CN102256951A - 结晶水合物、药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物，其结构式如下，其中y是介于1/12至1的数。本发明还提供该水合物、包括该水合物的药物组合物的制备方法及其用途。
Description
本发明要求于2009年11月4日提交的第61/257,924号、名称为“结晶半水合物、药物组合物及其制备方法和用途”的美国临时专利申请的优先权。
技术领域
本发明提供了[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的结晶水合物，特别是(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的结晶水合物、药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
目前，由于有效抗菌剂的数量有限，寻求一种有效治疗多药耐药革兰阳性菌导致感染的方法极具挑战性。此外，致病菌的耐药机制也在不断演化，这增加了临床治疗的难度。因此，临床需要一种有效的抗菌剂。
噁唑烷酮类抗生素对革兰阳性菌的抗菌谱非常广。例如，已知一些噁唑烷酮类抗生素对耐甲氧西林葡萄球菌、耐万古霉素葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、耐青霉素肺炎链球菌和厌氧菌具有抗菌活性。
虽然某些噁唑烷酮类抗生素具有高水平的生物活性，但是其理化性质欠佳且生物利用度有限。通过使这些化合物形成盐可能会改善其理化性质。但是开发一种适于临床应用的盐的制备、筛选和表征方法，非常具有挑战性。例如，还没有发现(S)-N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺或其结晶水合物成盐的条件，其成盐后的性质也不可预测。
发明概述
本发明人已经开发出至少一种新的(S)-N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。相比于(S)-N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的无水物，新的结晶水合物具有更好的热稳定性、溶解性及很好的生物利用度和药物疗效，甚至可以以相对较低的成本制备。
因此，本发明提供至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。该结晶水合物至少99％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物，也可以至少95％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物，进一步地至少90％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物，还进一步地至少80％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物，更进一步地至少70％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物，还更进一步地至少60％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物，还再更进一步地至少50％以上不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
本发明还提供了(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物的制备方法。
本发明还提供上述任何制备方法得到的产品。
本发明还提供一种包含(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″苯基哌))苯基-2氧-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺和至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物的混合物，其中所述结晶水合物至少90％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
本发明还提供一种药物组合物，其是通过治疗有效量的所述至少一种结晶水合物与一种或多种药学上可接受的稀释剂和/或赋形剂制备得到。
本发明还提供一种治疗个体患有细菌感染的方法，所述方法包括将所述的至少一种结晶水合物应用到所述需要治疗的个体上。
本发明还提供一种治疗个体患有细菌感染的方法，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物是通过治疗有效量的所述至少一种结晶水合物与一种或多种药学上可接受的稀释剂和/或赋形剂制备得到。
附图说明
图1是(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺无水物的X射线衍射图。
图2是(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺无水物的TGA图。
图3是(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺无水物的1H-NMR图。
图3-1是图3在3-5ppm的放大图。
图3-2是图3在6-9ppm的放大图。
图4是(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺无水物的13C-NMR图。
图4-1是图4在100-140ppm的放大图。
图5是(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺无水物的红外光谱。
图6是(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺无水物的DSC热分析图。
图7是例2制得的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物的X射线衍射图。
图8是例2制得的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物的TGA图。
图9是例2制得的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物的红外光谱。
图10是例2制得的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物的1H-NMR图。
图10-1是图10在3-5ppm的放大图。
图10-2是图10在6-9ppm的放大图。
图11是例2制得的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物的13C-NMR图。
图11-1是图11在100-140ppm的放大图。
图12是例2制得的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物的质谱。
图13是例2制得的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物的DSC热分析图。
图14是例3制得的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物的X射线衍射图。
图15是例106制得的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/7结晶水合物的X射线衍射图。
图16是例106制得的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/7结晶水合物的TGA图。
图17是例162制得的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/5结晶水合物的X射线衍射图。
图18是例162制得的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/5结晶水合物的TGA图。
图19是例253制得的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/12结晶水合物的X射线衍射图。
图20是例253制得的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/12结晶水合物的TGA图。
图21是例337制得的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺3/4结晶水合物的X射线衍射图。
图22是例337制得的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺3/4结晶水合物的TGA图。
具体实施方式
以下缩写和术语具有如下指定的含义：
国际协会(ICH)指导方针Q6A准则(新原料药和新药制剂规范：化学物质，1999年10月)规定“多晶体”指的是相同药物以不同晶体形式存在。多晶体可以是非溶剂化或溶剂化的，如水合物。非溶剂化晶型是晶格中没有溶剂分子的晶体，包括无水晶型或者说是无水物。溶剂化晶型或溶剂化物，是在晶格中含有化学计量比或非化学计量比的溶剂分子。如果晶格中的溶剂是水，溶剂化物称为结晶水合物。无定形具有无序排列的分子，不具有可区别的晶格。
术语“溶液”是指一种或多种溶质加入到一种或多种溶剂中得到的混合物。溶液包括均匀的混合物以及不均匀的混合物，如乳浊液或含有不溶(不溶解的)悬浊液的其他混合物。
“检出量”是指足够的量，以产生正确识别，但不一定是任何至少一种合适分析方法的化合物定量，如高效液相色谱法、XRPD或其他方法。
术语“有机溶剂”被广泛用于指任何有机溶剂。
此处所披露的至少一种结晶水合物，可用同位素如2H、3H、11C、13C和/或14C取代。在一个实施例中，该化合物是氘代的。这些氘代形式可以由美国专利第5846514号和第6334997号所述的方法制得。如美国专利第5846514号和第6334997号所述，氘代可以提高疗效，并增加药物的作用时间。氘代化合物下述方法合成：Dean，Dennis C.，Editor：药物发现和开发的放射性标记化合物合成与应用的最新进展.[In Curr.，Pharm.Des.，2000；6(10)，110pp.]；Kabalka，George W.；Varma，Rajender S：通过金属有机中间体合成放射性标记化合物，Tetrahedron，1989，45(21)，pp.6601-21；and Evans，E.Anthony：放射性标记化合物的合成，J.Radioanal.Chem.，1981，64(1-2)，pp.9-32。
术语“治疗有效量”是指当向需要的个体给药时的有效量，如人类或非人类，以减轻症状或避免进一步的细菌感染。
