JPS63230697A - 角柱針状結晶性のイホスフアミド、および改善された特性を有するイホスフアミドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、角柱針状結晶性のイホスフアミド、および改
善された特性を有するイホスフアミドの製造法に胸する
。

有効成分であるイホスフアミドの化学名は３−（２−ク
ロルエテル）　−２−（クロルエテルアｉ　／　）　−
ｆ　）　９　ヒｙ　ｏ　−２ｍ　−１ｔ　　３　ｐ　２
−オキｔデホスホリンー２−オキシｒである：イホスフ
ァミＶは、シクロホスファξＶのようにオキテデホスホ
リンの化合物１＄ＫＪＩＬかつ臨床的に朧瘍扶患の処置
に使用される。

従来の技術 イホスフアミドは、一点４８℃〜５１℃および大きい吸
湿性を有する白色の結晶性粉末である。イホス７アξｐ
はすでに融点以下で半融しはじめ；従ってこれはできる
だけ低い温度（室温およびそれ以下）で貯蔵されなけれ
ばならな論。さらに１空気中湿気との接触をできるだけ
回避しなければならない。

現在入手可能なイホス７アミＰは、粘結および集塊化し
かつ帯電する傾向がある。これにより、注射液用びんへ
の正電な配量ないしは装填が極めて困難であるかないし
は全く不可能である。

さらに、生産チャージの特性が変動する。

発明が解決しようとする＠題 従って本発−のａ亀は、前述の欠点をもはや有せず、か
つとくに良好な装填特性を有するイホス７アンドを製造
することぞあ息。

課題を解決するための手段 本発明によれはこの課電が、イホスファミドを特定の溶
剤混合物中で制御再結晶することにより、すなわちジエ
チルエーテルおよびＣ１〜Ｃ３アルカノールより成るか
またはジイソプロピルエーテルおよび０１〜Ｏｓアルカ
ノールより成り、その場合０１〜Ｏｓアルカノール対エ
ーテルの容積比がそれぞれ１：１〜１：２００である溶
剤混合物１００〜２０００−中イホスファさド１００＃
Ｏ１１液に、−２０〜＋２５℃の温度で攪拌下に純粋な
イホス２アミドを接種し、長時間接ａ１ｍ度で後攪拌し
、場合により、０℃金上廻る室温で接種された場合は”
攪拌下に８〜４８時間以内に等速で０℃〜−５℃に冷却
し、かつ得られた結晶を単離しかつ乾燥することにより
解決畜れる。

この溶剤が、ジエチルエーテルおよび０１〜ＯＳアルカ
ノール、有利にジエチルエーテル／メタノールの′混合
物より成るか、またはジイソゾロビルエーテルおよびＣ
１〜Ｃ３アルカノール、有利にジイソゾロ会ルエーテル
／メタノール、ジイソプロピルエーテル／イソプロパツ
ールまたはシイツブ四ビルエーテル／ｎ−プロパツール
の混合物より成る。

この場合、ａｌ〜ｃ５アルカノール対エーテルめ比が、
１：１〜１：２００、有利に１＝５〜１：２００（容量
：容量）であればよい。挙げられる０】〜Ｏｓアルカノ
ールは：メタノール、エタノール、プロパツールおよび
インゾロパノールである。

従来より公知のイホスフアミドの場合、個々の結晶が、
大【い円曲な緑により不完全に形成されかつ極めて顕著
な集塊−ないしは凝塊形成を示す。従来より公知のイホ
スフアミド結晶の少くとも７０％（例えば７０〜８０％
）が粒度１００〜１８０μｍを有し、その場合この結晶
の長さ対中の比が５．０　：　１〜３．８　：　１の範
囲内にある。さらに、との公知のイホス７ア電ドは大き
い粉層分量（すなわち１０〜５０μｍの粒子）を有する
。

