RO119782B1

RO119782B1 - Monohidrat de cdch, procedeu pentru prepararea sa şi compoziţii farmaceutice care îl conţin

Info

Publication number: RO119782B1
Application number: RO96-02223A
Authority: RO
Inventors: Alfons Grunenberg; Patrick Bosche
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1995-12-12
Filing date: 1996-11-25
Publication date: 2005-03-30
Also published as: MX9606325A; NO306725B1; ATE221531T1; DE59609501D1; ID22625A; HRP960558B1; YU49485B; US5849752A; IN185805B; AU708006B2; HRP960558A2; IL119795A0; IL119795A; HU226521B1; ZA9610405B; KR100525146B1; JP4104687B2; CU22774A3; NO965298L; SG47201A1

Abstract

Invenţia se referă la monohidrat al clorhidratului acidului 1-ciclopropil-(7-[S,S]-2,8-diazabiciclo-[4.3.0]on-8-il)-6-fluor-1,4-dihidro-6-metoxi-4-oxo-3-chinolincarboxilic (CDCH), la un procedeu pentru prepararea sa şi la compoziţii farmaceutice, care conţin acest monohidrat, drept compus activ. ŕ

Description

Prezenta invenție se referă la monohidrat al clorhidratului acidului 1 -ciclopropil-7-[S,S]2,8-diazabiciclo-[4.3.0]non-8-il)-6-fluor-1,4-dihidro-6-metoxi-4-oxo-3-chinolincarboxilic (CDCH), la un procedeu pentru prepararea sa, la compoziții farmaceutice care conțin aceast compus și la utilizarea sa ca agent antimicrobian.

CDCH este o substanță chemoterapeutică pentru oameni și animale, care are un spectru larg de acțiuni antibacteriene. Compusul activ poate fi, de asemenea, utilizat și la conservarea materialelor. CDCH prezintă o toxicitate redusă și este eficient în special împotriva Enterobacteriaceelor și mai ales împotriva tulpinilor rezistente la antibiotice: S. aureus, Ps. aeruginosa, Enterococcus faecalis și E. coli. CDCH și prepararea sa ca betaină este descrisă în EP-A-550903 și EP-A-591808.

Până în prezent singura modificare cristalină cunoscută era o formă anhidră a CDCH. Dar această modificare cristalină nu este pe deplin satisfăcătoare pentru prepararea diferitelor forme de medicament. CDCH este higroscopic și absoarbe apă în condiții nefavorabile de depozitare și în timpul prelucrării farmaceutice a compusului activ pentru obținerea diverselor forme de medicament. Acest lucru înrăutățește acuratețea dozării și calitatea preparărilor. Schimbările ulterioare în structura cristalină a formei anhidre, atunci când CDCH este depozitat în suspensii apoase sau la umiditatea ambiantă, constituie motivul instabilității fizice a CDCH. De aceea, este de mare importanță să se utilizeze o formă cristalină care să fie cât mai stabilă posibil, pentru prepararea formelor de medicament conținând CDCH.

Prezenta invenție se referă la monohidratul de CDCH cu formula

și prezintă un maxim caracteristic la 168,1 ppm în spectrul ’³C-NRM și o bandă la 2 Θ = 26,7 în difractograma de raze X.

Un alt obiect al invenției este un procedeu pentru prepararea monohidratului de CDCH prin tratarea CDCH anhidru cu o cantitate de apă care este cel puțin suficientă pentru amestecare completă și hidratare, până când conținutul stoechiometric de apă de cristalizare este absorbit și transformarea cristalelor este completă, cristalele de monohidrat astfel obținute sunt separate și apa absorbită prezentă este eliminată.

Invenția se referă la medicamente sau compoziții farmaceutice care conțin modificarea cristalină a CDCH, precum și la utilizarea compusului la fabricarea de medicamente.

Prin aplicarea invenției se obțin avantaje care decurg din obținerea unei forme cristaline nehigroscopice, a monohidratului de CDCH, cu curgere liberă îmbunătățită, stabilitate mărită la depozitare în condiții de umiditate ridicată și cu posibilități de dozare mai exactă la prepararea medicamentului.