术语“(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺”或“(S)-N-[3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺”或“(S)-N-((3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基-1-基)-苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺”是指具有以下结构的化学实体：
本发明提供至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
本发明提供的至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物结构式如下：
其中y是介于1/12到1的数，例如，y选自1/12、2/7、2/5、1/2和3/4。
在一些实施例中，所述的至少一种结晶水合物在常温下时其含水量维持基本不变。例如，在一些实施例中，在常温下其水含量发生变化，小于约10％。进一步地，例如，小于约5％，如在一些实施例中小于约2％，以及在一些实施例中，甚至小于约1％。
在一些实施例中，所述的至少一种结晶水合物至少99％、至少95％、至少90％或至少80％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。在一些实施例中，所述至少一种结晶水合物至少70％或至少60％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。在进一步的其他实施例中，所述至少一种结晶水合物至少50％以上不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
在一些实施例中，上式所述的至少一种结晶水合物以重量计包括不超过约50％的任何其他晶型，如y大于1或小于1/12的结晶水合物。在一些实施例中，所述的至少一种结晶水合物以重量计包括不超过约10％的任何其他晶型。在一些实施例中，所述的至少一种结晶水合物以重量计包括不超过约5％的任何其他晶型。在一些实施例中，所述的至少一种结晶水合物以重量计包括不超过约1％的任何其他晶型。
在一些实施例中，所述的至少一种结晶水合物具有大于约95％的化学纯度。在其它实施例中，所述的至少一种结晶水合物具有大于约98％的化学纯度。还有一些实施例中，所述的至少一种结晶水合物具有大于约99％的化学纯度。化学纯度可由任何至少一种合适的分析方法确定，例如，高效液相色谱法(HPLC)。
在一些实施例中，所述的至少一种结晶水合物可由任何一种或多种固态分析方法确定，如：所述至少一种结晶水合物可由X-射线衍射、水合物单晶获得的晶胞参数、傅立叶变换红外光谱、差示扫描量热曲线数据、固态核磁共振光谱和拉曼光谱中的一种或多种方法表征。
如果一个样品通过上述任意至少一种方法表征，即使通过上述其他方法得到与之不一致或矛盾的结果，该样品仍被认定是结晶水合物。此外如果一个样品通过上述任何一种实验方法在特定条件下表征，即使用同样的方法在不同实验条件下得到与之不一致或矛盾的结果，该样品仍被认定为是结晶水合物。
在一些实施例中，至少一种结晶水合物，可用熔点表征。例如，本发明还提供了至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物的实施例，使用毛细管(即熔点仪)测得其熔点为210℃至215℃。
在一些实施例中，至少一种结晶水合物可用X射线粉末衍射表征。例如，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺无水物的X射线粉末衍射图区别于(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物的X射线粉末衍射图。例如，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺无水物的X射线粉末衍射图，使用CuKα射线测定，具有选自以下值的峰(2θ)：4.37、10.50、15.92、17.12、22.40和26.11±0.02度。相反的，至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物的X射线粉末衍射图可能没有那些峰。由于择优取向或水合作用，不同批次水合物的X射线粉末衍射强度可能会有所不同。此外，由于测量仪器和测试条件的误差，测得的所述水合物的X射线粉末衍射图中的峰可能会有误差。本发明使用中科院成都分析测试中心的DX-1000型X射线衍射仪，根据仪器精密度，2θ值的测量误差为±0.02。此外，在以下实例中测量水合物X-射线粉末衍射的测定条件包括：CuKa线、1.54单色器、管电压40kV和管电流25mA。但是，尽管存在实验条件、仪器误差，以及择优取向等原则，本领域的普通技术人员可以在得到的XRPD数据中找到足够的信息确定特定的结晶水合物。换句话说，衍射图中不是所有数据对确定水合物都是必要的。
本发明还提供至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物的XRPD实施例，使用CuKα射线测量，其至少具有选自以下值的峰(2θ)：4.04、16.09、18.66和20.16±0.02度。
本发明还提供制备至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物的方法，包括：
-将(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于至少一种合适的溶剂中得到(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶液，该合适的溶剂选自，例如，水、非酸性有机溶剂以及选自酸性有机溶剂和酸性无机溶剂的酸性溶剂；
-在适当的温度下搅拌溶液，例如，30℃至90℃，优选35℃至70℃，更优选35℃至60℃下，搅拌一定的时间，如搅拌至少1小时，进一步的搅拌1至36小时，更进一步的搅拌1至10小时，再更进一步的搅拌1至5小时；以及
-从该溶液中结晶(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水合物。
在一些实施例中，该方法还包括结晶之前将(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶液过滤。
在一些实施例中，该方法还包括在搅拌和/或结晶过程中向(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶液中加入活性炭以灭菌或脱色。
在一些实施例中，该方法还包括将(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物真空干燥。
本发明对从(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶液中结晶至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水合物的方法进行了举例说明。
在一些实施例中，结晶过程包括将该溶液静置一定时间，以使至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物从溶液中结晶出来。
在一些实施例中，结晶过程包括向该溶液中加入至少一种不能很好的溶解(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的溶剂(即“不良溶剂”)；或将该溶液倾倒入至少一种不良溶剂中，以使至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物从溶液中结晶出来。
在一些实施例中，结晶过程包括向该溶液中加入适量的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水合物作为晶种，以加快结晶水合物的形成。所述晶种的量可由本领域的普通技术人员很容易地确定。
在一个实施例中，制备至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物的方法包括：
-将(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于选自水、非酸性有机溶剂以及选自酸性有机溶剂和酸性无机溶剂的酸性溶剂的至少一种溶剂中形成(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶液；
-在35℃至70℃搅拌溶液1至5小时；
-过滤溶液；以及
-将滤液静置一定时间以形成结晶或向该滤液中加入适量的至少一种不良溶剂，以使(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水合物从滤液中结晶出来。
在另一个实施例中，制备至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物的方法包括：
-将(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于选自水、非酸性有机溶剂以及酸性溶剂的至少一种溶剂中形成(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶液；
-在35℃至60℃搅拌溶液1至5小时；
-过滤溶液；以及
-将滤液静置一定时间以形成结晶或向滤液中加入至少一种不良溶剂，以将(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水合物从滤液中结晶出来。
A.(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/2水合物(“半水合物”)
此处所披露的一种结晶水合物是具有以下结构式的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/2水合物(“半水合物”)：
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/2水合物的熔点为210℃至215℃(毛细管测量)。
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/2水合物的含水量为约2.10±0.15％(TGA测量)。
在另一个实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/2结晶水合物的X射线粉末衍射图，用CuKα射线测量，具有选自以下值的峰(2θ)：4.07、12.00、16.06、18.56和40.88±0.02度。
