CN112409285A - 噁唑烷酮类化合物的晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种噁唑烷酮类化合物的晶型及其制备方法和应用。噁唑烷酮类化合物的晶型为(S)‑[N‑3‑(3‑氟‑4‑(4‑苯基哌嗪基)苯基)‑2‑氧代‑5‑噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ或(S)‑[N‑3‑(3‑氟‑4‑(4‑苯基哌嗪基)苯基)‑2‑氧代‑5‑噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ中的一种或两种。本发明研究了(S)‑[N‑3‑(3‑氟‑4‑(4‑苯基哌嗪基)苯基)‑2‑氧代‑5‑噁唑烷基]甲基乙酰胺的多晶型存在形式，并提供其作为药物组合物的用途。本发明制得的晶型水溶性良好，热稳定性优异，容易过滤和干燥，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种噁唑烷酮类化合物的晶型及其制备方法和应用。
背景技术
随着抗生素的广泛应用，细菌对抗生素具有了耐药性，尤其是多重耐药性已成为当前临床医师在抗感染治疗时必须面对的一大难题。噁唑烷酮类抗菌药物是上世纪八十年代逐步发展起来的一类新型的全合成抗菌素，该类药物在化学结构上具有噁唑烷酮母核，拥有全新的抗菌机制，对革兰氏阳性球菌，特别是多重耐药的革兰氏阳性球菌，具有较强的抗菌活性，与其它抗菌药物不存在交叉耐药现象。
(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(代号：LT-01)是继磺胺类和喹诺酮类之后新型全合成噁唑烷酮类抗菌化合物，其具有独特的作用机制和良好的抗菌活性，抗菌谱覆盖了革兰氏阳性球菌，被认为是解决革兰氏阳性菌耐药的新方向和新希望，适用于由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐药的菌株)引起的医院或社区获得性肺炎、皮肤和皮肤软组织感染、万古霉素耐药的屎肠球菌感染等。
晶型是药物存在的固体物质状态，包括晶态与无定型态，一种化学药物可有多种不同的晶型状态，药物晶型研究就是对药物基础物质状态的研究，只有对化学药物晶型状态有了比较充分和全面的认识，才有可能寻找到更适合治疗疾病的药物晶型固体物质。药物晶型可以影响药物的理化性质，这也是直接影响药物临床发挥治疗疾病作用的基础。因此，对于药物晶型研究是进行药物物质基础研究的重要组成部分。
中国专利CN 107286111A公开一种(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(LT-01)的制备方法，步骤如下：
苯基哌嗪和3,4-二氟硝基苯反应得到LT-1，经过硝基还原后，与氯甲酸苄酯、R-丁酸缩水甘油酯缩合，制备得到LT-4，再经过Gabriel反应、成盐、乙酰化，得到(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(LT-01)。
上述专利中，对于与(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(LT-01)有关的多晶型的存在没有任何记载，其制备方法是以提高产量和产品纯度为目的的制备工艺方法的公开，完全没有对于结晶学方面的研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种噁唑烷酮类化合物的晶型，溶解性好，稳定性高；本发明同时提供了噁唑烷酮类化合物的晶型的制备方法和应用。
本发明所述的噁唑烷酮类化合物的晶型，其为(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ或(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ中的一种或两种。
所述的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ在X射线粉末衍射中，在衍射角2θ的值为8.8±0.2°、10.0±0.2°、10.7±0.2°、17.4±0.2°和22.5±0.2°处具有特征性峰。
所述的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ在X射线粉末衍射中，在衍射角2θ的值为4.2±0.2°、18.8±0.2°和27.2±0.2°处具有特征性峰。
所述的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ和(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ的混合物在X射线粉末衍射中，在衍射角2θ的值为4.2±0.2°、8.8±0.2°、10.0±0.2°、10.7±0.2°、17.4±0.2°、18.8±0.2°、22.5±0.2°和27.2±0.2°处具有特征性峰。
所述的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ和(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ的混合物中晶型Ⅰ的质量优选为混合物质量的30-70％。
本发明的化合物LT-01的晶型之中，晶型Ⅰ的水溶性最好以及热稳定性优异。
本发明所述的噁唑烷酮类化合物的晶型的制备方法是将(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺加入到有机溶剂中搅拌，冷却析晶，得到(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ。
所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或几种，优选为四氢呋喃。有机溶剂的用量没有特别限定，只要是使化合物LT-01在反应体系中能够充分分散即可。
所述的搅拌温度为40-60℃，优选为55-60℃；搅拌时间为2-20小时，优选为6-8小时；冷却析晶温度为25-30℃。
本发明所述的噁唑烷酮类化合物的晶型的制备方法是(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺在有机溶剂中溶解后，加入不良溶剂析晶，得到(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ。
所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种，优选为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，更优选为N,N-二甲基甲酰胺。
所述的不良溶剂为甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、丙酮或乙酸乙酯中的一种或几种，不良溶剂的加入量是有机溶剂体积的1.5-10倍。
所述的析晶温度为10-60℃，优选为20-30℃。
