CZ288657B6

CZ288657B6 - Nová krystalová modifikace hydrochloridu 1-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, způsob její výroby a použití pro výrobu léčiv

Info

Publication number: CZ288657B6
Application number: CZ19963646A
Authority: CZ
Inventors: Alfons Dr. Grunenberg; Patrick Dr. Bosché
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1995-12-12
Filing date: 1996-12-11
Publication date: 2001-08-15
Also published as: HU226521B1; CA2192418A1; YU65096A; UA35638C2; KR970042550A; PL317415A1; BG101043A; HRP960558A2; JPH09169757A; CA2192418C; HUP9603428A3; SV1996000109A; CZ364696A3; SK159196A3; TW411340B; TR199600970A2; SI0780390T1; IN185805B; IL119795A0; EP0780390B1

Abstract

eÜen se t²k nov ho monohydr tu hydrochloridu 1-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylov kyseliny, zp sobu jeho v²roby a farmaceutick²ch prost°edk tuto l tku obsahuj c ch jako · innou l tku.\

Description

Nová krystalová modifikace hydrochloridu l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-€hinolinkarboxylové kyseliny, způsob její výroby a použití pro výrobu léčiv

Oblast techniky

Vynález se týká nového monohydrátu hydrochloridu l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-8-methoxy-4—oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny (v následujícím označovaného jeho CDCH), způsobu jeho výroby a farmaceutických prostředků tuto látku obsahujících jako účinnou látku.

Dosavadní stav techniky

Hydrochlorid l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro8-methoxy-A-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny (CDCH) je chemoterapeutikum pro lidi a zvířata s širokým spektrem antibakteriálního účinku. Účinná látka se může použít také při ochraně materiálů. CDCH vykazuje nepatrnou toxicitu a je obzvláště efektivní proti 20 Enterobacteriacea a zcela obzvláště proti kmenům, resistentním na antibiotika: S. aureus, Ps.

auruginosa, Enterococcus faecalis a E. coli. CDCH a jeho výroba jako betainu je popsán v EPA-550 903 a EP-A-591 808.

Bezvodá forma CDCH je jediná krystalová modifikace, která je dosud známá. Tato krystalová 25 modifikace však nemusí být při výrobě různých lékových forem beze zbytku uspokojivá. CDCH je hygroskopický a pojímá při nevhodných podmínkách skladování a při galenickém zpracování účinné látky na lékové formy vodu. Toto ovlivňuje přednost dávkování a kvalitu preparátů. Příčinou fyzikální nestability CDCH jsou následné změny v krystalické struktuře bezvodé formy v případě, že je CDCH skladován ve vodných suspensích nebo za vlhkosti okolí. Je proto 30 obzvláště důležité používat pokud možno stabilní kiystalickou formu pro výrobu lékových forem, obsahujících CDCH.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že se CDCH může převést na nové, vodu obsahující krystalickou formu, která se vyznačuje ve srovnání se známou, bezvodou formou, zvýšenou stabilitou, obzvláště při skladování za vysoké vlhkosti a která je velmi dobře vhodná pro výrobu oddolných farmaceutických preparátů.

Při výrobě monohydrátu z vodných médií krystalizuje účinná látka ve formě jehliček, které silně filcovatí. Překvapivě je možno za určitých podmínek krystalizace krystalovou formu cíleně změnit. Takto vzniklá prizmata představují výhodnou formu provedení předloženého vynálezu, neboť tato nefilcovatí a mají výrazně větší schopnost tečení než monohydrát ve formě jehliček. 45 Toto jsou podstatné výhody při výrobě lékových forem. Použitím nehygroskopické sypké účinné látky se dosáhne uspokojivé přesnosti dávkování při výrobě léčiv, zvýší se bezpečnost a tím se minimalisuje risiko pro pacienty.