さらに、従来より公知のイホスフアミドは極めて不良な
装置１４１性を有する（すなわち配′１ｊｋ精度が不十
分である）。個々の生産チャージの配量試験における個
々の値と目標値との偏差が例えば０ｇ〜６．１％であり
、これから平均ＩＩＩ準伽差２．２９％が得られる。〔
オ二ンツエル、ビエツヒ、シュルツ（ＭＭｎｇｅｌ、　
ＢＭａｈｉ、　８ｃｈ＋ｒｌｔｇ　）によるペシュテイ
ムング・デル・シュタンダルトアプパイヒエング（Ｂｅ
ｇｔｉｍｍｕｎｇ　ｄｅｒ８ｔａｎｄａｒｄａｂｗｅｉ
ａｈｕｎｇ　）　（ガレニツシエス・プラクテクム（Ｇ
ａ１ｓｎｉｓｏｈｅｓ　Ｐｒａｋｔｉｋｕｍ　）　、ヴ
イツセンシャフトリツヒエ・フエルラークスｒゼルシャ
フト・エムベーハー、シュツットガルト（Ｗｉｓｓｅｎ
ｇｏｈａｆｔｌｉｏｈ＠Ｖｓｒ１ａｇｓｇ＠ｓｓｌｌｓ
ａｈａｆｔｍｂｎ、　８ｔｕｔｔｇａｒｔ　）　、１９
５９　）これに対し、本発明により製造されたイホスフ
ァｉｆは、最高１．４％の平均相対標準偏差を有する（
装填試験における個々の値の目標値との偏差０ｇ０％〜
２％）。この場合さらに極めてｘ喪なのは、個々の値の
偏差が小さいことである。

例えは、計量試験（装填試販）が、コレクタ容器と嵌込
まれた攪拌装置（物質の均質な分配を配慮する）とより
成るスクリエ装横装置を使用し容積により行なわれ、そ
の場合；レクタ容器に大きい貯蔵容器が前接続され、こ
の貯蔵容器から分配ｒフタ−を使用し装填の周期で相応
量の物質が粗に前計量して分配される。これにより、ス
クリュに載る充填物カラムの混合物が不断に均等なまま
でありかつカラム高さの変動を生じないことが保証され
る。

計量がスクリュを使用し行なわれる。このスクリュが、
この場合先細りに延びるコレクタ容器の下部開口（出口
ノズル）中に配置されている。

計量室内部の均質な組ａｔ保証するため、スクリュがコ
レクタ容器内部で上方へ向は拡大され、その場合同時に
スクリュ溝の勾配が急となり、その結果スクリュが、計
量し、うるよりも不断に多量の物質を包含し、それによ
り、場合によりなお包含された空気が強制的に放出され
る。

計量ｉｉｍ面へ０物ＪＸＯ付着残存が、配置室が円筒形
であり、かつスクリューが機械的に許容可能な最大の詐
容差で嵌込まれていることにより１避される。スクリュ
が、装填工程中に、その都度等速かつ不変に調節可能な
回転数となる。

この回転数が、計量工程の時間を制御するポテンショメ
ータ（０，３−３，０秒）を経て調節される。

この回転数およびスクリュの相応する数値は、それぞれ
装填すべき量（配量）°に関連する。相応するパラメー
タが下表から明白である：第１表 ソ７ ２００Ｗｖ１０　　４ｖａｘ、　　　約１．（５ａ＠ｏ
。

５００′ＩＩｇ２３　　６簡　　約１．１８・Ｃ０１，
９３２８ｍ　　　約１．５ｓ＠ａ。

２９　　！１３　　８１１１　　　約１．３ｓ＠ａ。

−）　　装填時間は、チャージととに容易に変動し、か
つその都度正確に調節される必要がある。

後流動を阻止するため、コレクタ容器の出口ノズルが、
それも詳しくは０．５露にまで先細りとされる。表面張
力により、後流動がもはや生じえない。

装填が周期的に連続して行なわれる。例えば、理論的に
可能な能富が毎分装−回数５０である。

例えば、前述の装填装置は、自動秤量機および包装装置
の専門工場であるヘフリが−・クント・カルク社〔νｉ
ｒｍａ　ＨＭｆｌｉｇ＊ｒ　ｕｎｉ　Ｋａｒｇ　：西Ｖ
イツ国シエツットガルト、パイプリンデン、ヘールシェ
ド２−セ（Ｗａｉｂ）ｉｎｇ＠ｎ　Ｍｉ８ｔｕｔｔｇａ
ｒｔ、　ＢｎｓｒａｔｒａＢｓ、　Ｂｕｎ＋１ｅｓｒ＠
ｐｕｂｌｉｋＤｅＱｔｓＯｈｌａｎａ　）　）のＤＯ５
１ｇｈ　ｖイク四形（ＴｙｐＤｏｇ　Ｍｉｋｒｏ　）の
ベニシリ’ｙ装填装置である。