în urma studiilor, s-a găsit că CDCH poate fi transformat într-o nouă modificare cristalină conținând apă, care se remarcă printr-o stabilitate mărită, mai ales la depozitarea în condiții de umiditate ridicată, în comparație cu forma anhidră cunoscută, și care este deosebit de adecvată pentru fabricarea de preparate farmaceutice stabile.

în timpul preparării monohidratului în medii apoase, compusul activ cristalizează sub formă de ace, care devin complet lipsite de luciu. în mod surprinzător, cristalele obișnuite pot fi modificate într-o manieră controlată, în anumite condiții de cristalizare. Prismele astfel formate reprezintă o formă preferată de realizare a prezentei invenții, deoarece nu-și pierd strălucirea și prezintă o curgere liberă în mod semnificativ mai mare decât monohidratul sub formă de ace. Aceasta are avantaje considerabile la prepararea formelor de medicament. Prin utilizarea unui compus activ nehigroscopic, care curge liber, este de așteptat o acuratețe satisfăcătoare de dozare în timpul preparării medicamentelor, care mărește siguranța și de aceea, reduce la minim riscul pacientului.

RO 119782 Β1

Invenția se referă la monohidrat de CDCH cu formula:

și la un procedeu pentru prepararea sa, care constă în tratamentul CDCH anhidru, cristalin, cu o cantitate de apă suficientă pentru amestecarea completă și pentru formarea monohidratului la temperaturi sub 80’C, până când conținutul stoechiometric de apă de cristalizare este absorbit și transformarea cristalelor este completă și cristalele astfel obținute sunt separate și uscate la greutatea constantă a monohidratului pentru a elimina apa adsorbită, prezentă.

Pentru a evita formarea formei anhidre, umiditatea în timpul uscării ar trebui să nu fie mai mică de 30% umiditate relativă. Monohidratul cristalizează sub formă de ace din mediile conținând apă cu un conținut de apă mai mare de 10%.

Forma preferată de monohidrat care cristalizează sub formă de prisme poate fi obținută prin suspendarea CDCH anhidru, cristalin în amestecuri etanol/apă, de preferință, în special în etanol/apă cu un conținut maxim de 10% apă, prin amestecarea completă a conținutului solid cu cantitatea de apă adăugată, asigurată până când conținutul necesar de apă de cristalizare este absorbit și transformarea cristalelor este completă, de exemplu, prin agitarea suspensiei sau basculare, turbionare, rotirea vasului de reacție sau alte asemenea. Dacă conținutul de apă în amestecul etanol/apă este de maximum 10%, monohidratul cristalizează sub formă de prisme.

Cu condiția ca apa să fie în cantitate suficientă pentru formarea unui monohidrat stoechiometric și pentru amestecarea completă a cantității de CDCH utilizată cu apa, se poate folosi orice cantitate de apă pentru formarea monohidratului sub formă de ace, deoarece absorbția de apă de cristalizare, care are loc împreună cu transformarea cristalelor, încetează cu formarea monohidratului și de altfel nu se mai formează alți hidrați. Cantitatea de apă este în mod adecvat limitată, astfel încât, deși poate avea loc o amestecare completă, să nu apară pierderi prin solubilizare sau o solubilizare redusă. Prepararea monohidratului este realizată, de preferință, la temperatura camerei, dar mai poate fi realizată și la temperatură mai ridicată, de exemplu la 30°C până la 60°C, sau la o temperatură scăzută, de exemplu la 5”C până la 20°C. Prepararea monohidratului din forma anhidră mai are loc cu succes la umidități mai mari de 30% umiditate relativă. Totuși, acest procedeu nu este potrivit pentru prepararea monohidratului preferat, care cristalizează sub formă de prisme.

Cristalele de monohidrat se separă din solventul în exces prin metode obișnuite, de exemplu prin filtrare, decantare, centrifugare și alte asemenea. Cristalele de monohidrat care au fost separate se usucă în mod avantajos la temperatura camerei sau la temperaturi ridicate până la 50°C, la umidități de cel puțin 30% umiditate relativă.

Monohidratul CDCH, conform invenției, are un spectru caracteristic IR (fig.1) care prezintă benzi caracteristice de absorbție a apei de cristalizare în zona vibrațiilor de valență ale OH (3600-3100 cm'¹), care sunt absente la modificarea cristalină anhidră. El mai diferă de CDCH anhidru în alte intervale de frecvență, astfel încât se poate trage concluzia unei dispuneri complet diferite a moleculelor în rețelele cristaline ale celor două modificări.