-1 CZ 288657 B6

Předmětem předloženého vynálezu je tedy nový monohydrát hydrochloridu l-cyklopropyl-7([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny vzorce I

xHQ xHjO

0), jakož i způsob jeho výroby, jehož podstata spočívá v tom, že se bezvodý, krystalický CDCH zpracuje s vodou v množství, které je dostatečné k dobrému promíchání a tvorbě monohydrátu, při teplotě do 80 °C až do pojmutí stechiometrického obsahu krystalové vody a úplné přeměny krystalů, takto získané krystaly se oddělí a pro odstranění přítomné absorbované vody se suší až do konstantní hmotnosti monohydrátu. Pro vyloučení tvorby bezvodé formy by neměla být vlhkost při sušení nižší než 30 % relativní vlhkosti. Monohydrát krystalizuje z vodu obsahujících médií s podílem vody více než 10 % ve formě jehliček.

Výhodná, prizmaticky krystalizující forma monohydrátu se může získat tak, že se suspenduje bezvodý, krystalický CDCH ve směsi ethylalkoholu a vody, výhodně ve směsi ethylalkoholu a vody s maximálně 10 % vody, přičemž se až do pojmutí potřebného obsahu vody a do úplné přeměny krystalů zajišťuje dobré promísení podílů pevné látky s dodaným množstvím vody, například mícháním suspense nebo třepáním, kmitáním nebo rotováním reakční nádoby a podobně. Když činí obsah vody ve směsi ethylalkoholu a vody maximálně 10 %, krystalizuje monohydrát ve formě prizmat.

Za podmínky, že množství vody je dostatečné pro tvorbu stechiometrického monohydrátu a pro dobré promísení použitého množství vody, neboť příjem krystalové vody je ukončen při tvorbě monohydrátu, probíhající za přeměny krystalů a kromě toho se nezískají žádné další hydráty. Účelně se množství vody omezí tak, aby se sice dosáhlo dobrého promísení, ale aby nedocházelo k žádným, nebo pouze nepatrným ztrátám rozpustností. Výroba monohydrátu se výhodně provádí při teplotě místnosti, může však probíhat také při zvýšené teplotě, například v rozmezí 30 °C až 60 °C, nebo při snížené teplotě, například v rozmezí 5 °C až 20 °C. Výroba monohydrátu se daří z bezvodé formy také při vlhkosti větší než 30 % relativní vlhkosti. Tento způsob je však nevhodný pro výrobu výhodného, prizmaticky krystalizujícího monohydrátu.

Oddělení krystalů monohydrátu od přebytečného rozpouštědla se provádí obvyklými metodami, například filtrací, dekantací, odstředěním a podobně. Výhodně se oddělené krystaly monohydrátu suší při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě až 50 °C při vlhkosti alespoň 30 % relativní vlhkosti.

Monohydrát CDCH podle předloženého vynálezu má charakteristické IR-spektrum (obr. 1), které ukazuje charakteristické absorpční pásy krystalové vody v oblasti OH-valenčních kmitů (3600 - 3100 cm'¹), které u bezvodé krystalové modifikace chybí. Liší se také v jiných frekvenčních oblastech od bezvodého CDCH, takže je možno usuzovat na zcela rozdílné uspořádání molekuly v krystalových mřížkách obou modifikací.

-2CZ 288657 B6

Stanovení obsahu vody potvrzuje existenci stechiometrického monohydrátu CDCH. V mnoha vzorcích monohydrátu stanovená termogravimetrická ztráta hmotnosti činí 1 mol vody (3,9 %, obr. 2). Termogram monohydrátu (obr. 3), zjištěný pomocí DSC (Differential Scanning Calorimetry) za atmosférického tlaku ukazuje v ouladu s termogravimetrickými měřeními odebrání vody širokým endotermním peakem, který dokazuje přestavbu krystalové mřížky zkoumaného monohydrátu, disociaci CDCH a vody a odpařovací enthalpii uvolněné krystalové vody. Roentgenové diffraktogramy, ^I3C-NMR-spektra, Ramanova spektra a FIR-spektra bezvodé formy a formy monohydrátu vykazují charakteristické rozdíly (obr. 4-7, tab. 2-5). Tak má například ¹³C-NMR-spektrum charakteristický peak při 168,1 ppm a roentgenový diffraktogram linii při 2Θ = 26,7.