本発明によるイホスフアミドの１０重量〜水溶液の１値
が５．５〜６（許容限界値が４．５〜６．５）であり、
かつ従って付加的な手段なしに注射液として臨床用途で
所蚤の適性を有する。

本発明により得られるイホス７アｔＰは、最高粒度４５
０〜５００μｍにまで、まれには７００μｍまでまたは
さらに９６０μｍを有する（大てい細長％／−ｈ）角柱
針状の結晶より成る。最小粒度が例えば１０〜２０μｍ
である。

本発明による結晶の少くとも７０％（例えば７０〜８０
％）が、粒度８０〜４５０　ａｍなりしは８０〜５５０
μｍ１例えば８０〜３５０μｍまたは１００〜３５０μ
ｍないしは８０〜３００μｍを有する。結晶の長さ対中
の比が２．５　：　１〜９．５　：　１とくに３．０　
：　１〜７．５　：　１であり、その場合この比が本発
明による結晶の少くとも７０％（例えば７０〜８０％）
で３：１〜７．５　：　１　（例えば４．０　：　１〜
７．５　：　１または３．５　：　１〜６．５　：　１
　）の範囲内にある。

本発明によるイホスファミドの結晶は、良好に形成され
、かつ円曲な縁を有しないかまたはわずかに有するにす
ぎない。粉謳分量（すなわち粒度１０〜５０μｍを有す
る粒子）がわずかである。集塊形成が、殆んど＊無と１
ｒ、する根ありえない。

結晶の、例えは装填する際の静荷電が認められない。

！ｔ″ ｙｌ＆　　園は、本発明によるイホスフアミドの、走査
電子顕微鏡（Ｒ１！：Ｍ　）下の倍高１００：１におけ
る写真である。

意外なのは、本発明による溶剤混合物中で再結晶すると
とくよるだけで極め【改善された特性を有するイホス７
アξドが得られることができることである、それという
のも他の無数の常用の溶剤および溶剤混合物の使用下の
相応する試験が失敗に終ったからである。例えは、以下
の溶剤を使用する試駆が失敗に終った：水、アルコール
（ＯＪＡ−Ｃ４）、テト、ｙヒＰａ：ｙｙｙ、ジオキチ
ン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロルメタン、クロ
ロホルム、１，２−ジクロルエタン、１．．１．１−）
ジクロルエタン、ブロムエタン、メチルアセテート、メ
チルアセテ−ト、エチルアセテ−ト、１−　１ｔ　　２
−）ジクロルトリフルオルエタン、アセトン、エチルメ
チルケトン、イソデチルメチルクトン、塩素化炭化水素
およびペンタンより成る液状の低級・炭化水素混合物、
ケトンおよびペンタンの混合物、アルコール−ペンタン
ｍ合物、エーテル−ペンタン混金物、第３デチルメチル
エーテル、２−クロルプロパン、１−／ロルプロパン、
１−クロルデタン−メタノール混合物、２−クロルブタ
ン−ブタノール混合物、１−クロル−２−メチルプロパ
ン−メタノール混合物、２−り■ルー２−メチルプロパ
ンーメタノール混合物、１−クロルペンタン−メタノー
ル混合物、２−ク臣ルー２−メチルブタン−メタノール
混合執フルオルペンゾール、ドルオール、フ四ビルホル
ミエート、ｎ−デチルホル建エート、ｎ−ブチルホルミ
エー）−ｒｓ−ブタノール混合物、インデテルホルミエ
ート、イソペンチルホルミエート、エチルアセテート、
インプロピルアセテ−）、ｎ−プロピルアセテート、イ
ソブチルアセテート、論３デチルアセテート、イソプロ
ペニルアセテート、メチルゾロビオネート、エチルゾｃ
１ぎオネート、イソプロビルゾロビオネート、ジエチル
エーテル−メタノール−イソプロパノール性塩酸の混合
物、２−クロル−２−メチルプロパンおよびトリエチル
アミンの混合物・本発明による方法に使用すべきイホス
７アξｒには、現在入手可能なイホスフアミ−が挙げら
れる。例えば、このイホスフアミドの製造が西Ｖイッ国
特許明細書第１６４５９２１号の方法により行なわれる
。