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/2结晶水合物的X射线粉末衍射图，用CuKα射线测量，具有选自以下值的峰(2θ)：4.04、7.71、8.05、8.46、10.98、12.06、14.16、16.09、18.66、20.16、21.47、22.15、23.32、24.19、25.98、27.07、28.48、31.40、32.25、33.15、35.36、36.44、37.81、39.55、40.94、43.17、43.76、45.26、45.86和47.25±0.02度。
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/2结晶水合物至少99％、至少95％、至少90％或至少80％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。在其他一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/2结晶水合物至少70％或至少60％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。进一步的在其他实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/2结晶水合物至少50％以上不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/2结晶水合物的制备方法包括：
-将(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于pH值≤5的酸性溶剂或包括至少一种非酸性有机溶剂和至少一种pH值≤5的酸性溶剂的混合溶剂中形成(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶液；
其中至少一种酸性溶剂和至少一种非酸性有机溶剂以适当的体积比混合，如1∶9至9∶1，进一步如以2∶8至8∶2或3∶7至7∶3的体积比混合；
-在适当的温度下搅拌溶液，如35℃至80℃，进一步的如35℃至70℃，更进一步的如35℃至60℃，搅拌一定时间，如搅拌至少1小时，如搅拌1至10小时，进一步的搅拌1至5小时，或搅拌10小时以上；以及
-从该溶液中结晶(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/2水合物。
在一些实施例中，1/2水合物是白色或类白色的片状晶体。
所述至少一种pH值≤5的酸性溶剂可以是有机酸性溶剂或无机酸性溶剂。在一些实施例中，所述至少一种酸性溶剂可选自盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、醋酸、钾酸、高氯酸、氢溴酸、硝酸、甲酸、酒石酸、苯甲酸、苯乙酸、马来酸、草酸、三氟乙酸和二氯乙酸。优选盐酸、硫酸和柠檬酸。其他酸性溶剂当然也可以使用。作为一个非限制性实例，50wt％的盐酸可用作酸性溶剂制备1/2水合物。
在一些实施例中，至少一种非酸性有机溶剂可选自乙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、石油醚以及它们的混合物。其他非酸性有机溶剂当然也可以使用。
B.(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/5水合物
此处所披露的结晶水合物是具有以下结构式的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/5水合物：
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/5水合物的熔点为210℃至215℃(毛细管测量)。
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/5水合物的含水量为约1.70±0.15％(TGA测量)。
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/5结晶水合物的X射线粉末衍射图，使用CuKα射线测量，具有选自以下值的峰(2θ)：4.13、7.07、8.16、9.97、12.20、13.50、14.13、16.27、17.25、18.03、18.72、20.24、21.19、22.16、23.04、25.10、26.90、27.89、30.08、33.45、37.16、38.94、39.62、40.96、41.42、41.84、43.14、43.88、45.30、45.87、47.33和49.18±0.02度。
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/5结晶水合物至少99％、至少95％、至少90％或至少80％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。在其他一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/5结晶水合物至少70％或至少60％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。进一步的在其他实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/5结晶水合物至少50％以上不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/5结晶水合物的制备方法包括：
-将(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于包括pH值2-5的至少一种酸性溶剂和至少一种非酸性有机溶剂的混合溶剂中形成(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶液，其中所述至少一种酸性溶剂和至少一种非酸性有机溶剂的混合溶剂以适当的体积比混合，如1∶9至9∶1，进一步如以2∶8至8∶2或3∶7至7∶3的体积比混合；所述至少一种酸性溶剂选自次磷酸、偏磷酸、偏铝酸、乳酸和琥珀酸水溶液；所述至少一种非酸性有机溶剂选自丙醇、乙醇、正丁醇和N，N-二甲基甲酰胺；
在适当的温度下搅拌溶液，如35℃至80℃，进一步的如35℃至70℃，更进一步的如35℃至60℃，搅拌一定时间，如搅拌至少1小时，进一步的如搅拌10小时以上，更进一步的搅拌1至10小时，再更进一步的搅拌1至5小时；以及
-从该溶液中结晶(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/5水合物。
在一些实施例中，2/5水合物是一种白色或类白色的片状晶体。
C.(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/7水合物
此处所披露的结晶水合物是具有以下结构式的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/7水合物：
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/7水合物的熔点为210℃至215℃(毛细管测量)。
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/7水合物的含水量为约1.20±0.15％(TGA测量)。
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/7结晶水合物的X射线粉末衍射图，使用CuKα射线测量，具有选自以下值的峰(2θ)：4.21、7.06、8.19、10.02、12.25、13.53、14.23、16.29、17.33、18.09、18.77、20.29、21.25、23.06、25.13、27.06、27.89、30.12、33.39、37.23、37.81、39.02、39.58、41.48、41.84、43.22、43.86、45.37、45.87、47.40和49.36±0.02度。
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/7结晶水合物至少99％、至少95％、至少90％或至少80％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。在其他一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/7结晶水合物至少70％或至少60％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。进一步的在其他实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/7结晶水合物至少50％以上不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/7结晶水合物的制备方法包括：
-将(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺加入到包括水和选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸苯酯、乙酸庚酯、乙酸癸酯、乙酸异丁酯和乙二醇二乙酸酯的至少一种非酸性有机溶剂的混合溶剂中形成(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶液，其中水和所述至少一种非酸性有机溶剂以适当的体积比混合，如1∶9至9∶1，进一步如以2∶8至8∶2或以3∶7至7∶3的体积比混合；
-在适当的温度下搅拌溶液，如35℃至80℃，进一步的如35℃至70℃，更进一步的如35℃至60℃，搅拌一定时间，如搅拌至少1小时，如搅拌10小时以上，进一步的如1至10小时，更进一步的如1至5小时；以及
-从溶液中结晶(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/7水合物。
在一些实施例中，2/7水合物是一种白色或类白色的片状晶体。
D.(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/12水合物
此处所披露的结晶水合物是具有以下结构式的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/12水合物：
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/12水合物的熔点为210℃至215℃(毛细管测量)。
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/12水合物的含水量为约0.40±0.15％(TGA测量)。
