CN100582749C - 3,5-取代噁唑烷酮类化合物的含量测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种3，5-取代噁唑烷酮类化合物的含量测定方法，其为非水检测方法，包括：将样品加酸溶解；在溶解液中加结晶紫指示液；用高氯酸滴定液滴定至该溶液中直至溶液显示兰绿色；计算样品的含量；该方法在化学原料药的含量测定及对照品的含量测定中操作方便，测定结果准确，简便易行。
Description
技术领域
本发明提供一种3，5-取代噁唑烷酮类化合物的含量测定方法，其为一种非水滴定方法，该方法在化学原料药的含量测定及对照品的含量测定中操作方便，测定结果准确，简便易行。
背景技术
细菌耐药性是目前世界面临的一大难题。自20世纪80年代以来，多药多药耐药革兰阳性菌成为院内获得性肺炎的主要致病菌。目前，针对革兰阳性菌感染的治疗，由于其大多为耐药菌引起，使得临床可选用的治疗药物极少，已成为临床的一大挑战。葡萄球菌可获得多药耐药性，尤其是在院内感染，也包括社区获得性感染。致病菌的耐药机制也在不断演化，有关耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)携带有vanA基因的报道，使得糖肽类药物等针对葡萄球菌的大多数临床常规治疗药物岌岌可危，增加了临床的治疗难度。面对耐万古霉素或耐青霉素肠球菌和肺炎球菌等革兰阳性菌的多药耐药菌的日渐普遍，临床对新药的需求极为迫切。
噁唑烷酮类抗菌药物是继磺胺类和氟喹诺酮类后上市的又一类全合成抗菌药物，其对革兰阳性菌的抗菌谱非常广，对耐甲氧西林葡萄球菌和耐万古霉素的葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、耐青霉素肺炎球菌和厌氧菌，均有抗菌活性。
3，5-取代噁唑烷酮类化合物是新一代噁唑烷酮类抗菌药物，对耐甲氧西林葡萄球菌和耐万古霉素的葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、耐青霉素肺炎球菌和厌氧菌，均有抗菌活性。大多数生物碱呈碱性反应。生物碱的碱性强弱，与它们分子中氮原子存在的状态有密切的关系，一般季铵碱＞仲胺碱＞叔胺碱，如氮原子呈酰胺状态，则碱性极弱或消失。目前尚无对3，5-取代噁唑烷酮类化合物或其类似物进行含量测定的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3，5-取代噁唑烷酮类化合物的含量测定方法。
本发明提供的3，5-取代噁唑烷酮类化合物的含量测定方法，其为非水检测方法，包括以下步骤：
(1)将3，5-取代噁唑烷酮类化合物加酸溶解；
(2)在(1)的溶解液中加结晶紫指示液；
(3)用高氯酸滴定液滴定至(2)的溶液中直至溶液显示兰绿色；
(4)计算3，5-取代噁唑烷酮类化合物的含量；
计算公式如下：含量＝{[(V1-V0)×C×M]/Nm}×100％；
其中式中的字母参数代表：
V1——为滴定样品时消耗的高氯酸滴定液的体积，单位为ml；
V0——为滴定空白时消耗的高氯酸滴定液的体积，单位为ml；
C——为高氯酸滴定液的浓度，单位为0.1mol/L；
M——为样品的分子量，单位为g/mol；
N——为样品分子式中所含碱性氮原子的个数；
m——为样品的称样量，单位为g。
上述样品为3，5-取代噁唑烷酮类化合物，优选化合物(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺。
本发明提供的3，5-取代噁唑烷酮类化合物的含量测定方法，其为高氯酸非水滴定法，该方法的有点在于：在化学原料药的含量测定及对照品的含量测定中操作方便，测定结果准确，简便易行。
本发明的上述技术方案的理论基础是由于检测的样品3，5-取代噁唑烷酮类化合物为弱碱性物质，用常规的酸碱滴定方法不能准确滴定检测样品，因此本发明采用非水滴定法，因3，5-取代噁唑烷酮类化合物中含有四个氮原子，其中的吡嗪环上的两个氮原子为叔胺结构，显弱碱性，可以和两份高氯酸中和成盐；另两个氮原子为酰胺结构，碱性消失。因此在理论上，1mol检测样品可以和2mol高氯酸反应生成盐。非水滴定法相对于HPLC来说具有准确、快速、无需特殊设备等优点。
本发明的上述方法中，步骤(1)中的酸优选为冰醋酸或醋酐，更优选加入冰醋酸或醋酐的同时还加入甲酸，因为甲酸能够显著提高样品溶解度，使样品溶解更为方便，便于滴定。甲酸的加入量一般为3，5-取代噁唑烷酮类化合物质量的0.5-100倍，优选1～50倍，更优选2～25倍。本发明的高氯酸非水滴定的含量测定方法，当用来检测含量的样品为0.1g-1g时，需要滴加的结晶紫指示液为0.05-0.3ml。该结晶紫指示液可以是预先配制的，或者现配的，或者任何公知方法得到的，由于结晶紫指示液配制和放置的时间不同(新鲜度不同)，滴加时需要的量略有差异，优选新鲜配制的指示液。结晶紫指示液的浓度是按照中国药典规定的方法配置的，配置方法：取结晶紫0.5g，加冰醋酸100ml使溶解，即得，其为本领域公知。
本发明的非水滴定含量测定方法中，所述的高氯酸滴定液优选为0.01-1mol/L，更优选0.1mol/L。
所述3，5-取代噁唑烷酮类化合物包括如下化合物：
化合物1：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；
化合物2：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；
化合物3：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；
化合物4：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇对甲苯磺酸酯；
化合物5：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇乙酸酯；
化合物6：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基咪唑；
化合物7：5-甲基-2-[(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]巯基-1，3，4-噻二唑；
化合物8：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；
化合物9：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1H-四氮唑；
化合物10：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；
化合物11：1-甲基-5-[(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基巯基四氮唑；
化合物12：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；
化合物13：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；
化合物14：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基硫酚；
化合物15：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；
化合物16：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基苯并三氮唑；
化合物17：(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；
化合物18：(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；
化合物19：(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；
化合物20：(S)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；
化合物21：(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；
化合物22：(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；
化合物23：(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；
化合物24：(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；
化合物25：(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；
化合物26：(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；
化合物27：(S)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；
化合物28：(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；