使用される溶剤はできるだけ無水でなければならない。

例えば、この溶剤の乾燥が１．＃溜によるかまたは他の
常用の乾燥剤、例えばモレキュクシーデ、硫酸マグネシ
ウム、硫酸ナトリウム、塩化カルシウムにより行なわれ
る。

本発明による溶剤混合物中でのイホスファミドの溶層が
、温度２５〜３０℃で湿気遮断下に、有利に攪拌（毎分
回転数３０〜５０ｏ１有利に１００〜２００）下にまた
は振盪することにより行なわれる。溶液が丁度に飽和ち
れるかないしは数倍に過飽和される。

使用すべきイホスフアミドは、結晶状感であるいはまた
部分的ＫＭ琳状態であってもよい。

例えば、イホスフアミド１００ｇに対し本発明による溶
剤混合物１００〜２０００．有利に１００〜１０００、
とくに１５０〜７００あるいはまた２００〜５００−が
使用される。この場合、０３〜Ｏｒ５アルカール対該当
するエーテルの容積比が１：１〜’Ｉ：２００、有利に
１：５〜１：２００である。

詳しくは、アルカノール対エーテルの比が、その都度使
用される本発明による溶剤混合物の総量によっても左右
される。例えば、この場合下表のアルカノール対エーテ
ル比が、イホス７アミ１００．ｇ当りの溶剤量との関連
において挙げられる（このような混合物で例えば接種さ
れることのできる温度範囲が第３欄に記載されている）
： 第１表 イホス７アミ門００，９　　　ｏ１〜０３アルカノ−ｍ
ｌ１ｌ温度当り溶剤混合物（ｍｔ）　　　ル対エーテル
比１００〜２０００　　　　　１　：１〜１　：２００
　　　−２０〜＋２５℃１００〜１０００　　　　　１
：２−１：１５０　　　−１０〜＋２３℃１５０〜７０
０　　　　　１：４〜１：１２０　　　　　０〜＋２１
℃２００〜５００　　　　　１：５−１：１００　　　
　　＋５〜＋２０℃詳しくは、０□〜Ｏｓアルカノール
対その都度使用されるエーテルの容積比が、どの特定の
アルカノール−エーテル混合物が使用されるかによって
も左右される。第２表中に、個々のフルカッ−ルーエー
テル混合物の相応する容積比、並びに接種されることの
できる相応する有利な温度範囲を例示する。それぞれｂ
、６およびｄで表わされた範１ｉ！ｉＫは有利な範囲が
挙げられている（記号ａ　４　（Ｌは不断に行全体に適
用される）。

イホスフアミドのエーテル−メタノール混合物中溶液が
、付加的に活性炭および／または無定形珪酸で処理され
てもよい。イホスフアミ？１Ｘ量部に対し、０．００５
〜０．０５、有利に０．Ｃ１〜Ｃ．０２重量部が使用さ
れる。活性炭並びに無定形珪酸を使用する処理が、場合
により存在する樹脂状変色を除去するために行なわれる
。

