KR20130028703A - 결정성 수화물, 이의 약학적 조성물 및 제조 방법 및 용도 - Google Patents

결정성 수화물, 이의 약학적 조성물 및 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

다음 식을 가지는 것들과 같은, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 적어도 하나의 결정성 수화물:
Figure pct00018

상기 식에서 y는 1/12 내지 1 범위의 수임. 또한, 이러한 결정성 수화물의 제조 방법, 이러한 결정성 수화물을 포함하는 약학적 조성물, 및 이의 용도가 제공된다.

Description

결정성 수화물, 이의 약학적 조성물 및 제조 방법 및 용도{CERTAIN CRYSTALLINE HYDRATES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF AND METHODS FOR PREPARATION AND USE THEREOF}
본원은 2009, 11, 4 출원된, "결정성 반수화물, 이의 약학적 조성물, 제조 방법 및 용도"라는 제목의 미국 가특허출원 제 61/257,924 호에 대한 우선권을 주장한다.
[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물, 특히 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물, 이의 약학적 조성물, 제조 방법 및 용도가 제공된다.
현재, 제한된 수의 효과적인 항미생물제로 인하여, 복수 약물 내성 그램 양성 세균에 의하여 야기되는 감염증의 효과적인 치료의 발견이 어렵다. 또한, 병원성 세균의 약물 내성 기작은 끊임없이 진화하므로, 임상적 치료의 어려움을 증가시킨다. 따라서, 효과적인 항미생물제가 요구된다.
옥사졸리디논 항생제는 그램 양성 세균에 대하여 넓은 항균 스펙트럼을 나타낸다. 예를 들어, 옥사졸리디논 항생제 중 일부는 메티실린 내성 포도상구균(Staphylococci), 반코마이신 내성 포도상구균, 반코마이신 내성 장구균(enterococci), 페니실린 내성 폐렴 구균(pneumococci) 및 혐기성 균에 대항하여 항균 활성을 가지는 것으로 알려져 있다.
일부 옥사졸리디논 항생제는 높은 수준의 생물학적 활성을 나타낼 수 있으나, 그 물리화학적 특성은 이상적인 것에 미치지 못하며 그들의 생체이용률 또한 이상적인 것에 미치지 못한다. 이들 화합물을 염으로 형성함으로써 옥사졸리디논 항생제의 물리화학적 특성을 향상시키는 것이 가능할 수 있다. 그러나, 임상적 적용에 적합한 염을 형성하고 선택하고 특성화하는 신뢰할 수 있는 공정을 개발하는 것은 어려울 수 있다. 예를 들어, (S)-N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 염 형태 또는 이의 결정성 수화물을 형성하기 위한 조건은 아직 밝혀지지 않고 있다. 또한, 상기 염 형성의 전체적인 특성은 예측 불가할 것이다.
발명의 개요
본 발명자들은 (S)-N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 적어도 하나의 새로운 결정성 수화물을 개발하였다. 이들 새로운 수화물들은 (S)-N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 무수물 형태와 비교하여 향상된 열 안정성 및 더 높은 가용성을 가질 수 있다. 또한, 개시되는 결정성 수화물들은 우수한 생체이용률 및 약물 효능을 가질 수 있으며, 비교적 저비용으로 제조될 수도 있다.
따라서, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐))페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸 아세트아미드의 적어도 하나의 결정성 수화물이 제공된다. 바람직하게, 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐))페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 99% 포함하지 않고, 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐))페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 95% 포함하지 않을 수 있으며, 나아가 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐))페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 90% 포함하지 않을 수 있으며, 더 나아가 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐))페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 80% 포함하지 않을 수 있으며, 더 나아가 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐))페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 70% 포함하지 않을 수 있으며, 더 나아가 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐))페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 60% 포함하지 않을 수 있으며, 더 나아가 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐))페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 50% 이상 포함하지 않을 수 있다.
또한, 적어도 하나의 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물의 제조 방법이 제공된다.
또한, 본원에 기재되는 방법들 중 임의의 것의 생성물이 제공된다.
또한, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 및 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 적어도 하나의 결정성 수화물의 혼합물로서, 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 90% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 혼합물이 제공된다.
또한, 약학적으로 유효량의 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 부형제와 배합하여 약학적 조성물을 제공함으로써 제조되는 약학적 조성물이 제공된다.
또한, 세균 감염증을 가지며 그 치료의 필요성이 인정되는 대상의 치료 방법으로서, 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물을 상기 치료가 필요한 대상에 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다.
또한, 세균 감염증을 가지며 그 치료의 필요성이 인정되는 대상의 치료 방법으로서, 치료적으로 유효량의 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 부형제와 배합하여 약학적 조성물을 제공함으로써 제조되는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 (S)-N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 적어도 하나의 새로운 결정성 수화물은 (S)-N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 무수물 형태와 비교하여 향상된 열 안정성 및 더 높은 가용성을 가질 수 있다. 또한, 개시되는 결정성 수화물들은 우수한 생체이용률 및 약물 효능을 가질 수 있으며, 비교적 저비용으로 제조될 수도 있다.
도 1은 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 무수물의 X-선 회절도이다.
도 2는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 무수물의 TGA 곡선이다.
도 3a는 (S)-N-[3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 무수물의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 3b는 3-5 ppm에서 도 3a의 근접도이다.
도 3c는 6-9 ppm에서 도 3a의 근접도이다.
도 4a는 (S)-N-[3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 무수물의 13C-NMR 스펙트럼이다.
도 4b는 0-140 ppm에서 도 4a의 근접도이다.
도 5는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 무수물의 IR 스펙트럼이다.
도 6은 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 무수물의 DSC 열 분석도이다.
도 7은 실시예 2에서 제조되는 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/2 수화물의 X-선 회절도이다.
도 8은 실시예 2에서 제조되는 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/2 수화물의 TGA 곡선이다.
도 9는 실시예 2에서 제조되는 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/2 수화물의 IR 스펙트럼이다.
도 10a는 실시예 2에서 제조되는 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/2 수화물의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 10b는 3-5 ppm에서 도 10a의 근접도이다.
도 10c는 6-9 ppm에서 도 10a의 근접도이다.
도 11a는 실시예 2에서 제조되는 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/2 수화물의 13C-NMR 스펙트럼이다.
도 11b는 100-140 ppm에서 도 11a의 근접도이다.
도 12는 실시예 2에서 제조되는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/2 수화물의 질량 스펙트럼이다.
도 13은 실시예 2에서 제조되는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/2 수화물의 DSC 스펙트럼이다.
도 14는 실시예 2에서 제조되는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/2 수화물의 X-선 회절도이다.
도 15는 실시예 106에서 제조되는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/7 수화물의 X-선 회절도이다.
도 16은 실시예 106에서 제조되는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/7 수화물의 TGA 곡선이다.
도 17은 실시예 162에서 제조되는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/5 수화물의 X-선 회절도이다.
도 18은 실시예 162에서 제조되는 (S)-N-[3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/5 수화물의 TGA 곡선이다.
도 19는 실시예 253에서 제조되는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/12 수화물의 X-선 회절도이다.
도 20은 실시예 253에서 제조되는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/12 수화물의 TGA 곡선이다.
도 21은 실시예 337에서 제조되는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 3/4 수화물의 X-선 회절도이다.
도 22는 실시예 337에서 제조되는 (S)-['N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 3/4 수화물의 TGA 곡선이다.
본원 명세서를 통하여 이하 약어 및 용어는 다음의 의미를 가진다:
"다형성"은 의약품 국제협력화조화 회의 (ICH) 가이드라인 Q6A 가이드라인: 새로운 약물 및 생성물에 대한 설명서: 화학물질, 1999, 10에서와 같이 정의되며, 동일한 약물의 상이한 고체 형태의 발생을 의미한다. 다형제는 수화, 결정형과 같이 용매화되지 않거나 용매화될 수 있다. 비-용매화 결정형은 결정 구조 내에 혼입되는 용매를 가지지 않는 결정이며, 무수 결정형 또는 무수물을 포함한다. 용매화 결정형, 또는 용매화물은 결정 구조 내에 혼입되는 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매 분자를 함유하는 결정성 고체 첨가물이다. 혼입되는 용매가 물인 경우, 용매화물 또한 수화물인 것으로 통상적으로 알려져 있다. 무정형 고체는 무질서한 분자 배열을 가지며 구별가능한 결정 격자를 가지지 않는다.
용어 "용액"은 하나 이상의 용매 내에 하나 이상의 용질의 혼합물을 의미한다. 용액은 균일 혼합물 및 슬러리 또는 불용성 (용해되지 않는) 물질의 현탁액을 가지는 기타 혼합물과 같은 불균일 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
"검출가능한 양"은 긍정적인 확인에 충분한 양을 의미하나, 화합물의 양의 측정은 반드시 적합한 분석적 기술, 예를 들어, HPLC, XRPD 또는 기타 수단에 의할 필요는 없다.
용어 "유기 용매"는 임의의 유기 용매를 의미하는 것으로 넓게 의도된다.
본원에 개시되는 적어도 하나의 결정성 수화물은 상이한 강화된 동위 원소 형태, 예를 들어, 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량이 강화된 동위 원소 형태로 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 화합물들은 변성된다. 이러한 변성된 형태는 미국 특허 제 5,846,514 및 6,334,997에 기재되는 절차에 의하여 행하여질 수 있다. 미국 특허 제 5,846,514호 및 제 6,334,997호에 기재되는 바와 같이, 변성은 약물의 효능을 개선시키고 약물 작용 기간을 증가시킬 수 있다. 변성 치환된 화합물은 Dean, Dennis C., Editor: Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10), 110 pp.]; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S: The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), pp. 6601-21; 및 Evans, E. Anthony: Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), pp. 9-32에 기재되는 바와 같은 다양한 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물의 "치료적으로 유효량"은 인간 또는 비인간 환자와 같은 필요성이 인정되는 대상에 투여될 때 증상을 완화시키거나 세균 감염증의 진전을 중단시키기에 효과적인 양을 의미한다.
용어 "(S)-N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드" 또는 "(S)-N-[3-(3'-플루오로-4'-(4"-(페닐)-피페라지닐)-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐]-메틸] 아세트아미드" 또는 "(S)-N-((3-(3-플루오로-4-(4-페닐 피페라진-1-일)페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘-5-일]메틸)아세트아미드"는 다음 구조를 가지는 화학적 독립체를 의미한다:
Figure pct00001
(S)-N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 적어도 하나의 결정성 수화물이 제공된다.
또한, 다음 구조를 가지는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 적어도 하나의 결정성 수화물이 제공된다:
Figure pct00002
상기 식에서 y는 1/12 내지 1 범위의 수이고, 예를 들어, y는 1/12, 2/7, 2/5, 1/2 및 3/4로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물의 수분 함량은 상기 적어도 하나의 결정성 수화물이 정상적인 온도에 노출될 때 실질적으로 변하지 않고 유지된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 정상적인 온도에 노출될 때 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물의 수분 함량은 약 10% 미만으로 변화하고, 추가적으로 예를 들어, 일부 구현예에서 약 2% 미만, 및 일부 구현예에서 약 1% 미만과 같이 약 5% 미만으로 변화한다.
일부 구현예에서, 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 적어도 80% 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 70% 또는 적어도 60% 포함하지 않는다. 추가적인 구현예에서, 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 50% 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 상기 식의 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물은 약 50 중량% 이하의 y가 1 보다 크거나 1/12 미만인 것과 같은 기타 다형성 형태(들)를 함유한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물은 약 10 중량% 이하의 기타 다형성 형태(들)을 함유한다. 일부 구현예에서, 상기 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물은 약 5 중량% 이하의 기타 다형성 형태(들)을 함유한다. 일부 구현예에서, 상기 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물은 약 1 중량% 이하의 기타 다형성 형태(들)을 함유한다.
일부 구현예에서, 상기 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물은 약 95%를 초과하는 화학적 순도를 가진다. 다른 구현예에서, 상기 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물은 약 98%를 초과하는 화학적 순도를 가진다. 또 다른 구현예에서, 상기 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물은 약 99%를 초과하는 화학적 순도를 가진다. 화학적 순도는 적어도 하나의 적합한 분석적 기술, 예를 들어, 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의하여 확인될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물은 하나 이상의 고상 분석 방법에 의하여 동정될 수 있다. 예를 들어, 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 예를 들어, X-선 회절, 수화물의 단일 결정으로부터 얻어지는 단위 셀 상수, 푸리에 변환 적외 분광법, 시차 주사 열량법 곡선 데이터, 고상 핵 자기 공명 분광법 및 라만 분광법 중 하나 이상에 따라 규명될 수 있다.
표본이 본원에 기재되는 방법 중 적어도 하나에 의하여 결정성 수화물로 규명되는 경우, 상기한 다른 방법들 중 임의의 것에 의하여 얻어지는 불일치하거나 모순되는 결과와 상관없이, 결정성 수화물로 간주된다. 또한, 표본이 특정 세트의 실험 조건 하에 상기 방법들 중 적어도 하나에 의하여 결정성 수화물로 규명되는 경우, 다른 세트의 실험 조건 하에 동일한 방법에 의하여 얻어지는 불일치하거나 모순되는 결과와 상관없이, 결정성 수화물로 간주된다.
일부 구현예에서, 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 융점에 따라 규명될 수 있다. 예를 들어, 모세관 (즉, 융점 장치)에 의하여 측정시 210℃ 내지 215℃의 범위의 융점을 가지는 적어도 하나의 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물의 구현예게 또한 제공된다.
일부 구현예에서, 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 X-선 분말 회절에 따라 규명될 수 있다. 예를 들어, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 무수물의 X-선 분말 회절도는 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물의 것들과 구별가능하다. 예를 들어, CuKαFH 측정되는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 무수물의 X-선 불만 회절도는 각각의 회절각은 ±0.02 도 (2θ)인 약 4.37, 10.50, 15.92, 17.12, 22.40, 및 26.11의 값을 가지는 것들로부터 선택되는 피크 (2θ)를 가질 수 있다. 상기 적어도 하나의 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물의 X-선 분말 회절도는 대조적으로 이러한 피크를 가지지 않을 것이다. 상이한 배치의 수화물의 X-선 분말 회절도의 강도는 예를 들어, 바람직한 배향 또는 가변적인 수화로 인하여 변화할 수 있다. 나아가, 본원에 기재되는 수화물의 X-선 분말 회절도에서, 측정 장치 및 X-선 회절 측정 중 시험 조건의 차이로 인하여 측정되는 피크들에 차이가 있을 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재되는 실험은 Chengdu Center for Analysis and Testing, Chinese Academy of Sciences에 의하여 제조되는 X-선 회절 DX-1000 장치를 사용하였으며, 계기 정밀도에 따라, 2θ 값의 측정 오차는 ±0.02 2θ이다. 또한, 이하 기재되는 실시예에서, 수화물의 X-선 분말 회절 측정을 위하여 선택되는 조건은 다음을 포함한다: CuKα 방사선, 1.54 모노크로메이터, 튜브 전압 40 kV, 및 튜브 전류 25 mA. 그러나, 실험 및 장치 오차 및 바람직한 배향과 같은 원칙에도 불구하고, 당업자는 본원에 제공되는 XRPD 데이터에서 충분한 정보를 발견하여 특정 결정성 수화물을 동정할 수 있을 것이다. 즉, 회절도로부터의 모든 데이터가 수화물을 동정하는데에 필요한 것은 아니다.
또한, 각각의 회절각이 ±0.02 도 (2θ)인, 약 4.04, 16.09, 18.66, 및 20.16의 값을 가지는, CuKα 방사선을 이용하여 측정되는 XRPD를 가지는 적어도 하나의 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물의 구현예가 제공된다.
또한, 적어도 하나의 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물의 제조 방법에 제공되며, 상기 방법은
