CN1322203A - 作为抗菌剂的杂环氨基甲基噁唑烷酮 - Google Patents

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Abstract

本发明公开用作抗菌剂的式(Ⅰ)化合物或药学上可接受的盐或者其体内可水解的酯,其中例如HET为含有2－4个独立选自N、O和S的杂原子的、任选取代的、C连接的5元杂芳基环;Q选自例如Q1和Q2;R2和R3独立为氢或氟代;T选自以下基团例如N－连接(完全不饱和)的5元杂芳基环系或式(TC5)基团:其中Rc为例如R13CO－、R13SO2－或R13CS－;其中R13为例如任选取代的(1－10C)烷基或R14C(O)O(1－6C)烷基其中R14为任选取代(1－10C)烷基;公开其制备方法和含有它们的药用组合物。

Description

作为抗菌剂的杂环氨基甲基噁唑烷酮
本发明涉及抗生素化合物，尤其涉及含有取代的噁唑烷酮环的抗生素化合物。本发明还涉及其制备方法、用于其制备的中间体、其作为治疗剂的用途以及含有该化合物的药用组合物。
国际微生物界继续对抗生素抗性的演化可以导致目前所使用的抗菌剂对其无效的菌株表示出极大的关注。一般而言，病原菌可以分为革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌。具有抗革兰氏阳性病原菌和革兰氏阴性病原菌有效活性的抗生素化合物一般被认为具有广谱活性。认为本发明化合物主要对革兰氏阳性菌有效，因为它们对于这类病原菌具有非常好的活性。
革兰氏阳性病原菌例如葡萄球菌、肠球菌、链球菌和分支杆菌由于其抗性菌株的产生而显得特别重要的，抗性菌株一旦确立，难于治疗和难于从医院环境下根除。这类菌株的实例为甲氧西林钠抗性葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林钠抗性凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、青霉素抗性肺炎链球菌和多抗性屎肠球菌。
临床上主要用于治疗这类抗性革兰氏阳性病原菌的有效抗生素是万古霉素。万古霉素为一种糖肽并伴有肾毒性和耳毒性。此外，最重要的是也正出现对万古霉素和其它糖肽类的抗菌抗性。该抗性正以稳定的速率增长，使得这类药物在治疗革兰氏阳性病原菌方面效果越来越差。
本领域已经介绍了一些含有噁唑烷酮环的抗菌化合物(例如，Walter A.Gregory等，J.Med.Chem.1990，33，2569-2578和Chung-HoPark等，J.Med.Chem.1992，35，1156-1165)。可以使这类具有5-甲基乙酰胺侧链的抗菌噁唑烷酮化合物经受哺乳动物肽酶代谢。此外，可以产生对于已知的抗菌药物的细菌抗性，例如通过(i)细菌中活性结合位点的演化使得原先的活性药效基团效果变差或冗余和/或(ii)该演化意味着化学上使某一药效基团失活。因此，仍然需要发现具有有利的药理学性质，特别是含有新的药效基团的新的抗菌药物。
我们已经发现一类含有新的类型的取代噁唑烷酮环的抗生素化合物，其具有抗革兰氏阳性病原菌包括MRSA和MRCNS，特别抗各种显示对万古霉素抗性的菌株和抗对氨基糖甙和临床上所用β-内酰胺类抗性屎肠球菌菌株的有用的活性。
因此，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其在体内可水解的酯：
Figure A9981183400211
其中HET为含有2-4个独立选自N、O和S的杂原子的C连接的5元杂芳基环，该环在可利用的碳原子上任选被独立选自下列的1或2个取代基取代：(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基和卤素，和/或在可利用的氮原子(前提为该环未被季铵化)上被(1-4C)烷基任选取代；或HET为含有2或3氮杂原子的C连接的6元杂芳基环，该环在可利用的任何碳原子上任选被独立选自下列的1、2或3个取代基取代：(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基和卤素；Q选自Q1-Q9：Q1                      Q2Q3                   Q4                 Q5                 Q6Q7                           Q8                         Q9其中R2和R3独立为氢或氟代；其中A1为碳或氮；B1为O或S(或者只在Q9中为NH)；Xq为O、S或N-R1(其中R1为氢、(1-4C)烷基或羟基-(1-4C)烷基)；且在Q7中，各A1独立选自碳或氮，在所述6元环中最多有两个氮杂原子，Q7经A1原子(当A1为碳时)中的任何一个与T相连，并通过特定的碳原子连接在所述5元环中，或者当A1为碳时，通过A1连接在所述5元环中；Q8经5元环中特定碳原子之一与T连接，并且经所示连接键任何一侧上的两个特定碳原子之一连接到苯并环中；Q9经所示连接键任何一侧上的两个特定碳原子之一连接；其中T选自以下(TA)-(TD)中的基团(其中AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2定义如下)；(TA)T选自如下基团：(TAa)AR1、AR1-(1-4C)烷基-、AR2(碳连接)、AR3；(TAb)AR1-CH(OH)、AR2-CH(OH)-、AR3-CH(OH)-；(TAc)AR1-CO-、AR2-O-、AR3-O-、AR4-CO-；(TAd)AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-；(TAe)AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-(q为0、1或2)；(TAf)含有1、2或3个氮原子的任选取代的N-连接的(完全不饱和)5元杂芳基环系；(TAg)碳连接的环庚三烯酚-3-酮或环庚三烯酚-4-酮，在与连接位置非邻位的位置上任选取代；或(TB)T选自下列基团：(TBa)卤代或(1-4C)烷基{被一个或多个各独立选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰基、氰基、卤代、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、-NRvRw、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、CY1、CY2或AR1的基团任选取代}；(TBb)-NRv1Rw1；(TBc)乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基；(TBd)R10CO-、R10S(O)q-(q是0、1或2)或R10CS-其中R10选自以下基团：(TBda)CY1或CY2；(TBdb)氢、(1-4C)烷氧基羰基、三氟代甲基、-NRvRw、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基或2-(AR2)乙烯基；或(TBdc)(1-4C)烷基{如在以上(TBa)中定义的任选取代、或由(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-(p是1或2)任选取代}；其中Rv是氢或(1-4C)烷基；Rw是氢或(1-4C)烷基；Rv1是氢、(1-4C)烷基或(3-8C)环烷基；Rw1是氢、(1-4C)烷基；(3-8C)环烷基、(1-4C)烷基-CO-或(1-4C)烷基S(O)q-(q是1或2)；或(TC)T选自以下基团：-(TCa)含有1个选自O、N和S(任选氧化)的杂原子的、任选取代的、完全饱和的4-元单环，并通过环氮或sp3碳原子连接；(TCb)含有1个选自O、N和S(任选氧化)的杂原子的、任选取代的5-元单环，并通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接，所述单环是完全饱和的，除了(当合适时)在连接sp2碳原子处；(TCc)含有1或2个独立选自O、N和S(任选氧化)的杂原子的、任选取代的6-或7-元单环，并通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接，所述单环是完全饱和的，除了(当合适时)在连接sp2碳原子处；或(TD)T选自下列基团：(TDa)含有0、1或2个环氮原子作为唯一的环杂原子的双环螺环体系，该结构包括被3-、4-或5-元螺碳连接环取代(但与连接位置不相邻)的5-或6-元环体系(通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接)；该双环体系为：(i)除了(当合适时)在连接sp2碳原子处外，完全饱和；(ii)在所述环体系中含有一个-N(Rc)-基团(当所述键为通过氮原子或sp2碳原子时，离开所述连接位置至少两个碳原子)或在一个任选的取代基中含有一个-N(Rc)-基团(与所述连接位置不相邻)并且(iii)在可利用的环碳原子上任选被进一步取代；或(TDb)含有0、1或2个环氮原子(并任选另一个O或S环杂原子)的7-、8-或9-元双环体系(通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接)，该结构含有1、2或3个碳原子的桥；该双环体系为(i)除了(当合适时)在连接sp2碳原子处外，完全饱和；(ii)在所述环中含有一个O或S杂原子或一个-N(Rc)-基团(当所述键为通过氮原子或sp2碳原子时，离开所述连接位置至少两个碳原子)或在一个任选的取代基中含有一个-N(Rc)-基团(与所述连接位置不相邻)并且(iii)在可利用的环碳原子上任选被进一步取代；其中Rc选自基团(Rc1)-(Rc5)：-(Rc1)(1-6C)烷基{任选被一个或多个(1-4C)链烷酰基(包括偕二取代)和/或任选被下列基团单取代：氰基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、苯基(如此后定义的AR任选取代)、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)；或者在(1-6C)烷基链的除第一个碳原子外的任何碳原子上，任选被一个或多个各独立选自羟基和氟代的基团取代(包括偕位二取代)和/或被氧代、-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-(p为1或2)任选单取代}；(Rc2)R13CO-、R13SO2-或R13CS-其中R13选自(Rc2a)-(Rc2e)：-(Rc2a)AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；(Rc2b)氢、(1-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；(Rc2c)(1-10C)烷基{任选被一个或多个各独立选自下列的基团取代(包括偕位二取代)：羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰基、磷酰基[-O-P(O)(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、phosphiryl[-O-P(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任选被一个选自下列的基团取代：膦酸酯[膦酰基、-P(O)(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、次膦酸酯[-P(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、卤代、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-[(1-4C)烷基S(O)q-的(1-4C)烷基任选被选自下列的一个取代基取代：羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰基、磷酰基[-O-P(O)(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、phosphiryl[-O-P(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氨基、氰基、卤代、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、羧基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-，也包括含有AR2和AR3基团的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b的形式]、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p为1或2以及q为0、1或2)，也包括含有AR2和AR3基团的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b的形式}；(Rc2d)R14C(O)O(1-6C)烷基其中R14为AR1、AR2(1-4C)烷基氨基(所述(1-4C)烷基任选被(1-4C)烷氧基羰基或被羧基取代)、苄氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{如对(Rc2c)所定义任选取代}；(Rc2e)R15O-其中R15为苄基、(1-6C)烷基{如对(Rc2c)所定义任选取代}CY1、CY2或AR2b；(Rc3)氢、氰基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基或式(Rc3a)：