例えば、活性炭として挙げられるのが：獣炭並びに活性
化された植物−木炭であり、この木炭は純粋な水蒸気活
性化により製造されかつ場合により鉱酸および脱イ蒼ン
水で後処理されることくより極めて低い灰分とされたも
の、すなわち植物性の活性炭であり、このものは総灰分
がわずかで低い友金属含分を特徴とする。このような炭
粉末は、例えばＤＡＢ　８　（西ドイツ）（ＤＡＢ−ド
イツテニス・アルツナイブ−７（Ｄ＠ｕｔｓａｈｅ−ム
ｒｇｎｅｉｂｕｏｈ　：　ドイツ薬局方）、１９７８年
農８版〕ないしはオイロペイシエン・７アルマコペー（
１ｕｒｏｐａｉｓｏｈ＠ｎ　Ｐｈａｒｍａｋｏｐｏｅ）
２０条件を満たす。多環式炭化水素が所定の範囲内で検
出不能である。適当なのが、例えばＤＡＢ　８　（西ド
イツ）による以下の気孔分布を有する医薬用炭−粉末で
ある： ミクセ気孔（径０〜２０オングストローム）：０．６１
１１７１１ メゾ気孔（径２０〜３００オングストローム）：　０．
１５Ｍｌ／１１ マクロ気孔（径３００オングストローム以上）：Ｑ、５
１Ｅｊｌ！／、９゜ さらに、洗浄され（すなわち鉱酸および脱イオン水で後
処理され）かつ粉末化された脱色用活性炭が挙げられ、
このものは灰分、１金属含分および螢光物質の点でＤＡ
Ｂ　ｆ３の条件を満たしくかつ医薬用炭のように微気孔
性ではない。このような脱色用活性炭は、例えば以下の
気孔分布を有する： ミクロ気孔二０．２〜０−４ＷＬｌ／　Ｍ　％　とくに
Ｑ、４１１１４７ｇ メゾ気孔：０．２〜０．５１ｄ／Ｉ％と＜　Ｋ　Ｏ，２
１１ｊ／、９マクロ気孔：約０．５１１４／　Ｎ　％と
＜　Ｋ　Ｏ，５１ＬＪ／、９゜このような脱色用活性炭
は、例えばデグツサ社（Ｄｓｇｕｓｓａ　Ａｋｔｉ＊ｎ
ｇｅａ＊１ｌｓｏｈａｆｔ　）　Ｋより製造され、かつ
登録商標名エボニツ）　（１１ｆＰＯＭ工Ｔ）（Ｎｌ’
Ｊ：エボニット１１４スペシャル（日ｐ＠ｇｉａｌ　）
、エポニット１１３スペシャル、燐酸で中和せる員、例
えはエポニツ）１１３１ア、エポニット１１４１１１）
）、カルボプロン（ｃａｒｂｏｐｕｒｏｎ　）および−
グソーゾ（Ｄ＠ｇｕｓｏｒｂ）下に市販されている。

イホス７ア１ｙ１重量部に対し、無定形珪酸０．００５
〜０．０５、有利に０．Ｃ１〜Ｃ．０２１を部か使用さ
れる。例えば無定形珪酸として挙げられるのが：珪櫟士
、シリカダル、例えは合成法により製造された、粒度０
．１５〜１０ｍを有する硬質粒子の形の高多孔質無定形
珪酸である。

殊に有利なのが粒度０．１５〜０．３０鱈である。

含水藁が例えば１０％にまでであればよい。比・表面積
が６５０　ｔｎ”／ｉまでであればよい。これは一般に
はは４００　ｍ”／Ｉである。電比１が６５０１１／ｌ
までであればよい。有利なのが嵩比重４５０〜５００１
１／ｌである。

とくに珪藻土が使用される。活性炭および無、定形珪酸
を使用する処理が、２０〜４０℃、有利に２５〜３０℃
で、５〜６０分、有利に１０〜４０分、とくに１５〜２
０分にわたり、イホスファミＰ溶液の、例えば攪拌また
は撫盪による運動下に行なわれる。

イホスフアミド溶液が例えば濾別により吸着剤と分離さ
れた後、この溶液が、１１℃を上廻る、とくに１４〜２
０℃の内部温度を有する接種温度とされる。この冷却が
、公知の方法で例えばメタノール／乾燥剤またはサーモ
スタットを使用し１０〜６００分、有利に２０〜１２０
分の時間で行なわれる。