- (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드를, 예를 들어, 물, 비산성 유기 용매 및 산성 유기 용매 및 산성 무기 용매로부터 선택되는 산성 용매로부터 선택되는 적어도 하나의 적합한 용매로 용해시킴으로써 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 용액을 형성하는 단계;
- 상기 용액을, 예를 들어 35℃ 내지 70℃, 35℃ 내지 60℃와 같은, 30℃ 내지 90℃ 범위의 적절한 온도에서, 1 시간 내지 36 시간, 예를 들어, 1 시간 내지 10 시간, 추가적으로 예를 들어 1 시간 내지 5 시간과 같은 적절한 시간 기간 동안 교반하는 단계; 및
- 상기 용액으로부터 적어도 하나의 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물을 결정화하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 결정화 전에 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 용액을 여과하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 멸균 또는 탈색을 위하여 상기 교반 및/또는 결정화 단계 중에 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 용액에 활성탄을 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물을 진공 건조하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 용액으로부터 적어도 하나의 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물을 결정화하는 단계가 본원에 예시된다.
일부 구현예에서, 상기 결정화는 상기 용액을 충분한 시간 기간 동안 방치시켜 상기 적어도 하나의 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물이 용액을 형성하도록 하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 결정화는 적어도 하나의 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물을 상기 용액으로부터 결정화하기 위하여, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드를 잘 용해시키지 않는 적어도 하나의 용매 (본원에서 "난용매"로 언급됨)를 상기 용액에 첨가하는 단계; 또는 상기 용액을 적어도 하나의 난용매 내로 붓는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 결정화는 적절한 양의 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물(들)을 시드 결정으로서 상기 용액 내에 첨가하여 결정성 수화물의 형성을 촉진시키는 단계를 포함한다. 일단, 상기 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물(들)이 수중에 있으면, 시딩을 위한 적절한 양은 당업자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 적어도 하나의 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물의 제조 방법은
- (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드를, 물, 비산성 유기 용매, 산성 유기 용매 및 산성 무기 용매로부터 선택되는 산성 용매로부터 선택되는 적어도 하나의 용매로 용해시킴으로써, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 용액을 형성하는 단계;
- 상기 용액을 35℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서 1 내지 5 시간 범위의 시간 기간 동안 교반하는 단계;
- 상기 용액을 여과하는 단계; 및
- 상기 용액을 충분한 시간 기간 동안 방치시켜 결정을 형성하거나, 또는 적절한 양의 적어도 하나의 난용매를 상기 용매 내로 첨가함으로써, 상기 용액으로부터 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물을 결정화하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 적어도 하나의 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물을 제조하는 방법은
- (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드를 물, 비산성 유기 용매 및 산성 용매로부터 선택되는 적어도 하나의 용매로 용해시킴으로써, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 용액을 형성하는 단계;
- 상기 용액을 35℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 1 내지 5 시간 동안 교반하는 단계;
- 상기 용액을 여과하는 단계; 및
- 상기 용액을 충분한 시간 기간 동안 방치시켜 결정을 형성하거나, 또는 적어도 하나의 난용매를 상기 용액 내로 첨가함으로써, 상기 용액으로부터 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물을 결정화하는 단계를 포함한다.
A. (S)-[N-3-(3'- 플루오로 -4'-(4"- 페닐 피페라지닐 )) 페닐 -2-옥소-5- 옥사졸 리디닐] 메틸 아세트아미드 1/2 수화물 ( 반수화물 )
본원에 개시되는 결정성 수화물들 중 하나는 다음 구조를 가지는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/1 수화물이다:
Figure pct00003
일부 구현예에서, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/1 수화물의 융점은 모세관에 의하여 측정하여 210℃ 내지 215℃ 범위이다.
일부 구현예에서, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/1 수화물의 수분 함량은 TGA에 의하여 측정하여 약 2.10±0.15%이다.
또한, 일 구현예에서, 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/1 수화물의 X-선 분말 회절도는 CuKα 방사선으로 측정하여, 각각의 회절각이 ±0.02 도(2θ)인, 약 4.07, 12.00, 16.06, 18.56, 및 40.88의 값을 가지는 것들로부터 선택되는 피크 (2θ)를 가진다.
일부 구현예에서, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/1 수화물의 X-선 분말 회절도는 CuKα 방사선으로 측정하여, 각각의 회절각이 ±0.02 도(2θ)인, 약 4.04, 7.71, 8.05, 8.46, 10.98, 12.06, 14.16, 16.09, 18.66, 20.16, 21.47, 22.15, 23.32, 24.19, 25.98, 27.07, 28.48, 31.40, 32.25, 33.15, 35.36, 36.44, 37.81, 39.55, 40.94, 43.17, 43.76, 45.26, 45.86, 및 47.25를 가지는 것들로부터 선택되는 피크(2θ)를 가진다.
일부 구현에에서, 상기 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/1 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 적어도 80% 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/2 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 70%, 또는 적어도 60% 포함하지 않는다. 추가적인 구현예에서, 상기 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/2 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 50% 이상 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/1 수화물의 제조 방법은
- (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드를,
≤5의 pH 값을 가지는 산성 용매, 또는
적어도 하나의 비산성 유기 용매 및 ≤5의 pH 값을 가지는 산성 용매를 포함하는 혼합 용매로서, 상기 적어도 하나의 산성 용매와 상기 적어도 하나의 유기 용매가 1:9 내지 9:1 범위의 부피비, 또는 2:8 내지 8:2 또는 3:7 내지 7:3 범위의 부피비와 같은 적합한 부피비로 혼합되는 혼합용매
로 용해시킴으로써, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 용액을 형성하는 단계;
- 상기 용액을 35℃ 내지 80℃, 35℃ 내지 70℃, 35℃ 내지 60℃와 같은 적합한 온도에서 적어도 1 시간, 1 시간 내지 10 시간, 1 시간 내지 5 시간, 또는 10 시간 이상과 같은 적합한 시간 기간 동안 교반하는 단계; 및
- 상기 용액으로부터 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/2 수화물을 결정화하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 1/2 수화물은 백색 또는 거의 백색의 층상 결정이다.
상기 적어도 하나의 ≤5의 pH 값을 가지는 산성 용매는 유기 또는 무기 산성 용매일 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시되는 적어도 하나의 산성 용매는 염산, 황산, 인산, 시트르산, 아세트산, 칼륨산, 과염소산, 브롬화수소산, 질산, 포름산, 타르타르산, 벤조산, 페닐아세트산, 말레산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 및 디클로로아세트산으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 적어도 하나의 산성 용매는 염산, 황산, 및 시트르산으로부터 선택될 수 있다. 기타 산성 용매 또한 사용가능하다. 비제한적인 예로서, 50 중량%의 염산을 산성 용매로서 사용하여 1/2 수화물을 제조할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 적어도 하나의 비산성 유기 용매는 에탄올, 메탄올, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 페트롤륨 에테르 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 기타 비산성 유기 용매 또한 사용가능하다
B. (S)-[N-3-(3'- 플루오로 -4'-(4"- 페닐 피페라지닐 )) 페닐 -2-옥소-5- 옥사졸리 디닐] 메틸 아세트아미드 2/5 수화물
본원에 개시되는 결정성 수화물들 중 하나는 다음 식을 가지는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/5 수화물이다:
Figure pct00004
일부 구현예에서, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/5 수화물의 융점은 모세관에 의하여 측정하여 210℃ 내지 215℃ 범위이다.
일부 구현예에서, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/5 수화물의 수분 함량은 TGA에 의하여 측정하여 약 1.70±0.15%이다.
일부 구현예에서, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/5 수화물의 X-선 분말 회절도는 CuKα 방사선을 이용하여 측정하여, 각각의 회절각이 ±0.02 도(2θ)이며, 약 4.13, 7.07, 8.16, 9.97, 12.20, 13.50, 14.13, 16.27, 17.25, 18.03, 18.72, 20.24, 21.19, 22.16, 23.04, 25.10, 26.90, 27.89, 30.08, 33.45, 37.16, 38.94, 39.62, 40.96, 41.42, 41.84, 43.14, 43.88, 45.30, 45.87, 47.33, 및 49.18의 값을 가지는 것들로부터 선택되는 피크(2θ)를 가진다.
일부 구현예에서, 상기 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/5 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 적어도 80% 포함하지 않는다. 일부 기타 구현예에서, 상기 결정성 (S)-N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/5 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 70% 또는 적어도 60% 포함하지 않는다. 추가적인 기타 구현예에서, 상기 결정성 (S)-N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/5 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 50% 이상 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 결정성 (S)-N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/5 수화물의 제조 방법은
- (S)-N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드를, 2 내지 5의 pH를 가지는 적어도 하나의 산성 용매 및 적어도 하나의 비산성 유기 용매를 포함하며, 상기 적어도 하나의 산성 용매와 상기 적어도 하나의 비산성 유기 용매가 1:9 내지 9:1, 2:8 내지 8:2 또는 3:7 내지 7:3과 같은 적절한 부피비로 혼합되고, 상기 적어도 하나의 산성 용매는 차아인산, 메타인산, 메타알루민산, 락트산 및 숙신산으로부터 선택되고, 상기 적어도 하나의 비산성 유기 용매는 프로판올, 에탄올, n-부탄올 및 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택되는 혼합 용매로 용해시킴으로써, (S)-N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 용액을 형성하는 단계;
- 상기 용액을 35℃ 내지 80℃ 또는 35℃ 내지 70℃, 추가적으로 35℃ 내지 60℃와 같은 적합한 온도에서, 적어도 1 시간, 10 시간 이상, 1 시간 내지 10시간, 또는 1 시간 내지 5 시간과 같은 적절한 시간 기간 동안 교반하는 단계; 및
- 상기 용액으로부터 (S)-N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/5 수화물을 결정화하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 2/5 수화물은 백색 또는 거의 백색의 층상 결정이다.
C. (S)-[N-3-(3'- 플루오로 -4'-(4"- 페닐 피페라지닐 )) 페닐 -2-옥소-5- 옥사졸리디닐 ] 메틸 아세트아미드 2/7 수화물
본원에 개시되는 결정성 수화물들 중 하나는 다음 식을 가지는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/7 수화물이다:
Figure pct00005
일부 구현예에서, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/7 수화물의 융점은 모세관에 의하여 측정하여 210℃ 내지 215℃ 범위이다.
일부 구현예에서, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/7 수화물의 수분 함량은 TGA에 의하여 측정하여 약 1.20±0.15%이다.
일부 구현예에서, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/7 수화물의 X-선 분말 회절도는 CuKα 방사선을 이용하여 측정하여, 각각의 회절각이 ±0.02 도(2θ)로, 약 4.21, 7.06, 8.19, 10.02, 12.25, 13.53, 14.23, 16.29, 17.33, 18.09, 18.77, 20.29, 21.25, 23.06, 25.13, 27.06, 27.89, 30.12, 33.39, 37.23, 37.81, 39.02, 39.58, 41.48, 41.84, 43.22, 43.86, 45.37, 45.87, 47.40, 및 49.36의 값을 가지는 것들로부터 선택되는 피크 (2θ)를 가진다.
일부 구현예에서, 상기 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/7 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 적어도 80% 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 결정성 (S)-N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/7 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 70% 또는 적어도 60% 포함하지 않는다. 추가적인 기타 구현예에서, 상기 결정성 (S)-N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/7 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 50% 이상 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 상기 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/7 수화물의 제조 방법은
- (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드를, 물 및 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 페닐아세테이트, 헵틸아세테이트, 데실아세테이트, 이소부틸아세테이트 및 글리콜디아세테이트로부터 선택되는 적어도 하나의 비산성 유기 용매를 포함하고, 상기 물과 상기 적어도 하나의 비산성 유기 용매가 1:9 내지 9:1, 예를 들어, 2:8 내지 8:2 또는 3:7 내지 7:3과 같은 적절한 부피 비로 혼합되는 혼합 용매를 이용하여 용해시킴으로써, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 용액을 형성하는 단계;
- 상기 용액을 35℃ 내지 80℃, 예를 들어 35℃ 내지 70℃, 35℃ 내지 60℃의 온도 범위와 같은 적절한 온도에서, 적어도 1 시간, 예를 들어, 10 시간 이상, 1 시간 내지 10 시간, 또는 1 시간 내지 5 시간과 같은 적절한 시간 기간 동안 교반하는 단계; 및
- 상기 용액으로부터 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 2/7 수화물을 결정화하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 2/7 수화물을 백색 또는 거의 백색 층상 결정이다.
D. (S)-[N-3-(3'- 플루오로 -4'-(4"- 페닐 피페라지닐 )) 페닐 -2-옥소-5- 옥사졸 리디닐] 메틸 아세트아미드 1/12 수화물
본원에 개시되는 결정성 수화물들 중 하나는 다음 구조를 가지는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/12 수화물이다:
Figure pct00006
일부 구현예에서, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/12 수화물의 융점은 모세관에 의하여 측정하여 210℃ 내지 215℃이다.
일부 구현예에서, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/12 수화물의 수분 함량은 TGA에 의하여 측정하여 약 0.40±0.15%이다.
일부 구현예에서, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/12 수화물의 X-선 분말 회절도는 CuKα 방사선을 이용하여 측정하여, 각각의 회절각이 ±0.02 도(2θ)로, 약 4.16, 4.44, 7.09, 8.76, 10.02, 12.15, 13.07, 13.57, 16.21, 17.77, 18.14, 18.74, 19.53, 20.23, 21.18, 21.85, 23.06, 23.77, 25.33, 26.89, 28.54, 30.21, 31.41, 33.19, 33.94, 36.89, 37.82, 39.56, 41.35, 43.33, 44.42, 45.32, 46.02, 및 47.32의 값을 가지는 것들로부터 선택되는 피크 (2θ)를 가진다.
일부 구현예에서, 상기 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/12 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 적어도 80% 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 결정성 (S)-N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/12 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 70% 또는 적어도 60% 포함하지 않는다. 추가적인 기타 구현예에서, 상기 결정성 (S)-N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/12 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 50% 이상 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 결정성 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/12 수화물의 제조 방법은
- (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드를, 물 및 적어도 하나의 비산성 유기 용매를 포함하고, 상기 적어도 하나의 비산성 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 1,2-프로필렌글리콜, 이소프로판올, n-프로판올, s-부탄올, 이소부탄올, 및 에틸렌글리콜로부터 선택되고, 상기 물과 상기 적어도 하나의 비산성 유기 용매는 1:9 내지 9:1, 예를 들어 2:8 내지 8:2, 또는 3:7 내지 7:3 범위와 같은 적절한 부피 비로 혼합되는 혼합 용매를 이용하여 용해시킴으로써, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 용액을 형성하는 단계;
- 상기 용액을 35℃ 내지 80℃, 예를 들어 35℃ 내지 70℃의 온도 범위와 같은 적절한 온도에서, 적어도 1 시간, 예를 들어, 10 시간 이상, 1 시간 내지 10 시간, 또는 1 시간 내지 5 시간과 같은 적절한 시간 기간 동안 교반하는 단계; 및
- 상기 용액으로부터 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/12 수화물을 결정화하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 1/12 수화물은 백색 또는 거의 백색의 층상 결정이다.
E. (S)-[N-3-(3'- 플루오로 -4'-(4"- 페닐 피페라지닐 )) 페닐 -2-옥소-5- 옥사졸리디닐 ] 메틸 아세트아미드 3/4 수화물
