KR100525146B1

KR100525146B1 - Cdch의신규결정성변형체,그의제조방법및이변형체를함유하는 항균 조성물

Info

Publication number: KR100525146B1
Application number: KR1019960064345A
Authority: KR
Inventors: 알폰스 그루넨베르크; 패트릭 보쉐
Original assignee: 바이엘 헬스케어 아게
Priority date: 1995-12-12
Filing date: 1996-12-11
Publication date: 2006-01-27
Also published as: ID22625A; YU49485B; EE03474B1; RU2162468C2; SI0780390T1; NO965298D0; ATE221531T1; KR970042550A; CN1160052A; DK0780390T3; HU9603428D0; SV1996000109A; HUP9603428A2; HRP960558A2; IL119795A; US5849752A; SK159196A3; PL184885B1; PL317415A1; EE9600201A

Abstract

본 발명은 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 히드로클로라이드 (CDCH)의 신규 일수화물, 그의 제조 방법 및 활성 화합물로서 일수화물을 함유하는 제약 제제에 관한 것이다.

Description

CDCH의 신규 결정성 변형체, 그의 제조 방법 및 이 변형체를 함유하는 항균 조성물 {New crystal modification of CDCH, a process for its preparation and antibacterial compositions comprising this modification}

본 발명은 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 히드로클로라이드 (CDCH)의 신규 일수화물, 그의 제조 방법 및 활성 화합물로 이 일수화물을 함유하는 제약 제제에 관한 것이다.

CDCH는 넓은 범위의 항균 작용을 가지는, 인간 및 동물에 대한 화학 치료제이다. 또한 활성 화합물은 물질의 보존제로서 사용될 수 있다. CDCH는 낮은 독성을 보이고, 특히 엔테로박테리아시아 (Enterobacteriacea)에 대해 특히 효과적이고, 특히 항생제 내성 균주 (S. aureus, Ps. aeruginosa, Enterococus faecails 및 E. coli)에게 효과적이다. CDCH 및 베타인(betaine)으로서 그의 제조 방법은 유럽 특허 공개 제550903호 및 제591808호에 기재되어 있다.

CDCH의 무수물형은 현재까지 알려진 유일한 결정성 변형체이다. 그러나, 이 결정성 변형체는 다양한 약제 형태의 제조에 있어서 전적으로 만족스럽지는 못하다. CDCH는 흡습성이어서, 유해한 저장 조건하에서 그리고 활성 성분을 약제 형태로 제약학적으로 가공하는 동안에 물을 흡수한다. 이것은 제제의 용량 정확도 및 품질을 손상시킨다. CDCH가 수성 현탁액으로 또는 주위 습도에서 저장될 때, 무수물형의 결정 구조의 연속적 변환은 CDCH의 물리적 불안정성의 원인이 된다. 따라서, CDCH를 함유하는 약제 형태를 제조하기 위해서는 가능하면 안정한 결정형을 사용하는 것이 매우 중요하다.

이제, 본 발명자들은 CDCH를 공지된 무수형과 비교하여 특히 고습도에서 저장하는 동안의 안정성이 증진되고, 안정한 제약 조성물의 제조에 특히 적합한 신규 함수 결정성 변형체로 전환시킬 수 있다는 것을 발견하였다.