こうして得られたイホスファミド溢液の接種が純粋なイ
ホスフアミドｔ−使用し行なわれ、その場合１００重量
部に対し徳島０．０１〜５、有利に０．１〜０．５１量
部が使用される。接種に使用されるイホスフアミドは、
例えば西？イツ国特許明細書第１６４５９２１号（例４
）により得られることができる。Ｘ要なのは、接種に使
用されるイホスファミドが完全に結晶であるかまたは少
くとも明白に結晶分を含有することである。例えば純粋
な種晶は、本発明による溶剤混合物中のイホスファミド
溶液からサンプルをガラス容器中へ移し、（例えば０℃
に）冷却しかつ場合によりガラス棒で磨砕し、そのｍ場
合によりわずかな量の純粋なジエチルエーテルが添加さ
れることによっても得られることができる。その後に結
晶の析出が、例えば３０分から１週間まで以内に行なわ
れる。

接撫した後、溶液が、不断の運動（例えは１転速度３０
〜１５０、有利に５０〜８０　ｒｐｍで攪拌）下に、１
〜７２、有利に３−４８、とくに８〜２４１１間、内部
温度−２０〜＋　２５、有利に＋５〜＋２０、とくに＋
１１〜＋２０℃または＋１４〜＋２０℃に維持格れ、か
つ引続き場合によりに慢かつ等速で、すなわち制御１１
れることにより１．不断の運動ないしは不断の攪拌下に
一１０〜＋５℃、有利に一５〜＋５℃と〈Ｋ−５〜０℃
に冷却される。

この冷却が、冷却浴を相応に等速に温度低下させること
くより、例えば期１ｓｉｊ８〜７２、有利に８〜３０時
間で行なわれる。冷却が、直線的に、例えばプログラム
化されたサーモスタットを使用し行なわれる。

接極した後、イホスフアミドが晶出しはじめる。１！！
種後およびまた引続く冷却中の攪拌速度は、形成された
結晶が過度に底部に沈殿しないようにｌＩ！ｉ節されな
ければならない。攪拌ないしは運動は、結晶が丁度にな
おＳ淘状朧に維持フれ、従って沈殿せざる程度でなけれ
ばならない。

析出せるイホスファ電ド結晶の１別が、有利に不活性雰
囲気下および湿気の排除下、例えは乾燥不活性ガス下（
例えば１！１素、希ガス、例えばアルジン、あるいはま
た相対湿度２５％以下を有する空気下）および例えば０
．１〜３パールの圧力下に行なわれる。

推奨されるのは、吸引濾別されたイホスフアミド結晶に
、乾燥ジエチルエーテルまたは他の溶剤（例えばＣ原子
数５〜７を有する炭化水素）モ洗浄した後、０．１〜１
０、有利ＫＯ０５〜２時間乾°燥不活性ガス（例えば前
述のもの）を通気し、その場合結晶がその前に冷却され
たとほぼ同じ温度を有することである。場合により、１
０℃にまでの温度上昇を受けてもよい。例えばこの温度
は、濾過装置を前述の温度に冷却するか、および／また
は不活性ガスをこの温度に冷却することにより調節され
ることができる。

残存溶剤の除去が、慎１に０〜４０℃、有利に１０〜２
５℃の温度で０．１〜１００、有利に１〜２０ｍパール
の真臣下に行なわれ、その場合結晶物質は、例えば＊ｔ
＊にまたはときどき攪拌（例えは６〜２　Ｏｒｐｍ　）
することによりｌＩ慢な運動が維持される。例えはこの
ことは、回転蒸発（至）が使用される場合、この自転蒸
発器をはじめに６時間にわたり１時間ごとに１〜２分間
回転させ、かつ引続きさらに２〜３時間以内に１〜２分
間だけ回転を行なうことにより達成されることができる
。