Determinarea conținutului de apă confirmă prezența unui monohidrat stoechiometric de CDCH. Pierderea de greutate termogravimetrică determinată pe câteva probe de monohidrat este de 1 mol de apă (3,9%, fig.2). Termograma monohidratului (fig.3), înregistrată cu ajutorul DSC (Analiza Calorimetrică Diferențială) la presiune atmosferică indică, în acord cu măsurătorile termogravimetrice, punerea în libertate a apei printr-un maxim endotermic larg, care indică rearanjarea rețelei cristaline a monohidratului analizat, disocierea dintre CDCH și apă, și

RO 119782 Β1 entalpia de vaporizare a apei de cristalizare eliberate. Difractograma cu raze X și ¹³C-RMN, spectrele Raman și FIR ale formelor anhidre și a monohidratului arată diferențe caracteristice (fig.4-7, tabele 2-5); astfel, de exemplu, spectrul ’³C-RMN are un maxim caracteristic la 168,1 ppm și difractograma cu raze X are o linie la 2 θ - 26,7.

Termogramele DSC și TGA au fost obținute utilizând termoanalizoare (DSC 7 și TGA 7) de la Perkin-Elmer. Difractogramele cu raze X au fost înregistrate cu un difractometru de transmisie Stoe. Spectrele IR, FIR și Raman au fost înregistrate cu spectrometre Fourier-IR IFS 66 (IR), IFS 66v (FIR) și IFS 88 (Raman) de la Bruker. Spectrele ¹³C-solid RMN au fost înregistrate cu un Bruker MSL 300. Fotografiile microscopice au fost realizate cu un microscop Laborlux S de la Leitz.

în timpul depozității, monohidratul CDCH conform invenției prezintă o stabilitate fizică mai ridicată decât în cazul modificării cristaline anhidră și este, de aceea, adecvat pentru prepararea diferitelor forme de medicament. Monohidratul, care cristalizează sub formă de prisme, mai conferă CDCH-ului proprietăți excelente de percolare și de curgere, care sunt de un real avantaj la prepararea de formulări farmaceutice (fig.8). De asemenea, invenția se mai referă la formulări lichide și solide, farmaceutice, care cuprind monohidratul CDCH conform invenției, cum ar fi, de exemplu, suspensii, emulsii, tablete, tablete acoperite cu un strat de acoperire, miezuri de tablete, supozitoare, capsule de gelatină dură și moale și alte asemenea. Suspensiile apoase și tabletele pentru administrare orală cuprind, de preferință, monohidratul conform invenției, deosebit de preferabil, sub formă de cristale prismatice.

CDCH poate fi prezent în aceste formulări farmaceutice ca unic compus activ sau poate fi combinat cu alte substanțe active din punct de vedere antibacterian.

Formulările farmaceutice pot cuprinde monohidratul CDCH conform invenției, singur sau în combinație cu alte câteva substanțe active, sau poate fi formulat împreună cu substanțe auxiliare sau cu aditivi utilizați în mod obișnuit în farmacie, cum ar fi lianți pentru tablete, umpluturi, conservanți, agenți de dezintegrare a tabletelor, agenți de reglare a curgerii, plastifianți, agenți de umectare, agenți de dispersare, emulgatori, solvenți, aromatizanți și alte substanțe asemănătoare, pentru a da formele de prezentare pentru administrarea orală, paranterală sau rectală.

Formulările farmaceutice sunt preparate în mod în sine cunoscut, de exemplu, prin amestecare, agitare, suspendare, dispersare, emulsionare și alte asemenea, a compușilor activi cu sau a substanțelor farmaceutice auxiliare și prelucrarea componentelor în forme de prezentare adecvate farmaceutic pentru administrarea orală, parenterală sau rectală.

Prepararea CDCH cristalin (ace, prisme)

Exemplul 1 (prisme). 1 g de CDCH anhidru se dizolvă în 150 ml de etanol absolut și soluția se filtrează. Soluția este tratată la cald la 60°C până când solventul se evaporă complet. Cristalele care precipită sunt uscate la temperatura camerei/ umiditate ambiantă.