DSC-termogramy a TGA-termogramy byly získány za použití termoanalytických přístrojů (DSC 7 aTGA 7) firmy Perkin-Elmer. Roentgenové diffraktogramy byly registrovány pomocí Stoe Transmissiondiffraktometru. IR-spektra, FIR-spektra a Ramanova spektra byla získána pomocí Fourier-IR spektrometrů IFS 66 (IR), IFS 66v (FIR) a IFS 88 (Raman) firmy Brukem. ¹³CNMR-spektra pevné látky byla registrována pomocí přístroje Bruker MSL 300. Mikroskopická pozorování byla prováděna pomocí mikroskopu Laborlux S firmy Leitz.

Monohydrát CDCH podle předloženého vynálezu vykazuje při skladování ve srovnání s bezvodou krystalovou modifikací vyšší fyzikální stabilitu a je tedy lépe vhodný pro výrobu různých lékových forem. Výhodný, ve formě prizmat krystalizující monohydrát propůjčuje CDCH kromě toho výbornou sypkost a tekutost, což je při výrobě farmaceutických přípravků obzvláště výhodné (obr. 8). Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy také kapalné a pevné farmaceutické prostředky, které obsahují monohydrát CDCH podle předloženého vynálezu, jako jsou například suspense, emulse, tablety, dražé, zrnitá dražé, čípky, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle a podobně. Výhodně obsahují vodné suspense a tablety pro orální aplikaci monohydrát podle předloženého vynálezu, obzvláště výhodně v prizmatické krystalové formě.

CDCH se může v těchto farmaceutických prostředcích vyskytovat jako jediná účinná látka, nebo se kombinuje s jinými antibakteriálně účinnými substancemi.

Farmaceutické prostředky mohou sestávat z monohydrátu CDCH podle předloženého vynálezu samotného nebo kombinovaného s jednou nebo několika jinými účinnými látkami nebo jsou formulované se v galenice obvykle používanými pomocnými látkami a přísadami, jako jsou pojivá pro tablety, plnidla, konservační prostředky, bubřidla pro tablety, regulátory tekutosti, změkčovadla, smáčedla, dispergační činidla, emulgátory, rozpouštědla, chuťové látky a podobně pro aplikační formy pro orální, parenterální nebo rektální aplikaci.

Výroba farmaceutických prostředků se provádí o sobě známým způsobem, například míšením, rozmícháním, suspendováním, dispergováním, emulgováním a podobným zpracováním účinné látky s, popřípadě do farmaceutických pomocných látek a zpracováním na farmaceuticky vhodné formy pro podávání pro orální, parenterální nebo rektální aplikaci.

Příklady provedení vynálezu

Výroba krystalického CDCH (jehličky, prizmata)

Příklad 1 (prizmata) g bezvodého CDCH se rozpustí ve 150 ml absolutního ethylakoholu a roztok se přefiltruje. Filtrát se při teplotě 60 °C zahřívá až do úplného odpaření rozpouštědla. Vypadlé kiystaly se při teplotě místnosti a za vlhkosti okolí usuší.

-3CZ 288657 B6

Příklad 2 (prizmata)

0,1 g bezvodého CDCH se rozpustí v 10 ml ethylakoholu (podíl vody 10 %). Roztok se zahřívá na teplotu 60 °C až do úplného odpaření rozpouštědla. Vypadlé krystaly se při teplotě místnosti a za vlhkosti okolí usuší.