本发明所述的噁唑烷酮类化合物的晶型的制备方法是将(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解在溶剂中后，加入水中析晶，得到(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ和(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ的混合物。
所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或水中的一种或几种，优选为四氢呋喃和水的混合溶剂，四氢呋喃和水的混合溶剂中四氢呋喃和水的体积比为6-20:1，优选为10:1。
所述的加入水中析晶，水的用量为(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解在溶剂后得到的溶液的体积的30-100倍。
本发明所述的噁唑烷酮类化合物的晶型的应用，药物组合物是由(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ和可药用的载体组成；
或者，药物组合物是由(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ和可药用的载体组成；
或者，药物组合物是由(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ和(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ的混合物和可药用的载体组成。
本发明的化合物LT-01的晶型水溶性和热稳定性良好，因此，能够与可药用的载体并用制成各种形式的药物组合物。作为这样的药物组合物，优选固体制剂，特别优选口服用固体制剂。
制备口服用固体制剂的情况下，能够在化合物(LT-01)的晶型中根据需要加入赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、涂层剂、润湿剂、糖衣剂、防腐剂、保存剂、抗氧化剂、矫味剂、矫臭剂等后，根据常规方法制造成片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。
本发明的药物组合物适用于由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐药的菌株)引起的医院或社区获得性肺炎、皮肤和皮肤软组织感染、万古霉素耐药的屎肠球菌感染等。
本发明的有益效果如下：
本发明研究了(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(LT-01)的多晶型存在形式，并提供作为药物组合物用途的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ、(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ与(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ和(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ的混合物。
本发明制得的晶型水溶性良好，热稳定性优异，容易过滤和干燥，适于工业化生产。
附图说明
图1是(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(LT-01)的核磁氢谱图。
图2是(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ的X射线粉末衍射光谱图。
图3是(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ的DSC图。
图4是(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ的X射线粉末衍射光谱图。
图5是(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ的DSC图。
图6是(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ和(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ的混合物的X射线粉末衍射光谱图。
图7是(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ和(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ的混合物的DSC图。
图8是晶型的溶解性测定结果图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
根据中国专利CN 107286111A公开的方法制备化合物LT-01。
(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(LT-01)的合成步骤如下：
将14.5g中间体LT-8和260g四氢呋喃加入反应瓶中，降温至8℃，同时滴加10％的氢氧化钠水溶液(含氢氧化钠5.7g)和14.6g醋酸酐，滴加完毕后保温1h，升至室温搅拌8h，反应完成后补加260g四氢呋喃，搅拌至反应体系溶清，得到反应液；另一只反应瓶中加入2320g纯化水，冷却至2℃，将反应液滴加至纯化水中，析出固体，抽滤，水洗，乙醇淋洗，抽干，60℃干燥，得到白色固体，即(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(LT-01)，收率95％，LT-01的核磁氢谱图见图1。
LT-01的核磁数据：1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.837(s，3H)，3.123(t，4H)，3.268(t，4H)，3.408(t，2H)，3.714(m，1H)，4.090(m，1H)，4.708(m，1H)，6.810(m，1H)，7.000(m，2H)，7.120(m，1H)，7.190(m，1H)，7.239(m，2H)，7.522(m，1H)，8.240(m，1H)。
将制备得到的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(LT-01)10.0g粉碎后加入反应瓶中，加入四氢呋喃100mL，升温至60℃，保温搅拌6h，冷却至30℃，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，60℃干燥，得到白色固体((S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ)9.56g，熔点：214.13℃。
通过X射线粉末衍射和热分析(DSC)对制得的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ进行测定，X射线粉末衍射光谱图见图2，DSC图见图3，DSC图中显示出在214.13℃附近的吸热图形。