この乾燥の時間が、例えば５〜１００、有利に２０〜５
０時間である。

実施例 以下に、本発明を実施例につき詳説する。

例　　１ イホス７アミｙ（租生成物、西ドイツ国特許明細書館１
６４５９２１号の例４により製造）１４００Ｊｊを、攪
拌および湿気排除下に、乾燥ジエチルエーテル３２８０
−およびメタノール（分析用）８０−より成る混合物に
２６℃で溶解する（ｆｈ液混濁）。次いで、活性炭１６
μおよび珪滌±６．５ｇ　ｔ　＃加しかつ６０分２７〜
３０℃で攪拌する。引続き、これらＦＪＩＬ増剤を耐圧
ヌツテエを経て濾別しく１１液混濁）、かつこの母液を
６リツトルの面すり合せ反応容−（Ｐｌａｎｓｏｈｌｉ
ｆｆｒ＠ａｋｔｉｏｎａｇｅｆＭｓｓ　）　（嵌込みの
鋤形攪拌装置、ａｉｌｌ＆針、乾燥管を有する上昇管、
冷却ジャケットおよび底部排出管を有する）中へ移し、
内部温度１７．１℃に冷却しく冷却浴温度１７℃）、こ
の溶液に攪拌装置回転数８　Ｏｒｐｍでイホスフアミド
結晶（西ドイツ国特許明細書第１６４５９２１号の例４
により得られた）ｓ９ｔ−ｓａｔし、２４時間内部温度
１７℃で攪拌しかつその後に２４時間にわたり０℃に等
速で冷却する、その場合イホスフアミドが晶出する。こ
うして得られた結晶を、冷却した圧濾器（０℃）へ入れ
かつ窒素で圧縮濾別し、かつ０℃に冷却したジエチルエ
ーテル２０００ｄで２胞後洗浄し；引続き１時間窒素を
濾過層に通気する（耐圧ヌツチェの温度０℃）。その後
に結晶を、６リツトルのナシ形７ラス；へ移しかつ回転
蒸発すで型温で３０時間にわたり６　ｒｐｍ　（時々１
〜２分作動）および１０〜２０１ｎパールで乾燥する。

収量：１２０４１理論量の８６％）。

こうして得られたイホスフアミドは角柱針状の結晶構造
：最高粒度４８０μｍまで、希に７００μｍまでを有し
、その場合この結晶の７０〜８０％が粒度１５０〜６５
０μｍを有する。結晶のプロポーション（長さ：巾）は
３．０　：　１〜７．５（あるいはまた９、３　）　：
　１である。この結晶の７０〜８０％で、長さ対中の比
が３．５　：　１〜８．０　：　１である。

結晶は良好く形成されている（円曲な縁が極めてわずか
である）。

例　　２ イホスファミド（粗生成物）６０ｋｌ？を、３０℃でジ
エチルエーテル１６０リツトルおよびメタノール１０リ
ツトル中に溶解する。活性炭（エポニット）６００ｇを
添加した後に攪拌する。引続き、このパッチを濾別しか
つ以下のように結晶化するニ ー１．５〜２時間で攪拌下に１７℃に冷却し、その後に
イホスファミド２００ｇを接種する。

温度１７℃を１２時間維持し、その後に温度を１０時間
以内に１５℃に降下させる。１８時間以内に０℃に直線
的Ｋｆｆ１度降下させる。

温度０℃を６時間維持する。

−これら工程中の攪拌速度を以下の規準により変更する
： はじめの４時間が５２　ｒｐｍ　％ その後の約２時間が４２　ｒｐｍ　％ その後の約１４時間が５５　ｒｐｍ　。

その後の約２８時間が６５　ｒｐｍ　０その後に晶出物
を注液形フィルターへ移し、かつ母液をｉ！！索で圧縮
濾別する。その後に、ジエチルエーテルそれぞれ２０リ
ツトルで２回洗浄し、この溶剤を除去しかつ引続き１時
間窒素で圧縮乾燥する。この物質を、混合乾燥装置中へ
装入しかつ以下の方法により乾燥するニー約３時間、水
流ポンプによる真空中で前乾燥する。混合装置を連続運
転する。

一約４５時間、オイルポンプによる真空中で最終乾燥す
る。混合装置を断続運転する（時間間隔５秒／時）。

収量：４６ｋＩｉ（約７７％）、母液成分不含の融点４
８ｇ℃。

装填性（標準偏差）　−０，９４％（標準偏差１．０〜
１．５％で装填性良好）。

例　　３ イホス７アミｙ（粗生成物）１４００ｇを、乾燥ジイン
プロピルエーテル３２８０１１７および乾燥メタノール
４００−より成る混合物に６０℃で溶解する。この溶液
に活性炭１０ｇを添加し、かつ６０分３０℃で攪拌する
。