본원에 개시되는 결정성 수화물들 중 하나는 다음의 구조를 가지는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 3/4 수화물이다:
Figure pct00007
일부 구현예에서, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 3/4 수화물의 융점은 모세관에 의하여 측정하여 210℃ 내지 215℃ 범위이다.
일부 구현예에서, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 3/4 수화물의 수분 함량은 TGA에 의하여 측정하여 약 3.30±0.15%이다.
일부 구현예에서, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 3/4 수화물의 X-선 분말 회절도는 CuKα 방사선을 이용하여 측정하여, 각각의 회절각이 ±0.02 도(2θ)로, 약 4.04, 8.55, 9.81, 11.04, 14.10, 16.09, 18.66, 20.12, 22.08, 23.64, 25.98, 27.00, 29.00, 30.26, 31.40, 33.25, 34.59, 35.36, 37.83, 39.55, 40.88, 41.89, 43.11, 44.72, 47.87, 및 48.07의 값을 가지는 것들로부터 선택되는 피크 (2θ)를 가진다.
일부 구현예에서, 상기 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 3/4 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 적어도 80% 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 결정성 (S)-N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 3/4 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 70% 또는 적어도 60% 포함하지 않는다. 추가적인 기타 구현예에서, 상기 결정성 (S)-N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 3/4 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 50% 이상 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 결정성 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 3/4 수화물의 제조 방법은
- (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드를, 물 또는 물과 적어도 하나의 비산성 유기 용매를 포함하고 상기 적어도 비산성 유기 용매는 디메틸술폭사이드 및 Tween-80으로부터 선택되고 상기 물과 상기 적어도 하나의 비산성 유기 용매는 1:9 내지 9:1, 2:8 내지 8:2 또는 3:7 내지 7:3과 같은 적절한 부피 비로 혼합되는 혼합 용매와 혼합함으로써, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 용액을 형성하는 단계;
- 상기 용액을 30℃ 내지 90℃, 예를 들어 45℃ 내지 75℃의 온도 범위와 같은 적절한 온도에서, 적어도 1 시간, 1 내지 35 시간 동안, 또는 24 내지 30 시간 동안, 또는 35 시간 이상 동안과 같은 적절한 시간 기간 동안 교반하는 단계; 및
- 상기 용액으로부터 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 3/4 수화물을 결정화하는 단계를 포함한다.
또한, 본원에 기재되는 제조 방법들 중 임의의 것의 생성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시되는 적어도 하나의 결정성 수화물과 본원에 개시되는 무수물의 혼합물이 얻어진다. 일부 기타 구현예에서, 본원에 개시되는 적어도 하나의 결정성 수화물과 본원에 개시되는 무수물의 혼합물이 얻어지며, 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 80%, 적어도 70%, 적어도 60%, 또는 50% 이상 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 본원에 개시되는 적어도 하나의 결정성 수화물은 세균 감염증 치료에 유용할 것이다. 일부 구현예에서, 상기 세균 감염증은 그램 양성 세균 감염증이다. 그램 양성 세균은 이에 제한되지 않으나 메티실린-감수성 또는 메티실린-내성 포도상구균 (스태필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), S. 에피더미디스 (S. epidermidis), S. 해몰리티쿠스 (S. haemolyticus), S. 호미니스 (S. hominis), S. 사프로피티쿠스 (S. saprophyticus) 및 응고효소-음성 포도상구균를 포함), 글리코펩타이드 중재-감수성 S. 아우레우스 (S. aureus) (GISA), 반코마이신-내성 스태필로코커스 아우레우스 (VRSA), 페니실린-감수성 및 페니실린-내성 포도상구균 (스트렙토코커스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae), S. 피오게네스 (S. pyogenes), S. 아갈락티애 (S. agalactiae) S. 아비움 (S. avium), S. 보비스 (S. bovis), S. 락티스 (S. lactis), S. 산기우스 (S. sangius) 및 연쇄상구균 그룹 C, 연쇄상구균 그룹 G 및 비리단스 스트렙토코카이 (viridans streptococci)를 포함), 장구균 (엔테로코커스 패칼리스 (Enterococcus faecalis 및 E. 패시움 (E. faecium)과 같은 반코마이신-감수성 및 반코마이신-내성 균주를 포함), 클로스트리디움 디피실 (Clostridium difficile), C. 클로스트리디포르메 (C. clostridiiforme), C. 이노큠 (C. innocuum), C. 페르프린겐스 (C. perfringens), C. 라모숨 (C. ramosum), 리스테리아 모노사이토게네스 (Listeria monocytogenes), 코리네박테리움 제이케이움 (Corynebacterium jeikeium), 비피도박테리움 (Bifidobacterium) spp., 유박테리움 아에로파시엔스 (Eubacterium aerofaciens), E. 렌툼 (E. lentum), 락토바실러스 액시도필러스 (Lactobacillus acidophilus), L. 카세이 (L. casei), L. 플란타룸 (L. plantarum), 락토코커스 (Lactococcus) spp., 류코노스톡 (Leuconostoc) spp., 페디오코쿠스 (Pediococcus), 펩토스트렙토코쿠스 아네로비우스 (Peptostreptococcus anaerobius), P. 아사카로리티쿠스 (P. asaccharolyticus), P. 마그누스 (P. magnus), P. 미크로스 (P. micros), P. 프레보티 (P. prevotti), P. 생성물, 프로피오니박테리움 아크네스 (Propionibacterium acnes), 액티노마이세스 (Acrinomyces) spp., 및 모락셀라 (Moraxella) spp. (M. 카타르할리스 (M. catarrhalis)를 포함)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 세균 감염증은 메티실린-내성 포도상구균, 반코마이신-내성 포도상구균, 반코마이신-내성 장구균, 페니실린-내성 페렴구균 및 혐기성 균으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 세균 감염증은 스태필로코쿠스 아우레우스, 스태필로코쿠스 에피더미디스, 엔테로코쿠스 패칼리스 및 엔테로코쿠스 패시움으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본원에 기새되는 적어도 하나의 결정성 수화물은 상이한 유형의 그램 양성 세균을 포함하거나, 또는 그램 양성 및 그램 음성 세균을 모두 포함하는 혼합 감염증의 치료에 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 세균 감염증을 가지고 이에 대한 치료의 필요성이 인정되는 대상의 치료 방법은 상기 치료의 필요성이 인정되는 대상에 유효량의 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 적어도 하나의 결정성 수화물을 투여하여 상기 세균 감염증을 치료하는 단계를 포함하며, 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 99%, 적어도 90%, 적어도 80%, 적어도 70%, 적어도 60%, 또는 50% 이상 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 세균 감염증을 가지고 이에 대한 치료의 필요성이 인정되는 대상의 치료 방법은 상기 치료의 필요성이 인정되는 대상에 유효량의 약학적 조성물을 투여하여 상기 세균 감염증을 치료하는 단계를 포함하며,
상기 약학적 조성물은 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 적어도 하나의 결정성 수화물로서, (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 99%, 적어도 90%, 적어도 80%, 적어도 70%, 적어도 60%, 또는 50% 이상 포함하지 않는 적어도 하나의 결정성 수화물; 및
적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 담체를 포함한다.
원하는 생물학적 효과를 달성하기에 효과적인 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물의 양은 많은 요인들, 예를 들어, 의도되는 용도, 투여 방식, 및 환자의 임상적 상황에 의존한다. 일일 투여량은 예를 들어 하루 0.01 mg 내지 200 mg (0.05 mg 내지 100 mg과 같은) 범위일 수 있다. 경구 투여될 수 있는 단일 투여 배합물은 예를 들어 정제 또는 캡슐을 포함한다.
상기 상황들의 치료를 위하여, 적어도 하나의 결정성 수화물을 화합물 자체로서 사용할 수 있으나, 전형적으로, 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 허용가능한 담체와 함께 약학적 조성물의 형태일 것이다. 대표적인 담체는 조성물의 다른 성분들과 상용가능하여야 하며, 환자의 건강에 유해하지 않아야 한다. 상기 담체는 고체 또는 액체 또는 이들 모두일 수 있으며, 본원에 기재되는 결정성 수화물과 함께 0.05 내지 95 중량%의 본원에 기재되는 결정성 수화물로부터 제조될 수 있는 단일 투여, 예를 들어 정제로서 배합될 수 있다. 적어도 하나의 활성 성분이 마찬가지로 존재할 수 있으며, 이는 본원에 기재되는 기타 결정성 수화물로부터 선택되는 것들을 포함한다. 본원에 기재되는 약학적 조성물은 성분들을 약물학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와 혼합을 수반하는 것과 같은 공지된 약학적 방법에 의하여 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 대표적인 부형제는 이에 제한되지 않으나, 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘, 글리신; 전분, 소듐 가교 카르복시메틸셀룰로오스, 복합 실리케이트 및 고분자량의 폴리에틸렌글리콜과 같은 붕괴제, 과립 결합제 (폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴, 및 아라비아 검과 같은) 및 윤활제 (마그네슘 스테아레이트, 글리세린 및 탈크와 같은)를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물은 감미제, 풍미제, 착색제, 염료 또는 유화제 및 이의 혼합물과 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물은 상기 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제와 함께 배합에 따라 전환되지 않을 것이다. 기타 구현예에서, 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물은 상기 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제와 함께 배합에 따라, 비-고체 형태를 포함하는 하나 이상의 다른 형태로 전체적으로 또는 부분적으로 전환될 수 있다. 예시적 희석제는 이에 제한되지 않으나, 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린 및 이의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물은 약학적 조성물로 배합시 용해될 수 있다. 따라서, 이와 같이 "용해된" 경우, 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 약학 조성물 내에 더 이상 결정형으로 존재하지 않는다.
일부 구현예에서, 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물은 본원에 기재되는 수화물의 서방출, 조절 방출, 연장 방출, 펄스 방출 및 지속 방출에 적합한 형태로 배합될 것이다. 예를 들어, 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 지속 방출 제형으로 배합되어, 환자에 투여 후 상기 수화물이 지속된 시간 기간에 걸쳐 위장관 내로 방출될 수 있다.
본원에 기재되는 약학적 조성물은 경구 투여 또는 경구 복용 (예를 들어, 설하)에 적합한 것일 수 있으나, 적합한 투여 방식은 개별적인 경우 치료할 상황의 성질 및 심각성 및 약학적 조성물 제조에 사용되는 본원에 기재되는 결정성 수화물(들)의 성질에 의존할 것이다. 코팅된 배합물 코팅된 서방 배합물 또한 제공된다. 산 및 위액-내성 배합물이 가능하다. 위액에 내성인 적합한 코팅은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산의 음이온성 폴리머, 및 메틸메타크릴레이트를 포함한다.
본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물로부터 제조되는 경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 소정량의 본원에 기재되는 결정성 수화물(들)로 제조되는, 예를 들어, 흡입가능한 정제를 포함하는 캡슐, 캐셰이 및 정제와 같은 개별 단위 형태일 수 있으며; 또한 분말, 과립, 용액, 수성 또는 비수성 액체 내 현탁액, 및 수중유 및 유중수 에멀젼으로부터 선택되는 형태일 수 있다. 이들 조성물들은 앞서 언급한 바와 같이, 본원에 기재되는 결정성 수화물 및 담체 (하나 이상의 부가적 성분으로 구성될 수 있음)를 접촉시키는 단계를 포함하는 것과 같은 적합한 약학적 배합 방법에 의하여 제조될 수 있다. 상기 조성물은 일반적으로 본원에 기재되는 결정성 수화물과 액체 및/또는 미세하게 분배된 고체 담체를 균일 및 균질하게 혼합한 후, 생성물을 성형함에 의하여 생산될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원에 기재되는 결정성 수화물의 분말 또는 과립을 적절하다면 하나 이상의 부가적인 성분과 함께 압축 또는 성형하여 정제를 생산할 수 있다. 압축 정제는 본원에 기재되는 결정성 수화물을, 적절하다면 적합한 기계 내에서 결합제, 활택제, 불활성 희석제 및/또는 하나 (또는 그 이상의) 계면활성/분산제(들)와 혼합하여, 예를 들어 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 타정함으로써 생산될 수 있다. 몰딩된 정제는 본원에 기재되는 결정성 수화물을 분말 형태로 몰딩한 다음 적합한 기계 내에서 불활성 액체 희석제로 습윤시킴으로써 제조될 수 있다. 조성물은 또한 습식 과립법에 의하여 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조성물은 본원에 기재되는 결정성 수화물, 하나 이상의 임의의 부가적인 성분, 적합한 용매 및 결합제를 혼합하여 습윤 과립을 제조하고, 상기 습윤 과립을 건조시키고, 건조된 과립을 밀링함으로써 제조될 수 있다. 상기 방법은 적어도 하나의 윤활제를 건조되고 밀링된 과립에 첨가하고 건조되고 밀링된 과립을 압축하여 정제를 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 임의의 부가적 성분들은 예를 들어, 적어도 하나의 희석제 및/또는 적어도 하나의 붕괴제를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 물일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 희석제는 탄산칼슘, 인산 칼슘 (이염기성 및/또는 삼염기성), 황산 칼슘, 분말화 셀룰로오스, 덱스트레이트, 덱트스린, 프럭토오스, 카올린, 락티톨, 무수 락토오스, 락토오스 일수화물, 말토오스, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 소르비톨, 수크로오스, 및 전분으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 희석제는 상기 정제의 약 35 내지 약 90 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 결합제는 아카시아, 알긴산, 카르보머, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 말토오스, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 글루코오스, 구아 검, 히드록시프로필 셀룰로오스, 말토오스, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드 및 포비돈으로부터 선택될 수 있다. 일부 예시적 구현예에서, 상기 결합제는 상기 정제의 약 0.5 내지 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 기타 예시적 구현예에서, 상기 언급한 제제는 제제 밀리미터 또는 그램 당 약 0.05 내지 5g의 본원에 기재된 결정성 수화물을 함유한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물은 로션, 용액제, 크림, 연고 및 경피 전달 장치로부터 선택되는 형태로 제조될 수 있다. 비제한적 예로서, 본원에 기재되는 결정성 수화물은 미네랄 오일, 액체 페트롤륨, 화이트 페트롤라툼, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 연고일 수 있다. 추가적인 비제한적인 예로서, 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜, 액체 파라핀, Tween 60, 세틸 에스테르, 왁스, 세탄올, 2-옥틸 도데칸올, 벤질 알콜 및 물로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 로션 또는 크림으로 제조될 수 있다.
경구 (설하) 복용에 적합한 약학적 조성물은 정상적으로 수크로오스, 아라비아 검, 트라가칸트 및 파스틸(pastilles)로부터 선택되는 향미제와 함께 본원에 기재되는 결정성 수화물로부터 제조될 수 있는 흡입가능한 정제를 포함할 수 있다.
본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물은 하나 이상의 기타 활성 성분과 함께 조합될 수 있다. 조합 투여될 때, 상기 활성 성분들은 동시에 또는 다른 시간에 연속적으로 투여되는 별개 조성물로서 배합되거나, 또는 단일 제형, 즉, 단일 조성물로 투여될 수 있으며, 단 상기 활성 성분은 다른 활성 성분들 또는 배합물과 상용가능하거나 또는 그렇지 않으면 원치 않게 단일 조성물로 조합된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물은 항균제 (항생제) 및 항진균제와 같은 하나 이상의 다른 항미생물제와 함께 투여될 수 있다.
본원에서 문구 "동시-치료" (또는 "조합-치료") 또는 "조합되어"는 예를 들어 다음과 같은, 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물과 하나 이상의 활성 성분의 이용을 정의한다:
약물 조합의 유리한 효과를 제공하기 위하여 치료법 내에 연속적 방식으로 각각의 활성 성분을 투여; 및/또는
실질적으로 동시에 상기 성분들의 동시-투여 (예를 들어, 활성성분들의 고정비를 가지는 캡슐로서와 같은 단일 제형, 또는 각각의 활성 성분에 대한 복수의 별개 캡슐 등).
따라서, 본원에 기재되는 방법은 투여 순서에 제한되지 않으며; 본원에 기재되는 적어도 하나의 결정성 수화물은 하나 이상의 활성 성분의 투여 전, 그와 동시에 또는 후에 투여될 수 있다.
본 발명은 이하 비제한적 실시예에 의하여 추가로 예시된다.
실험예
실시예 1: (S)-[N-3-(3'- 플루오로 -4'-(4"- 페닐 피페라지닐 )) 페닐 -2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 제조 (조)
(S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 (조)를 CN1355165A에 일반적으로 개시되는 방법에 의하여 합성할 수 있다.
(1) 3-플루오로-4-(4'-페닐 피페라지닐)니트로벤젠의 제조
에틸아세테이트 50 ml, 4-페닐 피페라진 13.5 ml, 디이소프로필 에틸 아민 15.30 ml를 250 ml 3구 플라스크 내로 첨가하였다. 실온에서 자기 교반 후, 3,4-디플루오로-니트로벤젠 9.0 ml을 첨가하였다. 상기 반응을 105 시간 동안 수행한 후, 에틸 아세테이트 150 ml로 3회 추출하였다 (150 ml x 3). 상기 추출물을 포화 NaCl 용액으로 3회 세척하고 (150 ml x 3), 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 건조시켰다. 귤색 고체가 얻어졌으며, 이를 아세톤과 물의 9:1 부피비의 혼합물로 재결정하여 귤색 결정 (23.66g)을 96.33%의 수율로 얻었다.
(2) 3-플루오로-4-(4'-페닐 피페라지닐)아닐린의 제조
환원된 철 분말 6.60 g (119 mmol), 물 23.57 ml, 및 빙초산 1.11 ml를 500 ml 3구 플라스크 내로 첨가하고, 80분 동안 환류시켰다. 그 다음, 상기 작업 (1)로부터 얻어진 결정성 생성물 (12.0 g, 39.82 mmol)을 함유하는 무수 에탄올 150 ml를 상기 혼합물에 서서히 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응을 10 분 동안 수행하고, 결과 생성되는 혼합물을 진공 여과하고, 증발시켜 에탄올을 제거한 다음, 에틸 아세테이트로 용해하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 3 회 세척하였다. 유기상을 함께 조합하고, 물로 3회 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산 마그네슘(MgSO4)으로 건조시키고, 건조되도록 증발시켰다. 약간 백색의 고체가 얻어졌으며 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
(3) N-벤질옥시카보닐-3-플루오로-4-(4'-페닐 피페라지닐)아닐린의 제조
