JPH09169757A - Ｃｄｃｈの新規な結晶変態、その製造法及びこの変態を含む製薬学的調剤 - Google Patents
Ｃｄｃｈの新規な結晶変態、その製造法及びこの変態を含む製薬学的調剤Info
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- JPH09169757A JPH09169757A JP8344502A JP34450296A JPH09169757A JP H09169757 A JPH09169757 A JP H09169757A JP 8344502 A JP8344502 A JP 8344502A JP 34450296 A JP34450296 A JP 34450296A JP H09169757 A JPH09169757 A JP H09169757A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 安定な結晶形態のＣＤＣＨを得ること。
【解決手段】 本発明は、１−シクロプロピル−７−
（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ−［４．３．
０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸塩酸塩（ＣＤＣＨ）の新規な一水和物、その製造法及
び活性化合物としてこの一水和物を含む製薬学的調剤に
関する。
（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ−［４．３．
０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸塩酸塩（ＣＤＣＨ）の新規な一水和物、その製造法及
び活性化合物としてこの一水和物を含む製薬学的調剤に
関する。
Description
【０００１】本発明は１−シクロプロピル−７−
（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ−［４．３．
０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸塩酸塩（ＣＤＣＨ）の新規な一水和物、その製造法及
び活性化合物としてこの一水和物を含む製薬学的調剤に
関する。
（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ−［４．３．
０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸塩酸塩（ＣＤＣＨ）の新規な一水和物、その製造法及
び活性化合物としてこの一水和物を含む製薬学的調剤に
関する。
【０００２】ＣＤＣＨは広範囲の殺バクテリア作用を有
する人間及び動物のための化学療法薬である。活性化合
物は材料の防腐にも用いることができる。ＣＤＣＨは低
い毒性を示し、腸内細菌（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉ
ａｃｅａ）に対して、特に抗生物質耐性株：Ｓ．アウレ
ウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｐｓ．アエルギノサ（Ｐ
ｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロコックス・ファ
エカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉ
ｓ）及びＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して特に有効で
ある。ベタインとしてのＣＤＣＨ及びその製造はＥＰ−
Ａ−５５０ ９０３及びＥＰ−Ａ−５９１ ８０８に記
載されている。
する人間及び動物のための化学療法薬である。活性化合
物は材料の防腐にも用いることができる。ＣＤＣＨは低
い毒性を示し、腸内細菌（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉ
ａｃｅａ）に対して、特に抗生物質耐性株：Ｓ．アウレ
ウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｐｓ．アエルギノサ（Ｐ
ｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロコックス・ファ
エカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉ
ｓ）及びＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して特に有効で
ある。ベタインとしてのＣＤＣＨ及びその製造はＥＰ−
Ａ−５５０ ９０３及びＥＰ−Ａ−５９１ ８０８に記
載されている。
【０００３】ＣＤＣＨの無水の形態が今日までに既知の
唯一の結晶変態（ｃｒｙｓｔａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉ
ｏｎ）である。しかしこの結晶変態は種々の薬剤形態の
製造において完全に満足できるものではない。ＣＤＣＨ
は吸湿性であり、不利な保存条件下で、及び薬剤形態へ
の活性化合物の製薬学的処理の間に水を吸収する。これ
は投薬量の精度及び調剤の品質を損なう。ＣＤＣＨが水
性懸濁液又は周囲湿度において保存される場合に結果と
して起こる無水形態の結晶構造における変化が、ＣＤＣ
Ｈの物理的不安定性の理由である。従ってＣＤＣＨを含
む薬剤形態の製造のために可能な限り安定な結晶形態を
用いるのが非常に重要である。
唯一の結晶変態（ｃｒｙｓｔａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉ
ｏｎ）である。しかしこの結晶変態は種々の薬剤形態の
製造において完全に満足できるものではない。ＣＤＣＨ
は吸湿性であり、不利な保存条件下で、及び薬剤形態へ
の活性化合物の製薬学的処理の間に水を吸収する。これ
は投薬量の精度及び調剤の品質を損なう。ＣＤＣＨが水
性懸濁液又は周囲湿度において保存される場合に結果と
して起こる無水形態の結晶構造における変化が、ＣＤＣ
Ｈの物理的不安定性の理由である。従ってＣＤＣＨを含
む薬剤形態の製造のために可能な限り安定な結晶形態を
用いるのが非常に重要である。
【０００４】今回ＣＤＣＨを、既知の無水の形態と比較
して特に高湿度における保存の間の向上した安定性にお
いて顕著であり、安定な製薬学的調剤の製造に特に適し
ている新規な水−含有結晶変態に転化することができる
ことが見いだされた。
して特に高湿度における保存の間の向上した安定性にお
いて顕著であり、安定な製薬学的調剤の製造に特に適し
ている新規な水−含有結晶変態に転化することができる
ことが見いだされた。
【０００５】水性媒体からの一水和物の製造の間に、活
性化合物は針状結晶の形態で結晶化し、それは非常にも
つれ合った状態になる。驚くべきことにある結晶化条件
下で、結晶の性質を制御された方法で変異させることが
できる。かくして形成される斜方晶は、それらがもつれ
合わず、針状結晶の形態における一水和物より有意に易
流動性なので、本発明の好ましい実施態様となる。これ
は薬剤形態の製造においてかなりの利点を有する。非−
吸湿性、易流動性活性化合物を用いることにより、薬剤
の製造の間に満足し得る投薬量の精度を得ることがで
き、それは安全性を向上させ、従って患者に対する危険
を最小にする。
性化合物は針状結晶の形態で結晶化し、それは非常にも
つれ合った状態になる。驚くべきことにある結晶化条件
下で、結晶の性質を制御された方法で変異させることが
できる。かくして形成される斜方晶は、それらがもつれ
合わず、針状結晶の形態における一水和物より有意に易
流動性なので、本発明の好ましい実施態様となる。これ
は薬剤形態の製造においてかなりの利点を有する。非−
吸湿性、易流動性活性化合物を用いることにより、薬剤
の製造の間に満足し得る投薬量の精度を得ることがで
き、それは安全性を向上させ、従って患者に対する危険
を最小にする。
【０００６】従って本発明は式Ｉ
【０００７】
【化２】
【０００８】のＣＤＣＨの新規な一水和物及びその製造
法に関し、その製造法は無水、結晶性ＣＤＣＨを、化学
量論的含有量の結晶水が吸収され、結晶の転化が完了す
るまで、８０℃より低温において完全な混合及び一水和
物の形成に十分な量の水で処理し、かくして得られる結
晶を分離し、存在する吸着水を除去するために一水和物
の一定重量まで乾燥することを特徴とする。無水の形態
の形成を避けるために、乾燥の間の湿度は３０％の相対