Figure A9981183400271
(Rc3a)其中X00为-OR17、-SR17、-NHR17和-N(R17)2；其中R17为氢(当X00为-NHR17和-N(R17)2时)以及R17为(1-4C)烷基、苯基或AR2(当X00为-OR17、-SR17和-NHR17时)；R16为氰基、硝基、(1-4C)烷基磺酰基、(4-7C)环烷基磺酰基、苯基磺酰基、(1-4C)链烷酰基和(1-4C)烷氧基羰基；(Rc4)三苯甲基、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b；(Rc5)RdOC(Re)＝CH(C＝O)-、RfC(＝O)C(＝O)-、RgN＝C(Rh)C(＝O)-或RiNHC(Rj)＝CHC(＝O)-其中Rd为(1-6C)烷基；Re为氢或(1-6C)烷基，或Rd和Re一起形成(3-4C)亚烷基链；Rf为氢、(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、羟基(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基、二-(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基；Rg为(1-6C)烷基、羟基或(1-6C)烷氧基；Rh为氢或(1-6C)烷基；Ri为氢、(1-6C)烷基、AR1、AR2、AR2a、AR2b和Rj为氢或(1-6C)烷基；其中AR1为任选取代的苯基或任选取代的萘基；AR2为任选取代的5-或6-元、完全不饱和(即具有最大的不饱和度)的含有多至4个独立选自O、N和S(但不含有任何O-O、O-S或S-S键)的杂原子的单环杂芳基环，并通过环碳原子或环氮原子连接(如果该环未因此而季铵化)；AR2a为AR2的部分氢化形式(即AR2体系保持部分但非全部不饱和度)，通过环碳原子或环氮原子连接(如果该环未因此而季铵化)；AR2b为AR2的完全氢化形式(即AR2体系没有不饱和度)，通过环碳原子或环氮原子连接；AR3为任选取代的8-、9-或10-元、完全不饱和(即具有最大的不饱和度)的含有多至4个独立选自O、N和S(但不含有任何O-O、O-S或S-S键)的杂原子的双环杂芳基环，并通过包含所述双环体系的任何一个环中的环碳原子连接；AR3a为AR3的部分氢化形式(即AR3体系保持部分但非全部不饱和度)，通过包含所述双环体系的任何一个环中的环碳原子或环氮原子连接(如果该环未因此而季铵化)；AR3b为AR3的完全氢化形式(即AR3体系没有不饱和度)，通过包含所述双环体系的任何一个环中的环碳原子或环氮原子连接；AR4为任选取代的13-或14-元、完全不饱和(即具有最大的不饱和度)的含有多至4个独立选自O、N和S(但不含有任何O-O、O-S或S-S键)的杂原子的三环杂芳基环，并通过包含所述三环体系的任何一个环中的环碳原子连接；AR4a为AR4的部分氢化形式(即AR4体系保持部分但非全部不饱和度)，通过包含所述三环体系的任何一个环中的环碳原子或环氮原子连接(如果该环未因此而季铵化)；CY1为任选取代的环丁基、环戊基或环己基环；CY2为任选取代的环戊烯基或环己烯基环。
在本说明书中，当说到环可以通过sp2碳原子连接时，该环除了(当合适时)连接在sp2碳原子上外为完全饱和的，可以理解为所述环通过C＝C双键上的碳原子之一连接。
在另一个实施方案中，(Rc1)如上所定义，除了在(1-6C)烷基上的任选的苯基取代基如此后AR1所定义被任选取代；(Rc2c)如上所定义，另外包括羧基作为R13上的如(1-10C)烷基的任选取代基。(TAf)当T为任选取代的N-连接的(完全不饱和的)含有1、2或3个氮原子的5-元杂芳基环体系时，其优选选自以下式(TAf1)-(TAf6)(特别是(TAf1)、(TAf2)、(TAf4)和(TAf5)，尤其是(TAf1)和/或(TAf2))。以上(TAf)的优选的涵义当存在Q1或Q2，尤其Q1时特别优选。
Figure A9981183400291
(TAf1)                         (TAf2)                           (TAf3)(TAf4                          (TAf5)                           (TAf6)其中R6选自(当合适时独立选自)氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)链烷酰基、氨基甲酰基和氰基；R4和R5独立选自氢、卤代、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)链烷酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(2-4C)链烷酰基氧基-(1-4C)烷基、苯甲酰氧基-(1-4C)烷基、(2-4C)链烷酰基氨基、-CONRvRw、-NRvRw和(1-4C)烷基{任选被羟基、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)链烷酰基氨基、-CONRvRw、-NRvRw取代；其中RvRw为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基}；或R4选自以下(TAfa)-(TAfc)中基团之一或者(当合适时)R4和R5之一选自以上列出的R4和R5的涵义，另一个选自以下(TAfa)-(TAfc)中的基团之一：-(TAfa)式(TAfa1)的基团
Figure A9981183400301
(TAfa1)其中Z0为氢或(1-4C)烷基；X0和Y0独立选自氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基、卤代、氰基、硝基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、RvRwNSO2-、三氟甲基、五氟乙基、(1-4C)链烷酰基和-CONRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；或X0和Y0之一选自以上列出的X0和Y0的涵义，另一个选自苯基、苯基羰基、-S(O)q-苯基(q为0、1或2)、N-(苯基)氨基甲酰基、苯基氨基磺酰基、AR2、(AR2)-CO-、(AR2)-S(O)q-(q为0、1或2)、N-(AR2)氨基甲酰基和(AR2)氨基磺酰基；其中(TAfa)中的任何苯基可任选被独立选自(1-4C)烷基、氰基、三氟甲基、硝基、卤代和(1-4C)烷基磺酰基的多至3个取代基取代；(TAfb)式-≡-H或-≡-(1-4C)烷基的乙炔；(TAfc)-X1-Y1-AR2、-X1-Y1-AR2a、-X1-Y1-AR2b、-X1-Y1-AR3、-X1-Y1-AR3a或X1-Y1-AR3b；其中X1为直接键或-CH(OH)-和Y1为-(CH2)m-、-(CH2)n-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(＝S)NH-(CH2)m-或-C(＝O)O-(CH2)m-或其中X1为-(CH2)n-或-CH(Me)-(CH2)m-和Y1为-(CH2)m-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(＝S)NH-(CH2)m-、-C(＝O)O-(CH2)m-或-S(O)q-(CH2)m-；或其中X1为-CH2O-、-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基)-和Y1为-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-或-C(＝S)NH-(CH2)m-；另外当X1为-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基)-时，Y1为-SO2-，当X1为-CH2O-或-CH2N((1-4C)烷基)-时，Y1为-(CH2)m-；其中n为1、2或3；m为0、1、2或3和q为0、1或2；当Y1为-(CH2)m-NH-(CH2)m-时，各m独立选自0、1、2或3。
可以理解，当-X1-的涵义为二原子键并写作例如-CH2NH-时，其左手部分(在此为-CH2-)连接式(TAf1)-(TAf6)的基团，其右手部分(在此为-NH-)连接(TAfc)定义中的-Y1。类似地，当-Y1-为二原子键并写作例如-CONH-时，-Y1-的左手部分(在此为-CO-)连接-X1-的右手部分，而-Y1-的右手部分(在此为-NH-)连接(TAfc)定义中的AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a或AR3b。
优选R6为氢或(1-4C)烷基，R4和R5独立选自氢、(1-4C)烷基或R4和R5之一选自基团(TAfa)。其它(TAf1)-(TAf6)上的优选取代基在附带的实施例中说明。最优选的是具有这类优选取代基的(Taf2)。(TAg)当T为在所述连接位置不相邻的位置上连接任选取代的环庚三烯酚-3-酮或环庚三烯酚-4-酮的碳(TAg)时，其优选自式(TAg1)、(TAg2)或(TAg3)的基团。当存在于Q1或Q2，尤其Q1中时，特别优选以上(TAg)的优选的涵义。
Figure A9981183400311
(TAg1)                   (TAg2)                  (TAg3)其中R7选自(TAga)氢、(1-4C)烷基{任选被一个或两个独立选自氟代、羟基、(1-4C)烷氧基和-NRvRw的取代基(不包括偕二取代)取代}；或(TAgb)R8-O-、R8-S-、R8-NH-或R8R8-N-；其中R8选自(当合适时独立选自)氢、(1-4C)烷基或(3-8C)环烷基{两者均任选被一个或两个独立选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基和-NRvRw的取代基(不包括偕二取代)取代}、(2-4C)链烯基{任选被一个或两个-NRvRw的取代基取代}、(1-4C)链烷酰基{任选被一个或两个独立选自-NRvRw和羟基的取代基取代}、苯基(1-4C)烷基或吡啶基-(1-4C)烷基{所述苯基和吡啶基(优选吡啶-4-基)环任选被一个或两个-NRvRw取代基取代}；或(TAgc)吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基{任选在3-和/或4-位被(1-4C)烷基独立取代}、在4-位上被R9、R9-O-、R9-S-、R9-NH-或R9R9-N-取代的哌啶基；其中R9选自(当合适时独立选自)氢、(1-4C)烷基{任选被一个或两个羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基或-NRvRw取代(不包括偕二取代)}和哌嗪基{在4-位上任选被(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(1-4C)链烷酰基、(1-4C)烷氧基羰基或(1-4C)烷基磺酰基取代，在3-和/或5-位上任选被(1-4C)烷基独立取代}；其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基。(TC)对于(TCa)-(TCc)中定义的任选取代基和基团的优选的涵义由式(TC1)-(TC4)所定义：-
Figure A9981183400321