Příklad 3 (prizmata) g bezvodého CDCH se rozpustí ve 300 ml ethylalkoholu (96%). Rozpouštědlo se potom oddestiluje na rotační odparce při teplotě 60 °C a tlaku 12 kPa. Získané krystaly se potom suší ve vakuové sušárně po dobu 2 hodin při teplotě 105 °C a za tlaku 8 kPa, načež se vystaví okolí vlhkosti.

Příklad 4 (jehličky)

0,3 g bezvodého CDCH se rozpustí v 6 ml směsi ethylalkoholu a vody (1 : 1) a získaný roztok se zahřívá na teplotu 70 °C až do úplného odpaření rozpouštědla. Vypadlé krystaly se při teplotě místnosti ve vakuu usuší a potom se nechají stát při teplotě místnosti a 85% relativní vlhkosti přes noc.

Příklad 5 (jehličky)

0,1 g bezvodého CDCH se rozpustí v 5 ml methylakoholu a získaný roztok se nechá stát při teplotě místnosti až do úplného odpaření rozpouštědla. Získané krystaly se při teplotě místnosti ve vakuu usuší a potom se nechají stát při teplotě místnosti a 85% relativní vlhkosti přes noc.

Příklad 6 (jehličky)

0,1 g bezvodého CDCH se rozpustí v 5 ml vody a roztok se nechá stát při teplotě místnosti až do úplného odpaření rozpouštědla. Krystaly se potom při teplotě místnosti ve vakuu usuší, načež se nechají stát přes noc při teplotě místnosti při 85% relativní vlhkosti.

Příklad 7

25,1 g CDCH-monohydrátu (prizmata), 3,3 g Avicelu PH 101 a 1,7 g kukuřičného škrobu se promísí v mísícím granulátu a potom se tato směs granuluje za přídavku 13 g vody. Po vytřídění (4 mm) se granulát usuší v sušičce s vířivým ložem (teplota přiváděného vzduchu 80 °C) a prošije se přes 0,8 mm síto. Následující míšení se provádí s 0,19 g Ac-Di-Sol a 0,01 g stearátu hořečnatého, načež se provede slisování na excentrickém lisu (formát tablety 5,5 r 9, hmotnosti tablety 68,5 mg).

Příklad 8

196,6 g mikronisovaného CDCH-monohydrátu (jehličky) se v mísícím granulátoru smísí s 88 g Avicelu (prášková směs). 3,6 g PVP 25 se rozpustí v 97,2 g vody (granulační kapalina) a uvedená prášková směs se granuluje s uvedenou granulační kapalinou. Po vytřídění (3 mm) se granulát usuší v rychlosušámě (teplota přiváděného vzduchu 90 °C) a prošije se přes 1 mm síto.

-4CZ 288657 B6

Následující míšení se provádí s 1,8 g Ac-Di-Sol a 0,1 g stearátu hořečnatého, načež se provede slisování na oběžném lisu (formát tablety 5,5 r 9, hmotnost tablety 83,4 mg).

Tabulka 1: IR-spektroskopie

Bezvodá forma [cm-¹]	Hydrát [cm-']
722	722
804	804
834	835
938	875
957	938
994	994
1048	1045
1186	1082
1319	1163
1354	1184
1372	1319
1453	1352
1513	1372
1622	1394
1709	1432
2427	1456
2524	1517
2700	1624
2929	1709
3469	2427
3527	2456
	2524
	2634
	2925
	2698
	2745
	2893
	2925
	2472
	3530

