PL184885B1

PL184885B1 - Monohydrat┴chlorowodorku┴kwasu┴1-cyklopropylo-7-([SĆS]-2Ć8-diazabicyklo-[4.3.0]-non-8-ylo)-6-fluoro-1Ć4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolinokarboksylowegoĆ┴zwanego┴CDCHĆ┴sposób┴wytwarzania┴monohydratu┴CDCH┴i┴środek┴farmaceutyczny┴zawierający┴monohydrat┴CDCH

Info

Publication number: PL184885B1
Application number: PL96317415A
Authority: PL
Inventors: Grunenberg┴Alfons; Bosché┴Patrick
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1995-12-12
Filing date: 1996-12-10
Publication date: 2003-01-31
Also published as: HU226521B1; TW411340B; YU65096A; BG62258B1; IL119795A0; SV1996000109A; HU9603428D0; UA35638C2; NO306725B1; ID22625A; CN1160052A; CO4480105A1; YU49485B; EP0780390A1; NL300109I1; AU7421696A; SA96170492B1; RO119782B1; MX9606325A; AR005009A1

Abstract

1. Monohydrat chlorowodorku kwasu 1-cy- klopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]-non -8-ylo)- -6- fluoro-1 ,4 -dih y d r o-8-m etoksy-4 o kso-3-chinolinokar- boksylowego, zwanego CDCH, o wzorze podanym na rysunku, znamienny tym, ze w jego widmie 1 3 C-NMR wystepuje charakterystyczny pik przy 168,1 ppm oraz w dyfraktogramie rentgeno- wskim wystepuje pasmo przy 2? = 26,7. W z ó r PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są:

- nowy monohydrat CDCH o wzorze podanym na rysunku,

- sposób jego wytwarzania oraz sposób wytwarzania jego korzystnej słupowej postaci krystalicznej oraz

- środek farmaceutyczny, zwłaszcza środek przeciwbakteryjny zawierający ten nowy monohydrat CDCH, zwłaszcza w jego korzystnej słupowej postaci krystalicznej.

Monohydrat CDCH według wynalazku charakteryzuje się tym, że w jego widmie ¹³C-NMR występuje charakterystyczny pik przy 168,1 ppm oraz w dyfraktogramie rentgenowskim występuje pasmo przy 2θ = 26,7.

Korzystnie, związek ten ma krystaliczną postać słupową.

Sposób wytwarzania monohydratu CDCH według wynalazku polega na tym, że bezwodny CDCH traktuje się wodą w ilości co najmniej wystarczającej do dobrego wymieszania i uwodnienia aż do wchłonięcia stechiometrycznej zawartości wody krystalizacyjnej i całkowitej przemiany kryształów oraz tak otrzymane kryształy monohydratu oddziela się i usuwa z nich zaadsorbowaną wodę.

Korzystnie zawiesinę bezwodnego CDCH w środowisku wodnym miesza się aż do całkowitego uwodnienia i przemiany kryształów.

Również korzystnie bezwodny CDCH wystawia się na działanie wilgoci dopóty, dopóki nie nastąpi ilościowa przemiana kryształów.

Sposób wytwarzania monohydratu CDCH w krystalicznej postaci słupowej, polega na tym, że bezwodny CDCH lub monohydrat CDCH w postaci igieł rozpuszcza się w środowisku zawierającym rozpuszczalnik oraz wodę w ilości dostatecznej stechiometrycznie, lecz ograniczonej do 10% i następnie usuwa się rozpuszczalnik.

W praktyce, korzystny sposób wytwarzania CDCH polega na tym, że bezwodny, krystaliczny CDCH traktuje się w temperaturze niższej od 80°C wodą w ilości wystarczającej do

184 885 dobrego wymieszania i utworzenia monohydratu aż do wchłonięcia stechiometrycznej zawartości wody krystalizacyjnej i całkowitej przemiany kryształów, tak otrzymane kryształy oddziela się i suszy monohydrat do stałego ciężaru w celu usunięcia z niego zaadsorbowanej wody. Aby uniknąć utworzenia postaci bezwodnej, wilgotność podczas suszenia nie powinna być mniejsza niż 30% wilgotności względnej. Monohydrat krystalizuje ze środowisk zawierających wodę w ilości większej niż 10% w postaci igieł.