(TC1)             (TC2)             (TC3)            (TC4)其中在(TC1)中：＞A3-B3-为＞C(Rq)-CH(Rr)-和G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；其中在(TC2)中：m1为0、1或2；＞A3-B3-为＞C＝C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-和G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；其中在(TC3)中：m1为0、1或2；＞A3-B3-为＞C(Rq)-CH(Rr)-(除了当Rq和Rr均为氢时)和G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；其中在(TC4)中：n1为1或2；o1为1或2，n1+o1＝2或3；＞A3-B3-为＞C＝C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-或＞N-CH2-和G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；Rp为氢、(1-4C)烷基(除了当该取代被＞A3-B3-所定义)、羟基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)链烷酰基氧基；其中在(TC1)、(TC2)和(TC4)中：m1、n1和o1如前所定义：＞A3-B3-为＞N-CH2-和G为＞C(R11)(R12)、＞C＝O、＞C-OH、＞C-(1-4C)烷氧基、＞C＝N-OH、＞C＝N-(1-4C)烷氧基、＞C＝N-NH(1-4C)烷基、＞C＝N-N((1-4C)烷基)2(以上G中的最后两个(1-4C)烷基被羟基任选取代)或＞C＝N-N-CO-(1-4C)烷氧基；其中＞代表两个单键；Rq为氢、羟基、卤代、(1-4C)烷基或(1-4C)链烷酰基氧基；Rr为(当合适时独立为)氢或(1-4C)烷基；R11为氢、(1-4C)烷基、氟代(1-4C)烷基、(1-4C)烷基-硫代-(1-4C)烷基或羟基-(1-4C)烷基和R12为-[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc)其中m2为0、1或2；除了以上由G、＞A3-B3-和Rp定义的所述环的取代外，各环系可以任选在不与＞A3-上的键相邻的碳原子上被多至2个独立选自以下的取代基进一步取代：(1-4C)烷基、氟代(1-4C)烷基(包括三氟甲基)、(1-4C)烷基-硫代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、氨基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)链烷酰基氨基、(1-4C)链烷酰基氨基-(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、AR-氧基甲基、AR-硫代甲基、氧代(＝O)(除了当G为＞N-Rc和Rc为如前所定义的基团(Rc2)外)或者独立选自Rc；也包括羟基或卤代(最后的2个任选取代基只有当G为-O-或-S-时才存在)；其中AR(或ARp)如此后对于式(IP)所定义；Rc选自此前定义的(Rc1)-(Rc5)的基团。
为了避免疑问，()m1、()n1和()o1分别表示(-CH2-)m1、(-CH2-)n1和(-CH2-)o1(如上所述任选取代)。
在以上(TC1)-(TC4)和其它任选取代基的定义中，AR优选为AR2，其它任选的取代基优选不选自Rc所列出的涵义。G的优选涵义为＞N(Rc)或＞C(R11)(R12)。
对于(TCa)-(TCc)和(TC1)-(TC4)中所定义的任选取代基和基团的特别优选的涵义包含在以下定义(TC5)-(TC11)中：-
Figure A9981183400341
    (TC5)          (TC6)          (TC7)
Figure A9981183400342
    (TC8)          (TC9)          (TC10)     (TC11)其中Rc具有此前或此后列出的任何涵义。
特别优选的是(TC5)、(TC6)、(TC7)和(TC9)，最优选(TC5)，其中Rc具有此前或此后列出的任何涵义(尤其是R13CO-，此后给出优选R13的涵义)。在(TC5)中，Rc优选自(Rc2)，尤其是R13CO-，此后给出优选R13的涵义。在(TC7)中Rc优选自(Rc3)或(Rc4)。
当存在于Q1或Q2，尤其Q1中时(尤其当HET为异噁唑时)，特别优选以上优选的(TCa)-(TCc)的涵义。(TDa)当T为如(TDa)中定义的双环螺环体系时，其优选自式(TDa1)-(TDa9)的组中。当存在于Q1或Q2，尤其Q1中时，特别优选以上(Tda)的优选的涵义。
    (TDa1)            (TDa2)               (TDa3)
Figure A9981183400352
    (TDa4)            (TDa5)                 (TDa6)             (TDa7)
Figure A9981183400353
    (TDa8)            (TDa9)其中(i)A4连接基团为氮原子或sp3或sp2碳原子(当合适时具有任何取向的双键)；和(ii)在标有*和**的位置上的环碳原子之一被下列基团之一置换：-NRc-、＞CH-NHRc、＞CH-NRc-(1-4C)烷基、＞CH-CH2-NHRc、＞CH-CH2-NRc-(1-4C)烷基[其中中间-CH2-链键被(1-4C)烷基任选一-或二-取代]；前提为当A4为氮原子或sp2碳原子时，含有A4键的环中的标有*的位置不被-NH-所置换，而且(TDa1)、(TDa4)和(TDa5)的三元环中标有*的位置不被-NH-所置换。(iii)所述环系在可利用的环碳原子上被独立选自下列的多至2个取代基任选(进一步)取代：(1-4C)烷基、氟代(1-4C)烷基(包括三氟甲基)、(1-4C)烷基-硫代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、氨基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)链烷酰基氨基、(1-4C)链烷酰基氨基-(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、AR2-氧基甲基、AR2-硫代甲基、氧代(＝O)(除了当所述环含有＞N-Rc和Rc为基团(rc2)时)，也包括羟基或卤代；其中Ac具有此前或此后所列的任何涵义。(TDb)当T为含有如(TDb)中所定义的1、2或3个碳原子的桥的7-、8-或9-元双环体系时，其优选自由式(TDb1)-(TDb14)中所示的环骨架所定义的组中：-
Figure A9981183400361
[4，1，0]    [3 ；2，0]    [3，1，1]    [2，2，1]
(TDb1)       (TDb2)        (TDb3)       (TDb4)
[3，3，0]    [4，2，0]     [4，1，1]    [3，2，1]    [2，2，2]
(TDb5)       (TDb6)        (TDb7)       (TDb8)       (TDb9)
9元环骨架
[4，3，0]    [5，2，0]     [4，2，1]    [3，3，1]    [3，2，2]
(TDb10)      (TDb11)       (TDb12)      (TDb13)      (TDb14)其中：(i)所述环系含有0、1或2个环氮原子(并任选另一个O或S环杂原子)，当存在所述环氮原子时，O或S杂原子可以在除了作为(TDb1)的3元环一部分的任何位置上；(ii)所述环系通过任何一个环上的任何位置[除了桥头位置或在(TDb2)、(TDb6)和(TDb11)中的4元环的sp2碳原子]的环氮原子或环sp3或sp2碳原子(当合适时带有双键，并以任何一种取向)连接；(iii)在不与连接位置相邻的位置上的环碳原子之一被下列基团之一置换(除了当所述环含有O或S杂原子外)：-NRc-[不在桥头位置]、＞C(H)-NH-NHAc、＞C(H)-NRc-(1-4C)烷基、＞C(H)-CH2-NHAc-、＞C(H)-CH2-NRc-(1-4C)烷基[其中当在桥头位置上置换时，括号内所示的氢原子不存在，其中中间-CH2-链键任选被(1-4C)烷基一或二取代]；前提为当所述环系通过环氮原子或sp2碳原子连接时，由-NRc-、O或S置换的任何环碳原子至少离开连接位置2个碳原子；和(iv)所述环系如在(TDa)中所述的双环螺环体系一样，在可利用的环碳原子上被任选(进一步)取代；其中Rc具有此前后所列的任何函义。
可以理解不稳定的反-Bredt化合物不包括在本定义(即具有结构(TDb3)、(TDb4)、(TDb7)、(TDb8)、(TDb9)、(TDb12)、(TDb13)和(TDb14)的化合物)中，其中sp2碳原子对着桥头位置)。
(TDb)的特别优选的涵义为下列的式(TDb4)、(TDb8)和/或(TDb9)的结构；其中Rc具有此前或此后所列的任何涵义。当存在于Q1或Q2(尤其Q1)中时，特别优选(TDb)的以上优选的涵义。
Figure A9981183400371
    [2，2，1]      [3，2，1]      [2，2，2]
    (TDb4a&b)      (TDb8)         (TDb9)在另一个实施方案中，提供如下式(IP)定义的式(I)化合物：其中T1为在任何可利用的碳原子上被独立选自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基和卤素的一个或两个取代基任选取代的C连接的异噁唑环；Q为其中R2和R3独立为氢或氟代；R6p为氢、(1-4C)烷基、羟基、(1-4C)烷氧基或(2-4C)链烷酰基氧基；＞A-B-具有＞C＝C(Ra)-、＞CHCHRa、＞C(OH)CHRa-或＞N-CH2-(＞代表两个单键)，其中Ra为氢或(1-4C)烷基；D为O、S、SO、SO2或NR7P；R4p和R5p独立为氧代(＝O)[但是当R7p为以下基团(PC)时，不为氧代]、(1-4C)烷基、(1-4C)链烷酰基氨基-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、ARp-氧甲基、ARp-硫代甲基(其中ARp如以下所定义)或独立如以下R7b所定义，前提为R4p和R5p不为苯基、苄基、ARp(如下定义)、四唑环系、环戊基或环已基；当D为O或S时，R4p和R5p为另外独立的羟基或溴代；其中R7b选自(PA)-(PE)：-(PA)氢、氰基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基；(PB)苯基、苄基、ARp(如下定义)或四唑环系[在所述四唑环的1-或2-位上被(14C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基或(1-4C)链烷酰基任选单取代]，其中所述四唑环系通过环碳原子连接在NR7p中的氮原子上；(PC)R10pCO-、R10pSO2-或R10pCS-其中R10p选自(PCa)-(PCf)：-(PCa)ARp(如此后定义)；(PCb)环戊基或环己基或1，3-二氧戊环-4-基或1，4-二噁烷-2-基或1，3-二噁烷-4-基[由独立选自(1-4C)烷基(包括偕二取代)、羟基(但是不包括羟基取代的1，3-二氧戊环-4-基、1，4-二噁烷-2-基和1，3-二噁烷-4-基)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、乙酰胺基、(1-4C)链烷酰基、氰基和三氟甲基的取代基任选一或二取代]；(PCc)氢、(1-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、2-(5-或6-元杂芳基)乙烯基、2-(5-或6-元(部分)氢化杂芳基)乙烯基、2-苯基乙烯基[其中所述杂芳基或苯基取代基在可利用的碳原子上被多至3个独立选自(1-4C)烷氧基、卤代、氰基和(只对于苯基取代基而言)(1-4C)烷基磺酰基的取代基任选取代]；(PCd)(1-10C)烷基[由一个或多个各独立选自羟基和氨基的一个或多个基团任选取代(包括偕二取代)，或者任选被氰基、卤代、(1-10C)烷氧基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(2-