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/12结晶水合物的X射线粉末衍射图，使用CuKα射线测量，具有选自以下值的峰(2θ)：4.16、4.44、7.09、8.76、10.02、12.15、13.07、13.57、16.21、17.77、18.14、18.74、19.53、20.23、21.18、21.85、23.06、23.77、25.33、26.89、28.54、30.21、31.41、33.19、33.94、36.89、37.82、39.56、41.35、43.33、44.42、45.32、46.02和47.32±0.02度。
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/12结晶水合物至少99％、至少95％、至少90％或至少80％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。在其他一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/12结晶水合物至少70％或至少60％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。进一步的其他实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/12结晶水合物至少50％以上不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/12结晶水合物的制备方法包括：
-将(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺加入到包括水和至少一种非酸性有机溶剂的混合溶剂中形成(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶液，其中至少一种非酸性有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、1，2-丙二醇、异丙醇、正丙醇、仲丁醇、异丁醇和乙二醇，其中水和所述至少一种非酸性有机溶剂以适当的体积比混合，如1∶9至9∶1，进一步如以2∶8至8∶2或3∶7至7∶3的体积比混合；
-在适当的温度下搅拌溶液，如35℃至80℃，优选35℃至70℃，搅拌一定时间，如至少1小时，进一步的如搅拌10小时以上，更进一步的如搅拌1至10小时，再更进一步的如搅拌1至5小时；以及
-从该溶液中结晶(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/12水合物。
在一些实施例中，1/12水合物是一种白色或类白色的片状晶体。
E.(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺3/4水合物
此处所披露的结晶水合物是具有以下结构式的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺3/4水合物：
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺3/4水合物的熔点为210℃至215℃(毛细管测量)。
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺3/4水合物的含水量为约3.30±0.15％(TGA测量)。
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺3/4结晶水合物的X射线粉末衍射图，用CuKα射线测量，具有选自以下值的峰(2θ)：4.04、8.55、9.81、11.04、14.10、16.09、18.66、20.12、22.08、23.64、25.98、27.00、29.00、30.26、31.40、33.25、34.59、35.36、37.83、39.55、40.88、41.89、43.11、44.72、47.87和48.07±0.02度。
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺3/4结晶水合物至少99％、至少95％、至少90％或至少80％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。在其他一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺3/4结晶水合物至少70％或至少60％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。进一步的其他实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺3/4结晶水合物至少50％以上不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
在一些实施例中，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺3/4结晶水合物的制备方法包括：
-将(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于水或者包括水和至少一种非酸性有机溶剂的混合溶剂中形成(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶液，所述至少一种非酸性有机溶剂选自二甲基亚砜和吐温-80；水和所述至少一种非酸性有机溶剂以适当的体积比混合，如1∶9至9∶1，进一步如以2∶8至8∶2或以3∶7至7∶3的体积比混合；
-在适当的温度下搅拌溶液，如30℃至90℃，优选45℃至75℃，搅拌一定时间，如搅拌至少1小时，进一步的如搅拌1至35小时，更进一步的如搅拌20至30小时，或再更进一步的搅拌35小时以上；以及
-从溶液中结晶(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺3/4水合物。
本发明还提供了所述任何制备方法得到的产物。
在一些实施例中，制得此处披露的至少一种结晶水合物和无水物的混合物，其中所述结晶水合物至少99％、至少95％、至少90％、至少80％、至少70％、至少60％或50％以上不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
在一些实施例中，所述的至少一种结晶水合物可用于治疗细菌感染。在一些实施例中，所述细菌感染是革兰氏阳性菌感染。所述革兰氏阳性菌包括但不限于：甲氧西林敏感和耐甲氧西林葡萄球菌(包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、腐生葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌)、糖肽类中介敏感金黄色葡萄球菌(GISA)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)、青霉素敏感和耐青霉素链球菌(包括肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、鸟分枝杆菌、牛链球菌、乳链状球菌、血液链球菌和C组链球菌、G组链球菌和草绿色链球菌)、肠球菌(包括万古霉素敏感和万古霉素耐药菌株，如粪肠球菌和屎肠球菌)、艰难梭菌、梭状梭菌、无害梭菌、产气荚膜梭菌、多枝梭菌，单核细胞增多性李斯特氏菌、杰氏棒杆菌、双岐杆菌属某些种、产气真杆菌、迟缓真杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、植物乳杆菌、乳球菌属某些种，明串珠菌属某些种，片球菌属，消化链球菌属，不解糖消化链球菌、大消化链球菌、微小消化链球菌、普氏消化链球菌、长身贝菌、疮疱丙酸杆菌，放线菌属某些种，和莫拉克斯氏菌属某些种(包括卡他莫拉菌)。在一些实施例中，细菌感染选自耐甲氧西林葡萄球菌、耐万古霉素葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、耐青霉素肺炎链球菌和厌氧菌。在一些实施例中，细菌感染选自金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌。
在一些实施例中，所述的至少一种结晶水合物可用于治疗包括不同类型革兰氏阳性菌混合感染或包括革兰氏阳性菌和革兰阴性菌的混合感染。
在一些实施例中，治疗患有细菌感染个体的方法包括向所述个体施用有效量的至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水合物，所述水合物至少99％、至少90％、至少80％、至少70％、至少60％或50％以上不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
在一些实施例中，治疗患有细菌感染个体的方法包括向所述个体施用有效量的药物组合物，该药物组合物包括：
至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物，该水合物至少99％、至少90％、至少80％、至少70％、至少60％或50％以上不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物；以及
至少一种药学上可接受的稀释剂和/或赋形剂。
所述的至少一种结晶水合物达到预期生物效应的有效量可能取决于多项因素，如预期用途、给药模式和病人的临床病情。如日剂量为每日0.01mg～200mg(如0.05mg～100mg)。单一剂型可通过口服给药，如片剂或胶囊。
对于上述疾病的治疗，所述至少一种结晶水合物可以化合物形式使用，但通常是与药学上可接受的载体组成药物组合物的形式使用。所述载体应与组合物的其他成分符合相容性试验且对病人健康无害。该载体可以是固体或液体或两者的结合，并能与所述的结晶水合物制备成单一剂型，例如，可制备成以所述结晶水合物重量计为0.05％至95％的片剂。所述药物组合物应有至少一种活性成分，其中包括所述的其他结晶水合物。所述的药物组合物可通过公知方法制备，如将活性成分与药学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
在一些实施例中，赋形剂包括但不限于：微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸、崩解剂(如淀粉、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和高分子聚乙二醇)，造粒粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)和润滑剂(如硬脂酸镁、甘油和滑石粉)。
在一些实施例中，所述的至少一种结晶水合物可能与甜味剂、矫味剂、色素、染料或乳化剂及其混合物相结合。
在一些实施例中，所述的至少一种结晶水合物在与一种或多种药学上可接受的稀释剂混合时可能不会转变晶型。在其它实施例中，可能会全部或部分转变为一种或多种其他晶型，包括无定形。稀释剂包括但不限于水、乙醇、丙二醇、丙三醇及其混合物。在一些实施例中，当所述的至少一种结晶水合物制备成药物组合物后可能会溶解。此时，该结晶水合物不再以晶体形式存在于药物组合物中。