Korzystną, krystalizującą w postaci słupów postać monohydratu można otrzymać w taki sposób, że sporządza się zawiesinę bezwodnego, krystalicznego CDCH w mieszaninie etanol/woda, najkorzystniej w mieszaninie etanol/woda zawierającej nie więcej niż 10% wody, przy czym aż do wchłonięcia wymaganej ilości wody krystalizacyjnej i całkowitej przemiany kryształów zapewnia się dobre wymieszanie fazy stałej z dodaną ilością wody, na przykład na drodze mieszania zawiesiny bądź też w wyniku wstrząsania, nadawania ruchu wahadłowego, obracania i temu podobne naczynia reakcyjnego. Jeżeli maksymalna zawartość wody w mieszaninie etanol/woda nie przekracza 10%, to monohydrat krystalizuje w postaci słupów.

W warunkach, w których ilość wody jest wystarczająca do utworzenia stechiometrycznego monohydratu i do dobrego wymieszania użytej ilości CDCH z wodą, można w celu powstania monohydratu w postaci igieł zastosować dowolnie dużą ilość wody, ponieważ pochłanianie wody krystalizacyjnej ulega zakończeniu wraz z przebiegającym w toku przemiany kryształów procesem utworzenia monohydratu i z tego powodu nie otrzymuje się już hydratów o wyższym stopniu uwodornienia. Celowe jest takie ograniczenie ilości wody, aby miało wprawdzie jeszcze miejsce dobre wymieszanie, ale zostały całkowicie lub w znacznej mierze ograniczone straty spowodowane rozpuszczalnością. Wytwarzanie monohydratu przebiega korzystnie w temperaturze pokojowej, ale można ten proces prowadzić również w temperaturze podwyższonej , naprzyklad 30°C - 00°C, albo obniżonej , na przykład 5°C - 00^oC. Wytwarzanie monohydratu z postaci bezwodnej udaje się też zrealizować w warunkach wilgotności przekraczającej 30% wilgotności względnej. Sposób ten nie nadaje się jednak do wytwarzania korzystnego monohydratu o kryształach słupowych.

Oddzielenie kryształów monohydratu od nadmiaru rozpuszczalnika odbywa się typowymi metodami, na przykład na drodze filtrowania, deknotowaoia, odwirowania i temu podobne. Korzystne jest suszenie oddzielonych kryształów monohydratu w temperaturze pokojowej albo w temperaturze podwyższonej do 50°C w warunkach wilgotności wynoszącej co najmniej 30% wilgotności względnej.

Monohydrat CDCH według wynalazku daje charakterystyczne widmo IR (Fig. 1, tabela 1); występują w nim charakterystyczne dla wody kpzstaaiznczjoej pasma absorpcji w obszarze drgań walencyjnych grup Oh (3600-3100 cm'¹), których brak w widmie bezwodnych kryształów CDCH. Różnice w porównaniu z bezwodną modyfikacją CDCH występują również w innym zakresie częstotliwości, z czego można wnioskować o całkowicie odmiennym uporządkowaniu cząsteczek w sieci krystalicznej obydwu modyfikacji.

Wyniki analizy zawartości wody potwierdzają założenie dotyczące stechiometrii monohydratu CDCH. Oznaczony tnrmograwimetrzczoin ubytek masy wielu próbek monohydratu wynosi 1 mol wody (3,9%; Fig. 2). Uzyskany metodą DSC (różnicowej kalorymntrii skaningowej) pod ciśnieniem atmosferycznym termogram monohydratu (Fig. 3) wykazuje, zgodnie z metodą termograwimetryczną, szeroki endotermiczny pik odpowiadający ubytkowi wody i świadczący o rozpadzie sieci krystalicznej badanego monohydratu, dysocjacji CDCH oraz wody i wynikający z entalpii odparowania uwolnionej wody krystalizacyjoej. Dyfraktogramy rentgenowskie oraz widma ¹³C-NMR, Ramana i FIR (widma IR z transformacją Fouriera) postaci bezwodnej i monohydratu wykazują charakterystyczne różnice (Fig. 4-7, tabele 2-5). Tak więc na przykład, w widmie ¹³C-nMr hydratu występuje charakterystyczny pik przy 168,1 ppm, a na dyfraktogramie rentgenowskim obserwuje się prążek przy 2θ = 26,7.