수성 매질로부터 일수화물을 제조 동안에는, 활성 화합물이 침상(needle)으로 결정화되어 심하게 엉클어진다. 놀랍게도, 결정 벽 (crystal habit)은 특정 결정화 조건에서 조절된 방식으로 변화될 수 있다. 이와 같이 하여 형성된 사방결정형(prism)은 본 발명의 바람직한 실시 태양인데, 그 이유는 그들이 엉키지 않고, 침상의 일수화물보다 상당히 보다 자유롭게 유동하기 때문이다. 이것은 약제 형태 제조에 있어서 상당한 장점이 된다. 비흡습성의 자유 유동성 활성 화합물을 사용함으로써, 만족스러운 용량 정확도가 약제 제조시에 달성되며, 이는 안전성을 증가시켜 환자에 대한 위험을 최소화한다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 CDCH 일수화물 및 그의 제조 방법에 관한 것으로, 이 제조 방법은 결정성 CDCH를 화학양론적 양의 결정화수가 흡수되고 결정으로의 변환이 종결될 때까지 80 ℃ 미만의 온도에서 완전히 혼합하여 일수화물을 형성하기에 충분한 양의 물로 처리한 후에, 이와 같이 하여 얻어진 결정을 분리하고, 일정량의 일수화물까지 건조시켜 남아있는 흡수된 물을 제거하는 것으로 이루어진 것이 특징이다. 무수물형의 형성을 막기 위하여, 건조시 습도는 상대 습도가 30 % 이상이어야 한다. 일수화물은 10 % 이상의 물을 함유하는 매질로부터 침상으로 결정화된다.

사방결정형으로 결정화되는 바람직한 일수화물형은, 에탄올/물 혼합물, 특히 바람직하게는 물이 최대 10 %인 에탄올/물 혼합물에 무수 결정성 CDCH를 현탁하고, 첨가된 물과 고체 물질을 필요한 양의 결정수가 흡수되고 결정 변환이 종결될 때까지 예를 들면 현탁액을 교반하거나, 또는 반응 용기를 진탕, 와동 (swirling), 회전하여 완전히 혼합함으로써 얻을 수 있다. 에탄올/물 혼합물 중의 물 함량이 최대 10 %일 경우, 일수화물은 사방결정형으로 결정화된다.

물의 양이 화학양론적 일수화물의 형성, 및 사용된 CDCH와 물과의 완전한 혼합에 충분하다면, 침상 일수화물 형성을 위해 임의의 필요한 양의 물이 사용될 수 있는데, 그 이유는 결정 변환이 일어나는 결정수 흡수가 일수화물의 형성으로 종결되고, 더 이상 추가의 수화물이 형성되지 않기 때문이다. 물의 함량은 완전한 혼합이 이루어져도, 용해도의 손실이 발생하지 않거나 아주 적도록 유리하게 제한된다. 일수화물의 제조는 실온에서 바람직하게 수행되지만, 또한 예를 들어 30 내지 60 ℃의 승온에서, 또는 예를 들어 5 내지 20 ℃의 저온에서 수행될 수도 있다. 또한, 무수물형으로부터 일수화물의 제조는 상대 습도 30 % 이상에서 성공적으로 일어날 수 있다. 그러나, 이 공정은 사방결정형으로 결정화하는 바람직한 일수화물의 제조에는 적합하지 못하다.

일수화물의 결정은 통상적인 방법, 예를 들어 여과, 기울여 따르기, 원심 분리 등으로 과량의 용매로부터 분리된다. 분리된 일수화물 결정은 실온 또는 50 ℃까지 승온에서 상대 습도 30 % 이상의 습도에서 유리하게 건조된다.

본 발명의 CDCH 일수화물은 OH 진동수 (3600-3100 cm^-1)범위에서 결정수의 특징적인 흡수띠(무수 결정성 변형체의 경우에는 존재하지 않음)를 나타내는 IR 스펙트럼 (도 1)를 갖는다. 또한, 그것은 다른 진동수 범위에서도 무수 CDCH와는 달라서, 두 변형체의 결정 격자에서 분자 배열이 완전히 다르다는 결론을 내릴 수 있다.

물 함량의 측정으로 CDCH의 화학양론적 일수화물의 존재를 확인한다. 여 러 일수화물 시료에서 측정한 열중량 측정에서의 중량 손실은 물 1몰이다 (3.9 %, 도 2). 대기압하의 DSC (시차 주사 열량 분석)에 의하여 기록된 일수화물의 써모그램 (thermogram) (도 3)은 열중량 측정과 동일하게 넓은 흡열 피크에 의하여 물의 방출을 보여주는데, 이는 분석된 일수화물 결정 격자의 재배열, CDCH 및 물의 해리, 및 유리된 결정수의 증발 엔탈피를 나타낸다. 무수물형 및 일수화물의 X선 회절도, ¹³C-NMR, 라만 및 FIR 스펙트럼은 차이를 보인다 (도 4 내지 7, 표 2 내지 5). 따라서, 예를 들어 ¹³C-NMR 스펙트럼은 168.1 ppm에서 특성 피크를, X선 회절도는 2 Θ= 26.7에서 라인을 갖는다.