湿度以上でなければならない。一水和物は１０％より高
い含水量の水−含有媒体から針状結晶の形態で結晶化す
る。
法に関し、その製造法は無水、結晶性ＣＤＣＨを、化学
量論的含有量の結晶水が吸収され、結晶の転化が完了す
るまで、８０℃より低温において完全な混合及び一水和
物の形成に十分な量の水で処理し、かくして得られる結
晶を分離し、存在する吸着水を除去するために一水和物
の一定重量まで乾燥することを特徴とする。無水の形態
の形成を避けるために、乾燥の間の湿度は３０％の相対
湿度以上でなければならない。一水和物は１０％より高
い含水量の水−含有媒体から針状結晶の形態で結晶化す
る。
【０００９】斜方晶として結晶化する好ましい一水和物
の形態は、無水結晶性ＣＤＣＨをエタノール／水混合物
に、特に好ましくは最高の１０％の水を含むエタノール
／水に懸濁させ、必要な結晶水の含有量が吸収されて結
晶の転化が完了するまで、例えば懸濁液の撹拌又は反応
容器の震盪、渦動、回転などにより、固体含有物と保証
されている量の添加水を完全に混合することにより得る
ことができる。エタノール／水混合物中の含水量が最高
の１０％である場合、一水和物は斜方晶の形態で結晶化
する。
の形態は、無水結晶性ＣＤＣＨをエタノール／水混合物
に、特に好ましくは最高の１０％の水を含むエタノール
／水に懸濁させ、必要な結晶水の含有量が吸収されて結
晶の転化が完了するまで、例えば懸濁液の撹拌又は反応
容器の震盪、渦動、回転などにより、固体含有物と保証
されている量の添加水を完全に混合することにより得る
ことができる。エタノール／水混合物中の含水量が最高
の１０％である場合、一水和物は斜方晶の形態で結晶化
する。
【００１０】結晶の転化と共に進行する結晶水の吸収は
一水和物の形成と共に終わり、さらにそれ以上の水和物
は得られないので、水の量が化学量論的一水和物の形成
に、及び用いられる量のＣＤＣＨと水の完全な混合に十
分であれば、いずれの所望量の水も針状結晶の形態の一
水和物の形成に用いることができる。便宜上、水の量は
完全な混合が起こり得るが、溶解性損失（ｓｏｌｕｂｉ
ｌｉｔｙ ｌｏｓｓ）は起こらないか、又は低いように
制限される。一水和物の製造は室温で行われるのが好ま
しいが、高温、例えば３０℃〜６０℃、又は低温、例え
ば５℃〜２０℃で行うこともできる。無水の形態からの
一水和物の製造は３０％の相対湿度より高い湿度におい
て行って成功することができる。しかしこの方法は斜方
晶として結晶化する好ましい一水和物の製造には適して
いない。
一水和物の形成と共に終わり、さらにそれ以上の水和物
は得られないので、水の量が化学量論的一水和物の形成
に、及び用いられる量のＣＤＣＨと水の完全な混合に十
分であれば、いずれの所望量の水も針状結晶の形態の一
水和物の形成に用いることができる。便宜上、水の量は
完全な混合が起こり得るが、溶解性損失（ｓｏｌｕｂｉ
ｌｉｔｙ ｌｏｓｓ）は起こらないか、又は低いように
制限される。一水和物の製造は室温で行われるのが好ま
しいが、高温、例えば３０℃〜６０℃、又は低温、例え
ば５℃〜２０℃で行うこともできる。無水の形態からの
一水和物の製造は３０％の相対湿度より高い湿度におい
て行って成功することができる。しかしこの方法は斜方
晶として結晶化する好ましい一水和物の製造には適して
いない。
【００１１】一水和物の結晶は通常の方法により、例え
ば濾過、デカンテーション、遠心分離などにより過剰の
溶媒から分離される。分離された一水和物の結晶は室温
又は最高５０℃の高温で、少なくとも３０％の相対湿度
の湿度において乾燥するのが有利である。
ば濾過、デカンテーション、遠心分離などにより過剰の
溶媒から分離される。分離された一水和物の結晶は室温
又は最高５０℃の高温で、少なくとも３０％の相対湿度
の湿度において乾燥するのが有利である。
【００１２】本発明のＣＤＣＨ一水和物はＯＨ原子価結
合振動の領域（３６００−３１００ｃｍ-1）に結晶水の
特性吸収バンドを示す特徴的ＩＲスペクトルを有し（図
１）、それは無水の結晶変態には不在である。それは
又、他の振動数領域においても無水ＣＤＣＨと異なり、
２つの変態の結晶格子における完全に異なる分子配置を
結論することができる。
合振動の領域（３６００−３１００ｃｍ-1）に結晶水の
特性吸収バンドを示す特徴的ＩＲスペクトルを有し（図
１）、それは無水の結晶変態には不在である。それは
