto de Fusão: 49°C
    Rendimento: 35,5 Kg - 72,2¾.
    lê mida com as seguintes propriedades:
    b) a dimensão de partícula de pelo menos 7θ/' dos cristais está de 150 a 55θ um com uma situada na gama comprimento e a o desvio normal largura de 3,5 J Ia 8 relativo é no máximo de proporção entee o i;
    o valor do pll de uma solução aquosa a 10'í peso) situa-se entre 5,5 θ 6;
    caracterizado por se inocular com ifosfamida de 100 g de ifosfamida em 100 a 2000 ml de uma mistu: ventes contendo éter dietílico e um alcanol 0^-C^ ou sopropílico e um alcanol C^-C^, sendo a proporção em alcanol C^-C^ para o éter em cada caso 1:1 a 1:200 a
    θ) (percentagem em volume do ratura entre -20 e + 25°C com agitação, continuar a agitação a temperatura de inoculação durante várias horas, eventuaImente arrefecer com agitação num período de 8 a 48 h^ras uniformemen te a uma temperatura de 0°C a -5°C (no caso de se ter inoculado à temperatura ambiente acima de 0°C) e isolar e secar os cristais obtidos.
    o â
    Processo de acordo com a reivindica-»
    Ção 1, caracterizado por se usar como mistura de solventes uma mistura de éter dietílico e metanol.
    Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se efetuar a inoculação a uma temperatura superior a 11°C.
    - 45 Processo de acordo das reivindicações 1 a 3, caracterizado por culação a uma temperatura entre 14 a 20°C.
    com uma ou várias se efectuar a ino- 5- Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se efectuar o arrefecimento desde a temperatura de inoculação até a temperatura de filtração por redução linear da temperatura do banho de arrefecimento regulada e uniforme.
    Processo póira a preparação farmacêuti20 ca caracterizado por se incorporar como substância activa i±o.s famida quando preparada de acordo com o processo de qualquer das reivindicações anteriores.
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