实施例2
向实验例1制备得到的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(LT-01)10.0g中加入N,N-二甲基甲酰胺30mL，搅拌30分钟至固体溶清。在26℃下滴加50mL的乙醇，有白色固体析出，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，60℃干燥，得到白色固体((S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ)9.00g，熔点：214.02℃。
通过X射线粉末衍射和热分析(DSC)对制得的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ进行测定，X射线粉末衍射光谱图见图4，DSC图见图5，DSC图中显示出在214.02℃附近的吸热图形。
实施例3
向实验例1制备得到的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(LT-01)10.0g中加入四氢呋喃100mL和纯化水10mL，搅拌至溶清，滴加至5000mL纯化水中，有固体析出，抽滤，滤饼用水淋洗，60℃干燥，得白色固体((S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ和(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ的混合物)9.18g，熔点：214.40℃。
通过X射线粉末衍射和热分析(DSC)对制得的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ和(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ的混合物进行测定，X射线粉末衍射光谱图见图6，DSC图见图7，DSC图中显示出在214.40℃附近的吸热图形。
晶型溶解性试验：
对实施例1-3制备的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ、(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ以及(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ和(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ的混合物在水中的溶解性进行测定，采用吸光度测定法计算出各试样的饱和溶液浓度，结果见图8。
由图8可知，晶型Ⅰ在水中的溶解度为17.6μg/mL，晶型Ⅱ在水中的溶解度为15.3μg/mL，晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的混合晶型在水中的溶解度为14.9μg/mL；晶型Ⅰ的水溶性最好，可适用于进行药物组合物的制备。
晶型稳定性试验：
将实施例1-3制备的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ、(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ以及(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ和(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ的混合物样品密封存放在稳定性试验箱中，温度40℃，湿度75％，分别于30天、45天、60天、75天、90天取样检测其有关物质的变化，相关数据结果见表1。
表1实施例1-3的晶型稳定性试验结果
取稳定性考察90天的实施例1-3样品测定其XRD，晶型均未发生改变，说明本发明制备的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ及晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的混合物均具有良好的稳定性。
本发明中所述的X射线粉末衍射光谱是指利用Bruker D2 PHASERX射线粉末衍射仪测定的光谱。
DSC中的吸热峰是指利用梅特勒-托勒多差示扫描量热仪测定的吸热峰。
Claims (10)
1.一种噁唑烷酮类化合物的晶型，其特征在于其为(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ或(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ中的一种或两种；
所述的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ在X射线粉末衍射中，在衍射角2θ的值为8.8±0.2°、10.0±0.2°、10.7±0.2°、17.4±0.2°和22.5±0.2°处具有特征性峰；
所述的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ在X射线粉末衍射中，在衍射角2θ的值为4.2±0.2°、18.8±0.2°和27.2±0.2°处具有特征性峰；
所述的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ和(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ的混合物在X射线粉末衍射中，在衍射角2θ的值为4.2±0.2°、8.8±0.2°、10.0±0.2°、10.7±0.2°、17.4±0.2°、18.8±0.2°、22.5±0.2°和27.2±0.2°处具有特征性峰。
2.一种权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物的晶型的制备方法，其特征在于将(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺加入到有机溶剂中搅拌，冷却析晶，得到(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ。
3.根据权利要求2所述的噁唑烷酮类化合物的晶型的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的噁唑烷酮类化合物的晶型的制备方法，其特征在于所述的搅拌温度为40-60℃，搅拌时间为2-20小时，冷却析晶温度为25-30℃。
5.一种权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物的晶型的制备方法，其特征在于(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺在有机溶剂中溶解后，加入不良溶剂析晶，得到(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ。