又、他の振動数領域においても無水ＣＤＣＨと異なり、
２つの変態の結晶格子における完全に異なる分子配置を
結論することができる。
【００１３】含水量の決定はＣＤＣＨの化学量論的一水
和物の存在を確証する。一水和物のいくつかの試料にお
ける熱重量分析による重量損失は１モルの水である
（３．９％、図２）。大気圧下においてＤＳＣ（示差走
査熱量計）を用いて記録される一水和物のサーモグラム
は、熱重量分析測定値と一致して、広い吸熱ピークによ
る水の放出を示し、それは分析される一水和物の結晶格
子の転位、ＣＤＣＨと水の解離、及び遊離する結晶水の
蒸発のエンタルピーを示している。無水の形態の、及び
一水和物のＸ−線回折図及び13Ｃ−ＮＭＲ、ラマン及び
ＦＩＲスペクトルは特徴的差を示し（図４〜７、表２〜
５）：かくして例えば13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは１６
８．１ｐｐｍに特性ピークを有し、Ｘ−線回折図は２θ
＝２６．７における線を有する。
和物の存在を確証する。一水和物のいくつかの試料にお
ける熱重量分析による重量損失は１モルの水である
（３．９％、図２）。大気圧下においてＤＳＣ（示差走
査熱量計）を用いて記録される一水和物のサーモグラム
は、熱重量分析測定値と一致して、広い吸熱ピークによ
る水の放出を示し、それは分析される一水和物の結晶格
子の転位、ＣＤＣＨと水の解離、及び遊離する結晶水の
蒸発のエンタルピーを示している。無水の形態の、及び
一水和物のＸ−線回折図及び13Ｃ−ＮＭＲ、ラマン及び
ＦＩＲスペクトルは特徴的差を示し（図４〜７、表２〜
５）：かくして例えば13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは１６
８．１ｐｐｍに特性ピークを有し、Ｘ−線回折図は２θ
＝２６．７における線を有する。
【００１４】ＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムはＰｅｒｋ
ｉｎ−Ｅｌｍｅｒからの熱分析計（ＤＳＣ ７及びＴＧ
Ａ ７）を用いて得た。Ｘ−線回折図はＳｔｏｅ透過回
折計を用いて記録した。ＩＲ、ＦＩＲ及びラマンスペク
トルはＢｒｕｋｅｒからのＦｏｕｒｉｅｒ−ＩＲ分光計
ＩＦＳ ６６（ＩＲ）、ＩＦＳ ６６ｖ（ＦＩＲ）及び
ＩＦＳ ８８（ラマン）を用いて記録した。13Ｃ−固体
−ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＭＳＬ ３００を
用いて記録した。顕微鏡写真はＬｅｉｔｚからのＬａｂ
ｏｒｌｕｘ Ｓ顕微鏡を用いて撮影した。
ｉｎ−Ｅｌｍｅｒからの熱分析計（ＤＳＣ ７及びＴＧ
Ａ ７）を用いて得た。Ｘ−線回折図はＳｔｏｅ透過回
折計を用いて記録した。ＩＲ、ＦＩＲ及びラマンスペク
トルはＢｒｕｋｅｒからのＦｏｕｒｉｅｒ−ＩＲ分光計
ＩＦＳ ６６（ＩＲ）、ＩＦＳ ６６ｖ（ＦＩＲ）及び
ＩＦＳ ８８（ラマン）を用いて記録した。13Ｃ−固体
−ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＭＳＬ ３００を
用いて記録した。顕微鏡写真はＬｅｉｔｚからのＬａｂ
ｏｒｌｕｘ Ｓ顕微鏡を用いて撮影した。
【００１５】保存の間に、本発明のＣＤＣＨ一水和物は
無水の結晶変態と比較してより高い物理的安定性を示
し、従って種々の薬剤形態の製造により適している。斜
方晶の形態で結晶化する好ましい一水和物はさらにＣＤ
ＣＨに優れた細流性（ｔｒｉｃｋｌｉｎｇ）及び流動性
を与え、それは製薬学的調剤の製造において非常に有利
である（図８）。従って本発明は、本発明のＣＤＣＨ一
水和物を含む液体及び固体製薬学的調剤、例えば懸濁
液、乳液、錠剤、コーティング錠、コーティング錠芯
（ｃｏａｔｅｄ ｔａｂｌｅｔ ｃｏｒｅｓ）、座薬、
硬質又は軟質ゼラチンカプセルなどにも関する。経口的
投与のための水性懸濁液及び錠剤は本発明の一水和物
を、特に好ましくは斜方晶形で含むのが好ましい。
無水の結晶変態と比較してより高い物理的安定性を示
し、従って種々の薬剤形態の製造により適している。斜
方晶の形態で結晶化する好ましい一水和物はさらにＣＤ
ＣＨに優れた細流性（ｔｒｉｃｋｌｉｎｇ）及び流動性
を与え、それは製薬学的調剤の製造において非常に有利