디클로로메탄 100 ml 및 상기 작업 (2)로부터 얻어지는 조 생성물 13.0 g을 250 ml 4구 플라스크 내로 첨가하고, 디이소프로필 에틸아민 7.91 ml를 0℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 결과 생성되는 혼합물을 기계적으로 교반하고, 벤질옥시카보닐 클로라이드 5.34 ml를 적가하였다. 결과 생성되는 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 100 ml로 3회 추출하고 (100 ml x 3), 포화 NaCl 용액으로 3회 (100 ml x 3) 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조되도록 증발시켰다. 약간 백색의 고체가 얻어졌으며, 이를 아세톤과 물의 7:3의 부피 비의 혼합물로 재결정하였다. 백색 결정 11.46 g가 얻어졌으며, 수율은 76.66%였다.
(4) (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메탄올의 제조
상기 작업 (3)으로부터 얻어지는 반응 생성물 3.4 g 및 무수 테트라히드로푸란 50 ml를 100 ml 3구 플라스크 내로 첨가하였다 (120℃에서 2 시간 이상 동안 건조). N2 분위기 하에서, 1.6 M 부틸리튬 용액 6.60 ml를 -78℃에서 상기 혼합물에 적가하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 -78℃에서 80 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물은 서서히 연녹색 용액으로 변화하였다. (R)-글리시딜 부티레이트 1.21 ml 및 무수 THF 5 ml를 -78℃에서 상기 혼합물 내로 적가하였으며, 상기 용액은 곧 맑게 되었다. 반응을 1 시간 동안 수행하였다. 아세톤 욕을 제거하였으며, 반응 혼합물의 온도는 실온으로 증가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였으며, 소량의 침전물이 나타났다. 백색 고체가 얻어졌다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 작업 및 에틸 아세테이트와 페트롤륨 에테르의 1:3 부피비 혼합물로 재결정화한 후, 백색 결정 2.34 g이 얻어졌다. 수율은 77.21%였다.
(5) (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메탄올 메탄 술포네이트의 제조
무수 디클로로메탄 25 mol, 상기 작업 (4)에서 얻어진 반응 생성물 1.74 g, 및 트리에틸아민 1.32 mol을 0℃에서 100 ml 3구 플라스크 내로 첨가하였다 메탄술포닐 클로라이드 0.52 ml를 상기 혼합물에 적가하고, 반응을 65 분 동안 수행하였다. 다량의 백색 침전물이 나타났다. 그 다음, 상기 혼합물을 디클로로메탄 50 ml로 3회 (50 ml x 3) 추출하고, 포화 NaCl 용액으로 3회 (50 ml x 3) 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 건조되도록 증발시켰다. 백색 고체가 얻어졌으며, 이를 아세토니트릴과 물의 1:1 부피비 혼합물로 재결정화하였다. 백색 결정 1.6065 g이 얻어졌다. 수율은 75.92%였다.
(6) (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 프탈이미드의 제조
상기 작업 (5)로부터 얻어진 반응 생성물 0.686 g, 포타슘 프탈이미드 0.347 g, 및 무수 탄산칼륨 0.432 g을 100 ml 3구 플라스크 내로 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 결과 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ml로 3회 (50 ml x 3) 추출하고, 포화 NaCl 용액으로 3회 (50 ml x 3) 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조되도록 증발시켰다. 백색 고체가 얻어졌으며, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
(7) (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 제조
상기 작업 (6)으로부터 얻어지는 결과 생성물, 무수 에탄올 100 ml 및 25 wt% 메틸아민 수용액 3.38 ml (15.63 mmol)를 250 ml 3구 플라스크 내로 첨가하였다. 결과 생성되는 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨 다음, 건조되도록 증발시켰다. 생성물을 0.1 M HCl 50 ml로 추출한 다음, 에틸 아세테이트로 2회 (30 ml x 2) 추출하였다. 수상을 100 ml 3구 플라스크로 이동시켰으며, 그 pH를 적절한 양의 NaOH로 약간 알칼리성으로 (pH = 8-9) 조정하였다. 아세트산 무수물 (4.49 mmol) 0.46 mol를 상기 혼합물에 첨가하고, 반응을 10 분 동안 실행되도록 하였다. 반응 후, 결과 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 3회 (100ml x 3), 포화 NaCl 용액으로 3회 (100 ml x 3) 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조되도록 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하고, 에틸 아세테이트와 페트롤륨 에테르의 3:1 부피비의 혼합물로 재결정화하였다. 백색 고체 183.5 ml이 얻어졌으며, 이는 다음과 같이 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 (조)로서 동정되었다. 수율은 29.49%였다.
원소 분석 결과: N%: 13.61, C%: 64.07, H%: 6.02. 이론치: N%: 13.58, C%: 64.06, H%: 6.11. HPLC에 의하여 측정된 함량: 98.6%.
결과 생성되는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 X-선 분말 회절 (XRPD), TGA, 1H NMR, 13C NMR, IR 및 DSC 열 분석 스펙트럼을 도 1-5에 도시한다.
X-선 분말 회절도는 다음 회절각 (2θ)에서 흡수 피크를 보인다 = 4.37, 10.50, 11.75, 15.92, 17.12, 21.07, 22.40, 24.45, 26.11, 27.27, 29.49, 30.38, 32.90, 33.51, 39.32, 40.52, 42.84, 46.41, 51.38, 각각의 피크에 대하여 ±0.02 2θ.
1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ: 8.24 (t, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.26~7.18 (m, 3H), 7.12 (t, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.81 (t, 1H), 4.74~4.68 (m, 1H), 4.09 (t, 1H), 3.70 (q, 1H), 3.41 (t, 2H), 3.29~3.27 (m, 4H), 3.13~3.10 (m, 4H), 1.83 (s, 3H).
13C NMR (400Hz, DMSO-d6) δ: 170.1, 157.2, 154.2, 152.4, 151.0, 135.7, 133.5, 128.1, 118.6, 118.3, 115.8, 114.2, 107.1, 106.5, 71.7, 50.5, 48.6, 47.5, 22.5.
실시예 2: (S)-[N-3-(3'- 플루오로 -4'-(4"- 페닐 피페라지닐 )) 페닐 -2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/2 수화물의 제조
실시예 1에서 제조된 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 조 생성물 1 g을 6 wt% 염산 2 ml 내에 용해시켰다. 소량의 활성탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과 후, 액체를 실온에서 방치시켰고, 결정이 형성되었으며, 이를 수집하고, 40℃에서 시간 동안 추가로 진공 건조하였다. HPLC 함량: 99.0%. 융점: 모세관에 의하여 측정하여 210-215℃.
수득된 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물의 XRPD, TGA, 1H NMR, 13C NMR, IR 및 DSC 열 분석 스펙트럼을 도 7-13에 도시한다.
X-선 분말 회절을 얻기 위하여 사용된 파라미터는 다음과 같았다: CuKα 방사선, 1.54 단색화장치, 튜브 전압 40KV, 튜브 전류 25mA. X-선 분말 회절도는 다음 회절각 (2θ)에서 흡수 피크를 보였다 = 4.07, 7.70, 8.05, 8.42, 10.86, 12.00, 13.38, 14.10, 16.06, 18.56, 20.09, 21.40, 22.08, 23.30, 24.12, 25.10, 25.89, 27.00, 28.37, 28.93, 30.22, 31.28, 32.45, 33.25, 35.35, 36.27, 37.66, 39.45, 40.88, 43.11, 43.69, 45.19, 45.80, 47.24, 각각의 피크에 대하여 ±0.02 2θ.
결과 생성되는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물의 TGA 곡선은 상기 수화물이 2.02%의 물 (TGA에 대한 오차 한계는 ±0.15%)를 함유하였음을 보인다. 1/2 수화물에 대한 이론치는 2.099%이다.
1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ: 8.25 (t, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.26~7.18 (m, 3H), 7.12 (t, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.81 (t, 1H), 4.74~4.70 (m, 1H), 4.10 (t, 1H), 3.71 (q, 1H), 3.41 (t, 2H), 3.30~3.27 (m, 4H), 3.13~3.11 (m, 4H), 1.84 (s, 3H).
13C NMR (400Hz, DMSO-d6) δ: 170.2, 157.2, 154.2, 152.4, 151.1, 135.7, 133.5, 128.1, 118.6, 118.3, 115.8, 114.2, 107.1, 106.5, 71.7, 50.5, 48.6, 47.5, 22.6. 질량 스펙트럼 내 [M-1/2H2O+H]의 피크는 413.1이고; 이론치는 413.2이다.
실시예 3: (S)-[N-3-(3'- 플루오로 -4'-(4"- 페닐 피페라지닐 )) 페닐 -2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 반수화물의 제조
실시예 1에 따라 제조된 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 조 생성물 1g을 혼합 용매 (6 wt% 염산: 에탄올 = 3:2 (부피비)) 2 ml 내에 용해시켰다. 소량의 활성탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 후, 액체를 실온에서 방치하였으며, 결정이 형성되었다. 수득된 결정을 40℃에서 5 시간 동안 진공 건조하였다. HPLC에 의하여 측정된 함량:99.1%.
X-선 분말 회절 조건: CuKα 방사선, 1.54 모노크로메이터, 튜브 전압 40 KV, 튜브 전류 25 mA. 결과 생성되는 결정의 X-선 분말 회절도를 도 14에 도시한다. 결과 생성되는 결정에 대하여, X-선 분말 회절도는 다음의 회절각 (2θ)에서 흡수 피크를 보인다 = 4.04, 7.71, 8.05, 8.46, 10.98, 12.06, 13.51, 14.16, 14.66, 16.09, 17.37, 18.66, 20.16, 21.47, 22.15, 23.32, 24.19, 25.98, 27.07, 28.48, 30.26, 31.40, 32.25, 33.15, 35.36, 36.44, 37.81, 39.55, 40.94, 41.65, 43.17, 43.76, 45.26, 45.86, 47.25, 각각의 피크에 대하여 ±0.02 2θ.
실시예 1-3으로부터의 X-선 분말 (XRPD) 회절도를 비교함으로써, XRPD 분석에 있어서 당업자는 실시예 1의 XRPD 곡선과 (무수물, 도 1) 실시예 2 및 3의 것들과 (1/2 수화물, 도 7 및 14) 상당한 차이가 있음을 발견할 것이다. 또한, XRPD 곡선은 실시예 2 및 3에서 생산되는 수화물이 동일함을 보이며, 이는 산성 용매 단독 또는 산성 용매와 유기 용매를 포함하는 혼합 용매 모두 1/2 수화물 제조에 사용될 수 있음을 나타낸다.
이하 실시예는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 1/2 수화물 제조를 위한 상이한 공정들을 보인다.
실시예 4-105: (S)-[N-3-(3'- 플루오로 -4'-(4"- 페닐 피페라지닐 )) 페닐 -2-옥소-5- 옥사졸리디닐 ] 메틸 아세트아미드 1/2 수화물 ( C 22 H 25 N 4 O 3 ·1/2 H 2 O )의 제조
(S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 1/2 수화물을 표 1에 열거되는 조건에 따라 제조하였다. 실시예 4-105에서 제조되는 화합물들의 TGA 및 융점은 실시예 2 및 3에서 제조되는 1/2 수화물의 TGA 및 융점과 충분히 유사하였으므로, 모두 1/2 수화물이라는 결론과 일치하였다.
1/2 수화물의 제조 (실시예 2-105)
Ex. 원료의 양
(g)		 용매 교반 조건 기타 순도
%		 수율
%
pHa 용매 부피비 양
(ml)		 T
(℃)		 시간
2 1 / 6% 염산 수용액 / 2 50 2 활성탄 첨가 99.0 43
3 1 / 6% 염산 수용액: 에탄올 3:2 2 50 2 활성탄 첨가 99.1 50
4 10 1 염산 수용액: 에탄올 6:4 80 45 5 활성탄 첨가 99.4 55
5 10 1 염산 수용액: 에탄올 5: 5 80 35 5 99.6 60
6 10 2 염산 수용액: 에탄올 6: 4 60 30 7 활성탄 첨가 99.3 50
7 10 2 염산 수용액: 에탄올 2: 8 60 50 5 방치시켜 결정화 99.5 65
8 10 3 염산 수용액: 에탄올 3: 7 50 60 4 물 내로 부어 결정화 99.3 56
9 10 3 염산 수용액: 에탄올 2: 8 50 70 3 활성탄 첨가 99.2 65
10 10 4 염산 수용액: 에탄올 7: 3 100 80 2 99.0 45
11 10 4 염산 수용액: 에탄올 4: 6 100 70 3 활성탄 첨가 99.2 52
12 10 5 염산 수용액: 에탄올 8: 2 120 60 3 99.5 55
13 10 5 염산 수용액: 에탄올 5: 5 120 45 5 99.6 48
14 10 1 황산 수용액: 에탄올 6: 4 70 45 5 활성탄 첨가 99.3 61
15 10 2 황산 수용액: 에탄올 2: 8 70 50 5 방치시켜 결정화 99.0 70
16 10 4 황산 수용액: 에탄올 7: 3 100 80 2 99.5 55
17 10 5 황산 수용액: 에탄올 8: 2 120 60 3 99.0 45
18 10 1 인산 수용액: 메탄올 6: 4 70 45 5 활성탄 첨가 99.3 60
19 10 1 인산 수용액: 에탄올 5: 5 80 35 5 99.4 60
20 10 2 인산 수용액: 아세토니트릴 6: 4 80 30 7 활성탄 첨가 99.2 40
21 10 2 인산 수용액: 아세토니트릴 2: 8 70 50 5 방치시켜 결정화 99.2 70
22 10 3 과염소산 수용액: 에탄올 3: 7 90 60 4 99.0 70
23 10 3 과염소산 수용액: 에틸아세테이트 2: 8 100 70 3 활성탄 첨가 99.3 58
24 10 4 과염소산 수용액: 페트롤륨 에테르 7: 3 100 80 2 99.6 60
25 10 4 과망간산 수용액: 에탄올 4: 6 100 70 3 활성탄 첨가 98.9 80
26 10 1 브롬화수소산 수용액:메탄올 6: 4 70 45 5 활성탄 첨가 99.5 70
27 10 1 브롬화수소산 수용액: 에탄올 5: 5 80 35 5 99.3 45
28 10 2 브롬화수소산 수용액: 아세토니트릴 6: 4 80 30 7 활성탄 첨가 99.2 50
29 10 3 질산 수용액: 에탄올 3: 7 90 60 4 물 내로 부어 결정화 99.6 55
30 10 3 질산 수용액: 에틸아세테이트 2: 8 100 70 3 활성탄 첨가 99.5 65
31 10 4 포름산 수용액: 에탄올 4: 6 100 70 3 활성탄 첨가 99.6 60
32 10 5 아세트산 수용액: 에틸아세테이트 8: 2 120 60 3 99.4 53
33 10 5 아세트산 수용액: 메탄올 5: 5 120 45 5 99.5 62
34 10 3 옥살산 수용액: 메탄올 6: 4 70 45 5 활성탄 첨가 99.0 53
35 10 4 옥살산 수용액: 에탄올 5: 5 80 35 5 99.6 54
36 10 3 말레산 수용액: 아세토니트릴 2: 8 70 50 5 방치시켜 결정화 99.4 63
37 10 3 말레산 수용액: 에탄올 3: 7 90 60 4 물 내로 부어 결정화 99.2 60
38 10 4 말레산 수용액: 에틸아세테이트 2: 8 100 70 3 활성탄 첨가 99.5 45
39 10 4 트리플루오로아세트산 수용액: 에탄올 4: 6 100 70 3 활성탄 첨가 99.5 55
40 10 5 트리플루오로아세트산 수용액: 에틸아세테이트 8: 2 120 60 3 99.4 61
41 10 3 디클로로아세테이트수용액: 메탄올 6: 4 70 45 5 99.7 60
42 10 4 디클로로아세테이트수용액: 에탄올 5: 5 80 35 5 99.4 53
43 10 3 디클로로아세테이트수용액: 아세토니트릴 2: 8 70 50 5 방치시켜 결정화 99.6 58
44 10 3 디클로로아세테이트수용액: 에탄올 3: 7 90 60 4 물 내로 부어 결정화 99.0 60
45 10 4 디클로로아세테이트수용액: 테트라히드로푸란 2: 8 100 70 3 활성탄 첨가 99.0 59
46 10 4 트리플루오로아세트산 수용액: 테트라히드로푸란 7: 3 100 80 2 99.3 68
47 10 4 트리플루오로아세트산 수용액: 테트라히드로푸란 4: 6 100 70 3 활성탄 첨가 99.2 65
48 10 5 시트르산수용액: 에틸아세테이트 8: 2 120 60 3 99.1 45
49 10 5 시트르산수용액: 메탄올 5: 5 120 45 5 99.4 60
50 10 4 염산 수용액: 에탄올: 메탄올 6: 2: 2 100 40 5 99.5 55
51 10 5 염산 수용액: 에탄올: 메탄올 6: 3: 1 100 70 2 활성탄 첨가 99.6 54
52 10 2 황산 수용액: 에탄올: 메탄올 6: 3: 1 100 30 5 활성탄 첨가 99.6 47
53 10 1 염산 수용액 60 45 5 활성탄 첨가 98.9 60
54 10 1 염산 수용액 80 35 5 99.3 55
55 10 2 염산 수용액 90 30 7 활성탄 첨가 99.0 69
56 10 2 염산 수용액 80 50 5 방치시켜 결정화 99.5 60
57 10 3 염산 수용액 60 60 4 물 내로 부어 결정화 99.5 61
58 10 3 염산 수용액 60 70 3 활성탄 첨가 99.1 66
59 10 4 염산 수용액 100 80 2 99.6 41
60 10 4 염산 수용액 100 70 3 활성탄 첨가 99.5 50
61 10 5 염산 수용액 120 60 3 99.3 65
62 10 5 염산 수용액 120 45 5 99.2 68
63 10 1 황산 수용액 80 45 5 활성탄 첨가 99.3 51
64 10 1 황산 수용액 90 35 5 99.2 64
65 10 2 황산 수용액 90 30 7 활성탄 첨가 99.5 61
66 10 2 황산 수용액 80 50 5 배치 및 결정화 99.6 54
67 10 3 황산 수용액 100 60 4 물 내로 부어 결정화 99.5 41
68 10 3 황산 수용액 110 70 3 활성탄 첨가 99.1 41
69 10 4 황산 수용액 110 80 2 98.9 69
70 10 5 황산 수용액 120 60 3 99.0 70
71 10 5 황산 수용액 120 45 5 99.5 61
72 10 1 인산 수용액 80 45 5 99.2 66
73 10 1 인산 수용액 80 35 5 99.5 61
74 10 2 인산 수용액 80 50 5 99.6 51
75 10 3 과염소산 수용액 100 60 4 물 내로 부어 결정화 99.2 55
76 10 3 과염소산 수용액 100 70 3 99.0 41
77 10 4 과망간산 수용액 110 70 3 활성탄 첨가 99.1 44
78 10 5 과망간산 수용액 120 45 5 99.6 52
79 10 1 브롬화수소산수용액 80 45 5 활성탄 첨가 99.1 56
80 10 1 브롬화수소산수용액 90 35 5 99.5 45
81 10 2 브롬화수소산수용액 90 30 7 활성탄 첨가 99.2 65
82 10 2 질산 수용액 70 50 5 방치시켜 결정화 99.0 70
83 10 3 질산 수용액 110 70 3 활성탄 첨가 99.2 67
84 10 4 포름산 수용액 100 80 2 99.5 61
85 10 4 포름산 수용액 100 70 3 활성탄 첨가 99.3 68
86 10 5 아세트산 수용액 120 60 3 98.8 61
87 10 5 아세트산 수용액 120 45 5 99.5 61
88 10 3 옥살산 수용액 80 45 5 활성탄 첨가 99.3 56
89 10 5 옥살산 수용액 80 30 7 활성탄 첨가 99.0 65
90 10 3 말레산 수용액 80 50 5 방치시켜 결정화 99.5 55
91 10 3 말레산 수용액 100 60 4 99.5 61
92 10 4 트리플루오로아세트산 수용액 100 80 2 99.6 50
93 10 4 트리플루오로아세트산 수용액 110 70 3 활성탄 첨가 99.2 69
94 10 5 트리플루오로아세트산 수용액 120 60 3 99.5 51
95 10 5 트리플루오로아세트산 수용액 120 45 5 99.6 48
96 10 3 디클로로아세테이트수용액 80 45 5 99.2 66
97 10 5 디클로로아세테이트수용액 90 30 7 활성탄 첨가 99.3 68
98 10 3 디클로로아세테이트수용액 80 50 5 99.5 61
99 10 3 클로로아세트산 수용액 100 60 4 99.1 52
100 10 5 시트르산수용액 120 60 3 99.6 60
101 10 5 시트르산수용액 120 45 5 99.5 61
102 10 2: 2 염산 수용액: 황산 수용액: 에틸아세테이트: 페트롤륨 에테르 2: 1: 5: 2 100 70 2 99.3 55
103 10 2 시트르산수용액: 에틸아세테이트: 에탄올 3: 1: 6 100 60 4 99.0 59
104 10 2 시트르산수용액: 에틸아세테이트: 에탄올: 아세토니트릴 6: 2: 1: 1 80 70 5 99.6 45
105 1 / 50% 염산 수용액 1 45 1 활성탄 첨가 98.8 40
a: pH 값은 용매의 제조에 사용되는 산성 용액의 pH 값이다.
실시예 106-161: (S)-[N-3-(3'- 플루오로 -4'-(4"- 페닐 피페라지닐 )) 페닐 -2-옥소-5- 옥사졸리디닐 ] 메틸 아세트아미드 2/7 수화물 ( C 22 H 25 N 4 O 3 ·2/7 H 2 O )의 제조