Termogramy DSC i TGA (analiza tnrmogpawimntpyczoa) zarejestrowano za pomocą aparatów do termoanalizy (DSC 7 i TGA 7) firmy Perkin-Elmer. Dyfraktogramy rentgenowskie zarejestrowano przy użyciu dyfraktometru transmisyjnego Stoe. Do zarejestrowania

184 885 widm IR, FIR i Ramana posłużyły odpowiednio spektrometry Fouriera-IR: IFS 66 (IR), IFS 66 v (FIR) oraz IFS 88 (Raman) firmy Bruker. Widma ¹³C-NMR w fazie stałej zarejestrowano z zastosowaniem aparatu MSL 300 firmy Bruker. Zdjęcia mikroskopowe wykonano za pomocą mikroskopu Laborlux S firmy Leitz.

Monohydrat CDCH według wynalazku, w porównaniu z bezwodną modyfikacją krystaliczną, odznacza się zwiększoną trwałością fizyczną podczas przechowywania i z tego względu lepiej nadaje się do wytwarzania różnorodnych postaci leków. Korzystna słupowa postać kryształów monohydratu nadaje ponadto CDCH doskonałą zdolność do płynięcia i ociekania, co stanowi istotną zaletę w wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych (Fig. 8). Przedmiotem wynalazku są zatem również ciekłe i stałe preparaty farmaceutyczne zawierające monohydrat CDCH według wynalazku, takie jak na przykład zawiesiny, emulsje, tabletki, drażetki, rdzenie drażetek, czopki, miękkie i twarde kapsułki żelatynowe oraz temu podobne. Korzystne są wodne zawiesiny i tabletki do podawania doustnego zawierające monohydrat według wynalazku, zwłaszcza w postaci kryształów słupowych.

CDCH może występować w preparatach farmaceutycznych jako jedyna substancja czynna albo w mieszaninie z innymi substancjami o działaniu przeciwbakteryjnym. Preparaty farmaceutyczne mogą składać się z samego tylko monohydratu CDCH według wynalazku lub z jego mieszaniny z większą liczbą innych substancji czynnych, bądź też w ich skład mogą wchodzić typowo stosowane w wytwarzaniu preparatów galenowych środki pomocnicze i dodatki, takie jak środki wiążące w tabletkach, napełniacze, środki konserwujące, substancje rozsadzające tabletki, regulatory płynięcia, zmiękczacze, środki ułatwiające zwilżanie, dyspergatory, emulgatory, rozpuszczalniki, środki smakowe i temu podobne, wykorzystywane w postaciach użytkowych leków przeznaczonych do podawania doustnego, pozajelitowego lub doodbytniczego.

Wytwarzanie preparatów farmaceutycznych odbywa się znanymi jako takie metodami, na przykład na drodze zarabiania, mieszania, sporządzania zawiesin, dyspergowania, emulgowania i temu podobne substancji czynnej ze stosowanymi ewentualnie farmaceutycznymi środkami pomocniczymi i następnego przetworzenia w farmaceutycznie odpowiednią postać użytkową do podawania doustnego, pozajelitowego lub doodbytniczego.

Wytwarzanie krystalicznego CDCH (igły, słupy)

Przykład 1 (słupy)

W 150 ml bezwodnego etanolu rozpuszcza się 1 g bezwodnego CDCH, sączy roztwór i utrzymuje go w temperaturze 60°C do całkowitego ulotnienia się rozpuszczalnika.

Wytrącone kryształy suszy się w temperaturze pokojowej w warunkach wilgotności otoczenia.

Przykład 2 (słupy)

W l0 ml etanolu zawierającego 10% wody rozpuszcza się 0,1 g bezwodnego CDCH i roztwór utrzymuje się w temperaturze 60°C do całkowitego ulotnienia się rozpuszczalnika. Wytrącone kryształy suszy się w temperaturze pokojowej w warunkach wilgotności otoczenia.