である（図８）。従って本発明は、本発明のＣＤＣＨ一
水和物を含む液体及び固体製薬学的調剤、例えば懸濁
液、乳液、錠剤、コーティング錠、コーティング錠芯
（ｃｏａｔｅｄ ｔａｂｌｅｔ ｃｏｒｅｓ）、座薬、
硬質又は軟質ゼラチンカプセルなどにも関する。経口的
投与のための水性懸濁液及び錠剤は本発明の一水和物
を、特に好ましくは斜方晶形で含むのが好ましい。
【００１６】これらの製薬学的調剤においてＣＤＣＨは
唯一の活性化合物として存在することができ、又は他の
殺バクテリア的活性物質と組み合わされていることがで
きる。
唯一の活性化合物として存在することができ、又は他の
殺バクテリア的活性物質と組み合わされていることがで
きる。
【００１７】製薬学的調剤は本発明のＣＤＣＨ一水和物
をそれのみで、又はいくつかの他の活性化合物と組み合
わせて含むことができ、あるいは製薬において通常用い
られる助剤及び添加剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、防
腐剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散
剤、乳化剤、溶媒、風味料などと一緒に調製されて経口
的、非経口的又は直腸内投与のための提供形態を与える
ことができる。
をそれのみで、又はいくつかの他の活性化合物と組み合
わせて含むことができ、あるいは製薬において通常用い
られる助剤及び添加剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、防
腐剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散
剤、乳化剤、溶媒、風味料などと一緒に調製されて経口
的、非経口的又は直腸内投与のための提供形態を与える
ことができる。
【００１８】製薬学的調剤はそれ自体既知の方法で、例
えば活性化合物を製薬学的助剤と共に、又はその中で混
合、撹拌、懸濁、分散、乳化などをし、成分を経口的、
非経口的又は直腸内投与のための製薬学的に適した提供
形態に処理することにより製造することができる。
えば活性化合物を製薬学的助剤と共に、又はその中で混
合、撹拌、懸濁、分散、乳化などをし、成分を経口的、
非経口的又は直腸内投与のための製薬学的に適した提供
形態に処理することにより製造することができる。
【００１９】
【実施例】ＣＤＣＨ結晶（針状結晶、斜方晶）の製造 実施例１（斜方晶） １ｇの無水ＣＤＣＨを１５０ｍｌの無水エタノールに溶
解し溶液を濾過する。溶媒が完全に蒸発するまで溶液を
６０℃において熱処理する。析出した結晶を室温／周囲
湿度で乾燥する。
解し溶液を濾過する。溶媒が完全に蒸発するまで溶液を
６０℃において熱処理する。析出した結晶を室温／周囲
湿度で乾燥する。
【００２０】実施例２（斜方晶） ０．１ｇの無水ＣＤＣＨを１０ｍｌのエタノール（含水
量１０％）に溶解する。溶媒が完全に蒸発するまで溶液
を６０℃において熱処理する。析出した結晶を室温／周
囲湿度で乾燥する。
量１０％）に溶解する。溶媒が完全に蒸発するまで溶液
を６０℃において熱処理する。析出した結晶を室温／周
囲湿度で乾燥する。
【００２１】実施例３（斜方晶） ４ｇの無水ＣＤＣＨを３００ｍｌのエタノール（９６
％）に溶解する。溶媒を回転蒸発器中で、６０℃におい
て、１２０ミリバール下で蒸留する。結晶を８０ミリバ
ール下で、１０５℃において真空乾燥室中で２時間乾燥
し、次いで周囲湿度に暴露する。
％）に溶解する。溶媒を回転蒸発器中で、６０℃におい
て、１２０ミリバール下で蒸留する。結晶を８０ミリバ
ール下で、１０５℃において真空乾燥室中で２時間乾燥
し、次いで周囲湿度に暴露する。
【００２２】実施例４（針状結晶） ０．３ｇの無水ＣＤＣＨを６ｍｌの水：エタノール
（１：１）に溶解する。溶媒が完全に蒸発するまで溶液
を７０℃において熱処理する。析出した結晶を室温にお
いて、真空中で乾燥し、次いで室温／８５％相対湿度に
おいて終夜放置する。
（１：１）に溶解する。溶媒が完全に蒸発するまで溶液
を７０℃において熱処理する。析出した結晶を室温にお
いて、真空中で乾燥し、次いで室温／８５％相対湿度に
おいて終夜放置する。
【００２３】実施例５（針状結晶） ０．１ｇの無水ＣＤＣＨを５ｍｌのメタノールに溶解す
る。溶媒が完全に蒸発するまで溶液を室温において放置