在一些实施例中，所述的至少一种结晶水合物可制备成慢释、控释、缓释、脉冲释放和持续释放剂型。例如制备成持续释放剂型，使病人服用后一段持续时间内释放入胃肠道。
虽然合适的给药模式可能取决于需要治疗的疾病性质和病情严重程度以及每种病例使用的用于制备药物组合物的所述结晶水合物的性质，但所述的药物组合物可适于口服和口前(例如舌下)给药。也可用包衣剂型和包衣慢释剂型。也可用耐酸和耐胃液的剂型。合适的耐胃液包衣包括邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸阴离子聚合物和甲基丙烯酸甲酯。
由所述的适量的至少一种结晶水合物制备的适于口服的药物组合物可以制成单一制剂，例如胶囊、扁囊剂和片剂，包括吸入片；也可以制成粉末、颗粒剂、溶液、水相或非水相悬浮液、水包油型和油包水型乳剂。正如已经提到的，这些组合物可以任何适当的制剂制备方法得到，例如，将所述的结晶水合物和载体(一种或多种辅料)结合。所述药物组合物一般都可通过将所述的结晶水合物与液体和/或细粉均匀混合然后再成型制得。因此片剂可通过将所述结晶水合物的粉末或颗粒与一种或多种辅料压制或磨制得到。压制成片可通过使用适宜的机器将结晶水合物在粉末或颗粒等流动态下与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性/分散剂压制成片得到。磨压成片可通过使用适宜的机器将粉末状的所述结晶水合物磨压，然后用一种惰性液体稀释剂润湿而制得。所述组合物也可以通过湿法制粒制得。例如将所述结晶水合物与一种或多种优选的辅料、合适的溶剂以及粘合剂混合得到湿颗粒，干燥湿颗粒后碾磨。该方法可进一步包括向碾磨后颗粒中加入至少一种润滑剂，然后压制成片。优选的辅料可能包括，至少一种稀释剂和/或至少一种崩解剂。合适的溶剂可以是水。在一些实施例中，稀释剂选自碳酸钙、磷酸钙(二元和/或三元)、硫酸钙、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、糊精、果糖、高岭土、乳糖醇、无水乳糖、一水乳糖、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、蔗糖和淀粉。在一些实施例中，稀释剂的量按药片重量计可为约35％至约90％。在一些实施例中，粘合剂可选自阿拉伯树胶、海藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜尔豆胶、羟丙基纤维素、麦芽糖、甲基纤维素、聚氧化乙烯和聚维酮。在一些实施例中，粘合剂的量按药片重量计为约0.5％至约5％。在其他实施例中，每毫升或每克上述制剂包含约0.05g～5g所述的结晶水合物。
在一些实施例中，所述的至少一种结晶水合物可制成选自乳液、溶液剂、膏剂、软膏剂和透皮给药剂型。作为一个非限制的实例，所述的结晶水合物可以制成包括下述一种或多种成分的软膏：矿物油、液状石蜡、白凡士林、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。进一步地作为一个非限制的实例，所述的至少一种结晶水合物可制成包括选自以下一种或多种成分的洗剂或乳膏：矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚乙二醇、液状石蜡、吐温60、十六烷基酯蜡、十六醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
适于口前(舌下)给药的药物组合物包括吸入片，可将所述的结晶水合物与通常选自蔗糖、阿拉伯树胶、黄芪胶和果锭剂的矫味剂制得。
所述的至少一种结晶水合物，也可以与一种或多种活性成分联合给药。当联合给药时，其活性成分可同时给药或不同时连续地给药，或者其活性成分可制备成单一剂型，即单一组合物，但前提是活性成分与其他活性成分或配方符合相容性实验，否则不应以单一组合物给药。
在一些实施例中，所述的至少一种结晶水合物，可与一种或多种其他抗微生物剂如抗菌剂(抗生素)和抗真菌剂联合给药。
此处所用的短语“联合疗法”(或“组合疗法”)或“结合”，定义了所述的至少一种结晶水合物和一种或多种活性成分的用途，例如：
在给药方案中，每种活性成分以连续的方式给药，以使联合用药取得有益效果；和/或
上述成分同时联合给药(如活性成分以固定比例制成单一剂型，如胶囊，或每个活性成分单独制成胶囊)。
因此，所述的方法并不局限于给药顺序；所述的至少一种结晶水合物可在一种或多种其他活性成分给药之前、同时或之后给药。
以下通过非限制性实例进一步说明本发明。
实例
例1：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(粗)的制备
(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(粗)一般可通过CN1355165A所披露的方法合成。
(1)3-氟-4-(4′-苯基哌嗪基)硝基苯的制备
将50ml乙酸乙酯、13.5ml 4-苯基哌嗪和15.30ml二异丙基乙基胺加入250ml三口瓶中。室温下磁力搅拌，加入9.0ml 3，4-二氟硝基苯。反应105小时后将反应液倒入水中，乙酸乙酯(150ml×3)萃取3次后，萃取液用饱和氯化钠溶液(150ml×3)洗涤3次，无水硫酸镁(MgSO4)干燥，蒸干。得橙黄色固体。丙酮∶水(体积比9∶1)重结晶，得橙黄色晶体(23.66g)，收率96.33％。
(2)3-氟-4-(4′-苯基哌嗪基)苯胺的制备
将6.69g(119mmol)还原铁粉、23.57ml水和1.11ml冰醋酸加入500ml三口瓶中回流80分钟。慢慢滴加步骤(1)得到的3-氟-4-(4′-苯基哌嗪基)硝基苯(12.0g，39.82mmol)的无水乙醇溶液150ml。滴加完毕，再反应10分钟，抽滤，蒸去乙醇，乙酸乙酯溶解。用乙酸乙酯洗涤滤饼3次。合并有机相，水洗3次，饱和NaCl溶液洗涤1次，无水硫酸镁(MgSO4)干燥，蒸干。得浅白色固体，直接用于下步反应。
(3)N-苄氧羰基-3-氟-4-(4′-苯基哌嗪基)苯胺的制备
将100ml二氯甲烷和步骤(2)得到的3-氟-4-(4′-苯基哌嗪基)苯胺粗品13.0g加入250ml四口瓶中，0℃下加入7.91ml二异丙基乙基胺。机械搅拌，滴加5.34ml氯甲酸苄酯。所得溶液室温搅拌16小时，二氯甲烷(100ml×3)萃取3次，饱和氯化钠溶液(100ml×3)洗涤3次，无水硫酸镁干燥，蒸干。得浅白色固体。丙酮∶水(体积比7∶3)重结晶。得11.46g白色晶体，收率76.66％。
(4)(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇的制备
100ml的三口瓶(120℃烘烤2小时以上)中加入步骤(3)得到的N-苄氧羰基-3-氟-4-(4′-苯基哌嗪基)苯胺3.4g、无水四氢呋喃50ml。-78℃、N2保护下滴加1.6M丁基锂溶液6.60ml。在-78℃下搅拌80分钟，逐渐变成黄绿色溶液。-78℃下滴加1.21ml(R)-缩甘油丁酯和5ml无水四氢呋喃，溶液很快变得澄清。反应1小时，撤去丙酮浴，升至室温，搅拌16小时，出现少量沉淀。得白色固体。通过硅胶柱层析和乙酸乙酯∶石油醚(体积比1∶3)重结晶后，得2.34g白色晶体，收率77.21％。
(5)(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯的制备
将25mol无水二氯甲烷、步骤(4)得到的(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇1.74g、1.32ml三乙胺加入100ml的三口瓶中。在0℃下滴加0.52ml甲磺酰氯，反应65分钟，出现大量白色沉淀。混合物用二氯甲烷(50ml×3)萃取3次，萃取液用饱和NaCl溶液(50ml×3)洗涤3次，无水硫酸镁干燥，蒸干。得白色固体，乙腈∶水(体积比1∶1)重结晶。得1.6065g白色晶体。收率为75.92％。
(6)(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺的制备
步骤(5)得到的(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯0.686g、0.347g邻苯二甲酰亚胺钾和0.432g无水碳酸钾加入100ml三口瓶中。反应3小时后，乙酸乙酯(50ml×3)萃取三次，萃取液用饱和NaCl溶液(50ml×3)洗涤3次，无水硫酸镁干燥，并蒸发至干。得到白色固体，无需纯化直接用于下一步反应。
(7)(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
步骤(6)得到的(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺粗品、100ml无水乙醇和25wt％甲胺水溶液(3.38ml，15.63mmol)加入250ml三口瓶中，加热回流1小时，蒸干得到(7)。用50ml 0.1M的盐酸萃取，然后用乙酸乙酯(30ml×2)萃取2次。水相转移到100ml的三口瓶中，并用适量的NaOH将其pH值调至弱碱性(pH值＝8-9)。加入醋酸酐(0.46ml，4.49mmol)，反应10分钟。将所得混合物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取3次，饱和氯化钠溶液(100ml×3)洗涤3次，无水硫酸镁干燥，蒸干，柱层析纯化，并用体积比为3∶1的乙酸乙酯/石油醚重结晶。得白色固体183.5mg，其被确定为(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(粗)。收率为29.49％。
元素分析结果：N％：13.61，C％：64.07，H％：6.02。理论值：N％：13.58，C％：64.06，H％：6.11。通过高效液相色谱法测定含量：98.6％。
图1-6为所得(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的X-射线衍射图(“XRPD”)、TGA、1H-NMR、13C-NMR、红外光谱和DSC热分析谱。
X-射线粉末衍射图中在以下衍射角＝4.37、10.50、11.75、15.92、17.12、21.07、22.40、24.45、26.11、27.27、29.49、30.38、32.90、33.51、39.32、40.52、42.84、46.41、51.38±0.02有吸收峰(2θ)。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)δ：8.24(t，1H)，7.51(dd，1H)，7.26～7.18(m，3H)，7.12(t，1H)，6.95(d，2H)，6.81(t，1H)，4.74～4.68(m，1H)，4.09(t，1H)，3.70(q，1H)，3.41(t，2H)，3.29～3.27(m，4H)，3.13～3.10(m，4H)，1.83(s，3H).