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、膦酰基、(1-4C)烷氧基(羟基)磷酰基、二-(1-4C)烷氧基磷酰基、(1-4C)烷基S(O)q-、苯基、萘基、苯氧基、萘氧基、苯基氨基、萘基氨基、苯基S(O)q-、萘基S(O)q-[其中所述苯基和萘基由独立选自(1-4C)烷氧基、卤代和氰基的多至3个取代基任选取代]或CYp(如下定义)单取代，其中(当合适时)p为1或2，q为0、1或2]；(PCe)R11pC(O)O(1-6C)烷基、其中R11p为任选取代的5-或6-元杂芳基、任选取代的苯基、(1-4C)烷基氨基、苄氧基-(1-4C)烷基或任选取代的(1-10C)烷基；(PCf)R12pO-其中R12p为苄基或任选取代的(1-6C)烷基；(PD)RdOC(Re)＝CH(O＝O)-、RfC(＝O)C(＝O)-、RgN＝C(Rh)C(＝O)-或RiNHC(Rj)＝CHC(＝O)-，其中Rd为(1-6C)烷基，Re为氢或(1-6C)烷基，或者Rd和Re一起形成(3-4C)亚烷基链，Rf为氢、(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、羟基(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基、二-(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基，Rg(1-6C)烷基、羟基或(1-6C)烷氧基，Rh为氢或(1-6C)烷基，Ri为氢、(1-6C)烷基、任选取代的苯基或任选取代的5-或6-元杂芳基[以及其(部分)氢化的形式]和Rj为氢或(1-6C)烷基；(PE)R14pCH(R13p)(CH2)m-其中m为0或1，R13p为氟代、氰基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷氧基羰基或羟基(前提为当m为0时，R13p不是氟代或羟基)，R14p为氢或(1-4C)烷基；其中ARp为任选取代的苯基、任选取代的苯基(1-4C)烷基、任选取代的萘基、任选取代的5-或6-元杂芳基；其中ARp也任选为取代的5/6或6/6双环杂芳基环系，其中所述双环杂芳基环系可以通过包含双环体系的任何一个环上的原子连接，其中所述单环和双环杂芳基环系通过环碳原子连接并可以(部分)氢化；其中CYp选自：-(i)4-、5-或6-元环烷基环；(ii)5-或6-元环烯基环；(iii)5-或6-元杂芳基、5-或6-元杂芳氧基、5-或6-元杂芳基-S(O)q-、5-或6-元杂芳基氨基[以及其(部分)氢化的形式]和(iv)5/6或6/6双环杂芳基、5/6或6/6双环杂芳氧基、5/6或6/6双环杂芳基-S(O)q-、5/6或6/6双环杂芳基氨基[以及其(部分)氢化的形式]；其中q为0、1或2，在CYp中的任何上述的环系可以被多至3个独立选自以下的取代基任选取代：卤代、(1-4C)烷基[当CYp为环烷基或环烯基环时，包括偕二取代]、酰基、氧代和硝基-(1-4C)烷基；及其药学上可接受的盐。
在本说明书的实施方案(IP)中，术语“烷基”包括直链和支链的结构。例如，(1-6C)烷基包括丙基、异丙基和叔丁基。然而，对于各烷基例如“丙基”而言，专指唯一的直链形式，而对于各支链的烷基例如“异丙基”而言，专指唯一的支链形式。类似的规则适用于其它基团，例如卤代(1-4C)烷基包括1-溴代乙基和2-溴代乙基。
在本说明书的实施方案(IP)中，“5-或6-元杂芳基”和“杂芳基(单环的)环”指5-或6-元芳基环，其中(除非另外指明)，1、2或3个环原子选自氮、氧和硫。除非另外指明，这类环为完全芳族的。5-或6-元杂芳基环系的具体实例为呋喃、吡咯、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑和噻吩。
在本说明书的实施方案(IP)中，“5/6或6/6双环杂芳基环系”和“杂芳基(双环的)环”指含有6元稠合的5元环或6元稠合的另一个6元环芳族双环的环系，所述双环环系含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另外指明，这类环为完全芳族的。5/6和6/6双环环系的具体实例为吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并异噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、吡啶并咪唑、嘧啶并咪唑、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、2，3-二氮杂萘、肉啉和二氮杂萘。
在本说明书的实施方案(IP)中，“4-、5-或6-元环烷基环”指环丁基、环戊基或环己基环；“5-或6-元环烯基环”指环戊烯或环己烯环。
对于R11p、R12p、Ri和ARp中的烷基、苯基(和含有苯基的部分)和萘基以及杂芳基(单或双环的)环中的环碳原子的具体的任选取代基包括卤代、(1-4C)烷基、羟基、硝基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基氨基甲酰基、二-((1-4C)烷基)氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-((1-4C)烷基)氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(其中q为0、1或2)、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(1-4C)链烷酰基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)2氨基、(1-4C)链烷酰基氨基、苯甲酰基氨基、苯甲酰基、苯基(任选被多至3个选自卤代、(1-4C)烷氧基或氰基的取代基取代)、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、噻吩、羟基亚氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亚氨基(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、卤代-(1-4C)烷基、硝基(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、氰基(1-4C)烷基、(1-4C)链烷磺酰胺基、氨基磺酰基、(1-4C)烷基氨基磺酰基和二-((1-4C)烷基)氨基磺酰基。在R11p、Ri和ARp中的苯基和萘基以及杂芳基(单或双环的)环可以在环碳原子上被独立选自以上列出的具体任选取代基的取代基单或双取代。
为了避免疑问，膦酰基为-P(O)(OH)2；(1-4C)烷氧基(羟基)-磷酰基为-O-P(O)(OH)2的一-(1-4C)烷氧基的衍生物；二-(1-4C)烷氧基磷酰基为-O-P(O)(OH)2的二-(1-4C)烷氧基的衍生物。
在式(IP)的该实施方案中，“5-或6-元杂芳基”和“杂芳基(单环的)环”指5-或6-元芳基环其中(除非另外指明)1、2或3个环原子选自氮、氧和硫。除非另外指明，这类环为完全芳族的。5-或6-元杂芳基环系的具体实例为呋喃、吡咯、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑和噻吩。
含有2或3个独立选自N、O和S的杂原子(前提为无O-O、O-S或S-S键；在一个可替代的实施方案中，也无N-S键)的5-元杂芳基环为吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑；也在一个可替代的实施方案中，为异噻唑、1，2，5-异噻唑、1，2，4-噻二唑或1，2，3-噻二唑。
在式(IP)的该实施方案中，“5/6或6/6双环杂芳基环系”和“杂芳基(双环的)环”指含有6元环稠合的5元环或6元稠合的另一个6元环的芳族双环的环系，所述双环环系含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另外指明，这类环为完全芳族的。5/6和6/6双环环系的具体实例为吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并异噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、吡啶并咪唑、嘧啶并咪唑、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、2，3-二氮杂萘、肉啉和二氮杂萘。
对于R14p、R15p、Ri和ARp中的烷基、苯基(和含有苯基的部分)和萘基以及杂芳基(单或双环的)环中的环碳原子的具体的任选取代基包括卤代、(1-4C)烷基、羟基、硝基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基氨基甲酰基、二-((1-4C)烷基)氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-((1-4C)烷基)氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(其中q为0、1或2)、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(2-4)链烯基、(2-4)链炔基、(1-4C)链烷酰基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)2氨基、(1-4C)链烷酰基氨基、苯甲酰基氨基、苯甲酰基、苯基(任选被多至3个选自卤代、(1-4C)烷氧基或氰基的取代基取代)、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、噻吩、羟基亚氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亚氨基(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、卤代-(1-4C)烷基、硝基(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、氰基(1-4C)烷基、(1-4C)链烷磺酰胺基、氨基磺酰基、(1-4C)烷基氨基磺酰基和二-((1-4C)烷基)氨基磺酰基。在R14p、Ri和ARp中的苯基和萘基以及杂芳基(单或双环的)环可以在环碳原子上被独立选自以上列出的具体任选取代基的取代基单或双取代。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链的结构。例如，(1-6C)烷基包括丙基、异丙基和叔丁基。然而，对于各烷基例如“丙基”而言，专指唯一的直链形式，而对于各支链的烷基例如“异丙基”而言，专指唯一的支链形式。类似的规则适用于其它基团，例如卤代(1-4C)烷基包括1-溴代乙基和2-溴代乙基。
以下为有关本说明书中的某些取代基的具体和适合的涵义。当合适时，这些涵义可以与此前或此后公开的任何定义和实施方案一起使用。