-5CZ 288657 B6

Tabulka 2: Roentgenová diffraktometrie

Bezvodá forma [2 Theta]	Hydrát [2 Theta]
5,8	5,8
8,6	8,5
10,3	10,1
11,6	11,6
13,6	13,4
14,5	14,5
15,0	14,8
15,8	15,6
17,3	17,0
17,5	17,2
18,3	17,4
18,9	17,5
19,3	17,9
19,6	18,6
20,6	18,6
21,5	19,6
22,5	20,4
22,8	21,1
23,0	21,8
23,8	22,7
24,2	23,0
24,7	23,6
25,0	24,1
26,3	24,5
27,0	26,5
27,4	26,7
28,2	27,3
29,4	27,5
29,7	27,8
30,0	28,5
30,3	28,9
31,3	29,2
31,8	29,7
34,5	31,4
35,3	31,9
37,1	32,3
	32,6
	34,2
	35,1
	35,5
	36,8
	37,5

-6CZ 288657 B6

Tabulka 3: ⁿC-NMR-spektroskopie pevné látky:

Bezvodá forma [PPm]	Hydrát [ppm]
8,5	7,7
12,3	8,3
14,1	9,0
18,2	10,8
20,0	12,1
22,8	18,2
35,2	19,8
39,7	22,9
46,5	34,9
49,5	40,2
52,3	47,0
55,9	49,5
59,2	50,1
62,6	52,6
65,8	55,9
105,4	56,8
108,1	59,4
116,9	64,1
117,5	66,8
134,7	105,0
136,0	107,1
137,3	116,3
140,1	117,4
142,6	135,2
150,1	136,1
152,6	137,4
165,3	140,8
166,0	143,5
175,5	149,3
	150,9
	168,1
	175,5

-7CZ 288657 B6

Tabulka 4: Ramanova spektroskopie

Bezvodá forma [cm'¹]	Hydrát [cm’¹]
110	109
147	148
243	243
278	278
388	309
425	425
496	496
543	543
723	724
833	833
964	962
1031	1031
1191	1191
1267	1305
1305	1321
1320	1352
1354	1376
1376	1433
1433	1490
1491	1554
2891	1619
2922	1711
2957	2835
2991	2888
3020	2923
3054	2942
3069	2958
2082	2977
3088	2990
3110	3019
	3056
	3069
	3089
	3106

-8CZ 288657 B6

Tabulka 5: FIR-spektroskopie

Bezvodá forma [cm-¹]	Hydrát [cm¹]
137	95
165	111
187	139
219	145
230	163
248	185
279	220
289	230
311	277
342	313
370	340
386	369
396	388
412	399
423	412
436	423
456	436
474	459
494	476
	494

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Monohydrát hydrochloridu l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6fluor-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny vzorce I χΗα χΗ,Ο (I), který má ve ¹³C-NMR-spektru charakteristický peak při 168,1 ppm a v roentgenovém difraktogramu pás při 2Θ = 26,7.

2. Monohydrát podle nároku 1 v prismatické krystalové formě.

3. Způsob výroby, monohydrátu hydrochloridu l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo- [4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny

-9CZ 288657 B6 vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se bezvodý, krystalický hydrochlorid l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-I,4-dihydro-8-methoxy-4oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny zpracuje s vodou nebo vodu obsahujícím médiem až do pojmutí ekvimolámího, pro monohydrát potřebného množství krystalové vody a do úplné přeměny krystalů, takto získané krystaly monohydrátu se oddělí a přítomná adsorbovaná voda se odstraní.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se suspense bezvodého hydrochloridu l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-6-fluor-l,4-dihydro8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve vodném mediu míchá až do úplné hydratace a přeměny krystalů.

5. Způsob podle nároku 3, vyzn ač u j í c í se t í m, že se pro výrobu monohydrátu ve formě prismat bezvodý hydrochlorid l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8yl)-6-fluor-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny nebo jeho monohydrát ve formě jehliček rozpustí v mediu, obsahujícím pro tvorbu monohydrátu alespoň ekvimolámí množství vody, ale maximálně 10 % vody a potom se rozpouštědlo odstraní.

6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se kvantitativní přeměna krystalů provede působením vzdušné vlhkosti na bezvodý hydrochlorid l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny

7. Použití sloučenin podle nároků 1 a 2 pro výrobu léčiv.