化合物29：(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；
化合物30：(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；
化合物31：(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；
化合物32：(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；
化合物33：化合物39：(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；
化合物34：(S)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；
化合物35：(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；
化合物36：(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；
化合物37：(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；
化合物38：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲醇；
化合物39：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲醇甲磺酸酯；
化合物40：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基邻苯二酰亚胺；
化合物41：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基-1，2，4-1H-三氮唑；
化合物42：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基丁二酰亚胺；
化合物43：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；
化合物44：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；
化合物45：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；
化合物46：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；
化合物47：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；
化合物48：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；
化合物49：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；
化合物50：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；
化合物51：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；
化合物52：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；
化合物53：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；
化合物54：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；
化合物55：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；
化合物56：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；
化合物57：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺；
化合物58：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；
化合物59：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；
化合物60：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺。
在本发明的优选实施方案中，优选在用高氯酸滴定液滴定至溶液显示兰绿色之后，即达到了滴定的等当点，将滴定结果经过空白试验校正(即取除样品之外的其它溶剂用高氯酸进行滴定)，再计算样品的含量。
在本发明的另一优选实施方案中，本发明提供的非水滴定法测定3，5-取代噁唑烷酮类化合物含量的方法，包括以下步骤：
a.精密称定样品0.1g～1g；
b.溶剂采用冰醋酸或醋酐，加入适量甲酸，摇匀；
c.加结晶紫指示液1～5滴；
d.用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点；
e.最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。
本发明所述的样品均为3，5-取代噁唑烷酮类化合物。
本发明所述的3，5-取代噁唑烷酮类化合物的化合物优选为：
(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑。
本发明提供的3，5-取代噁唑烷酮类化合物的含量测定方法，其为高氯酸非水滴定法，该方法的优点在于：测定方法操作简单，易于掌握，不需要另取标准样品重复操作，省时节料，且测定结果准确可靠，适用于对3，5-取代噁唑烷酮类化合物含量进行定量测定，同时也可以用于对照品的含量标定。本发明通过与电位滴定法对比可以看出，采用非水滴定和电位法两者的突跃点一致，故可以采用非水法测定该类化合物的含量，且非水滴定法操作非常简单不需要任何设备，结果比HPLC法灵敏。准确度高，速度快等优点。测试一个样品一般只需要几分钟即可以完成，适用于实验室或者工业生产过程中药品含量的准确检测。
附图说明
图1：3，5-取代噁唑烷酮类化合物电位滴定结果曲线图。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
电位滴定法使用的仪器型号为自动电位滴定仪ZDJ-4A，生产厂家为上海思龙科学仪器有限公司。
电位滴定法采用的样品供试液与滴定液均与非水滴定法相同，只是对滴定终点的判断由自动电位滴定仪自动判断，减少了人为肉眼观察的误差。
具体方法是：将滴定液消耗的体积V与电位计读数mV分别记录下来，计算ΔE/ΔV。以ΔE/ΔV为纵坐标，ΔV为横坐标作图，如图1所示。图形最高峰时的体积V即为滴定终点消耗高氯酸滴定液的体积。
称取(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺样品，加入冰醋酸使其溶解，摇匀，加结晶紫指示液0.1ml，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，使用电位和结晶紫同时指示滴定终点，结果见表1。
表1(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺电位滴定对照结果
从表1可以看出，电位滴定突跃点的最大点刚好是结晶紫指示剂变色突跃点，两者刚好一致，从操作方便的角度可以优选结晶紫指示剂指示终点测定(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的含量。
实施例2
试剂：醋酐、冰醋酸、甲酸、结晶紫均为分析纯。
试液：高氯酸滴定液(0.1mol/L)。
结晶紫指示液的配制：取结晶紫0.5g，加冰醋酸100ml使溶解，即得。
高氯酸滴定液(0.1mol/L)的配制：取无水冰醋酸(按含水量计算，每1g水加醋酐5.22ml)750ml，加入高氯酸(70～72％)8.5ml，摇匀，在室温下缓缓滴加醋酐23ml，边加边摇，加完后再振摇均匀，放冷，加无水冰醋酸适量使成1000ml，摇匀，放置24小时。
精密称定化合物1：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。滴定结果经空白试验校正，计算样品含量。结果如表2所示。
表2(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺含量测定结果
实施例3
精密称定化合物1：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺0.2g，加甲酸5ml溶解，加醋酐45ml，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。滴定结果经空白试验校正，计算样品含量。结果如表3所示。
表3(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺含量测定结果
实施例4
精密称定化合物2：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表4所示。