표 2에 보이는 바와 같이, 실시예 1에서 제조된 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 10g을 물과 유기 용매를 함유하는 혼합 용매 200 ml와 혼합함으로써, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 용액을 제조하였다. 그 다음, 상기 용액을 교반하고, 여과하고, 표 2에 열거된 조건에 따라 결정화하였다. 실시예 106에서 얻어지는 결정성 화합물은 모세관에 의하여 측정하여 210-215℃의 융점을 가졌으며, 그 XRPD 및 TGA 분석을 도 15 및 16에 도시한다. TGA 데이터는 실시예 106의 결정성 화합물의 수분 함량이 1.20±0.15%임을 보이며, 이는 그 결정성 화합물이 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 2/7 수화물임을 나타낸다. 실시예 107-161에서 제조한 결정성 화합물들의 TGA 및 융점은 실시예 106에서 제조한 2/7 수화물의 TGA 및 융점과 충분히 유사하였으므로, 모두 실시예 106에서 제조한 2/7 수화물이었다는 결론과 일치한다.
2/7 수화물의 제조 (실시예 106-161)
Ex. 원료의 양
(g)		 용매 교반 조건 순도
%		 수율
%
유기 용매와 물의 혼합물 부피 비 양
(ml)		 T
(℃)		 시간
(hr)
106 10 물: 에틸아세테이트 2:8 200 30 8 98.8 51
107 10 물: 에틸아세테이트 8:2 200 45 7 99.0 48
108 10 물: 에틸아세테이트 3:7 200 50 7 98.7 53
109 10 물: 에틸아세테이트 7:3 200 60 5 98.8 50
110 10 물: 에틸아세테이트 4:6 200 70 4 98.9 47
111 10 물: 에틸아세테이트 6:4 200 80 3 98.9 49
112 10 물: 에틸아세테이트 5:5 200 55 6 99.2 48
113 10 물: m에틸아세테이트 2:8 200 30 8 99.2 49
114 10 물: m에틸아세테이트 8:2 200 45 7 99.1 52
115 10 물: m에틸아세테이트 3:7 200 50 7 99.0 55
116 10 물: m에틸아세테이트 7:3 200 60 5 99.0 54
117 10 물: m에틸아세테이트 4:6 200 70 4 99.2 51
118 10 물: m에틸아세테이트 6:4 200 80 3 99.1 53
119 10 물: m에틸아세테이트 5:5 200 55 6 98.9 48
120 10 물: 프로필 아세테이트 2:8 200 30 8 98.8 49
121 10 물: 프로필 아세테이트 8:2 200 45 7 98.8 47
122 10 물: 프로필 아세테이트 3:7 200 50 7 98.9 50
123 10 물: 프로필 아세테이트 7:3 200 60 5 98.9 51
124 10 물: 프로필 아세테이트 4:6 200 70 4 99.3 52
125 10 물: 프로필 아세테이트 6:4 200 80 3 99.2 54
126 10 물: 프로필 아세테이트 5:5 200 55 6 99.0 49
127 10 물: 이소부틸 아세테이트 2:8 200 30 8 99.0 49
128 10 물: 이소부틸 아세테이트 8:2 200 45 7 99.1 49
129 10 물: 이소부틸 아세테이트 3:7 200 50 7 98.9 48
130 10 물: 이소부틸 아세테이트 7:3 200 60 5 99.0 50
131 10 물: 이소부틸 아세테이트 4:6 200 70 4 98.7 55
132 10 물: 이소부틸 아세테이트 6:4 200 80 3 98.7 58
133 10 물: 이소부틸 아세테이트 5:5 200 55 6 98.6 44
134 10 물: 헵틸 아세테이트 2:8 200 30 8 98.8 48
135 10 물: 헵틸 아세테이트 8:2 200 45 7 98.9 49
136 10 물: 헵틸 아세테이트 3:7 200 50 7 99.2 48
137 10 물: 헵틸 아세테이트 7:3 200 60 5 99.3 45
138 10 물: 헵틸 아세테이트 4:6 200 70 4 98.5 50
139 10 물: 헵틸 아세테이트 6:4 200 80 3 98.38 50
140 10 물: 헵틸 아세테이트 5:5 200 55 6 98.9 51
141 10 물: 데실 아세테이트 2:8 200 30 8 99.0 55
142 10 물: 데실 아세테이트 8:2 200 45 7 99.0 44
143 10 물: 데실 아세테이트 3:7 200 50 7 99.0 45
144 10 물: 데실 아세테이트 7:3 200 60 5 99.1 47
145 10 물: 데실 아세테이트 4:6 200 70 4 99.4 47
146 10 물: 데실 아세테이트 6:4 200 80 3 99.1 50
147 10 물: 데실 아세테이트 5:5 200 55 6 98.9 50
148 10 물: 글리콜 디아세테이트 2:8 200 30 8 98.9 53
149 10 물: 글리콜 디아세테이트 8:2 200 45 7 98.8 56
150 10 물: 글리콜 디아세테이트 3:7 200 50 7 99.2 48
151 10 물: 글리콜 디아세테이트 7:3 200 60 5 99.1 49
152 10 물: 글리콜 디아세테이트 4:6 200 70 4 99.1 49
153 10 물: 글리콜 디아세테이트 6:4 200 80 3 99.1 49
154 10 물: 글리콜 디아세테이트 5:5 200 55 6 98.8 52
155 10 물: 페닐 아세테이트 2:8 200 30 8 98.9 52
156 10 물: 페닐 아세테이트 8:2 200 45 7 98.7 51
157 10 물: 페닐 아세테이트 3:7 200 50 7 98.9 49
158 10 물: 페닐 아세테이트 7:3 200 60 5 98.8 47
159 10 물: 페닐 아세테이트 4:6 200 70 4 99.1 56
160 10 물: 페닐 아세테이트 6:4 200 80 3 99.1 53
161 10 물: 페닐 아세테이트 5:5 200 55 6 99.0 58
실시예 162-252: (S)-[N-3-(3'- 플루오로 -4'-(4"- 페닐 피페라지닐 )) 페닐 -2-옥소-5- 옥사졸리디닐 ] 메틸 아세트아미드 2/5 수화물 ( C 22 H 25 N 4 O 3 ·2/5 H 2 O ) 의 제조
표 3에 보이는 바와 같이, 실시예 1에 따라 제조한 조(crude) (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 10g을 산성 용매와 유기 용매를 함유하는 혼합 용매 200 ml와 혼합함으로써, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 용액을 제조하였다. 그 다음, 상기 용액을 교반하고, 여과하고, 표 3에 열거되는 조건에 따라 결정화하였다. 실시예 162에서 얻은 결정성 화합물은 모세관에 의하여 측정하여 210-215℃의 융점을 가졌으며, 그 XRPD 및 TGA 분석을 도 17 및 18에 도시한다. TGA 데이터는 실시예 162의 결정성 화합물의 수분 함량이 1.70±0.15%임을 보이며, 이는 상기 결정성 화합물이 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 2/5 수화물임을 나타낸다. 실시예 163-252에서 제조한 결정성 화합물들의 TGA 및 융점은 실시예 162에서 제조한 2/5 수화물의 TGA 및 융점과 충분히 유사하였으므로, 모두 실시예 162에서 제조한 2/5 수화물이었다는 결론과 일치한다.
2/5 수화물의 제조 (실시예 162-252)
Ex 원료의 양
(g)		 용매 교반 조건 순도
%		 수율
%
pHa 산성용매와 유기용매의 혼합물 부피 비 양
(ml)		 T
(℃)		 시간
hr
162 10 2 차아인산수용액: 프로판올 2:8 200 30 8 99.0 51
163 10 2 차아인산수용액: 프로판올 8:2 200 45 7 99.1 56
164 10 2 차아인산수용액: 프로판올 3:7 200 50 7 98.9 55
165 10 2 차아인산수용액: 프로판올 7:3 200 60 5 98.7 45
166 10 2 차아인산수용액: 프로판올 4:6 200 70 4 99.1 46
167 10 2 차아인산수용액: 프로판올 6:4 200 80 3 99.0 51
168 10 2 차아인산수용액: 프로판올 5:5 200 55 6 98.9 50
169 10 3 차아인산수용액: 프로판올 2:8 200 30 8 98.8 58
170 10 3 차아인산수용액: 프로판올 8:2 200 45 7 98.8 47
171 10 3 차아인산수용액: 프로판올 3:7 200 50 7 98.9 49
172 10 3 차아인산수용액: 프로판올 7:3 200 60 5 99.2 48
173 10 3 차아인산수용액: 프로판올 4:6 200 70 4 99.3 46
174 10 3 차아인산수용액: 프로판올 6:4 200 80 3 99.2 54
175 10 3 차아인산수용액: 프로판올 5:5 200 55 6 99.0 54
176 10 4 차아인산수용액: 프로판올 2:8 200 30 8 99.1 51
177 10 4 차아인산수용액: 프로판올 8:2 200 45 7 98.9 56
178 10 4 차아인산수용액: 프로판올 3:7 200 50 7 98.7 55
179 10 4 차아인산수용액: 프로판올 7:3 200 60 5 98.8 52
180 10 4 차아인산수용액: 프로판올 4:6 200 70 4 98.8 58
181 10 4 차아인산수용액: 프로판올 6:4 200 80 3 98.9 48
182 10 4 차아인산수용액: 프로판올 5:5 200 55 6 98.9 47
183 10 5 차아인산수용액: 프로판올 2:8 200 30 8 99.0 47
184 10 5 차아인산수용액: 프로판올 8:2 200 45 7 99.0 48
185 10 5 차아인산수용액: 프로판올 3:7 200 50 7 99.2 49
186 10 5 차아인산수용액: 프로판올 7:3 200 60 5 99.2 46
187 10 5 차아인산수용액: 프로판올 4:6 200 70 4 99.2 55
188 10 5 차아인산수용액: 프로판올 6:4 200 80 3 99.1 44
189 10 5 차아인산수용액: 프로판올 5:5 200 55 6 98.9 51
190 10 2 메타인산 수용액: 글리콜 2:8 200 30 8 98.9 50
191 10 2 메타인산 수용액: 글리콜 8:2 200 45 7 98.8 50
192 10 2 메타인산 수용액: 글리콜 3:7 200 50 7 99.0 50
193 10 2 메타인산 수용액: 글리콜 7:3 200 60 5 99.0 48
194 10 2 메타인산 수용액: 글리콜 4:6 200 70 4 98.9 49
195 10 2 메타인산 수용액: 글리콜 6:4 200 80 3 98.9 52
196 10 2 메타인산 수용액: 글리콜 5:5 200 55 6 99.2 52
197 10 3 메타인산 수용액: 글리콜 2:8 200 30 8 99.2 51
198 10 3 메타인산 수용액: 글리콜 8:2 200 45 7 99.1 52
199 10 3 메타인산 수용액: 글리콜 3:7 200 50 7 98.9 52
200 10 3 메타인산 수용액: 글리콜 7:3 200 60 5 98.9 50
201 10 3 메타인산 수용액: 글리콜 4:6 200 70 4 98.9 50
202 10 3 메타인산 수용액: 글리콜 6:4 200 80 3 99.0 49
203 10 3 메타인산 수용액: 글리콜 5:5 200 55 6 99.0 48
204 10 4 메타인산 수용액: 글리콜 2:8 200 30 8 99.2 49
205 10 4 메타인산 수용액: 글리콜 8:2 200 45 7 99.1 48
206 10 4 메타인산 수용액: 글리콜 3:7 200 50 7 99.1 45
207 10 4 메타인산 수용액: 글리콜 7:3 200 60 5 98.9 55
208 10 4 메타인산 수용액: 글리콜 4:6 200 70 4 98.9 55
209 10 4 메타인산 수용액: 글리콜 6:4 200 80 3 99.2 55
210 10 4 메타인산 수용액: 글리콜 5:5 200 55 6 99.3 51
211 10 5 메타인산 수용액: 글리콜 2:8 200 30 8 99.0 45
212 10 5 메타인산 수용액: 글리콜 8:2 200 45 7 99.0 46
213 10 5 메타인산 수용액: 글리콜 3:7 200 50 7 98.9 46
214 10 5 메타인산 수용액: 글리콜 7:3 200 60 5 98.9 47
215 10 5 메타인산 수용액: 글리콜 4:6 200 70 4 98.7 41
216 10 5 메타인산 수용액: 글리콜 6:4 200 80 3 98.8 48
217 10 5 메타인산 수용액: 글리콜 5:5 200 55 6 98.9 47
218 10 4 알루민산 수용액: 부탄올 2:8 200 30 8 98.9 47
219 10 4 알루민산 수용액: 부탄올 8:2 200 45 7 99.2 48
220 10 4 알루민산 수용액: 부탄올 3:7 200 50 7 99.0 59
221 10 4 알루민산 수용액: 부탄올 7:3 200 60 5 98.9 50
222 10 4 알루민산 수용액: 부탄올 4:6 200 70 4 98.7 51
223 10 4 알루민산 수용액: 부탄올 6:4 200 80 3 98.7 42
224 10 4 알루민산 수용액: 부탄올 5:5 200 55 6 98.8 40
225 10 5 알루민산 수용액: 부탄올 2:8 200 30 8 99.0 47
226 10 5 알루민산 수용액: 부탄올 8:2 200 45 7 99.0 46
227 10 5 알루민산 수용액: 부탄올 3:7 200 50 7 99.1 58
228 10 5 알루민산 수용액: 부탄올 7:3 200 60 5 99.1 55
229 10 5 알루민산 수용액: 부탄올 4:6 200 70 4 98.9 54
230 10 5 알루민산 수용액: 부탄올 6:4 200 80 3 98.9 54
231 10 5 알루민산 수용액: 부탄올 5:5 200 55 6 99.3 51
232 10 5 알루민산 수용액: N,N-디메틸포름아미드 2:8 200 30 8 99.1 53
233 10 5 알루민산 수용액: N,N-디메틸포름아미드 8:2 200 45 7 99.0 53
234 10 5 알루민산 수용액: N,N-디메틸포름아미드 3:7 200 50 7 99.0 58
235 10 5 알루민산 수용액: N,N-디메틸포름아미드 7:3 200 60 5 99.0 52
236 10 5 알루민산 수용액: N,N-디메틸포름아미드 4:6 200 70 4 99.0 50
237 10 5 알루민산 수용액: N,N-디메틸포름아미드 6:4 200 80 3 98.9 48
238 10 5 알루민산 수용액: N,N-디메틸포름아미드 5:5 200 55 6 98.7 48
239 10 5 락트산 수용액: N,N-디메틸포름아미드 2:8 200 30 8 98.8 49
240 10 5 락트산 수용액: N,N-디메틸포름아미드 8:2 200 45 7 98.8 57
241 10 5 락트산 수용액: N,N-디메틸포름아미드 3:7 200 50 7 98.7 50
242 10 5 락트산 수용액: N,N-디메틸포름아미드 7:3 200 60 5 99.0 51
243 10 5 락트산 수용액: N,N-디메틸포름아미드 4:6 200 70 4 99.1 51
244 10 5 락트산 수용액: N,N-디메틸포름아미드 6:4 200 80 3 99.2 50
245 10 5 락트산 수용액: N,N-디메틸포름아미드 5:5 200 55 6 99.1 50
246 10 5 숙신산 수용액: N,N-디메틸포름아미드 2:8 200 30 8 99.0 55
247 10 5 숙신산 수용액: N,N-디메틸포름아미드 8:2 200 45 7 98.8 46
248 10 5 숙신산 수용액: N,N-디메틸포름아미드 3:7 200 50 7 98.8 48
249 10 5 숙신산 수용액: N,N-디메틸포름아미드 7:3 200 60 5 98.9 59
250 10 5 숙신산 수용액: N,N-디메틸포름아미드 4:6 200 70 4 98.8 50
251 10 5 숙신산 수용액: N,N-디메틸포름아미드 6:4 200 80 3 98.8 57
252 10 5 숙신산 수용액: N,N-디메틸포름아미드 5:5 200 55 6 98.1 40
a: pH 값은 사용되는 산성 용액의 pH 값이다.
실시예 253-336: (S)-[N-3-(3'- 플루오로 -4'-(4"- 페닐 피페라지닐 )) 페닐 -2-옥소-5- 옥사졸리디닐 ] 메틸 아세트아미드 1/12 수화물 ( C 22 H 25 N 4 O 3 ·1/12 H 2 O ) 의 제조
표 4에 보이는 바와 같이, 실시예 1에 따라 제조한 조(crude) (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 10g을 물과 유기 용매를 함유하는 혼합 용매 200 ml와 혼합함으로써, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 용액을 제조하였다. 그 다음, 상기 용액을 교반하고, 여과하고, 표 4에 열거되는 조건에 따라 결정화하였다. 실시예 253에서 얻은 결정성 화합물은 모세관에 의하여 측정하여 210-215℃의 융점을 가졌으며, 그 XRPD 및 TGA 분석을 도 19 및 20에 도시한다. TGA 데이터는 실시예 253의 결정성 화합물의 수분 함량이 0.40±0.15%임을 보이며, 이는 상기 결정성 화합물이 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 1/12 수화물임을 나타낸다. 실시예 254-336에서 제조한 결정성 화합물들의 TGA 및 융점은 실시예 253에서 제조한 2/5 수화물의 TGA 및 융점과 충분히 유사하였으므로, 모두 실시예 253에서 제조한 1/12 수화물이었다는 결론과 일치한다.
1/12 수화물의 제조 (실시예 253-226)
Ex. 원료의 양
(g)		 용매 교반 조건 순도
%		 수율
%
용매 종류 부피 비 양
(ml)		 T
(℃)		 시간
(hr)
253 10 물: 에탄올 2:8 200 30 8 98.9 52
254 10 물: 에탄올 8:2 200 45 7 98.8 51
255 10 물: 에탄올 3:7 200 50 7 98.8 55
256 10 물: 에탄올 7:3 200 60 5 98.7 53
257 10 물: 에탄올 4:6 200 70 4 99.2 46
258 10 물: 에탄올 6:4 200 80 3 99.1 42
259 10 물: 에탄올 5:5 200 55 6 99.0 48
260 10 물: 메탄올 2:8 200 30 8 99.1 54
261 10 물: 메탄올 8:2 200 45 7 99.0 51
262 10 물: 메탄올 3:7 200 50 7 98.9 57
263 10 물: 메탄올 7:3 200 60 5 98.9 42
264 10 물: 메탄올 4:6 200 70 4 98.8 54
265 10 물: 메탄올 6:4 200 80 3 98.8 54
266 10 물: 메탄올 5:5 200 55 6 98.8 55
267 10 물: 아세토니트릴 2:8 200 30 8 99.0 58
268 10 물: 아세토니트릴 8:2 200 45 7 99.0 43
269 10 물: 아세토니트릴 3:7 200 50 7 99.1 43
270 10 물: 아세토니트릴 7:3 200 60 5 99.2 44
271 10 물: 아세토니트릴 4:6 200 70 4 99.0 55
272 10 물: 아세토니트릴 6:4 200 80 3 99.0 44
273 10 물: 아세토니트릴 5:5 200 55 6 99.0 52
274 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜 2:8 200 30 8 99.0 50
275 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜 8:2 200 45 7 99.1 50
276 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜 3:7 200 50 7 98.9 51
277 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜 7:3 200 60 5 98.9 57
278 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜 4:6 200 70 4 98.8 48
279 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜 6:4 200 80 3 99.0 49
280 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜 5:5 200 55 6 98.9 48
281 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜: 메탄올 2:4:4 200 30 8 98.8 49
282 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜: 메탄올 8:1:1 200 45 7 98.8 48
283 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜: 메탄올 3:3:4 200 50 7 98.8 48
284 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜: 메탄올 7:2:1 200 60 5 99.3 49
285 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜: 메탄올 4:4:2 200 70 4 99.0 45
286 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜: 메탄올 6:2:2 200 80 3 99.0 46
287 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜: 메탄올 5:3:2 200 55 6 99.1 45
288 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜: 에탄올 2:4:4 200 30 8 98.7 45
289 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜: 에탄올 8:1:1 200 45 7 98.8 55
290 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜: 에탄올 3:3:4 200 50 7 98.8 52
291 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜: 에탄올 7:2:1 200 60 5 98.8 51
292 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜: 에탄올 4:4:2 200 70 4 99.0 51
293 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜: 에탄올 6:2:2 200 80 3 99.0 51
294 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜: 에탄올 5:3:2 200 55 6 99.2 50
295 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜: 아세토니트릴 2:4:4 200 30 8 99.1 50
296 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜: 아세토니트릴 8:1:1 200 45 7 99.1 50
297 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜: 아세토니트릴 3:3:4 200 50 7 98.7 53
298 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜: 아세토니트릴 7:2:1 200 60 5 98.6 58
299 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜: 아세토니트릴 4:4:2 200 70 4 98.6 57
300 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜: 아세토니트릴 6:2:2 200 80 3 98.7 57
301 10 물: 1,2-프로필렌 글리콜: 아세토니트릴 5:3:2 200 55 6 99.1 54
302 10 물: 이소프로판올 2:8 200 30 8 99.0 44
303 10 물: 이소프로판올 8:2 200 45 7 99.2 44
304 10 물: 이소프로판올 3:7 200 50 7 98.9 48
305 10 물: 이소프로판올 7:3 200 60 5 98.8 48