する。結晶を真空中で、室温において乾燥し、次いで室
温／８５％相対湿度において終夜放置する。
る。溶媒が完全に蒸発するまで溶液を室温において放置
する。結晶を真空中で、室温において乾燥し、次いで室
温／８５％相対湿度において終夜放置する。
【００２４】実施例６（針状結晶） ０．１ｇの無水ＣＤＣＨを５ｍｌの水に溶解する。溶媒
が完全に蒸発するまで溶液を室温において放置する。結
晶を真空中で、室温において乾燥し、次いで室温／８５
％相対湿度において終夜放置する。
が完全に蒸発するまで溶液を室温において放置する。結
晶を真空中で、室温において乾燥し、次いで室温／８５
％相対湿度において終夜放置する。
【００２５】実施例７ ２５．１ｇのＣＤＣＨ一水和物（斜方晶）、３．３ｇの
Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１及び１．７ｇのトウモロコシ
澱粉を高剪断ミキサー中で混合し、次いで１３ｇの水を
用いて粒状化する。荒くこすった（ｒａｓｐｉｎｇ）後
（４ｍｍ）、顆粒を小型−流動床乾燥機（吸気温度８０
℃）において乾燥し、０．８ｍｍのふるい上でふるう。
続く混合を０．１９ｇのＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ及び０．０
１ｇのステアリン酸マグネシウムと共に行う。次いで混
合物を単発式打錠機上で圧縮する（錠剤型式 ５．５ｒ
９、錠剤重量 ６８．５ｍｇ）。
Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１及び１．７ｇのトウモロコシ
澱粉を高剪断ミキサー中で混合し、次いで１３ｇの水を
用いて粒状化する。荒くこすった（ｒａｓｐｉｎｇ）後
（４ｍｍ）、顆粒を小型−流動床乾燥機（吸気温度８０
℃）において乾燥し、０．８ｍｍのふるい上でふるう。
続く混合を０．１９ｇのＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ及び０．０
１ｇのステアリン酸マグネシウムと共に行う。次いで混
合物を単発式打錠機上で圧縮する（錠剤型式 ５．５ｒ
９、錠剤重量 ６８．５ｍｇ）。
【００２６】実施例８ １９６．６ｇの超微粉砕ＣＤＣＨ一水和物（針状結晶）
を高剪断ミキサーにおいて８８ｇのＡｖｉｃｅｌと混合
する（粉末混合物）。３．６ｇのＰＶＰを９７．２ｇの
水に溶解する（粒状化液）。粉末混合物を粒状化液を用
いて粒状化する。荒くこすった後（３ｍｍ）、顆粒を乾
燥機（吸気温度９０℃）中で乾燥し、１ｍｍのふるいの
上でふるう。続く混合を１．８ｇのＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ
及び０．１ｇのステアリン酸マグネシウムと共に行う。
次いで混合物を回転プレス上で圧縮する（錠剤型式
５．５ｒ９、錠剤重量 ８３．４ｍｇ）。
を高剪断ミキサーにおいて８８ｇのＡｖｉｃｅｌと混合
する（粉末混合物）。３．６ｇのＰＶＰを９７．２ｇの
水に溶解する（粒状化液）。粉末混合物を粒状化液を用
いて粒状化する。荒くこすった後（３ｍｍ）、顆粒を乾
燥機（吸気温度９０℃）中で乾燥し、１ｍｍのふるいの
上でふるう。続く混合を１．８ｇのＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ
及び０．１ｇのステアリン酸マグネシウムと共に行う。
次いで混合物を回転プレス上で圧縮する（錠剤型式
５．５ｒ９、錠剤重量 ８３．４ｍｇ）。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【表２】
【００２９】
【表３】
【００３０】
【表４】
【００３１】
【表５】
【００３２】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
である。
【００３３】１．13Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて１６
８．１ｐｐｍに特性ピーク、及びＸ−線回折図において
２θ＝２６．７にバンドを有する式
８．１ｐｐｍに特性ピーク、及びＸ−線回折図において
２θ＝２６．７にバンドを有する式
【００３４】
【化３】
【００３５】のＣＤＣＨの一水和物。
【００３６】２．斜方晶形の上記１項に記載の化合物。