Exemplul 2 (prisme). 0,1 g de CDCH anhidru se dizolvă în 10 ml de etanol (10% conținut de apă). Soluția este tratată la cald, la 60°C până când solventul se evaporă complet. Cristalele care precipită sunt uscate la temperatura camerei/umiditate ambiantă.

Exemplul 3 (prisme). 4 g de CDCH anhidru se dizolvă în 300 ml de etanol (96%). Solventul este distilat într-un evaporator rotativ la 60°C sub presiune de 120 mbar. Cristalele se usucă într-o cameră de uscare sub vid la o presiune sub 80 mbar la 105°C timp de 2 h și apoi sunt expuse la umiditatea ambiantă.

Exemplul 4 (ace). 0,3 g de CDCH anhidru se dizolvă în 6 ml de apă : etanol (1:1). Soluția este tratată la cald, la 70’C până când solventul se evaporă complet.

Cristalele care precipită sunt uscate la temperatura camerei în vid și apoi sunt lăsate peste noapte la temperatura camerei și la o umiditate relativă de 85%.

Exemplul 5 (ace). 0,1 g de CDCH anhidru se dizolvă în 5 ml de metanol. Soluția este lăsată la temperatura camerei până când solventul se evaporă complet. Cristalele sunt uscate în vid la temperatura camerei și apoi lăsate să stea peste noapte la temperatura camerei la o umiditate relativă de 85%.

RO 119782 Β1

Exemplul 6 (ace). 0,1 g de CDCH anhidru se dizolvă în 5 ml de apă. Soluția este lăsată 1 să stea la temperatura camerei până când solventul se evaporă complet. Cristalele se usucă la temperatura camerei în vid apoi sunt lăsate peste noapte la temperatura camerei la o umidi- 3 tate relativă de 85%.

Exemplul 7. 25,1 g de CDCH monohidrat (prisme), 3,3 g de Avicel PH 101 și 1,7 g de 5 amidon de porumb se amestecă cu un amestecător cu forfecare puternică și apoi se granulează cu 13 g de apă. După răzuire (4 mm), granulele sunt uscate într-un pat mini-fluidizat (tem- 7 peratura aerului alimentat 80°C) și se sitează pe o sită de 0,8 mm. Amestecarea care urmează se realizează cu 0,19 g de Ac-Di-Sol și 0,01 g de stearat de magneziu. Amestecul este apoi 9 presat într-o mașină de tabletare cu un singur poanson (formatul tabletei 5,5 r9 , greutatea tabletei 68,5 mg). 11

Exemplul 8. 196,6 g de CDCH monohidrat (ace) micronizat se amestecă cu 88 g de Avicel într-un amestecător cu forfecare puternică (amestec de pulbere). Se dizolvă 3,6 g de 13 PVP 25 în 97,2 g de apă (lichid de granulare). Amestecul de pulbere este granulat cu lichidul de granulare. După răzuire (3 mm), granulele se usucă într-un uscător (aerul de alimentare la 15 temperatura de 90’C) și se sitează pe o sită de 1 mm. Amestecarea care urmează este efectuată cu 1,8 g de Ac-Di-Sol și 0,1 g de stearat de magneziu. Amestecul este apoi presat pe o 17 presă rotativă (format de tabletă 5,5 r9, greutatea tabletei 83,4 mg)

Tabelul 1 19

Spectroscopie IR

Forma anhidră [cm¹]	Hidrat [cm'¹]
722	722
804	804
834	835
938	875
957	938
994	994
1048	1045
1186	1082
1319	1163
1354	1184
1372	1319
1453	1352
1513	1372
1622	1394
1709	1432
2427	1456
2524	1517
2700	1624
2929	1709
3469	2427
3527	2456 2524 2634 2925 2698 2745 2893 2925 3472
	3530

RO 119782 Β1

Tabelul 2

Difractometrie cu raze X

3	Forma anhidră	Hidrat
	5,8	5,8
5	8,6	8,5
	10,3	10,1
7	11,6	11,6
	13,6	13,4
9	14,5	14,5
	15,0	14,8
11	15,8	15,6
	17,3	17,0
13	17,5	17,2
	18,3	17,4
15	18,9	17,4
	19,3	17,9
17	19,6	18,6
	20,6	19,1
19	21,5	19,6
	22,5	20,4
21	22,8	21,1
	23,0	21,8
23	23,8	22,7
	24,2	23,0
25	24,7	23,6
	25,0	24,1
27	26,3	24,5
	27,0	26,5
29	27,4	26,7
	27,8	27,0
31	28,2	27,0
	29,4	27,5
33	29,7	27,8
	30,0	28,5
35	30,3	28,9
	31,3	29,2
37	31,8	29,7
	34,5	31,4
39	35,3	31,9
	37,1	32,3
41		32,6 34,2
43		35,1 35,5
45		36,8 37,5