306 10 물: 이소프로판올 4:6 200 70 4 98.3 49
307 10 물: 이소프로판올 6:4 200 80 3 98.6 49
308 10 물: 이소프로판올 5:5 200 55 6 98.2 49
309 10 물: n-프로판올 2:8 200 30 8 98.9 51
310 10 물: n-프로판올 8:2 200 45 7 99.0 51
311 10 물: n-프로판올 3:7 200 50 7 99.3 58
312 10 물: n-프로판올 7:3 200 60 5 98.4 51
313 10 물: n-프로판올 4:6 200 70 4 98.7 51
314 10 물: n-프로판올 6:4 200 80 3 98.2 50
315 10 물: n-프로판올 5:5 200 55 6 98.6 50
316 10 물: 2-부탄올 2:8 200 30 8 98.5 50
317 10 물: 2-부탄올 8:2 200 45 7 98.5 52
318 10 물: 2-부탄올 3:7 200 50 7 98.8 58
319 10 물: 2-부탄올 7:3 200 60 5 98.9 57
320 10 물: 2-부탄올 4:6 200 70 4 99.0 48
321 10 물: 2-부탄올 6:4 200 80 3 99.1 49
322 10 물: 2-부탄올 5:5 200 55 6 99.1 47
323 10 물: 이소부탄올 2:8 200 30 8 98.5 47
324 10 물: 이소부탄올 8:2 200 45 7 98.7 45
325 10 물: 이소부탄올 3:7 200 50 7 99.0 46
326 10 물: 이소부탄올 7:3 200 60 5 99.1 45
327 10 물: 이소부탄올 4:6 200 70 4 98.9 55
328 10 물: 이소부탄올 6:4 200 80 3 98.8 58
329 10 물: 이소부탄올 5:5 200 55 6 98.7 52
330 10 물: 글리콜 2:8 200 30 8 98.5 52
331 10 물: 글리콜 8:2 200 45 7 98.6 53
332 10 물: 글리콜 3:7 200 50 7 98.4 53
333 10 물: 글리콜 7:3 200 60 5 98.9 51
334 10 물: 글리콜 4:6 200 70 4 99.1 45
335 10 물: 글리콜 6:4 200 80 3 99.0 48
336 10 물: 글리콜 5:5 200 55 6 98.9 49
실시예 337-358: (S)-[N-3-(3'- 플루오로 -4'-(4"- 페닐 피페라지닐 )) 페닐 -2-옥소-5- 옥사졸리디닐 ] 메틸 아세트아미드 3/4 수화물 ( C 22 H 25 N 4 O 3 ·3/4 H 2 O )의 제조
표 5에 보이는 바와 같이, 실시예 1에 따라 제조한 조(crude) (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 10g을 물 200 ml 또는 물과 디메틸술폭사이드 또는 Tween 80을 함유하는 혼합 용매 200 ml와 혼합함으로써, (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 용액을 제조하였다. 그 다음, 상기 용액을 교반하고, 여과하고, 표 5에 열거되는 조건에 따라 결정화하였다. 실시예 337에서 얻은 결정성 화합물은 모세관에 의하여 측정하여 210-215℃의 융점을 가졌으며, 그 XRPD 및 TGA 분석을 도 21 및 22에 도시한다. TGA 데이터는 실시예 337의 결정성 화합물의 수분 함량이 3.30±0.15%임을 보이며, 이는 상기 결정성 화합물이 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 3/4 수화물임을 나타낸다. 실시예 338-358에서 제조한 결정성 화합물들의 TGA 및 융점은 실시예 337에서 제조한 3/4 수화물의 TGA 및 융점과 충분히 유사하였으므로, 모두 실시예 337에서 제조한 1/12 수화물이었다는 결론과 일치한다.
3/4 수화물의 제조 (실시예 337-358)
Ex. 원료의 양
(g)		 용매 교반 조건 순도
%		 수율
%
용매의 종류 부피 비 양
(ml)		 T
(℃)		 시간
(hr)
337 10 증류수 / 400 70 30 98.8 48
338 10 증류수 / 400 65 30 99.0 49
339 10 증류수 / 400 60 30 98.9 52
340 10 증류수 / 400 55 30 98.9 51
341 10 증류수 / 400 80 30 99.1 55
342 10 증류수 / 400 70 20 98.7 47
343 10 증류수 / 400 70 25 98.6 46
344 10 증류수 / 400 70 35 98.9 53
345 10 증류수 / 400 65 25 99.1 58
346 10 증류수 / 400 65 35 99.0 50
347 10 증류수 / 400 65 20 99.1 50
348 10 디메틸 술폭사이드: 증류수 1:4 250 60 30 99.0 42
349 10 디메틸 술폭사이드: 증류수 1:4 250 70 30 99.2 43
350 10 디메틸 술폭사이드: 증류수 4:6 200 65 25 98.8 41
351 10 디메틸 술폭사이드: 증류수 6:4 200 75 25 98.8 47
352 10 디메틸 술폭사이드: 증류수 1:1 200 75 25 98.5 48
353 10 디메틸 술폭사이드: 증류수 8:2 200 75 25 98.4 56
354 10 디메틸 술폭사이드: 증류수 7:3 200 75 25 99.0 52
355 10 디메틸 술폭사이드: 증류수 3:7 200 75 25 99.1 55
356 10 디메틸 술폭사이드: 증류수 2:8 200 75 25 98.7 50
357 10 디메틸 술폭사이드: 증류수 1:9 200 75 25 98.5 54
358 10 Tween-80: 물 1:3 200 75 25 98.4 58
실시예 359: (S)-[N-3-(3'- 플루오로 -4'-(4"- 페닐 피페라지닐 )) 페닐 -2-옥소-5-옥 사졸리디 닐] 메틸 아세트아미드 수화물의 항균 활성에 대한 시험관 내 연구
수화물 표본:
실시예 2에 따라 제조된 1/2 수화물;
함량 (순도 %wt): 99.0%
실시예 253에 따라 제조된 1/12 수화물;
함량 (순도 %wt): 98.9%
실시예 106에 따라 제조된 2/7 수화물;
함량 (순도 %wt): 98.8%
실시예 162에 따라 제조된 2/5 수화물;
함량 (순도 %wt): 99.0%
실시예 337에 따라 제조된 3/4 수화물;
함량 (순도 %wt): 98.8%
제조: DMSO내 용해시키고, 원하는 농도로 멸균 증류수로 추가로 희석함.
상기 수화물 표본들은 Sichuan Beilike Biotechnology LTD로부터 공급받았다.
무수물 표본:
실시예 1에 따라 제조된 무수 화합물
함량 (순도 %wt): 98.6%;
제조: DMSO 내 용해하고, 원하는 농도로 멸균 증류수로 추가로 희석함;
상기 무수물 표본은 Sichuan Beilike Biotechnology LTD로부터 공급받았다.
대조 표본
반코마이신: Sichuan Beilike Biotechnology LTD에 의하여 공급되고, Eli Lilly Japan K.K로부터 구입.
로트 No.: WM16151 (생산일: 2007, 4, 10, 유효기간: 2009, 4, 9).
사양: 500 mg/보틀; 가용성 (물리화학적 특성): 수용성.
리네졸리드 (LZ): Sichuan Beilike Biotechnology LTD로부터 공급받음.
세균 균주
임상적으로 분리된 균주: 2007, 3월부터 2008, 5월까지 Sichuan 및 Beijing 영역에서 수집된 임상적으로 분리된 세균성 병원체
종은 다음을 포함한다: 스태필로코커스 아우레우스 MRSA, 스태필로코커스 아우레우스MSSA, S. 에피더미디스 MRSE, S. 에피더미디스 MSSE, E. 페칼리스, 및 E. 페시움, 총 51 균주.
품질 대조 균주: 중국 보건성의 의약 시험 센터로부터 구입한, Sichuan Industrial Institute of Antibiotics 내에 유지되는 스태필로코커스 아우레우스 ATCC27853 균주.
실험 방법:
시험관 내 최소 억제 농도 (MIC)의 측정:
미국 임상 검사 표준 위원회 (CLSI/NCCls)에 의하여 권장되는 한천 희석법을 이용하여 시험 균주에 대한 각각의 시험 표본의 최소 억제 농도 (MIC)를 측정하였다.
결과 및 분석
반코마이신 및 리네졸리드에 대한 CLSI/NCCl's 시험 표준에 근거하여 (표 6), 모든 균주의 최소 억제 농도 (MIC), 및 MIC50 (상이한 세균 균주의 50%를 억제하는 농도), MIC90 (상이한 세균 균주의 90%를 억제하는 농도), 및 MICrange (시험 균주의 MIC 값의 범위)를 관찰하였다.
본원에 기재되는 수화물 및 무수 화합물들의 MIC 값을 표 7, 8 및 9에 나타낸다.
51 균주의 임상적으로 분리된 병원체에 대한 본원에 개시되는 수화물들의 MIC50, MIC90, MICrange를 표 9에 나타낸다. 스태필로코커스 아우레우스 MRSA, MSSA; S. 에피더미디스 MRSE, MSSE; 및 E. 페칼리스, E. 페시움에 대한 상기 표본의 MIC 값의 범위는 0.06-4 ug/ml 내였다. 표 9를 참조한다.
반코마이신 및 리네졸리드 감수성 (CILS/NCCLs 2007)
세균 약물 억제 영역 MIC (㎍/ml)
S I R S I R 주목
1/2 수화물 - - - 표준 아님
2/7 수화물 - - - 표준 아님
2/5 수화물 - - - 표준 아님
1/12 수화물 - - - 표준 아님
3/4 수화물 - - - 표준 아님
S.아우레우스에 대한
 반코마이신 =2 4-8 =16
리네졸리드 =4 - -
S.뉴모니애에 대한
 반코마이신 =1 - -
리네졸리드 =2 - -
E.페칼리스에 대한
 반코마이신 =4 8-16 =32
리네졸리드 =2 4 =8
본 발명의 수화물들의 MIC 값 (MIC ug/ml)
No. 시험 균주 (세균의 No.) MIC(㎍/ml)
무수물 1/2
수화물		 2/7 수화물 2/5 수화물 1/12 수화물 3/4 수화물 반코마이신 리네졸리드 세균 대조군
1 S. AT C C25923 2 0.25 0.5 0.5 0.5 1 1 2 +
2 S. MSSA 232 2 0.25 0.5 0.5 0.5 1 0.5 2 +
3 S. MSSA 123 2 0.25 0.5 0.5 0.5 1 0.5 2 +
4 S. MSSA 520 2 0.25 0.25 0.5 0.5 1 0.5 2 +
5 S. MSSA 580 2 0.25 0.25 0.5 0.25 1 1 2 +
6 S. MSSA 195 2 0.5 1 1 0.5 1 1 2 +
7 S. MSSA 187 2 0.25 0.5 0.5 0.5 1 0.5 2 +
8 S. MSSA 466 1 0.25 0.5 0.5 0.25 0.5 0.5 1 +
9 S. MSSA 519 2 0.5 0.5 0.5 0.5 1 1 2 +
10 S. MSSA 275 1 0.25 0.5 0.5 1 0.5 1 2 +
11 S. MSSA 201 1 0.25 0.5 0.5 0.25 0.5 1 2 +
12 S. MSSA 195 1 0.25 0.5 0.5 0.5 1 1 2 +
13 S. MRSA 201 2 0.5 0.5 0.5 0.5 1 1 2 +
14 S. MRSA 101 2 0.5 1 0.5 0.5 1 0.5 1 +
15 S. MRSA 29 2 0.25 0.5 0.5 1 0.5 0.5 1 +
16 S. MRSA B164 1 0.25 0.5 0.5 0.5 1 1 2 +
17 S. MRSA B105 2 0.25 0.5 0.5 0.5 1 1 2 +
18 S. MRSA B617 2 0.25 0.5 0.5 0.25 1 05 1 +
19 S. MRSA B143 2 0.25 0.5 0.5 0.5 1 0.5 1 +
20 S. MRSA B151 2 0.25 0.5 0.25 0.5 1 1 2 +
21 S. MRSA B27 1 0.25 0.5 0.5 0.5 0.5 1 2 +
22 S. MRSA B199 1 0.25 0.5 0.5 1 0.5 1 2 +
23 S.ep MSSE87 1 0.06 0.125 0.125 0.125 0.5 0.125 0.5 +
24 S.ep MSSE113 1 0.25 0.25 0.5 0.25 0.5 0.5 1 +
25 S.ep MSSE116 1 0.25 0.25 0.5 0.125 0.5 0.125 0.5 +
26 S.ep MSSE142 2 0.125 0.5 0.25 0.5 1 0.06 1 +
27 S.ep MSSE119 2 0.25 0.25 0.125 0.125 1 0.125 1 +
본 발명의 수화물들의 MIC 값 (MIC ug/ml)
No. 시험 균주(세균의 No.) MIC(㎍/ml)
무수 화합물 1/2 수화물 2/7 수화물 2/5 수화물 1/12 수화물 3/4 수화물 반코마이신 리네졸리드 세균 대조군
1 S.ep MSSE153 2 0.25 0.5 0.5 0.5 1 0.5 1 +
2 S.ep MSSE118 1 0.25 0.5 0.5 0.5 0.5 1 2 +
3 S.ep MSSE140 1 0.25 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 2 +
4 S.ep MSSE137 2 0.25 0.5 0.5 0.5 1 1 2 +
5 S.ep MSSE88 2 0.25 0.5 0.5 0.5 1 1 2 +
6 S.ep MRSE20 2 0.25 0.5 0.5 0.25 1 1 1 +
7 S.ep MRSE101 2 0.25 0.25 0.125 0.06 1 1 0.5 +
8 S.ep MRSE211 2 0.25 0.5 0.5 0.25 1 0.5 1 +
9 S.ep MRSE4 2 0.25 0.25 0.5 0.125 1 1 1 +
10 S.ep MRSE90 2 0.25 0.5 0.5 0.125 1 1 2 +
11 S.ep MRSE105 2 0.25 0.5 0.5 0.25 1 0.5 1 +
12 S.ep MRSE142 2 0.25 0.5 0.5 0.25 1 0.5 1 +
13 S.ep MRSE87 2 0.25 0.5 0.5 0.25 1 0.25 2 +
14 S.ep MRSE140 2 0.25 0.5 0.5 0.5 1 1 1 +
15 S.ep MRSE210 2 0.25 0.5 0.5 0.25 1 1 1 +
16 Efa 116 4 0.25 0.5 0.5 0.25 2 0.5 1 +
17 Efa 33748 8 0.25 0.5 0.5 0.125 4 0.25 2 +
18 Efa 3006 4 0.06 0.25 0.25 0.125 2 2 1 +
19 Efa 907 2 0.125 0.25 0.5 0.06 1 1 1 +
20 Efa 54 4 0.06 0.125 0.125 0.125 2 1 1 +
21 Efm 98 4 0.25 0.5 0.5 0.25 2 4 1 +
22 Efm 197 2 0.5 0.5 1 0.5 1 4 2 +
23 Efm N3 8 0.5 1 1 1 4 2 1 +
24 Efm N4 8 1 1 1 0.5 4 8 4 +
25 Efm 171 4 0.25 1 0.5 0.5 2 8 2 +
임상적으로 분리된 병원체 51 균주에 대한 본원에 개시되는 수화물들의 MIC50, MIC90 , MICrange (ug/ml)
시험 균주
(숫자)		 무수 화합물 1/2 수화물 2/7 수화물 2/5 수화물 1/12 수화물 3/4 수화물 반코마이신 리네졸리드
S. MSSA(11) MIC50 2 0.25 0.5 0.5 0.5 1 1 2
MIC90 2 0.25 0.5 0.5 0.5 1 1 2
MICrange 1-2 0.25-0.5 0.5-1 0.5-1 0.25-0.5 0.5-1 0.5-1 1-2
S. MRSA(10) MIC50 2 0.25 0.5 1 0.5 1 1 2
MIC90 2 0.25 0.5 0.5 0.5 1 1 2
MICrange 1-2 0.25-0.5 0.5-1 0.25-0.5 0.25-0.5 0.5-1 0.5-1 1-2
S.ep MSSE(10) MIC50 1 0.25 0.5 0.5 0.25 0.5 0.5 1
MIC90 2 0.25 0.5 0.5 0.5 1 1 2
MICrange 1-2 0.06-0.25 0.25-0.5 0.125-0.5 0.125-0.5 0.5-1 0.06-1 0.5-2
S.ep MRSE(10) MIC50 2 0.25 0.5 0.5 0.25 1 1 1
MIC90 2 0.25 0.5 0.5 0.5 1 1 2
MICrange 2 0.25 0.25-0.5 0.125-0.5 0.06-0.5 1 0.25-1 0.5-2
E. 페칼리스
(5)		 MIC50 4 0.125 0.25 0.5 0.125 2 1 1
MIC90 8 0.25 0.5 0.5 0.25 4 2 2
MICrange 2-8 0.06-0.25 0.125-0.5 0.125-0.5 0.06-0.25 1-4 0.25-2 1-2
E. 페시움
(5)		 MIC50 4 0.5 1 1 0.5 2 4 2
MIC90 8 1 1 1 1 4 8 4
MICrange 2-8 0.25-1 0.5-1 0.5-1 0.25-1 1-4 2-8 1-4
실시예 360: 본 발명의 (S)-[N-3-(3'- 플루오로 -4'-(4"- 페닐 피페라지닐 )) 페닐 -2-옥소-5- 옥사졸리디닐 ] 메틸 아세트아미드 수화물의 안정성 및 용해도 시험 결과
본 발명의 결정성 화합물의 품질에 대한 온도, 습도 및 빛의 영향을 추가로 평가하기 위하여, 수화물들을 75% 상대 습도 및 40℃의 일정 온도를 가지는 데시케이터 내에 놓았다. 그 다음, 상기 표본들을 1, 2, 3 및 6 개월째에 수집하였다. 결과를 표 10-14에 나타내며, 여기서 "관련 물질"은 활성 물질을 제외한 표본 내 모든 성분들을 의미한다. 표본 내 관련 물질의 함량은 Chinese Pharmacopeia (2005 edition, Part II, Appendix V D).에 따라 HPLC에 의하여 측정되었다.
고온 고습 하에 1/2 수화물
시간(개월) 특성 TGA (%) 관련 물질 (%)
0 백색 분말 2.14 0.90
1 백색 분말 2.15 0.88
2 백색 분말 2.16 0.92
3
6		 백색 분말
백색 분말		 2.20
2.10		 0.90
0.94
고온 고습 하에 2/7 수화물
시간(개월) 특성 TGA (%) 관련 물질 (%)
0 백색 분말 1.20 0.91
1 백색 분말 1.21 0.89
2 백색 분말 1.19 0.90
3
6		 백색 분말
백색 분말		 1.23
1.21		 0.91
0.95
고온 고습 하에 2/5 수화물
시간(개월) 특성 TGA (%) 관련 물질 (%)
0 백색 분말 1.71 0.93
1 백색 분말 1.73 0.89
2 백색 분말 1.70 0.91
3
6		 백색 분말
백색 분말		 1.72
1.72		 0.93
0.92
고온 고습 하에 1/12 수화물
시간(개월) 특성 TGA (%) 관련 물질 (%)
0 백색 분말 0.40 0.94
1 백색 분말 0.38 0.88
2 백색 분말 0.39 0.90
3
6		 백색 분말
백색 분말		 0.40
0.42		 0.92
0.93
고온 고습 하에 3/4 수화물
시간(개월) 특성 TGA (%) 관련 물질 (%)
0 백색 분말 3.10 0.94
1 백색 분말 3.11 0.88
2 백색 분말 3.10 0.90
3
6		 백색 분말
백색 분말		 3.09
3.10		 0.92
0.93
상기 결과는 본 발명의 수화물들이 75% 상대 습도 및 40℃의 일정 온도에서 6 개월 동안 원래 상태와 비교하여 (즉, 0 개월) 안정하였음을 보인다. 본 발명의 수화물의 관련 물질들은 실질적으로 변화하지 않았으며, 따라서 본 발명의 수화물들을 약품으로서 사용할 수 있었다.
(S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물의 용해도를 상이한 용매를 이용하여 시험하였으며, 그 결과를 표 15-19에 보인다. 용해도는 중국 약전 (2005 edition)에 따라 측정하였다. 결과는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 1/2 수화물, 1/12 수화물, 2/3 수화물, 2/7 수화물, 2/5 수화물이 무수물보다 가끔 더 가용성임을 보인다.
본 발명의 1/2 수화물 및 무수물의 용해도 비교
용매 명칭 용질:용매(g:ml) 결과 결론
에탄올 무수물 1:2000 용해됨 매우 적게 용해됨
1/2 수화물 1:900 용해됨 약간 가용성
M에탄올 무수물 1:1500 용해됨 매우 적게 용해됨
1/2 수화물 1:600 용해됨 약간 가용성
0.1N 염산 무수물 1:300 용해됨 약간 가용성
1/2 수화물 1:100 용해됨 조금 가용성
아세토니트릴 무수물 1:800 용해됨 약간 가용성
1/2 수화물 1:400 용해됨 약간 가용성
물 무수물 1:10000 불용성 거의 불용성
1/2 수화물 1:5000 용해됨 매우 적게 용해됨
0.1N 수산화나트륨 무수물 1:10000 불용성 거의 불용성
1/2 수화물 1:10000 불용성 거의 불용성
본 발명의 2/5 수화물 및 무수물의 용해도 비교
용매 명칭 용질:용매(g:ml) 결과 결론
에탄올 무수물 1:2000 용해됨 매우 조금 용해됨
2/5 수화물 1:900 용해됨 약간 가용성
M에탄올 무수물 1:1500 용해됨 매우 조금 용해됨
2/5 수화물 1:600 용해됨 약간 가용성
0.1N 염산 무수물 1:300 용해됨 약간 가용성
2/5 수화물 1:100 용해됨 조금 가용성
아세토니트릴 무수물 1:800 용해됨 약간 가용성
2/5 수화물 1:400 용해됨 약간 가용성
물 무수물 1:10000 불용성 거의 불용성
2/5 수화물 1:5000 용해됨 매우 적게 용해됨
0.1N 수산화나트륨 무수물 1:10000 불용성 거의 불용성
2/5 수화물 1:10000 불용성 거의 불용성
본 발명의 3/4 수화물 및 무수물의 용해도 비교
용매 명칭 용질:용매(g:ml) 결과 결론
에탄올 무수물 1:2000 용해됨 매우 적게 용해됨
3/4 수화물 1:850 용해됨 약간 가용성
M에탄올 무수물 1:1500 용해됨 매우 적게 용해됨
3/4 수화물 1:600 용해됨 약간 가용성
0.1N 염산 무수물 1:300 용해됨 약간 가용성
3/4 수화물 1:90 용해됨 조금 가용성
아세토니트릴 무수물 1:800 용해됨 약간 가용성
3/4 수화물 1:400 용해됨 약간 가용성
물 무수물 1:10000 불용성 거의 불용성
3/4 수화물 1:5000 용해됨 매우 적게 용해됨
0.1N 수산화나트륨 무수물 1:10000 불용성 거의 불용성
3/4 수화물 1:10000 불용성 거의 불용성
본 발명의 2/7 수화물 및 무수물의 용해도 비교
용매 명칭 용질:용매(g:ml) 결과 결론
에탄올 무수물 1:2000 용해됨 매우 적게 용해됨
2/7 수화물 1:950 용해됨 약간 가용성
M에탄올 무수물 1:1500 용해됨 매우 적게 용해됨
2/7 수화물 1:700 용해됨 약간 가용성
0.1N 염산 무수물 1:300 용해됨 약간 가용성
2/7 수화물 1:200 용해됨 조금 가용성
아세토니트릴 무수물 1:800 용해됨 약간 가용성
2/7 수화물 1:500 용해됨 약간 가용성
물 무수물 1:10000 불용성 거의 불용성
2/7 수화물 1:5000 용해됨 매우 적게 용해됨
0.1N 수산화나트륨 무수물 1:10000 불용성 거의 불용성
2/7 수화물 1:10000 불용성 거의 불용성
본 발명의 1/12 수화물 및 무수물의 용해도 비교
용매 명칭 용질:용매(g:ml) 결과 결론
에탄올 무수물 1:2200 용해됨 매우 적게 용해됨
1/12 수화물 1:950 용해됨 약간 가용성
M에탄올 무수물 1:1400 용해됨 매우 적게 용해됨
1/12 수화물 1:700 용해됨 약간 가용성
0.1N 염산 무수물 1:350 용해됨 약간 가용성
1/12 수화물 1:150 용해됨 조금 가용성
아세토니트릴 무수물 1:830 용해됨 약간 가용성
1/12 수화물 1:420 용해됨 약간 가용성
물 무수물 1:10800 불용성 거의 불용성
1/12 수화물 1:5400 용해됨 매우 적게 용해됨
0.1N 수산화나트륨 무수물 1:10200 불용성 거의 불용성
1/12 수화물 1:9800 불용성 거의 불용성
당업자에 의하여 이해되는 바와 같이, 본 발명의 사상으로부터 이탈됨이 없이 본원에 개시되는 구현예에 대한 많은 변경 및 변형이 이루어질 수 있다. 이와 같은 모든 변화는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (64)