表4(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇含量测定结果
实施例5
精密称定化合物3：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表5所示。
表5化合物3：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯含量测定结果
实施例6
精密称定化合物4：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇对甲苯磺酸酯0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表6所示。
表6化合物4：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇对甲苯磺酸酯含量测定结果
实施例7
精密称定化合物5：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇乙酸酯0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表7所示。
表7(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇乙酸酯含量测定结果
实施例8
精密称定化合物6：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基咪唑0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表8所示。
表8化合物6：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基咪唑含量测定结果
实施例9
精密称定化合物7：5-甲基-2-[(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]巯基-1，3，4-噻二唑0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。滴定结果经空白试验校正，计算样品含量。结果如表9所示。
表9化合物7：5-甲基-2-[(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]巯基-1，3，4-噻二唑含量测定结果
实施例10
精密称定化合物8：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表10所示。
表10化合物8：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑含量测定结果
实施例11
精密称定化合物9：(R)-[N-3-(3′-氟-4′吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1H-四氮唑0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表11所示。
表11(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1H-四氮唑含量测定结果
实施例12
精密称定化合物10：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表12所示。
表12化合物10：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺含量测定结果
实施例13
精密称定化合物11：1-甲基-5-[(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基巯基四氮唑0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表13所示。
表13 1-甲基-5-[(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基巯基四氮唑含量测定结果
实施例14
精密称定化合物12：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表14所示。
表14(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺含量测定结果
实施例15
精密称定化合物13：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表15所示。
表15(S)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺含量测定结果
实施例16
精密称定(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基硫酚0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表16所示。
表16化合物14：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基硫酚含量测定结果
实施例17
精密称定化合物15：(R)-[N-3-(3′-.氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表17所示。
表17(R)-[N-3-(3′-.氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺含量测定结果
实施例18
精密称定化合物16：(R)-[N-3-(3′-.氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基苯并三氮唑0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表18所示。
表18(R)-[N-3-(3′-.氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基苯并三氮唑含量测定结果
实施例19
精密称定化合物17：(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表19所示。
表19(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇含量测定结果
实施例20
精密称定化合物18：(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表20所示。
表20(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯含量测定结果
实施例21
精密称定化合物19：(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲基邻苯二酰亚胺0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表21所示。
表21化合物19：(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲基邻苯二酰亚胺含量测定结果
实施例22
精密称定化合物20：(S)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表22所示。
表22(S)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺含量测定结果
实施例23
精密称定化合物21：(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表23所示。
表23(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑含量测定结果
实施例24
精密称定化合物22：(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表24所示。
表24(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺含量测定结果
实施例25
精密称定化合物23：(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表25所示。
表25(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺含量测定结果
实施例26
精密称定化合物24：(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表26所示。
表26(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇含量测定结果
实施例27
精密称定化合物25：(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表27所示。
表27(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯含量测定结果
实施例28