13C NMR(400Hz，DMSO-d6)δ：170.1，157.2，154.2，152.4，151.0，135.7，133.5，128.1，118.6，118.3，115.8，114.2，107.1，106.5，71.7，50.5，48.6，47.5，22.5.
例2：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/2水合物的制备
例1所述方法制得的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺粗品1g加入到2ml的6wt％盐酸中。加入少量活性炭，50℃下加热搅拌2小时，过滤。滤液在室温下放置析晶，所得晶体在40℃下真空干燥5小时。HPLC测得含量：99.0％。熔点：210-215℃(毛细管测量)。
图7-13为所得(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水合物的X-射线衍射图、TGA、1H-NMR、13C-NMR、IR和DSC热分析谱。
X射线粉末衍射测定条件为：CuKa射线、1.54单色器、管电压40KV，管电流25mA。X-射线粉末衍射图中在以下衍射角(2θ)＝4.07、7.70、8.05、8.42、10.86、12.00、13.38、14.10、16.06、18.56、20.09、21.40、22.08、23.30、24.12、25.10、25.89、27.00、28.37、28.93、30.22、31.28、32.45、33.25、35.35、36.27、37.66、39.45、40.88、43.11、43.69、45.19、45.80、47.24±0.02有吸收峰。
所得(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物的热重分析图显示了含水量2.02％(误差±0.15％)的水合物。1/2水合物的理论值是2.099％。
1HNMR(400Hz，DMSO-d6)δ：8.25(t，1H)，7.51(dd，1H)，7.26～7.18(m，3H)，7.12(t，1H)，6.99(d，2H)，6.81(t，1H)，4.74～4.70(m，1H)，4.10(t，1H)，3.71(q，1H)，3.41(t，2H)，3.30～3.27(m，4H)，3.13～3.11(m，4H)，1.84(s，3H).
13C NMR(400Hz，DMSO-d6)δ：170.2，157.2，154.2，152.4，151.1，135.7，133.5，128.1，118.6，118.3，115.8，114.2，107.1，106.5，71.7，50.5，48.6，47.5，22.6。质谱中[M-1/2H2O+H]的峰是413.1；理论值是413.2。
例3：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物的制备
例1所述方法制得的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺粗品1g加入到2ml的混合溶剂(6wt％盐酸∶乙醇＝3∶2(体积比))中。加入少量活性炭，搅拌2小时，过滤，滤液在室温下放置析晶。所得晶体在40℃下真空干燥5小时。HPLC测得含量为：99.1％。
X射线粉末衍射测定条件为：CuKa射线、1.54单色器、管电压40KV，管电流25mA。图14为所得晶体的X射线粉末衍射图。根据所得的晶体，X-射线粉末衍射图中，在衍射角(2θ)＝4.04、7.71、8.05、8.46、10.98、12.06、13.51、14.16、14.66、16.09、17.37、18.66、20.16、21.47、22.15、23.32、24.19、25.98、27.07、28.48、30.26、31.40、32.25、33.15、35.36、36.44、37.81、39.55、40.94、41.65、43.17、43.76、45.26、45.86、47.25±0.02有吸收峰(2θ)。
通过比较例1-3的X-射线粉末(“XRPD”)衍射，XRPD分析技术领域的普通技术人员将会发现例1(无水，图1)和例2及例3(1/2水合物，图7和图14)的XRPD之间存在显著差异。此外，XRPD图显示，例2和3所制得的水合物是相同的，这表明无论是单独的酸性溶剂还是包括酸性溶剂和有机溶剂的混合溶剂，都可用于制备1/2水合物。
以下的实例显示了(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/2水合物的不同制备方法。
例4-105：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/2水合物(C22H25N4O3·1/2H2O)的制备
(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/2水合物是根据表1所列条件制得的。例4-105制得化合物的TGA和熔点与例2-3制得1/2水合物的TGA和熔点十分相似，并与所有1/2水合物的结论相吻合。
例106-161：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/7水合物(C22H25N4O3·2/7H2O)的制备
取例1所述方法制备得到的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺粗品10g，用水和有机溶剂的混合溶剂200ml作溶剂，按照表2所述反应条件，所得(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水溶液搅拌、过滤、析晶。例106所得的结晶化合物测得其熔点为210-215℃，图15和16为其XRPD和TGA图谱。TGA数据显示例106中的结晶化合物的含水量为1.20±0.15％，这表明该结晶化合物是(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/7结晶水合物。例107-161制得结晶水合物的TGA和熔点与例106制得2/7结晶水合物的TGA和熔点十分相似，并与例106制得的所有2/7结晶水合物的结论相吻合。
表2.2/7水合物的制备(例106～161)
例162-252：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/5水合物(C22H25N4O3·2/5H2O)的制备
取例1所述方法得到的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺粗品10g，加入到酸性溶剂和有机溶剂的混合溶剂200ml中制得(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水溶液所得溶液按照表3所列的条件搅拌、过滤和结晶。例162所得的结晶化合物测得其熔点为210-215℃，图17和18为其XRPD和TGA图谱。TGA数据显示例162中的结晶化合物的含水量为1.70±0.15％，这表明该结晶化合物是(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/5结晶水合物。例163-252制得结晶水合物的TGA和熔点与例162制得2/5结晶水合物的TGA和熔点十分相似，并与例162制得的所有2/5结晶水合物的结论相吻合。
表3.2/5水合物的制备(例162～252)
a：该pH值是所用酸性溶液的pH值。
例253-336：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/12水合物(C22H25N4O3·1/12H2O)的制备
取例1所述方法制备的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺粗品10g，加入到水和有机溶剂的混合溶剂200ml中制得(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水溶液。所得溶液按照表4所列的条件搅拌、过滤和结晶。例253所得的结晶化合物测得其熔点为210-214℃，图19和20为其XRPD和TGA图谱。TGA数据显示例253中的结晶化合物的含水量为0.40±0.15％，这表明该结晶化合物是(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/12结晶水合物。例253-336制得结晶水合物的TGA和熔点与例253制得1/12结晶水合物的TGA和熔点十分相似，并与例253制得的所有1/12结晶水合物的结论相吻合。
表4.1/12水合物的制备(例253～336)
例337-358：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺3/4水合物(C22H25N4O3·3/4H2O)的制备
取例1所述方法制备的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺粗品10g，加入到200ml水或含有水和二甲亚砜或吐温80的200ml混合溶剂制得(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水溶液，所得溶液按照表5所列的条件搅拌、过滤和结晶。例337所得的结晶化合物测得其熔点为210-215℃，图21和22为其XRPD和TGA图谱。TGA数据显示例337中的结晶化合物的含水量为3.30±0.15％，这表明该结晶化合物是(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺3/4结晶水合物。例338-358制得结晶水合物的TGA和熔点与例337制得3/4结晶水合物的TGA和熔点十分相似，并与例337制得的所有3/4结晶水合物的结论相吻合。
表5.3/4水合物的制备(例337～358)
例359：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水合物的体外抗菌活性研究
水合物样品：
例2所述方法制得的1/2水合物；
含量((纯度％wt)：99.0％；
例253所述方法制得的1/12水合物；
含量((纯度％wt)：98.9％；
例106所述方法制得的2/7水合物；
含量((纯度％wt)：98.8％；
例162所述方法制得的2/5水合物；
含量((纯度％wt)：99.0％；
例337所述方法制得的3/4水合物；
含量((纯度％wt)：98.8％；