(1-4C)烷基和(1-5C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；(1-6C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、戊基和己基；(1-10C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基；(1-4C)链烷酰基氨基-(1-4C)烷基的实例包括甲酰胺基甲基、乙酰胺基甲基和乙酰胺基乙基；羟基(1-4C)烷基和羟基(1-6C)烷基的实例包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和3-羟基丙基；(1-4C)烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基；2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基的实例包括2-(甲氧基羰基)乙烯基和2-(乙氧基羰基)乙烯基；2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基的实例包括2-氰基-2-甲基乙烯基和2-氰基-2-乙基乙烯基；2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基的实例包括2-硝基-2-甲基乙烯基和2-硝基-2-乙基乙烯基；2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基的实例包括2-(甲基氨基羰基)乙烯基和2-(乙基氨基羰基)乙烯基；(2-4C)链烯基的实例包括烯丙基和乙烯基；(2-4C)链炔基的实例包括乙炔基和2-丙炔基；(1-4C)链烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基；(1-4C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基；(1-6C)烷氧基和(1-10C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和戊氧基；(1-4C)烷硫基的实例包括甲硫基和乙硫基；(1-4C)烷基氨基的实例包括甲氨基、乙氨基和丙氨基；二-((1-4C)烷基)氨基的实例包括二甲氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙氨基、N-甲基-N-丙基氨基和二丙氨基；卤代的实例包括氟代、氯代和溴代；(1-4C)烷基磺酰基的实例包括甲磺酰基和乙磺酰基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基和(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基和3-甲氧基丙氧基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基的实例包括2-(甲氧基甲氧基)乙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基和2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基；(1-4C)烷基S(O)2氨基的实例包括甲磺酰氨基和乙磺酰氨基；(1-4C)链烷酰基氨基和(1-6C)链烷酰基氨基的实例包括甲酰胺基、乙酰胺基和丙酰胺基；(1-4C)烷氧基羰基氨基的实例包括甲氧基羰基氨基和乙氧基羰基氨基；N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基的实例包括N-甲基乙酰胺基、N-乙基乙酰胺基和N-甲基丙酰胺基；(1-4C)烷基S(O)pNH-(其中p为1或2)的实例包括甲基亚磺酰基氨基、甲基磺酰基氨基、乙基亚磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基；(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-(其中p为1或2)的实例包括甲基亚磺酰基甲基氨基、甲基磺酰基甲基氨基、2-(乙基亚磺酰基)乙基氨基和2-(乙基磺酰基)乙基氨基；氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-(其中p为1或2)的实例包括三氟甲基亚磺酰基氨基和三氟甲基磺酰基氨基；氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)NH-(其中p为1或2)的实例包括三氟甲基亚磺酰基甲基氨基和三氟甲基磺酰基甲基氨基；(1-4C)烷氧基(羟基)磷酰基的实例包括甲氧基(羟基)磷酰基和乙氧基(羟基)磷酰基；二-(1-4C)烷氧基磷酰基的实例包括二甲氧基磷酰基、二乙氧基磷酰基和乙氧基(甲氧基)磷酰基；(1-4C)烷基S(O)q-(其中q为0、1或2)的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基和乙基磺酰基；苯基S(O)q和萘基S(O)q-(其中q为0、1或2)的实例分别包括苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基以及萘硫基、萘基亚磺酰基和萘基磺酰基；苄氧基-(1-4C)烷基的实例包括苄氧基甲基和苄氧基乙基；(3-4C)亚烷基链的实例为三亚甲基或四亚甲基；(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基；羟基-(2-6C)烷氧基的实例包括2-羟基乙氧基和3-羟基丙氧基；(1-4C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基的实例包括2-甲基氨基乙氧基和2-乙基氨基乙氧基；二-(1-4C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基的实例包括2-二甲基氨基乙氧基和2-二乙基氨基乙氧基；苯基(1-4C)烷基的实例包括苄基和苯乙基；(1-4C)烷基氨基甲酰基的实例包括甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基；二((1-4C)烷基)氨基甲酰基的实例包括二(甲基)氨基甲酰基和二(乙基)氨基甲酰基；羟基亚氨基(1-4C)烷基的实例包括羟基亚氨基甲基、2-(羟基亚氨基)乙基和1-(羟基亚氨基)乙基；(1-4C)烷氧基亚氨基-(1-4C)烷基的实例包括甲氧基亚氨基甲基、乙氧基亚氨基甲基、1-(甲氧基亚氨基)乙基和2-(甲氧基亚氨基)乙基；卤代(1-4C)烷基的实例包括卤代甲基、1-卤代乙基、2-卤代乙基和3-卤代丙基；硝基(1-4C)烷基的实例包括硝基甲基、1-硝基乙基、2-硝基乙基和3-硝基丙基；氨基(1-4C)烷基的实例包括氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基和3-氨基丙基；氰基(1-4C)烷基的实例包括氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基和3-氰基丙基；(1-4C)链烷磺酰胺基的实例包括甲磺酰胺基和乙磺酰胺基；(1-4C)烷基氨基磺酰基的实例包括甲基氨基磺酰基和乙基氨基磺酰基；和二-(1-4C)烷基氨基磺酰基的实例包括二甲氨基磺酰基、二乙氨基磺酰基和N-甲基-N-乙基氨基磺酰基；(1-4C)链烷磺酰氧基的实例包括甲磺酰氧基、乙磺酰氧基和丙磺酰氧基；(1-4C)链烷酰氧基的实例包括乙酰氧基；(1-4C)烷基氨基羰基的实例包括甲基氨基羰基和乙基氨基羰基；二-((1-4C)烷基)氨基羰基的实例包括二甲基氨基羰基和二乙基氨基羰基；(3-8C)环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；(4-7C)环烷基的实例包括环丁基、环戊基和环己基；二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亚氨基的实例包括二甲基氨基甲基亚氨基和二乙基氨基甲基亚氨基。
AR2的具体涵义包括例如(对于含有一个杂原子的AR2)呋喃、吡咯噻吩；(对于含有1-4个N原子)吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、1，2，3-和1，2，4-三唑和四唑；(对于含有一个N和一个O原子的AR2)噁唑、异噁唑和噁嗪；(对于含有一个N和一个S原子的AR2)噻唑和异噻唑；(对于含有二个N和一个S原子的AR2)1，2，4-和1，3，4-噻二唑。
AR2a的具体实例包括例如二氢吡咯(特别是2，5-二氢吡咯-4-基)和四氢吡啶(特别是1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)。
AR2b的具体实例包括例如四氢呋喃、吡咯烷、吗啉(优选吗啉代)、硫代吗啉(优选硫代吗啉代)、哌嗪(优选哌嗪基)、咪唑啉和哌啶，1，3-二氧戊环-4-基、1，3-二噁烷-4-基、1，3-二噁烷-5-基和1，4-二噁烷-2-基。
AR3的具体涵义包括例如含有包含一个氮原子和任选另外1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元杂芳基环的双环苯并稠合环。这类环系的特定实例包括例如吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、2，3-二氮杂萘和肉啉。
AR3的其它具体实例包括5/5-、5/6和6/6双环的环系，在所述两个环中含有杂原子。这类环体系的具体实例包括例如嘌呤和二氮杂萘。
AR3的其它具体实例包括具有至少一个桥头氮原子和任选另外的1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的双环杂芳基环系。这类环系的特定实例包括例如3H-吡咯并[1，2-a]吡咯、吡咯并[2，1-b]噻唑、1H-咪唑并[1，2-a]吡咯、1H-咪唑并[1，2-a]咪唑、1H，3H-吡咯并[1，2-c]噁唑、1H-咪唑并[1，5-a]吡咯、吡咯并[1，2-b]异噁唑、咪唑并[5，1-b]噻唑、咪唑并[2，1-b]噻唑、中氮茚、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[5，1-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]吡嗪、吡咯并[1，2-a]嘧啶、吡咯并[2，1-c]-s-三唑、s-三唑[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑[1，2-a]吡嗪、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，5-a]吡嗪、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，2-b]哒嗪、s-三唑并[4，3-a]嘧啶、咪唑并[5，1-b]噁唑和咪唑并[2，1-b]噁唑。这类环系的其它特定实例包括例如[1H]-吡咯并[2，1-c]噁唑、[3H]-噁唑并[3，4-a]吡啶、[6H]-吡咯并[2，1-c]噁嗪和吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪。5/5-双环的环系其它特定的实例为咪唑并噁唑或咪唑并噻唑，尤其是咪唑并[5，1-b]噻唑、咪唑并[2，1-b]噻唑、咪唑并[5，1-b]噁唑或咪唑并[2，1-b]噁唑。
AR3a和AR3b的具体实例包括例如二氢吲哚、1，3，4，6，9，9a-六氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-基、1，2，3，5，8，8a-六氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基、1，5，8，8a-四氢噁唑并[3，4a]吡啶-7-基、1，5，6，7，8，8a-六氢噁唑并[3，4a]吡啶-7-基、(7aS)[3H，5H]-1，7a-二氢吡咯并[1，2c]噁唑-6-基、(7aS)[5H]-1，2，3，7a-四氢吡咯并[1，2c]咪唑-6-基、(7aR)[3H，5H]-1，7a-二氢吡咯并[1，2c]噁唑-6-基、[3H，5H]-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、[5H]-2，3-二氢吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基、[3H，5H]-吡咯并[1，2-c]噻唑-6-基、[3H，5H]-1，7a-二氢吡咯并[1，2-c]噻唑-6-基、[5H]-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基、[1H]-3，4，8，8a-四氢吡咯并[2，1-c]噁嗪-7-基、[3H]-1，5，8，8a-四氢噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基、[3H]-5，8-二氢噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基和5，8-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基。
AR4的具体涵义包括例如吡咯并[a]喹啉、2，3-吡咯并异喹啉、吡咯并[a]异喹啉、1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑、9H-咪唑并[1，2-a]吲哚、5H-咪唑并[2，1-a]异吲哚、1H-咪唑并[3，4-a]吲哚、咪唑并[1，2-a]喹啉、咪唑并[2，1-a]异喹啉、咪唑并[1，5-a]喹啉和咪唑并[5，1-a]异喹啉。
所用的命名方法可以例如参见“杂环化合物(带有桥头氮原子的系统)”，W.L.Mosby(Interscince Publishers Inc.，New York)，1961，第1和2部分。