Przykład 3 (słupy)

W 300 ml 96% etanolu rozpuszcza się 4 g bezwodnego CDCH. Rozpuszczalnik oddestylowuje się w wyparce obrotowej w temperaturze 60°C pod ciśnieniem 120 hPa. Kryształy suszy się w suszarce próżniowej w ciągu 2 godzin pod ciśnieniem 80 hPa w temperaturze 105°C i następnie wystawia na działanie wilgoci otoczenia.

Przykład 4 (igły)

W 6 ml mieszaniny woda:etanol - 1:1 rozpuszcza się 0,3 g bezwodnego CDCH i roztwór utrzymuje w temperaturze 70°C do całkowitego ulotnienia się rozpuszczalnika. Wytrącone kryształy suszy się w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie pozostawia na noc w temperaturze pokojowej w warunkach 85% wilgotności względnej.

Przykład 5 (igły)

W 5 ml metanolu rozpuszcza się 0,1 g bezwodnego CDCH i roztwór pozostawia w temperaturze pokojowej do całkowitego ulotnienia się rozpuszczalnika. Kryształy suszy się w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie pozostawia na noc w temperaturze pokojowej w warunkach 85% wilgotności względnej.

184 885

Przykład 6 (igły)

W 5 ml wody rozpuszcza się 0,1 g bezwodnego CDCH i roztwór pozostawia w temperaturze pokojowej do całkowitego ulotnienia się rozpuszczalnika. Kryształy suszy się w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie pozostawia na noc w temperaturze pokojowej w warunkach 85% wilgotności względnej.

Przykład 7

W granulatorze do mieszania sporządza się mieszaninę złożoną z 25,1 g monohydratu CDCH (słupy), 3,3 g Avicelu PH 101 oraz 1,7 g skrobi kukurydzianej i następnie granuluje z dodatkiem 13 g wody. Po pocięciu (4 mm), granulat suszy się w minisuszarce fluidalnej (powietrze dopływające o temperaturze 80°C) i przesiewa przez sito 0,8 mm. Następnie miesza się go z 0,19 g Ac-DiSolu oraz 0,01 g stearynianu magnezu i prasuje w tabletkarce mimośrodowej (wymiar tabletki: 5,5 x 9, ciężar tabletki: 68,5 mg).

Przykład 8

W granulatorze do mieszania sporządza się mieszaninę proszkową złożoną z 196,6 g mikronizowanego monohydratu CDCH (igły) i 88 g Avicelu. W 97,2 g wody rozpuszcza się 3,6 g PVP25 (poliwinylopirolidonu)(ciecz granulacyjna). Mieszaninę proszkową granuluje się razem z cieczą granulacyjna. Po pocięciu (3 mm), granulat suszy się w szybko suszącej suszarce (powietrze dopływające o temperaturze 90°C) i przesiewa przez sito 1 mm. Następnie miesza się go z 1,8 g Ac-DiSolu oraz 0,1 g stearynianu magnezu i prasuje w tabletkarce obrotowej (wymiar tabletki: 5,5 x 9, ciężar tabletki: 83,4 mg).

184 885

Tabela 1 Spektroskopia IR

Postać bezwodna (cm¹)	Hydrat (cm')
722	722
804	804
834	835
938	875
957	938
994	994
1048	1045
1186	1082
1319	1163
1354	1184
1372	1319
1453	1352
1513	1372
1622	1394
1709	1432
2427	1456
2524	1517
2700	1624
2929	1709
3469	2427
3527	2456
	2524
	2634
	2925
	2698
	2745
	2893
	2925
	3472
	3530