精密称定化合物26：(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表28所示。
表28(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺含量测定结果
实施例29
精密称定化合物27：(S)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表29所示。
表29(S)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺含量测定结果
实施例30
精密称定化合物28：(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果如表30所示。
表30(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑含量测定结果
实施例31
精密称定化合物29：(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果见表31。
表31(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺含量测定结果
实施例32
精密称定化合物30：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-lH-三氮唑0.2g，加冰醋酸50ml溶解，摇匀，加结晶紫指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，即为滴定等当点。最后滴定结果经空白试验校正，计算出样品含量。结果见表32。
表32(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑含量测定结果
Claims (6)
1、一种3，5-取代噁唑烷酮类化合物的含量测定方法，包括以下步骤：
(1)将3，5-取代噁唑烷酮类化合物加酸溶解，所述的酸为冰醋酸或醋酐；
(2)在(1)的溶解液中加结晶紫指示液；
(3)用高氯酸滴定液滴定至(2)的溶液中直至溶液显示兰绿色；之后，将滴定结果经过空白实验校正；
(4)按照下式计算3，5-取代噁唑烷酮类化合物的含量，即可；
含量＝{[(V1-V0)×C×M]/Nm}×100％
式中，V1为滴定3，5-取代噁唑烷酮类化合物时消耗的高氯酸滴定液的体积；V0为滴定空白时消耗的高氯酸滴定液的体积；C为高氯酸滴定液的摩尔浓度；M为3，5-取代噁唑烷酮类化合物的摩尔分子量；N为3，5-取代噁唑烷酮类化合物分子式中所含碱性氮原子的个数；m为3，5-取代噁唑烷酮类化合物的质量。
2、如权利要求1所述的含量测定方法，其中，所述3，5-取代噁唑烷酮类化合物包括：
(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇对甲苯磺酸酯；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇乙酸酯；
(S)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基咪唑；
5-甲基-2-[(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]巯基-1，3，4-噻二唑；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1H-四氮唑；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；
1-甲基-5-[(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基巯基四氮唑；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；
(S)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基硫酚；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基苯并三氮唑；
(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；
(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；
(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲基邻苯二酰亚胺；
(S)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；
(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；
(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；
(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；
(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；
(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；
(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；
(S)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；
(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；
(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；
(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；
(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；
(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；
(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；
(S)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；
(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；
(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；
(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲醇；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲醇甲磺酸酯；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基邻苯二酰亚胺；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基-1，2，4-1H-三氮唑；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基丁二酰亚胺；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；
(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺。
3、如权利要求1所述的含量测定方法，其中，加入冰醋酸或醋酐的同时还加入甲酸，甲酸的加入量为3，5-取代噁唑烷酮类化合物质量的0.5-100倍。
4、如权利要求1所述的含量测定方法，其中，所述的3，5-取代噁唑烷酮类化合物为0.1g-1g，结晶紫指示液为0.05-0.3ml。
5、如权利要求1所述的含量测定方法，其中，所述的高氯酸滴定液的浓度为0.01-0.1mol/L。
6、如权利要求1所述的含量测定方法，其中，所述的结晶紫指示液为结晶紫在冰醋酸中的溶解液，浓度为0.5g/100ml。
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| Determination of linezolid in human serum and urine byhigh-performance liquid chromatography. Klaus Borner, Ellen Borner , Hartmut Lode.International Journal of Antimicrobial Agents,No.18. 2001 |
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| 噁唑烷酮类抗菌剂的QSAR研究. 李占潮，吕庆章.计算机与应用化学，第23卷第7期. 2006 |
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