DSC 및 TGA 써모그램은 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer)의 열분석기 (DSC 7 및 TGA 7)를 사용하여 얻었다. X선 회절도는 스토우 (Stoe) 투사 회절 측정기로 기록되었다. IR, FIR 및 라만 스펙트럼은 브루커 (Bruker)의 포우리어 (Fourier)-IR 분광측정기 IFS 66 (IR), IFS 66v (FIR) 및 IFS 88 (라만)으로 기록되었다. ¹³C-고체-NMR 스펙트럼은 브루커 MSL 300으로 기록되었다. 현미경 사진은 라이츠 (Leitz)의 라보럭스 (Laborlux) S 현미경으로 찍었다.

저장 동안, 본 발명의 CDCH 일수화물은 무수 결정성 변형체에 비해 더 우수한 물리적 안정성을 보이고, 따라서 다양한 약제 형태의 제조에 보다 적합하다. 또한, 사방결정형으로 결정화하는 바람직한 일수화물은 CDCH에 우수한 세류(trickling) 및 유동성을 부여하고 제제 제제의 제조에 크게 유익하다 (도 8). 따라서, 본 발명은 예를 들어 현탁액제, 에멀젼제, 정제, 코팅된 정제, 코팅된 정제 코어, 좌제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 등과 같은 본 발명의 CDCH 일수화물을 함유하는 액상 및 고상 제약 제제에 관한 것이다. 경구 투여용 수성 현탁액제 및 정제는 바람직하게는 본 발명의 일수화물, 특히 바람직하게는 사방결정형의 일수화물을 함유한다.

CDCH는 유일한 활성 화합물로서 제약 제제 중에 존재할 수 있거나, 또는 다른 항균성 활성 물질과 혼합될 수도 있다.

제약 제제는 본 발명의 CDCH 일수화물을 단독으로 또는 여러 다른 활성 화합물과 혼합하여 함유할 수 있거나, 또는 정제 결합제, 충전제, 보존제, 정제 붕해제, 유동 조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 향료 등과 같은 제약업계에서 통상 사용되는 보조제 또는 첨가제와 함께 제제화되어 경구, 비경구 또는 직장 투여용 제형을 제공한다.

제약 제제는 제약학적 보조제와 함께 또는 그 중에 활성 화합물을 예를 들어, 혼합, 교반, 현탁, 분산, 유화시키고, 성분을 경구, 비경구 또는 직장 투여용으로 적합한 제형으로 가공함으로써 공지 방법으로 제조한다.

결정성 CDCH (침상, 사방결정형)의 제조

실시예 1 (사방결정형)

무수 CDCH 1 g을 무수 에탄올 150 ml에 용해시키고, 용액을 여과하였다. 용매가 완전히 증발할 때까지 용액을 60 ℃에서 열처리하였다. 침전 석출된 결정을 실온/주위 습도에서 건조하였다.

실시예 2 (사방결정형)

무수 CDCH 0.1 g을 에탄올 (10 % 물 함량) 10 ml에 용해시켰다. 용매가 완전히 증발할 때까지 용액을 60 ℃에서 열처리하였다. 침전 석출된 결정을 실온/주위 습도에서 건조하였다.

실시예 3 (사방결정형)

무수 CDCH 4 g을 에탄올 (96 %) 300 ml에 용해시켰다. 용매를 120 mbar 하의 60 ℃에서 로터리 증발기로 증류하였다. 결정을 2시간 동안 105 ℃에서 80 mbar 하의 진공 건조 캐비넷에서 건조한 다음, 주위 습도에 노출시켰다.