6.根据权利要求5所述的噁唑烷酮类化合物的晶型的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种，不良溶剂为甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、丙酮或乙酸乙酯中的一种或几种，不良溶剂的加入量是有机溶剂体积的1.5-10倍。
7.根据权利要求5所述的噁唑烷酮类化合物的晶型的制备方法，其特征在于所述的析晶温度为10-60℃。
8.一种权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物的晶型的制备方法，其特征在于将(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解在溶剂中后，加入水中析晶，得到(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ和(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ的混合物。
9.根据权利要求8所述的噁唑烷酮类化合物的晶型的制备方法，其特征在于所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或水中的一种或几种；
(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ和(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ的混合物中，晶型Ⅰ的质量为混合物质量的30-70％。
10.一种权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物的晶型的应用，其特征在于药物组合物是由(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ和可药用的载体组成；
或者，药物组合物是由(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ和可药用的载体组成；
或者，药物组合物是由(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅰ和(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的晶型Ⅱ的混合物和可药用的载体组成。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA200100010A1 (ru) * | 1998-06-05 | 2001-06-25 | Фармация Энд Апджон Компани | Местное применение оксазолидинонов для трансдермальной доставки |
| CN102174027A (zh) * | 2010-03-11 | 2011-09-07 | 成都自豪药业有限公司 | 利奈唑胺的新晶型及其制备方法和用途 |
| CN102256951A (zh) * | 2009-11-04 | 2011-11-23 | 四川贝力克生物技术有限责任公司 | 结晶水合物、药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN107286111A (zh) * | 2016-03-30 | 2017-10-24 | 四川赛卓药业股份有限公司 | 一种噁唑烷酮化合物的制备方法 |
-
2020
- 2020-11-30 CN CN202011370984.4A patent/CN112409285A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA200100010A1 (ru) * | 1998-06-05 | 2001-06-25 | Фармация Энд Апджон Компани | Местное применение оксазолидинонов для трансдермальной доставки |
| CN102256951A (zh) * | 2009-11-04 | 2011-11-23 | 四川贝力克生物技术有限责任公司 | 结晶水合物、药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN102174027A (zh) * | 2010-03-11 | 2011-09-07 | 成都自豪药业有限公司 | 利奈唑胺的新晶型及其制备方法和用途 |
| CN107286111A (zh) * | 2016-03-30 | 2017-10-24 | 四川赛卓药业股份有限公司 | 一种噁唑烷酮化合物的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 赵临襄: "《化学制药工艺学》", 31 December 2015 * |
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Inventor after: Si Shuyi Inventor after: Fu Miaoqing Inventor after: Zhou Haiyang Inventor after: Zhang Xuemei Inventor after: Guo Lijuan Inventor after: Yi Maocong Inventor before: Zhou Haiyang Inventor before: Zhang Xuemei Inventor before: Guo Lijuan Inventor before: Yi Maocong |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20210916 Address after: Room 401, 4th floor, scientific research building, No.10 Shennong Road, Torch Development Zone, Zhongshan City, Guangdong Province 528400 Applicant after: Guangdong saifaluo Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 255129 No.26, Kunxin Road, Kui Si Village, Kunlun town, Zichuan District, Zibo City, Shandong Province Applicant before: Shandong Jincheng Kunlun Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210226 |