  1. (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐))페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸 아세트아미드의 적어도 하나의 결정성 수화물.
  2. 제1항에 있어서,
    (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 99% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  3. 제1항에 있어서,
    (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 95% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  4. 제1항에 있어서,
    (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 90% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  5. 제1항에 있어서,
    (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 결정성 수화물을 적어도 80% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  6. 제1항에 있어서,
    (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 70% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  7. 제1항에 있어서,
    (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 수화물을 적어도 60% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  8. 제1항에 있어서,
    (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 50% 이상 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  9. 제1항에 있어서,
    하기 식을 가지는 적어도 하나의 결정성 수화물:
    Figure pct00008

    상기 식에서 y는 1/12 내지 1 범위의 수임.
  10. 제9항에 있어서,
    (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 99% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  11. 제9항에 있어서,
    (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 95% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  12. 제9항에 있어서,
    (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 90% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  13. 제9항에 있어서,
    (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 80% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  14. 제9항에 있어서,
    (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 70% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  15. 제9항에 있어서,
    (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 60% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  16. 제9항에 있어서,
    (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 50% 이상 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  17. 제9항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 다른 고체 상태 형태(들)를 약 50 중량% 이하 포함하는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 다른 다형성 고체 상태 형태(들)를 약 10 중량% 이하 포함하는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 다른 다형성 고체 상태 형태(들)를 약 5 중량% 이하 포함하는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 다른 다형성 고체 상태 형태(들)를 약 1 중량% 이하 포함하는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  21. 제9항에 있어서,
    y는 1/12, 2/7, 2/5, 1/2, 및 3/4 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  22. 제21항에 있어서,
    (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 99% 포함하지 않는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  23. 제21항에 있어서,
    (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 95% 포함하지 않는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  24. 제21항에 있어서,
    (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 90% 포함하지 않는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  25. 제21항에 있어서,
    (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 80% 포함하지 않는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  26. 제21항에 있어서,
    (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 70% 포함하지 않는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  27. 제21항에 있어서,
    (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 60% 포함하지 않는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  28. 제21항에 있어서,
    (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 50% 이상 포함하지 않는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  29. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 약 95%를 초과하는 화학적 순도를 가지는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 약 98%를 초과하는 화학적 순도를 가지는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 약 99%를 초과하는 화학적 순도를 가지는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  32. 적어도 하나의 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 반수화물의 제조 방법으로서,
    - (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드를 적어도 하나의 적합한 용매로 용해시킴으로써 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 용액을 형성하는 단계;
    - 상기 용액을 적절한 온도에서 교반하는 단계; 및
    - 상기 용액으로부터 적어도 하나의 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물을 결정화하는 단계
    를 포함하는 방법.
  33. 적어도 하나의 결정성 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 반수화물을 제조하는 방법으로서,
    - (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드를 물, 비산성 유기 용매 및 산성 용매로부터 선택되는 적어도 하나의 적합한 용매로 용해시킴으로써 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 용액을 형성하는 단계;
    - 상기 용액을 30℃ 내지 90℃ 범위의 온도에서 교반하는 단계; 및
    - 상기 용액으로부터 적어도 하나의 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물을 결정화하는 단계
    를 포함하는 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 교반 작업 후 상기 용액을 여과하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  35. 제33항에 있어서,
    활성탄을 상기 용액에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  36. 제33항에 있어서,
    상기 용액으로부터 상기 적어도 하나의 (S)-[N-3-(3'-플루오로- 4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물을 결정화하는 단계는 상기 용액을 제2 용매 내로 붓는 단계 또는 상기 제2 용매를 상기 용액에 첨가하는 단계를 포함하며, 상기 제2 용매는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드를 용해시키지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제33항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 적합한 용매는 5 이하의 pH 값을 가지는 적어도 하나의 산성 용매를 포함하고, 상기 적어도 하나의 산성 용매는 염산, 황산, 인산, 시트르산, 아세트산, 칼륨산, 과염소산, 브롬화수소산, 질산, 포름산, 타르타르산, 벤조산, 페닐 아세트산, 말레산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 및 디클로로아세트산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제37항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 적합한 용매는 에탄올, 메탄올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 및 페트롤륨 에테르로부터 선택되는 적어도 하나의 비산성 유기 용매를 추가로 포함하고, 상기 적어도 하나의 산성 용매 및 상기 적어도 하나의 비산성 유기 용매는 1:9 내지 9:1 범위의 부피 비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제33항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 적합한 용매는 2 내지 5 범위의 pH 값을 가지는 적어도 하나의 산성 용매 및 적어도 하나의 비산성 유기 용매를 포함하는 혼합 용매이고;
    상기 적어도 하나의 산성 용매 및 상기 적어도 하나의 비산성 유기 용매는 1:9 내지 9:1 범위의 부피 비로 혼합되고;
    상기 적어도 하나의 산성 용매는 차아인산, 메타인산, 메타-알루민산, 락트산, 및 숙신산으로부터 선택되고; 및
    상기 적어도 하나의 비산성 유기 용매는 프로판올, 에탄올, n-부탄올 및 N,N-디메틸 포름아미드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제33항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 적합한 용매는 물 및 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 페닐 아세테이트, 헵틸 아세테이트, 데실 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 글리콜 디아세테이트로부터 선택되는 적어도 하나의 비산성 유기 용매를 포함하는 혼합 용매이고; 상기 물 및 적어도 하나의 비산성 유기 용매는 1:9 내지 9:1 범위의 부피 비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제33항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 적합한 용매는 물 및 적어도 하나의 비산성 유기 용매를 포함하는 혼합 용매이고, 상기 적어도 하나의 비산성 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 1,2-프로필렌글리콜, 이소프로판올, n-프로판올, s-부탄올, 이소부탄올, 및 에틸렌글리콜로부터 선택되고; 상기 물 및 상기 적어도 하나의 비산성 유기 용매는 1:9 내지 9:1 범위의 부피 비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제33항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 적합한 용매는 물 및 적어도 하나의 비산성 유기 용매를 포함하는 혼합 용매이고, 상기 적어도 하나의 비산성 유기 용매는 디메틸술폭사이드 및 Tween-80으로부터 선택되고, 상기 물 및 상기 적어도 하나의 비산성 유기 용매는 1:9 내지 9:1 범위의 부피 비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제33항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 적합한 용매는 물인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제33항에 있어서,
    상기 용액은 35 내지 70℃ 범위의 온도에서 교반되는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제33항에 있어서,
    상기 용액은 적어도 한 시간 동안 교반되는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제45항에 있어서,
    상기 용액은 1 내지 10 시간 범위의 기간 동안 교반되는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제46항에 있어서,
    상기 용액은 1 내지 5 시간 범위의 기간 동안 교반되는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. - (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드를 물, 비산성 유기 용매 및 산성 용매로부터 선택되는 적어도 하나의 적합한 용매로 용해시킴으로써 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 용액을 형성하는 단계;
    - 상기 용액을 적합한 온도에서 교반하는 단계; 및
    - 상기 용액으로부터 적어도 하나의 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 수화물을 결정화하는 단계
    에 의하여 제조되는 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 적어도 하나의 결정성 수화물.
  49. (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드 및 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 적어도 하나의 결정성 수화물의 혼합물로서,
    상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 90% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 혼합물.
  50. 제49항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 하기 식을 가지는 것들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 혼합물:
    Figure pct00009