실시예 4 (침상)

무수 CDCH 0.3 g을 물:에탄올 (1:1) 6 ml에 용해시켰다. 용매가 완전히 증발될 때까지 용액을 70 ℃에서 열처리하였다. 침전 석출된 결정을 실온에서 진공 건조한 다음, 밤새도록 실온/85 % 상대 습도에 방치하였다.

실시예 5 (침상)

무수 CDCH 0.1 g을 메탄올 5 ml에 용해시켰다. 용매가 완전히 증발할 때까지 용액을 실온에 방치하였다. 밤새도록 결정을 실온에서 진공 건조한 다음, 실온/85 % 상대습도에 방치하였다.

실시예 6 (침상)

무수 CDCH 0.1 g을 물 5 ml에 용해시켰다. 용매가 완전히 증발될 때까지 용액을 실온에 방치하였다. 결정을 실온에서 진공 건조한 다음, 밤새도록 실온/85 % 상대습도에 방치하였다.

실시예 7

CDCH 일수화물 (사방결정형) 25.1 g, 아비셀 (Avicel) PH 101 3.3 g, 및 옥수수 전분 1.7 g을 고전단력 혼합기에서 혼합한 다음, 물 13 g으로 과립화하였다. 분쇄 (4 mm)한 후에, 과립을 소형 유동층 건조기 (흡입 공기 온도 80 ℃) 에서 건조 시키고, 0.8 mm 체로 걸렀다. 연속해서 Ac-Di-Sol 0.19 g 및 마그네슘 스테아레이트 0.01 g과 혼합하였다. 그 다음, 혼합물을 단일 펀치 정제 제조기에서 압착하였다 (정제 포맷 5.5 r 9, 정제 중량 68.5 mg).

실시예 8

미세하게 분쇄된 CDCH 일수화물 (침상) 196.6 g을 고전단 혼합기 (분말 혼합기)에서 아비셀 88 g과 혼합하였다. PVP 25 3.6 g을 물 (과립화 액체) 97.2 g에 용해시키고, 분말 혼합물을 과립화 액체로 과립화하였다. 분쇄 (3 mm)한 후, 과립을 건조기 (흡입 공기 온도 90 ℃)에서 건조하고 1 mm 체로 걸렀다. 연속해서 Ac-Di-Sol 1.8 g 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 g과 혼합하였다. 그 다음, 혼합물을 로터리 압착기로 압착시켰다 (정제 포맷 5.5 r 9, 정제 중량 83.4 mg).

IR 분광 측정

무수물형 [cm^-1]	수화물형 [cm^-1]
722	722
804	804
834	835
938	875
957	938
994	994
1048	1045
1186	1082
1319	1163
1354	1184
1372	1319
1453	1352
1513	1372
1622	1394
1709	1432
2427	1456
2524	1517
2700	1624
2929	1709
3469	2427
3527	2456
	2524
	2634
	2925
	2698
	2745
	2893
	2925
	3472
	3530

X선 회절 측정

무수물형 [2 Θ]	수화물형 [2 Θ]
5,8	5,8
8,6	8,5
10,3	10,1
11,6	11,6
13,6	13,4
14,5	14,5
15,0	14,8
15,8	15,6
17,3	17,0
17,5	17,2
18,3	17,4
18,9	17,5
19,3	17,9
19,6	18,6
20,6	19,1
21,5	19,6
22,5	20,4
22,8	21,1
23,0	21,8
23,8	22,7
24,2	23,0
24,7	23,6
25,0	24,1
26,3	24,5
27,0	26,5
27,4	26,7
27,8	27,0
28,2	27,3
29,4	27,5
29,7	27,8
30,0	28,5
30,3	28,9
31,3	29,2
31,8	29,7
34,5	31,4
35,3	31,9
37,1	32,3
	32,6
	34,2
	35,1
	35,5
	36,8
	37,5