配制方法：DMSO助溶后，用灭菌蒸馏水稀释至所需浓度备用；
水合物样品由四川贝力克生物技术有限公司提供。
无水化合物：
例1所述方法制得的无水化合物。
含量((纯度％wt)：98.6％；
配制方法：DMSO助溶后，用灭菌蒸馏水稀释至所需浓度备用；
无水化合物由四川贝力克生物技术有限公司提供。
对照品
万古霉素：是由四川贝力克生物技术有限公司提供，购自Eli Lilly Japan K.K.
批号：WM16151(生产日期：2007.04.10.，有效期至2009.04.09.)。
规格：500mg/瓶；溶解性(理化特性)：易溶于水。
利奈唑酮(LZ)：由四川贝力克生物技术有限公司提供。
试验菌株
临床分离菌株：从2007年3月至2008年5月于四川、北京地区收集的临床分离致病菌。
菌种包括：金葡球菌MRSA，金葡球菌MSSA，表葡菌MRSE，表葡菌MSSE，粪肠球菌和屎肠球菌共计51株。
质控菌株：金葡球菌ATCC27853株保藏于四川抗生素研究所，购自卫生部医学检测中心。
实验方法：
体外抗菌试验最低抑菌浓度(MIC)：
采用美国国家临床实验室标准化委员会(CLSI/NCCls)推荐的琼脂二倍稀释法测定各受试药物对试验菌株的最低抑菌浓度(MIC)。
结果和分析
基于CLSI/NCCL对万古霉素和利奈唑酮的判断标准，报告每个菌株的最低抑菌浓度(MIC)值，并计算MIC50(50％菌株被抑制的MIC值)，MIC90(90％菌株被抑制的MIC值)和MICrange(所试菌株的MIC值范围)。
本发明水合物和现有技术中的无水物对本次试验所试菌的最低抑菌浓度(MIC)见表7、8。
本发明水合物对临床分离致病菌的51个菌株的MIC50、MIC90、MICrange显示于表9中。上述样品对金葡球菌MRSA、MSSA；表葡菌MRSE、MSSE和粪肠球菌、屎肠球菌的MIC值范围为0.06-4ug/ml。
表6万古霉素和利奈唑酮的判断标准(CILS/NCCLs 2007)
表7本发明水合物体外抗菌试验结果(MIC ug/ml)
表8.本发明水合物体外抗菌试验结果(MIC ug/ml)
表9.本发明水合物对51株临床分离致病菌的MIC50、MIC90、MICrange(ug/ml)
例360：本发明(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水合物的稳定性和溶解性
为了进一步评价温度、湿度和光照随着时间对本发明结晶化合物质量的影响，将水合物置于相对湿度为75％、恒温40℃的干燥器中。分别于1、2、3、6月取样。结果显示于表10-14中，其中“有关物质”是指样品中除活性成分之外的所有成分。根据中国药典(2005 edition，Part II，Appendix V D)使用高效液相色谱法对样品中有关物质的含量进行了测量。
表10：高温和高湿度下的1/2水合物(40℃，RH75％)
表11：高温和高湿度下的2/7水合物(40℃，RH75％)
表12：高温和高湿度下的2/5水合物(40℃，RH75％)
表13：高温和高湿度下的1/12水合物(40℃，RH75％)
表14：高温和高湿度下的3/4水合物(40℃，RH75％)
以上结果表明，本发明水合物在相对湿度为75％、40℃加速6个月后与其原始状态(即0月)相比，本发明水合物的有关物质没有实质性变化，因此本发明水合物可作为药物使用。
用不同溶剂测试了(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水合物的溶解度，测试结果显示于表15-19中。根据中国药典(2005版)测定了其溶解性。结果表明，(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的1/2水合物、1/12水合物、3/4水合物、2/7水合物、2/5水合物有时比无水物易溶。
表15：1/2水合物与无水物的溶解性对比
表16：2/5水合物与无水物的溶解性对比
表17：3/4水合物与无水物的溶解性对比
表18：2/7水合物与无水物的溶解性对比
表19：1/12水合物与无水物的溶解性对比
对于所属技术领域的普通技术人员，在不背离本发明精神下可对本发明实施例进行许多改变和修饰。所有这些将落在本发明的范围之内。
Claims (64)
1.至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
2.如权利要求1所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少99％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
3.如权利要求1所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少95％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
4.如权利要求1所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少90％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
5.如权利要求1所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少80％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
6.如权利要求1所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少70％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
7.如权利要求1所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少60％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
8.如权利要求1所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少50％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
9.如权利要求1所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物结构式如下：
其中y是介于1/12至1的数。
10.如权利要求9所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少99％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
11.如权利要求9所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少95％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
12.如权利要求9所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少90％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
13.如权利要求9所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少80％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
14.如权利要求9所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少70％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
15.如权利要求9所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少60％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
16.如权利要求9所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少50％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
17.如权利要求9所述的至少一种结晶水合物，所述结晶水合物含有以重量计不超过50％的任何其他晶型。
18.如权利要求17所述的至少一种结晶水合物，所述结晶水合物含有以重量计不超过10％的任何其他晶型。
19.如权利要求18所述的至少一种结晶水合物，所述结晶水合物含有以重量计不超过5％的任何其他晶型。
20.如权利要求19所述的至少一种结晶水合物，所述结晶水合物含有以重量计不超过1％的任何其他晶型。
21.如权利要求9所述的至少一种结晶水合物，其中所述y选自1/12、2/7、2/5、1/2和3/4。
22.如权利要求21所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少99％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
23.如权利要求21所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少95％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
24.如权利要求21所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少90％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
25.如权利要求21所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少80％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
26.如权利要求21所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少70％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