184 885

Tabela 2

Dyfraktometria rentgenowska

Postać bezwodna (2 0)	Hydrat (2θ)
5,8	5,8
8,6	8,5
10,3	10,1
11,6	11,6
13,6	13,4
14,5	14,5
15,0	14,8
15,8	15,6
17,3	17,0
17,5	17,2
18,3	17,4
18,9	17,5
19,3	17,9
19,6	18,6
20,6	19,1
21,5	19,6
22,5	20,4
22,8	21,1
23,0	21,8
23,8	22,7
24,2	23,0
24,7	23,6
25,0	24,1
26,3	24,5
27,0	26,5
27,4	26,7
27,8	27,0
28,2	27,3
29,4	27,5
29,7	27,8
30,0	28,5
30,3	28,9
31,3	29,2
31,8	29,7
34,5	31,4
35,3	31,9
37,1	32,3
	32,6
	34,2
	35,1
	35,5
	36,8
	37,5

184 885

Tabela 3

Spektroskopia ¹³C-NMR w fazie stałej

Postać bezwodna (ppm)	Hydrat (ppm)
8,5	7,7
12,3	8,3
14,1	9,0
18,2	10,8
20,0	12,1
22,8	18,2
35,2	19,8
39,7	22,9
46,5	34,9
49,5	40,2
52,3	47,0
55,9	49,5
59,2	50,1
62,6	52,6
65,8	55,9
105,4	56,8
108,1	59,4
116,9	64,1
117,5	66,8
134,7	105,0
136,0	107,1
137,3	116,3
140,1	117,4
142,6	135,2
150,1	136,1
152,6	137,4
165,3	140,8
166,0	143,5
175,5	149,3
	150,9
	168,1
	175,5

184 885

Tabela 4 Spektroskopia Ramana

Postać bezwodna (cm¹)	Hydrat (cm^-1)
110	109
147	148
243	243
278	278
388	309
425	425
496	496
543	543
723	724
833	833
964	962
1031	1031
1191	1191
1267	1305
1305	1321
1320	1352
1354	1376
1376	1433
1433	1490
1491	1554
2891	1619
2922	1711
2957	2835
2991	2888
3020	2923
3054	2942
3069	2958
3082	2977
3088	2990
3110	3019
	3056
	3069
	3089
	3106

184 885

Tabela 5 Spektroskopia FIR

Postać bezwodna (cm¹)	Hydrat (cm-¹)
137	95
165	111
187	139
219	145
230	163
248	185
279	220
289	230
311	277
342	313
370	340
386	369
396	388
412	399
423	412
436	423
456	436
474	459
494	476
	494

184 885 ^Fig- ¹ Widma IR CDCH

Transmitancja

600

184 885

Ubytek masy [% masowe ] Ubytek masy [ % masowe ]

Fig. 2

Temperatura [°C]

184 885

Fig- 3

Termogram DSC CDCH

Temperatura [° C ]

Temperatura [°C]

184 885

Intensywność ramanowska

3500

184 885

Widma FIR CDCH

Trans mitancja

Fig. 7

Liczba falowa [cm~ł ]

250

100

184 885

Zdjęcia mikroskopowe CDCH

Słupy

Światło przechodzące, spolaryzowane ; przekątna obrazu około 1,2mm

184 885

X HCl X H₂O

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Monohydrat chlorowodorku kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]-non-8-ylo)-6-fuoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, zwanego CDCH, o wzorze podanym na rysunku, znamienny tym, że w jego widmie ¹³C-NMR występuje charakterystyczny pik przy 168,1 ppm oraz w dyfraktogramie rentgenowskim występuje pasmo przy 2θ = 26,7.

2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma krystaliczną postać słupową.

3. Sposób wytwarzania monohydratu chlorowodorku kwasu 1-cyklopropylo-7- ([S,S]-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]-non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, zwanego CDCH, o wzorze podanym na rysunku, znamienny tym, że bezwodny CDCH traktuje się wodą w ilości co najmniej wystarczającej do dobrego wymieszania i uwodnienia aż do wchłonięcia stechiometrycznej zawartości wody krystalizacyjnej i całkowitej przemiany kryształów oraz tak otrzymane kryształy monohydratu oddziela się i usuwa z nich zaadsorbowćmąwodę.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiesinę bezwodnego CDCH w środowisku wodnym miesza się aż do całkowitego uwodnienia i przemiany kryształów.

5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że bezwodny CDCH wystawia się na działanie wilgoci dopóty, dopóki nie nastąpi ilościowa przemiana kryształów.