RO 119782 Β1

Tabelul 3 1

Spectroscopie ¹³C-RMN în stare solidă

Forma anhidră [ppm]	Hidrat [ppm]	3
8,5	7,7
12,3	8,3	5
14,1	9,0
18,2	10,8	7
20,0	12,1
22,8	18,2	9
35,2	19,8
39,7	22,9	11
46,5	34,9
49,5	40,2	13
52,3	47,0
55,9	49,5	15
59,2	50,1
62,6	52,6	17
65,8	55,9
105,4	56,8	19
108,1	59,4
116,9	64,1	21
117,5	66,8
134,7	105,0	23
136,0	107,1
137,3	116,3	25
140,1	117,4
142,6	135,2	27
150,1	136,1
152,6	137,4	29
165,3	140,8
166,0	143,5	31
175,5	149,3
	150,9 168,1	33
	175,5	35

RO 119782 Β1 ¹ Tabelul 4

Spectroscopie RAMAN

3	Formă anhidră [cm‘¹]	Hidrat [cm'¹]
5	110	109
	147	148
7	243	243
	278	278
9	388	309
	425	425
11	496	496
	543	543
13	723	724
	833	833
15	964	962
	1031	1031
17	1191	1191
	1267	1305
19	1305	1321
	1320	1352
21	1354	1376
	1376	1433
23	1433	1490
	1491	1554
25	2891	1619
	2922	1711
27	2957	2835
	2991	2888
29	3020	2923
	3054	2942
31	3069	2958
	3082	2977
33	3088	2990
	3110	3019
35		3056 3069
37		3089 3106

RO 119782 Β1

Tabelul 5 1

Spectroscopie FIR

Formă anhidră [cm¹]	Hidrat [cm¹]	3
137	95	5
165	111
187	139	7
219	145
230	163	9
248	185
279	220	11
289	230
311	277	13
342	313
370	340	15
386	369
396	388	17
412	399
423	412	19
436	423
456	436	21
474	459
494	476 494	23

Claims

Revendicări

1. Monohidrat de CDCH cu formula:

caracterizat prin aceea că prezintă un maxim caracteristic la 168,1 ppm în spectrul ’³C-NRM și o bandă la 2 θ = 26,7 în difractograma de raze X.
2. Monohidrat de CDCH conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este sub formă de cristale prismatice.
3. Procedeu pentru prepararea monohidratului de CDCH definit în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că CDCH anhidru este tratat cu o cantitate de apă care este cel puțin suficientă pentru amestecare completă și hidratare până când conținutul stoechiometric de apă de cristalizare este absorbit și transformarea cristalelor este completă, cristalele de monohidrat astfel obținute sunt separate și apa absorbită prezentă este eliminată.

RO 119782 Β1

1
4. Procedeu conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că o suspensie de CDCH anhidru se agită în medii apoase, până când hidratarea și transformarea cristalelor este

3 completă.
5. Procedeu conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, pentru prepararea mo-

5 nohidratului sub formă de prisme, CDCH anhidru sau monohidratul de CDCH sub formă aciculară se dizolvă în medii care au un conținut de apă suficient din punct de vedere stoechiometric,

7 dar este limitat la 10%, și solventul este apoi eliminat.
6. Procedeu conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că CDCH anhidru este ex9 pus la umiditate până când cristalele sunt transformate în mod cantitativ.
7. Medicamente caracterizate prin aceea că acestea conțin compuși conform revendi11 cărilor 1 și 2, și cel puțin o substanță auxiliară sau un aditiv acceptabil farmaceutic.
8. Compoziții antibacteriene, caracterizate prin aceea că acestea conțin compuși con13 form revendicării 1 și 2.
9. Monohidrat de CDCH conform revendicării 1 sau 2, pentru utilizare ca medicament.

15 10. Utilizare de compuși conform revendicărilor 1 ș^: 2, la fabricarea de medicamente.