当列出任选的取代基时，除非另外指明，该取代优选不是偕二取代。如果不另外说明，对于具体基团而言，合适的任选取代基如在此所述的类似的基团。
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2上的合适取代基(在可利用的碳原子上)为独立选自以下基团的多至3个取代基：(1-4C)烷基{任选被(优选一个)独立选自羟基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)(该后一个取代基优选只在AR1上)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、氰基、硝基、(1-4C)链烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw的取代基取代}、三氟甲基、羟基、卤代、硝基、氰基、硫羟、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰氧基、二甲基氨基亚甲基氨基羰基、二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亚氨基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)链烷酰基、(1-4C)烷基SO2氨基、(2-4C)链烯基{任选被羧基或(1-4C)烷氧基羰基取代}、(2-4C)链炔基、(1-4C)链烷酰基氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、(1-4C)链烷酰基氨基{(1-4C)链烷酰基任选被羟基取代}、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2){(1-4C)烷基任选被独立选自氰基、羟基和(1-4C)烷氧基的一个或多个基团取代}、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]。
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2(在可利用的碳原子上)的以及烷基上(除非另外指明)的其它合适取代基为独立选自下列的多至3个取代基：三氟甲氧基、苯甲酰基氨基、苯甲酰基、苯基{任选被独立选自卤代、(1-4C)烷氧基或氰基的多至3个取代基取代}、呋喃、吡咯、吡唑、噻吩、羟基亚氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亚氨基(1-4C)烷基、卤代-(1-4C)烷基、(1-4C)链烷磺酰胺基、-SO2NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]。
在AR2b上的作为1，3-二氧戊环-4-基、1，3-二噁烷-4-基、1，3-二噁烷-5-基或1，4-二噁烷-2-基的优选的任选取代基由独立选自(1-4C)烷基(包括偕二取代)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、乙酰胺基、(1-4C)链烷酰基、氰基、三氟甲基和苯基的取代基一-或二取代。
在CY1和CY2上的优选的任选取代基由独立选自(1-4C)烷基(包括偕二取代)、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、乙酰胺基、(1-4C)链烷酰基、氰基和三氟甲基的取代基一-或二取代。
AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4和AR4a上的合适取代基(在可利用的氮原子上，其中该取代不导致季铵化)为(1-4C)烷基、(1-4C)链烷酰基{其中(1-4C)烷基和(1-4C)链烷酰基由独立选自氰基、羟基、硝基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)链烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]的取代基(优选一个)任选取代}、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(1-4C)烷氧基羰基或氧代(以便形成N-氧化物)。
合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐例如甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(不优选)氢溴酸盐。与磷酸和硫酸形成的盐也合适。在另一个方面，合适的盐为碱盐例如像钠的碱金属盐、像钙或镁的碱土金属盐、有机胺盐例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基乙胺、三-(2-羟基乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸例如赖氨酸。根据带电荷的官能团的数目以及阳离子或阴离子的价数，可以有多于一个阳离子或阴离子。优选的药学上可接受的盐为钠盐。
然而，为了在制备期间有助于所述盐的分离，可以优选在所选溶剂中溶解溶度较低的盐，而无论其是否为药学上可接受的盐。
可以给予以前药形式的式(I)化合物，在人体或动物体内该前药分解得到式(I)化合物。可以使用前药以便改变或改进母体化合物的物理性质和/或药代动力学分布，当母体化合物含有可被衍生化以便形成前药的合适的基团或取代基时，可以形成前药。前药的实例包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐的体内可水解的酯。
各种形式的前药为本领域内已知的，例如参见：a)前药设计，由H.Bundgaard编著(Elsevier，1985)和酶学中的方法，42卷，309-396页，由K.Widder等编著(Academic Press，1985)；b)药物设计与开发手册，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，第5章，“前药的设计和应用”，H.Bundgaard，113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews， 8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences， 77，285(1988)；e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull， 32，692(1984)。
含有羧基或羟基的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的体内可水解的酯为例如在人体或动物体内被水解产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。对于羧基的药学上可接受的酯包括(1-6C)烷氧基甲基酯例如甲氧基甲酯、(1-6C)链烷酰氧基甲酯例如新戊酰氧基甲基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、(3-8C)环烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧戊环-2-基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧戊环-2-基甲基酯；和(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯并且可以在本发明化合物的任何羧基上形成所述酯。
含有羟基的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的体内可水解的酯包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)和α-酰氧基烷基醚以及相关化合物(其为所述酯体内水解得到母体羟基产生)。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。形成羟基的体内可水解的酯的选择包括(1-10C)链烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基以及苯基乙酰基、(1-10C)烷氧基羰基(形成烷基碳酸酯)、二-(1-4C)烷基氨基甲酰基和N-(二-(1-4C)烷基氨基乙基)-N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二-(1-4C)烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括氯代甲基或氨基甲基、(1-4C)烷基氨基甲基和二-((1-4C)烷基)氨基甲基以及由环氮原子经亚甲基连接基团与苯甲酰基环的3-或4-位连接的吗啉代或哌嗪基。
式(I)化合物的某些合适的体内可水解的酯在本说明书列出的定义中被介绍，例如定义(Rc2d)中所介绍的酯和(Rc2c)中的一些基团。以下介绍式(I)化合物的某些合适的体内可水解的酯。例如，1，2-二醇可以环合形成式(PD1)环状的酯或式(PD2)焦磷酸酯：
Figure A9981183400511
  (PD1)          (PD2)
特别重要的是这类环合的前药，此时1，2-二醇位于连接到(TC4)中氮原子上的式Rc取代基中的羰基上的(1-4C)烷基链上。其中(PD1)和(PD2)中的HO-官能团被(1-4C)烷基、苯基或苄基保护的式(I)化合物的酯为用于制备这类前体药物的有用的中间体。
其它体内可水解的酯包括氨基磷酸酯，也包括其中任何游离的羟基独立形成式(PD3)的磷酰基(npd为1)或磷酰基(npd为0)的酯：
(PD3)
制备这类酯有用的中间体包括含有式(PD3)基团的化合物，其中(PD3)中的两个-OH之一或两者被(1-4C)烷基(这类化合物也是重要的化合物(在其自身的右侧))、苯基或苯基-(1-4C)烷基(这类苯基由独立选自(1-4C)烷基、硝基、卤代和(1-4C)烷氧基的1或2个基团任选取代)独立保护。
因此，含有基团例如(PD1)、(PD2)和(PD3)的前药可通过含有合适的羟基的式(I)化合物与合适保护的磷酸化试剂(例如含有氯代或二烷基氨基离去基团)反应，然后氧化(如果需要)和去保护来制备。
当式(I)化合物含有一定数目的游离羟基时，那些未转化为前药官能团的基团可以被保护(例如使用叔丁基二甲基甲硅烷基)，其后去保护。也可以使用酶方法选择性地将醇官能团磷酸化或去磷酸化。
其它重要的体内可水解的酯包括例如其中Rc由例如R14C(O)O(1-6C)烷基-CO-(其中R14为例如苄氧基-(1-4C)烷基或苯基)定义的酯。在该酯苯基上的合适的取代基包括例如4-(1-4C)哌嗪基-(1-4C)烷基、哌嗪基-(1-4C)烷基和吗啉基-(1-4C)烷基。
可以通过常规技术形成体内可水解的酯的药学上可接受的盐。因此，可以使例如含有式(PD1)、(PD2)和/或(PD3)基团的化合物离子化(部分或全部)以便形成与合适数目的相反离子的盐。因此，例如，如果式(I)化合物的体内可水解的酯前药含有两个(PD3)基团，则在其整个分子中存在四个HO-P-官能团，每种官能团可以形成一种合适的盐(即整个分子可以形成单-、二-、三-或四-钠盐)。
本发明化合物在噁唑烷酮环的C-5位具有手性中心。药学上活性的对映体为式(IA)化合物：
本发明包括以上所述纯的对映体或5R和5S对映体的混合物，例如外消旋混合物。如果使用对映体的混合物，将需要更多的量(取决于该对映体的比例)以便达到同样量的药学上活性的对映体的同样效果。为了避免疑问，上述对映体为5(S)对映体。
此外，部分式(I)化合物可以具有其它的手性中心。可以理解，本发明包括所有这类具有抗菌活性的光学和非对映异构体以及外消旋混合物。在本领域内众所周知如此后所述如何制备旋光性形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过手性合成、通过酶拆分、通过生物转化或者通过层析分离拆分外消旋形式)和如何测定抗菌活性。
本发明涉及具有抗菌活性的式(I)化合物的所有互变异构体形式。
也可以理解，某些式(I)化合物可以以溶剂化物以及非溶剂化物形式，例如水化物形式存在。可以理解，本发明包括所有这类具有抗菌活性的溶剂化物形式。
也可以理解某些式(I)化合物可以显示多晶现象，本发明包括具有抗菌活性的所有这类多晶形式。
如前所述，我们已经发现许多化合物具有抗广谱的革兰氏阳性致病菌，包括抗已知对最常用的抗生素显示抗性的微生物的良好活性。物理和/或药代动力学性质例如对于哺乳动物肽酶代谢的增加的稳定性和有利的毒理学性质为重要的特征。下列化合物具有有利的物理和/或药代动力学性质并且为优选的。