6. Sposób wytwarzania monohydratu chlorowodorku kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]-non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, zwanego CDCH, o wzorze podanym na rysunku w krystalicznej postaci słupowej, znamienny tym, że bezwodny CDCH lub monohydrat CDCH w postaci igieł rozpuszcza się w środowisku zawierającym rozpuszczalnik oraz wodę w ilości dostatecznej stechiometrycznie, lecz ograniczonej do 10% i następnie usuwa się rozpuszczalnik.

7. Środek farmaceutyczny, a zwłaszcza środek przeciwbakteryjny, znamienny tym, że zawiera monohydrat chlorowodorku kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]-non-8-ylo)-6-fuoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, zwanego CDCH, o wzorze podanym na rysunku, w którego widmie ^I3C-NMR występuje charakterystyczny pik przy 168,1 ppm oraz w dyfraktogramie rentgenowskim występuje pasmo przy 2θ = 26,7, przy czym wymieniony monohydrat CDCH korzystnie ma krystaliczną postać słupową.

Wynalazek dotyczy nowego monohydratu chlorowodorku kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]-non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, zwanego CDCH, sposobu jego wytwarzania oraz środków farmaceutycznych zawierających ten monohydrat jako substancję czynną.

CDCH stanowi środek chemoterapeutyczny przeznaczony dla ludzi i zwierząt, o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego. Substancję czynną można też stosować do ochrony materiałów. CDCH charakteryzuje się małą toksycznością i jest zwłaszcza skuteczny w zwalczaniu pałeczek jelitowych, szczególnie w przypadku szczepów odpornych na anty184 885 biotyki: S. aureus, Ps. aeruginosa, Enterococcus faecalis i E. coli. CDCH i jego wytwarzanie w charakterze betainy przedstawiono w europejskich opisach patentowych nr 550 903 i 591 808.

Bezwodna postać CDCH jest jedyną znaną dotychczas modyfikacją krystaliczną; nie jest jednak ona całkowicie zadowalająca w przypadku wytwarzania rozmaitych postaci leków. CDCH ma charakter higroskopijny i w niekorzystnych warunkach przechowywania oraz podczas wytwarzania z tej substancji czynnej preparatów galenowych chłonie wodę. Pogarsza to dokładność dozowania oraz jakość preparatów. Przyczynę fizycznej nietrwałości CDCH stanowią postępujące w czasie zmiany krystalicznej struktury postaci bezwodnej w trakcie przechowywania CDCH w zawiesinie wodnej lub w warunkach dostępu wilgoci z otoczenia. Jest więc rzeczą bardzo istotną aby do wytwarzania rodzajów leków zawierających CDCH stosować możliwie trwałą postać krystaliczną tej substancji czynnej.

Obecnie stwierdzono, że CDCH można przeprowadzić w nową, zawierającą wodę modyfikację krystaliczną, wyróżniającą się w porównaniu ze znaną postacią bezwodną zwiększoną trwałością zwłaszcza w trakcie przechowywania w warunkach dużej wilgotności, i bardzo dobrze nadającą się do wytwarzania trwałych preparatów farmaceutycznych.

Podczas wytwarzania monohydratu substancja czynna krystalizuje ze środowiska wodnego w postaci igieł ulegających silnemu spilśnianiu. Okazało się, co było trudne do przewidzenia, że w określonych warunkach krystalizacji można w sposób zamierzony zmieniać charakter kryształów. Powstające słupowe kryształy stanowią korzystną postać wykonania niniejszego wynalazku, ponieważ nie ulegają spilśnianiu oraz wykazują lepszą zdolność do płynięcia niż monohydrat w postaci igieł. Taki charakter kryształów jest istotną zaletą w procesie wytwarzania różnych rodzajów leków. Dzięki zastosowaniu niehigroskopijnej, zdolnej do ociekania substancji czynnej osiąga się zadowalającą dokładność dozowania w trakcie wytwarzania leków; zwiększa to bezpieczeństwo i w związku z tym minimalizuje ryzyko, na jakie zostaje narażony pacjent.