    상기 식에서, y는 1/12 내지 1 범위의 수임.
  51. 제50항에 있어서,
    상기 식에서, y는 1/12, 2/7, 2/5, 1/2, 및 3/4로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 혼합물.
  52. 다음을 포함하는 적어도 하나의 결정성 수화물로서,
    Figure pct00010

    상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 90% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  53. 다음을 포함하는 적어도 하나의 결정성 수화물로서,
    Figure pct00011

    상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 90% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  54. 다음을 포함하는 적어도 하나의 결정성 수화물로서,
    Figure pct00012

    상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 90% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  55. 다음을 포함하는 적어도 하나의 결정성 수화물로서,
    Figure pct00013

    상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 90% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  56. 다음을 포함하는 적어도 하나의 결정성 수화물로서,
    Figure pct00014

    상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 90% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 결정성 수화물.
  57. 치료적 유효량의 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 적어도 하나의 결정성 수화물로서, (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 90% 포함하지 않는 적어도 하나의 결정성 수화물; 및
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 부형제
    를 포함하는 약학적 조성물.
  58. 제57항에 있어서,
    상기 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 적어도 하나의 결정성 수화물은 다음 식을 가지는 것들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    Figure pct00015

    상기 식에서 y는 1/12 내지 1 범위의 수이고, 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 90% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  59. 세균감염증을 가지고 이에 대한 치료의 필요성이 인정되는 대상을 치료하는 방법으로서,
    상기 치료의 필요성이 인정되는 대상에 유효량의 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 적어도 하나의 결정성 수화물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 90% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제59항에 있어서,
    상기 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 적어도 하나의 결정성 수화물은 다음 식을 가지는 것들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00016

    상기 식에서 y는 1/12 내지 1 범위의 수이고, 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 90% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제60항에 있어서,
    상기 세균감염증은 그램 양성 세균 감염증인 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 세균감염증을 가지고 이에 대한 치료의 필요성이 인정되는 대상을 처리하는 방법으로서,
    상기 치료의 필요성이 인정되는 대상에 유효량의 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 적어도 하나의 결정성 수화물로서, (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 90% 포함하지 않는 적어도 하나의 결정성 수화물; 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 담체를 투여하여 상기 치료를 제공하는 것을 포함하는 방법.
  63. 제62항에 있어서,
    상기 (S)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 적어도 하나의 결정성 수화물은 다음 식을 가지는 것들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00017

    상기 식에서 y는 1/12 내지 1 범위의 수이고, 상기 적어도 하나의 결정성 수화물은 (R)-[N-3-(3'-플루오로-4'-(4"-페닐 피페라지닐)) 페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아세트아미드의 결정성 수화물을 적어도 90% 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제63항에 있어서,
    상기 세균감염증은 그램 양성 세균감염증인 것을 특징으로 하는 방법.
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