耐圧ヌツチェを経て活性炭を濾別し、かつ母液を、嵌込
みの鍋形攪拌装置、温度計、乾燥管ヲ有スる上昇管、冷
却ジャケットおよび容器底部の排出管を有する６リツト
ルの面すり合せ反応容器へ移す。

その後に、この溶液を攪拌装置回転数　　・８０　ｒｐ
ｍで１５時間以内に５℃に冷却し、かっコＯｍ　Ｋでイ
ホスフアミド結晶を接種する（徐々に結晶化開始）。５
時間内部温度５℃で攪拌し、引続き等速で直線的に１時
間にわたり０°０に冷却しかつ３６時間０℃で攪拌する
。

晶出したイホスフアミドを、冷却した圧濾器（０°Ｃ）
へ入れかつ窒素で圧縮濾別する。０℃に冷却した乾燥イ
ソゾロぎルエーテル２０００１１Ｌｔで２回後洗浄する
。引続き、１時間にわたり窒素を濾過層に通気する（耐
圧ヌレチェの温度０°Ｃ）。その後に結晶を、６リツト
ルのナシ形フラスコ中で回転蒸発器で室温で３６時間に
わたり圧力１０〜２０ｍパールで乾燥する（回転蒸発器
の回転数６ｒｐｍ、ときどき１〜２分作動させる）。収
量が７９５．８　Ｊ　（理論量の約５７％）である。こ
うして得られたイホスフアミドの融点が４９〜５０℃で
ある。

例　　４ イホスファミド（粗生成物）４６ｋｇを、ジイソプロピ
ルエーテル１６０１およびイソゾロパノール２ノより成
る混合物に２７℃で溶解する。

その後に、３時間以内に＋１０℃に冷却し、かつこの温
旋でイホスフアミド結晶０．１６ｋｇを接種する。次い
でこの混合物を、１６時間温度７〜１０℃で攪拌する（
　５０　ｒｐｍ　）。その後に、１０時間以内に直線的
かつ等速で０℃に冷却する。

前述の例に記載せるように、このイホスファミＰを吸引
濾別し、洗浄しかつ窒素で通気し、かつ混合乾燥話中で
溶剤を除去する。

融点：４９℃ 収量：　３５．５ゆ−７２，２％

【図面の簡単な説明】

図面は本発明による方法により得られたイホスファミド
の結晶構造を例示する走査電子顛微鏡３真である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、以下の特性： ａ）結晶の少くとも７０％の粒度が１５０〜５５０μｍ
   の範囲内にあるとともに、個々 の結晶の長さ対巾の比が３．５：１〜８：１であり、 ｂ）相対的標準偏差が最高１．４％であり、ｃ）１０重
   量％水溶液のｐＨ値が５．５〜６であることを特徴とす
   る角柱針状結晶性のイホ スフアミド。 ２、イホスフアミドを製造するに当り、ジエチルエーテ
   ルおよびＣ＿１〜Ｃ＿３アルカノールより成るかまたは
   ジイソプロピルエーテルおよびＣ＿１〜Ｃ＿３アルカノ
   ールより成り、その場合Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルカノール対
   エーテルの容積比がそれぞれ１：１〜１：２００である
   溶剤混合物１００〜２０００ｍｌ中イホスフアミド １００ｇの溶液に、−２０〜＋２５℃の温度で攪拌下に
   純粋なイホスフアミドを接種し、長時間接種温度で後攪
   拌し、場合により、 ０℃を上廻る室温で接種された場合は攪拌下に８〜４８
   時間以内に等速で０℃〜−５℃に冷却し、かつ得られた
   結晶を単離しかつ乾燥することを特徴とする改善された
   特性を有するイホスフアミドの製造法。 ３、溶剤混合物としてジエチルエーテル−メタノール混
   合物が使用される請求項２記載の方法。 ４、接種が１１℃以上で行なわれる請求項１または２の
   いずれかに記載の方法。 ５、接種が１４〜２０℃で行なわれる請求項２から４ま
   でのいずれか１項記載の方法。 ６、接種温度から濾別温度への冷却が、冷却浴の、制御
   された等速の直線的温度降下により行なわれる請求項２
   から５までのいずれか１項記載の方法。