特别优选的本发明化合物包括式(I)或(IP)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中Q、HET、T、T1和其它上述取代基具有此后公开的涵义，或任何下列涵义(当合适时，这些涵义与此前或此后公开的任何定义和实施方案一起使用)：
优选Q选自Q1、Q2、Q4、Q6和Q9；特别是Q1、Q2和Q9；更特别是Q1和Q2；最优选Q为Q1。
优选T选自(TAf)、(TDb)或(TC)；特别是基团(TAf2)、(TCb)和(TCc)；更特别是(TC2)、(TC3)和(TC4)；最优选(TC5)、(TC7)或(TC9)，最特别优选(TC9)和(TC5)。当存在于Q1和Q2，特别是Q1中时，特别优选T的每种涵义。
其它取代基的优选涵义(当合适时，这些涵义与此前或此后公开的任何定义和实施方案一起使用)为：-(a0)在一个实施方案中，HET为在此定义的6-元杂芳基，在另一个实施方案中HET为在此定义的5-元杂芳基。(a)当HET为在此定义的6-元杂芳基时，优选HET为嘧啶、哒嗪或吡嗪；更优选HET为嘧啶-2-基、哒嗪-3-基或吡嗪-2-基；优选HET未取代。(b)当HET为在此定义的5-元杂芳基时，优选HET不是噻唑；优选HET为吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。(c)更优选HET为吡唑-3-基、咪唑-2-基(任选3-甲基取代)、咪唑-4-基(1-甲基取代)、噁唑-2-基、异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基、、1，3，4-噁二唑-2-基、异噻唑-3-基、异噻唑-5-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基或1，3，4-噻二唑-2-基。(d)作为HET的另外优选的是异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基、、1，3，4-噁二唑-2-基、异噻唑-3-基、异噻唑-5-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基或1，3，4-噻二唑-2-基。(e)作为HET特别优选的是异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-5-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基或1，3，4-噻二唑-2-基。(f)最优选的HET为异噁唑(如此前所公开任选取代)，特别是异噁唑-3-基。(g)优选HET未取代。(h)优选R6p为氢；(i)优选R4p和R5p独立选自氢、(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、羟基甲基、(1-4C)烷氧基甲基或氨基甲酰基；(j)更优选R4p和R5p为氢；(k)优选R2和R3为氢或氟代；(l)在本发明的一个方面，更优选R2和R3之一为氢而另一个为氟代。在本发明的另一个方面，R2和R3均为氟代；(m)优选＞A-B-具有式＞C＝CH-(即R2优选为氢)或＞N-CH2-；(n)优选D为O或NR7p；(o)优选R7p为ARp、R10PCO-、R10PSO2-、R10PCS-；(p)更优选R7p为ARp(最优选苄基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基)或R10PCO-；(q)特别是R7p为R10PCO-；(q1)特别优选的是R10PCO-(或R13CO-)其中R10P(或R13)为任选被羟基或(1-4C)烷基S(O)q-(其中q为0、1或2)取代的(1-4C)烷基，其中(1-4C)烷基如在此所定义的该具体的取代基被任选取代；(r)优选ARp为5-或6-元杂芳基；更优选ARp为6-元杂芳基，例如吡啶基；(s)对于苯基和在ARp、R11p和Ri的杂芳基(单和双环的)环系中的碳原子的优选的取代基包括卤代、(1-4C)烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、(1-4C)烷基S(O)q-和(1-4C)烷氧基；(t)优选在ARp、R11p和Ri中的任选取代的环系为未取代的；(u)在实施方案(IP)的(PC)中R10p定义的另一个实施方案中，不包括1，3-二氧戊环-4-基和1，4-二噁烷-2-基。(v)在本发明的另一个方面，优选R10p为(1-4C)烷氧基羰基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基(被一个或两个羟基或被(1-4C)链烷酰基任选取代)、(1-4C)烷基氨基、二甲基氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基甲基、(1-4C)链烷酰基甲基、(1-4C)链烷酰氧基(1-4C)烷基、(1-5C)烷氧基或2-氰基乙基；(w)在本发明的一个方面，更优选R10p为1，2-二羟基乙基、1，3-二羟基丙-2-基、1，2，3-三羟基丙-1-基、甲氧基羰基、羟基甲基、甲基、甲基氨基、二甲基氨基甲基、甲氧基甲基、乙酰氧基甲基、甲氧基、甲硫基、萘基、叔丁氧基或2-氰基乙基；(x)在本发明的一个方面，尤其R10p为1，2-二羟基乙基、1，3-二羟基丙-2-基或1，2，3-三羟基丙-1-基；(y)在本发明的一个方面，优选R10p为氢、(1-10C)烷基[任选被一个或多个羟基取代]或R11pC(O)O(1-6C)烷基。(z)在本发明的另一个方面，更优选R10p为氢、羟基甲基、1，2-二羟基乙基或乙酰氧基乙酰基；和/或Rc2c为任选被(1-4C)烷基S(O)q-(q为0-2)取代的(1-10C)烷基，任选如权利要求1取代。(aa)优选R11p为(1-10C)烷基；(ab)对于R11p中的(1-10C)烷基的优选的任选取代基为羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-4C)烷基S(O)p(其中p为1或2)、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基、哌嗪基或吗啉代；(ac)对于R12p中的(1-6C)烷基的优选的任选取代基为羟基、(1-4C)烷氧基、氰基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二((1-2C)烷基)氨基、(1-4C)烷基S(O)p-(其中p为1或2)；(ad)在R11p中的优选的5-或6-元杂芳基为吡啶基或咪唑-1-基；(ae)优选R12p为(1-6C)烷基；最优选R12p为叔丁基或甲基；(af)优选R13p为氰基或氟代；(ag)优选R14p为氢；(ah)优选CYp为萘氧基，尤其是萘-1-氧基或萘-2-氧基。
当对于式(IP)化合物中的取代基而言，给出优选的涵义时，式(I)化合物中的相应取代基具有同样优选的涵义(因此，例如式(I)中的Rc和R13相应于式(IP)中的R7p和R10p，对于基团D和G也类似)。例如，参照(IP)定义的R7p的优选的涵义也是Rc优选的涵义，并用作任何式(I)化合物中Rc的优选涵义。对于式(I)化合物而言，对于Rc的优选的涵义当存在于在此含有Rc的任何定义中时，例如当存在于其中有(TC5)-(TC9)环系的化合物中时，则为基团(Rc2)中的涵义。以上对于式(IP)化合物列出的R10p优选涵义也是式(I)化合物中R13的优选涵义。在(rc2c)的定义中，优选不包括含有AR2和AR3基团的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b形式。
在另一个方面，HET为含有独立选自N、O和S(前提为没有O-O、O-S、S-S或N-S键)的2或3个杂原子的C-连接的5-元杂芳基环，该环在可利用的碳原子(前提为当氮原子与NH-键相邻时，在与该氮原子相邻的任何碳原子上没有取代)上被独立选自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基和卤素的1或2个取代基任选取代和/或在可利用的氮原子(前提为所述环不因此季铵化)上被(1-4C)烷基任选取代。
在另一方面，HET选自下式(HET1)-(HET3)：
    (HET1)          (HET2)         (HET3)其中A2为碳原子或氮原子，B2为O、S或N(每个环最多有3个杂原子)，碳或氮环原子如此前对于HET所述被任选取代(优选在与特定氮原子相邻的任何碳原子上没有取代)。
以上HET的定义为在实施方案(IP)中特别优选。
本发明特别优选的化合物为式(IB)化合物：其中HET为异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、异噻唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，5-噻二唑-3-基；R2和R3独立为氢或氟代；Rp1和Rp2独立为氢、羟基、溴代、(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、羟甲基、(1-4C)烷氧基甲基或氨基甲酰基；或其药学上可接受的盐。
其它本发明特别优选的化合物为式(IB)化合物，其中HET为异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、异噻唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，5-噻二唑-3-基；R2和R3独立为氢或氟代；Rp1和Rp2独立为氢、AR-氧甲基或AR-硫甲基(其中AR为苯基、苯基-(1-4C)烷基、萘基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑或噻吩)；或者其药学上可接受的盐。
在以上本发明式(IB)的特别优选的化合物中，特别优选的化合物为其中Rp1和Rp2为氢的化合物。
另外，特别优选的本发明化合物为式(IC)化合物：
Figure A9981183400581
其中HET为异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、异噻唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，5-噻二唑-3-基；R2和R3独立为氢或氟代；Rp1和Rp2独立为氢、AR-氧甲基或AR-硫甲基(其中AR为苯基、苯基-(1-4C)烷基、萘基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑或噻吩)、(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、羟基甲基、(1-4C)烷氧基甲基或氨基甲酰基，Rcp为氰基、嘧啶-2-基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基或Rcp为式R10pCO-、R10pSO2-或R10pCS-(其中R10p为氢、(1-5C)烷基[任选被各独立选自羟基和氨基的一个或多个基团取代，或任选被以下基团单取代：(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)链烷酰基、萘氧基、(2-6C)链烷酰基氨基或(1-4C)烷基S(O)pNH-其中p为1或2，q为0、1或2]、咪唑基、三唑基、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、吡啶并咪唑、嘧啶并咪唑、喹喔啉、喹唑啉、2，3-二氮杂萘、肉啉或二氮杂萘，或者R10p具有式R11pC(O)O(1-6C)烷基其中R11p为(1-6C)烷基)，或者Rcp具有式RfC(＝O)C(＝O)-其中Rf为(1-6C)烷氧基；或其药学上可接受的盐。