【００３７】３．無水ＣＤＣＨを、化学量論的含有量の
結晶水が吸収され、結晶の転化が完了するまで、少なく
とも完全な混合及び水和に十分な量の水で処理し、かく
して得られる一水和物の結晶を分離し、存在する吸着水
を除去することを特徴とする上記１項に記載のＣＤＣＨ
一水和物の製造法。
結晶水が吸収され、結晶の転化が完了するまで、少なく
とも完全な混合及び水和に十分な量の水で処理し、かく
して得られる一水和物の結晶を分離し、存在する吸着水
を除去することを特徴とする上記１項に記載のＣＤＣＨ
一水和物の製造法。
【００３８】４．水性媒体中の無水ＣＤＣＨの懸濁液
を、結晶の水和及び転化が完了するまで撹拌することを
特徴とする上記３項に記載の方法。
を、結晶の水和及び転化が完了するまで撹拌することを
特徴とする上記３項に記載の方法。
【００３９】５．斜方晶の形態で一水和物を製造するた
めに、針状結晶の形態の無水ＣＤＣＨ又はＣＤＣＨ一水
和物を、化学量論的に十分であるが１０％を限度とする
含水量を有する媒体中に溶解し、次いで溶媒を除去する
ことを特徴とする上記３項に記載の方法。
めに、針状結晶の形態の無水ＣＤＣＨ又はＣＤＣＨ一水
和物を、化学量論的に十分であるが１０％を限度とする
含水量を有する媒体中に溶解し、次いで溶媒を除去する
ことを特徴とする上記３項に記載の方法。
【００４０】６．無水ＣＤＣＨを、結晶が定量的に転化
するまで水分に暴露することを特徴とする上記３項に記
載の方法。
するまで水分に暴露することを特徴とする上記３項に記
載の方法。
【００４１】７．上記１及び２項に記載の化合物を含む
薬剤。
薬剤。
【００４２】８．上記１及び２項に記載の化合物を含む
殺バクテリア性組成物。
殺バクテリア性組成物。
【００４３】９．上記１及び２項に記載の化合物の利
用。
用。
【００４４】１０．薬剤の製造における上記１及び２項
に記載の化合物の利用。
に記載の化合物の利用。
【図１】本発明のＣＤＣＨのＩＲスペクトルチャートで
ある。
ある。
【図２】ＣＤＣＨのＴＧＡサーモグラムである。
【図３】ＣＤＣＨのＤＳＣサーモグラムである。
【図４】ＣＤＣＨのＸ線回折図である。
【図５】ＣＤＣＨの13Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルチャ
ートである。
ートである。
【図６】ＣＤＣＨのラマンスペクトルチャートである。
【図７】ＣＤＣＨのＦＩＲスペクトルチャートである。
【図８】ＣＤＣＨの結晶の顕微鏡写真である。
Claims (8)
- 【請求項１】 13Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて１６
８．１ｐｐｍに特性ピーク、及びＸ−線回折図において
２θ＝２６．７にバンドを有する式 【化１】 のＣＤＣＨの一水和物。 - 【請求項２】 斜方晶形の請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】 無水ＣＤＣＨを、化学量論的含有量の結
晶水が吸収され、結晶の転化が完了するまで、少なくと
も完全な混合及び水和に十分な量の水で処理し、かくし
て得られる一水和物の結晶を分離し、存在する吸着水を
除去することを特徴とする請求項１に記載のＣＤＣＨ一
水和物の製造法。 - 【請求項４】 水性媒体中の無水ＣＤＣＨの懸濁液を、
結晶の水和及び転化が完了するまで撹拌することを特徴
とする請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 斜方晶の形態で一水和物を製造するため
に、針状結晶の形態の無水ＣＤＣＨ又はＣＤＣＨ一水和
物を、化学量論的に十分であるが１０％を限度とする含
水量を有する媒体中に溶解し、次いで溶媒を除去するこ
とを特徴とする請求項３に記載の方法。 - 【請求項６】 無水ＣＤＣＨを、結晶が定量的に転化す
るまで水分に暴露することを特徴とする請求項３に記載
の方法。 - 【請求項７】 請求項１及び２に記載の化合物を含む薬
剤。 - 【請求項８】 請求項１及び２に記載の化合物を含む殺
バクテリア性組成物。
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2002
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