27.如权利要求21所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少60％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
28.如权利要求21所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少50％以上不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
29.如权利要求1所述的至少一种结晶水合物，其中所述至少一种结晶水合物具有大于约95％的化学纯度。
30.如权利要求29所述的至少一种结晶水合物，其中所述至少一种结晶水合物具有大于约98％的化学纯度。
31.如权利要求30所述的至少一种结晶水合物，其中所述至少一种结晶水合物具有大于约99％的化学纯度。
32.(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物的制备方法，其中包括：
-将(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于至少一种合适的溶剂形成(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶液；
-在适当的温度范围内搅拌溶液；以及
-从所述溶液中结晶(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水合物。
33.(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物的制备方法，其中包括：
-将(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于选自水、非酸性有机溶剂和酸性溶剂的至少一种合适的溶剂形成(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶液；
-30℃至90℃搅拌溶液；以及
-从所述溶液中结晶(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水合物。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述方法包括搅拌后过滤所得溶液。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述方法包括向所述溶液中加入活性炭。
36.如权利要求33所述的方法，其中从所述溶液中结晶(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水合物的步骤包括：将所述溶液倒入(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的不良溶剂中或将该不良溶剂加入到所述溶液中，其中不良溶剂是不能很好的溶解(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的溶剂。
37.如权利要求33所述的方法，其中所述至少一种合适的溶剂包括pH值小于或等于5的至少一种酸性溶剂，其中至少一种酸性溶剂选自盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、醋酸、钾酸、高氯酸、氢溴酸、硝酸、甲酸、酒石酸、苯甲酸、苯乙酸、马来酸、草酸、三氟乙酸和二氯乙酸。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述至少一种合适的溶剂包括选自以下的至少一种非酸性有机溶剂：乙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、石油醚，其中至少一种酸性溶剂与至少一种非酸性有机溶剂以1∶9至9∶1的体积比混合。
39.如权利要求33所述的方法，其中所述至少一种合适的溶剂是包括pH值为2至5的至少一种酸性溶剂和至少一种非酸性有机溶剂的混合溶剂；其中
至少一种酸性溶剂和至少一种非酸性有机溶剂是以1∶9至9∶1的体积比混合；
至少一种酸性溶剂是选自次磷酸、偏磷酸、偏铝酸、乳酸和丁二酸；以及
其中至少一种非酸性有机溶剂是选自异丙醇、乙醇、正丁醇和N，N-二甲基甲酰胺。
40.如权利要求33所述的方法，其中所述至少一种合适的溶剂是包括水和选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸苯酯、乙酸庚酯、乙酸癸酯、乙酸异丁酯和乙二醇二乙酸酯的至少一种非酸性有机溶剂的混合溶剂；其中水和至少一种非酸性有机溶剂是以1∶9至9∶1的体积比混合。
41.如权利要求33所述的方法，其中所述至少一种合适的溶剂包括水和选自以下的至少一种非酸性有机溶剂：甲醇、乙醇、乙腈、1，2-丙二醇、异丙醇、正丙醇、仲丁醇、异丁醇和乙二醇；其中水和至少一种非酸性有机溶剂是以1∶9至9∶1的体积比混合。
42.如权利要求33所述的方法，其中所述至少一种合适的溶剂是包括水和至少一种非酸性有机溶剂的混合溶剂，其中至少一种非酸性有机溶剂是选自二甲基亚砜和吐温-80，其中水和至少一种非酸性有机溶剂是以1∶9至9∶1的体积比混合。
43.如权利要求33所述的方法，其中所述至少一种合适的溶剂是水。
44.如权利要求33所述的方法，其中所述溶液在35至70℃的温度下搅拌。
45.如权利要求33所述的方法，其中所述溶液搅拌至少1小时。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述溶液搅拌1至10小时。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述溶液搅拌1至5小时。
48.(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物由以下步骤制得：
-将(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于选自水、非酸性有机溶剂和酸性溶剂的至少一种合适的溶剂形成(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶液；
-在适当的温度下搅拌溶液；以及
-从溶液中结晶至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水合物。
49.一种包括(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺和至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物的混合物，其中所述至少一种结晶水合物至少90％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
50.如权利要求49所述的混合物，其中所述至少一种结晶水合物结构式如下：
其中y是介于1/12到1的数。
51.如权利要求50所述的混合物，式中所述y选自1/12、2/7、2/5、1/2和3/4。
52.至少一种结晶水合物包括：
其中至少一种结晶水合物至少90％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
53.至少一种结晶水合物包括：
其中至少一种结晶水合物至少90％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
54.至少一种结晶水合物包括：
其中至少一种结晶水合物至少90％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
55.至少一种结晶水合物包括：
其中至少一种结晶水合物至少90％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
56.至少一种结晶水合物包括：
其中至少一种结晶水合物至少90％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
57.一种药物组合物包括：治疗有效量的至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物，其中至少一种结晶水合物至少90％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物；以及
至少一种药学上可接受的稀释剂和/或赋形剂。
58.如权利要求57所述的药物组合物，其中所述至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物是选自以下式：
其中y是介于1/12至1的数，所述至少一种结晶水合物至少90％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
59.一种治疗患有细菌感染个体的方法，为此包括向所述个体施用至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水合物的有效量，其中至少一种结晶水合物至少90％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物是选自以下式：
其中y是介于1/12至1的数，至少一种结晶水合物至少90％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述细菌感染是革兰氏阳性菌感染。
62.一种治疗患有细菌感染个体的方法，为此包括向所述个体施用至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物的有效量，其中包括：至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物至少90％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物，和至少一种药学上可接受的稀释剂和/或赋形剂，以提供所述治疗。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物是选自以下式：
其中y是介于1/12至1的数，所述至少一种结晶水合物至少90％不含(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述细菌感染是革兰氏阳性菌感染。
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