¹³C 고체상태 NMR 분광 측정

무수물형 [ppm]	수화물형 [ppm]
8,5	7,7
12,3	8,3
14,1	9,0
18,2	10,8
20,0	12,1
22,8	18,2
35,2	19,8
39,7	22,9
46,5	34,9
49,5	40,2
52,3	47,0
55,9	49,5
59,2	50,1
62,6	52,6
65,8	55,9
105,4	56,8
108,1	59,4
116,9	64,1
117,5	66,8
134,7	105,0
136,0	107,1
137,3	116,3
140,1	117,4
142,6	135,2
150,1	136,1
152,6	137,4
165,3	140,8
166,0	143,5
175,5	149,3
	150,9
	168,1
	175,5

라만 분광 측정

무수물형 [cm^-1]	수화물형 [cm^-1]
110	109
147	148
243	243
278	278
388	309
425	425
496	496
543	543
723	724
833	833
964	962
1031	1031
1191	1191
1267	1305
1305	1321
1320	1352
1354	1376
1376	1433
1433	1490
1491	1554
2891	1619
2922	1711
2957	2835
2991	2888
3020	2923
3054	2942
3069	2958
3082	2977
3088	2990
3110	3019
	3056
	3069
	3089
	3106

FIR 분광 측정

무수물형 [cm^-1]	수화물형 [cm-¹]
137	95
165	111
187	139
219	145
230	163
248	185
279	220
289	230
311	277
342	313
370	340
386	369
396	388
412	399
423	412
436	423
456	436
474	459
494	476
	494

본 발명의 사방결정형 CDCH 일수화물은 제조 동안에 엉키지 않고, 침상의 일수화물보다 상당히 보다 자유롭게 유동하기 때문에 비흡습성의 자유 유동성 활성 화합물을 사용함으로써, 만족스러운 용량 정확도가 약제 제조시에 달성되며, 이는 안전성을 증가시켜 환자에 대한 위험을 최소화하고, 또한 제약업계에서 통상 사용되는 보조제 또는 첨가제와 함께 제제화되어 경구, 비경구 또는 직장 투여용으로 적합한 제형을 제공한다.

도 1은 CDCH 무수형 및 일수화물의 IR 스펙트럼.

도 2는 CDCH 무수형 및 일수화물의 TGA 써모그램 (thermogram).

도 3은 CDCH 무수형 및 일수화물의 DSC 써모그램.

도 4는 CDCH 무수형 및 일수화물의 X선 회절도.

도 5는 CDCH 무수형 및 일수화물의 ¹³C 고체상 NMR 스펙트럼.

도 6은 CDCH 무수형 및 일수화물의 라만 스펙트럼.

도 7은 CDCH 무수형 및 일수화물의 FIR 스펙트럼.

도 8은 CDCH의 현미경 사진.

Claims

¹³C-NMR 스펙트럼에서는 168.1 ppm에서 특성 피크를 가지고 X선 회절도 에서는 2Θ=26.7에서 띠를 가진 하기 화학식 1의 CDCH 일수화물.

<화학식 1>

제1항에 있어서, 사방결정형(prismatic crystal)인 화합물.

무수 CDCH를 화학양론적 양의 결정화수가 흡수되고 결정의 변환이 종결될 때까지 완전히 혼합 및 수화하기에 충분한 양 이상의 물로 처리한 후에, 이와 같이 하여 얻어진 일수화물의 결정을 분리하고, 남아있는 흡수된 물을 제거하는 것이 특징인 제1항에 따른 CDCH 일수화물의 제조 방법.

제3항에 있어서, 수성 매질 중의 무수 CDCH의 현탁액을 수화 및 결정 변환이 종결될 때까지 교반하는 것이 특징인 방법.

제3항에 있어서, 사방결정형 일수화물을 제조하기 위해서는, 화학양론적으로 충분하되 10 % 이하의 물 함량을 가진 매질 중에 침상 무수 CDCH 또는 CDCH 일수화물을 용해시킨 다음, 용매를 제거하는 것이 특징인 방법.

제3항에 있어서, 무수 CDCH가 결정이 정량적으로 변환될 때까지 습기에 노출시키는 것이 특징인 방법.

제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 함유하는 항균 조성물.