在以上特别优选的式(IC)的本发明化合物中，特别优选其中HET为异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、异噻唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，5-噻二唑-3-基；R2和R3独立为氢或氟代；Rp1和Rp2独立为氢、AR-氧基甲基或AR-硫代甲基(其中AR为苯基、苯基-(1-4C)烷基、萘基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑或噻吩)、(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、羟基甲基、(1-4C)烷氧基甲基或氨基甲酰基，Rcp为氰基、嘧啶-2-基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基或Rcp为式R10pCO-、R10pSO2-或R10pCS-(其中R10p为氢、(1-5C)烷基[任选被各独立选自羟基和氨基的一个或多个基团取代，或任选被下列基团单取代：(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰基氨基或(1-4C)烷基S(O)pNH-其中p为1或2，q为0、1或2]、吡啶，或者R10p为式R11pC(O)O(1-6C)烷基其中R11p为(1-6C)烷基)，或者Rcp具有式RfC(＝O)C(＝O)-其中Rf为(1-6C)烷氧基的那些化合物；或其药学上可接受的盐。
在以上特别优选的式(IC)的本发明化合物中，特别优选的化合物是其中HET为异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、异噻唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，5-噻二唑-3-基；R2和R3独立为氢或氟代；Rp1和Rp2为氢，Rcp为吡啶-2-基(任选被氰基取代)或Rcp为式R10pCO-(其中R10p为氢、1，3-二噁烷-4-基(任选被(1-4C)烷基或(1-5C)烷基[任选被一个或多个羟基取代]或R10p为式R11pC(O)O(1-6C)烷基其中R11p为(1-6C)烷基))的那些化合物；或其药学上可接受的盐。
在以上特别优选的式(IC)的本发明化合物中，特别优选的化合物是其中Rcp为式R10pCO-(其中R10p为氢、1，3-二氧戊环-4-基(任选被(1-4C)烷基或(1-5C)烷基[任选被2个羟基取代]的那些化合物；或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，特别优选的本发明化合物为式(IC)化合物，其中HET为异噁唑-3-基；R2和R3独立为氢或氟代；Rp1和Rp2为氢，Rcp为R10pCO-(其中R10p为氢、(1-5C)烷基[任选被1或2个羟基取代]，或R10p为式R11pC(O)O(1-6C)烷基(其中R11p为(1-6C)烷基))的那些化合物；或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，当HET为异噁唑-3-基、异噻唑-3-基、或1，2，5-噻二唑-3-基时，以上所述的所有式(IB)或(IC)化合物为特别优选。
在又一个方面，本发明涉及其中HET为异噁唑-3-基或1，2，4-噁二唑-3-基的以上所述的所有式(IB)或(IC)化合物。
在又一个方面，本发明涉及其中HET为异噁唑-3-基的以上所述的所有式(IB)或(IC)化合物。
在本发明的另一个方面，提供式(IP)的优选化合物，其中HET为异噁唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基、异噻唑-3-基、1，2，5-噻二唑-3-基；＞A-B-为＞N-CH2-和D为NR7p(或D为O)，其中Rcp为含有1、2或3个氮原子作为仅有的环杂原子，通过环碳原子连接并任选在环碳原子上被一个、二个或三个独立选自以下基团的取代基取代的6-元杂芳基环：(1-4C)烷基、卤代、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(其中q为0、1或2)、(1-4C)烷基S(O)2氨基、(1-4C)链烷酰基氨基、羧基、羟基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、二-(N-(1-4C)烷基)氨基甲酰基、(1-4C)烷氧基、氰基或硝基；或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面涉及以上所述的所有式(IP)化合物，其中＞A-B-为＞N-CH2-和D为NR7p，其中HET为异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、异噻唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，5-噻二唑-3-基。
在所有以上方面和优选的式(IB)或(IC)的化合物中，如合适时，优选体内可水解的酯，尤其磷酰基酯(如同具有如1的npd的式(PD3)所定义)。
在所有以上的定义中，优选的化合物如式(IA)中所示，即药学活性的(5(S))对映体。
本发明的具体化合物包括下列化合物：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(3-氟代-4-(3，6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(3-氟代-4-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-[3-氟代-4-(1-羟基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-[3-氟代-4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮；5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-羟基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)-3-(1-羟基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)-3-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮。
因此，最特别优选的实施例为实施例号1、2、5、6、34、35、46和48或其药学上可接受的盐。特别优选的盐为钠盐。也优选实施例5、6、34、35、46和48的体内可水解的酯，尤其是磷酰基酯。方法部分
在另一个方面，本发明提供制备式(I)化合物或药学上可接受的盐或其体内可水解的酯的方法。可以理解，在下列的一些方法中，某些取代基需要保护以便防止其不需要的反应。化学技术人员可以理解，当需要这种保护时，如何加上这类保护基团并且其后如何除去。
对于保护基团的实例而言，可参见有关该主题的许多参考书之一，例如“有机合成中的保护基团”，Theodora Green(出版商：JohnWiley & Sons)。通过文献中所述的或为化学技术人员已知的任何方便的方法可以除去保护基团，选择这类方法以便在完成保护基团的除去过程时，对分子中的其它基团干扰最低。
因此，如果反应剂包括例如象氨基、羧基或羟基这样的基团，则需要在此处提到的某些反应中保护该基团。
对于氨基或烷基氨基的合适的保护基团为例如酰基，如链烷酰基象乙酰基、烷氧基羰基象甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、芳基甲氧基羰基象苄氧基羰基或芳酰基象苯甲酰基。上述保护基团去保护的条件需要随着选择保护的基团而变化。因此，例如酰基如链烷酰基或烷氧基羰基或者芳酰基可以例如通过用合适的碱例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠水解除去。或者，酰基例如叔丁氧基羰基可以通过用合适的酸如例如盐酸、硫酸或磷酸或者三氟乙酸处理除去，芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基可以例如通过经催化剂例如披钯碳氢化或通过用Lewis酸象boron tris(trifluroacetate)处理除去。对于伯氨基的合适的、可以替代的保护基团为例如邻苯二甲酰基，它可以通过用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼处理除去。
对于羟基的合适的保护基团为例如酰基如链烷酰基象乙酰基、芳酰基象苯甲酰基或芳基甲基如苄基。对于以上保护基团的去保护的条件需要随着选择保护的基团而变化。因此，例如酰基如链烷酰基或芳酰基可以例如通过用合适的碱例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠水解除去。或者，芳基甲基例如苄基可以例如通过经催化剂例如披钯碳氢化除去。
对于羧基的合适的保护基团为例如酯化基团例如可以通过用碱例如氢氧化钠水解除去的甲基或乙基，或者例如可以通过用酸例如有机酸如三氟乙酸处理除去的叔丁基，或者例如可以通过经催化剂例如披钯碳氢化除去的苄基。
也可以使用树脂作为保护基团。
所述保护基团可以在合成的任何方便的阶段，使用化学领域众所周知的常规技术除去。
可以通过任何适用于制备化学上相关化合物的已知的任何方法制备式(I)化合物或药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。当用于制备式(I)化合物或药学上可接受的盐或其体内可水解的酯时，提供这类方法作为本发明的另一个特征并且通过下列代表性实施例说明。通过有机化学的标准方法(例如参见高等有机化学(Wiley-Interscience)，JerryMarch)可以获得需要的原料。这类原料的制备在附带的非限制性实施例(其中，例如含有3，5-二氟苯基、3-氟苯基和(去氟)苯基的中间体均可以通过类似的方法制备；或者通过替代方法例如通过(氟代)苯基锡烷与例如吡喃或(四氢)吡啶化合物的反应制备(T-基团)-(氟代)苯基中间体的过程也可以通过阴离子化学(例如参见WO97/30995)制备)中被介绍。或者，需要的原料可以通过对于普通有机化学技术人员已知的类似的方法获得。关于制备所需的原料或相关化合物(这些相关化合物适合于形成所需的原料)的资料也可以在下列专利和申请的出版物中找到，相关方法部分的内容结合在本发明中作为参考：WO99/02525；WO98/54161；WO97/37980；WO97/30981(&US5,736,545)；WO 97/21708(&US5,719,154)；WO97/10223；WO97/09328；WO96/35691；WO96/23788；WO96/15130；WO96/13502；WO95/25106(&US5,668,286)；WO95/14684(&US5,652,238)；WO95/07271(&US5,688,792)；WO94/13649；WO94/01110；WO93/23384(&US5,547,950&US5,700,799)；WO93/09103(&US5,565,571，US5,654,428，US5,654,435，US5,756,732&US5,801,246)；US5,231,188；US5,247,090；US5,523,403；WO97/27188；WO97/30995；WO97/31917；WO98/01447；WO98/01446；WO99/10342；WO99/10343；WO99/11642；欧洲专利申请号0,359,418和1,609,905；0,693,491 A1(&US5,698,574)；0,694,543A1(&AU 24985/95)；0,694,544A1(&CA2,154,024)；0,697,412A1(&US5,529,998)；0,738,726A1(&AU50735/96)；0,785,201 A1(&AU10123/97)；德国专利申请号DE 195 14 313 A1(&US5,529,998)；DE 196 01 264 A1(&AU10098/97)；DE 196 01 265 A1(&AU 10097/97)；DE 196 04 223 A1(&AU 12516/97)；DE196 49 095 A1(&AU 12517/97)。
下列专利和申请出版物也提供有用的资料，因而将相关方法部分的内容结合到本发明中作为参考：FR 2458547；FR2500450(&GB 2094299，GB 2141716 & US 4476136)；DE 2923295(&GB 2028306，GB 2054575，US 4287351，US 4348393，US 4413001，US 4435415 & US 4526786)，DE 3017499(& GB 2053196，US 4346102 & US 4372967)；US 4705799；欧洲专利申请号0312000；0127902；0184170；0352781；0316594。
有机化学技术人员能够使用并改编以上文献中获得的资料以便得到所需的原料。
因而，本发明也提供通过以下方法(a)-(d)(其中除非另外指明，各变量如以上定义)可以制备的式(I)化合物和药学上可接受的盐和其体内可水解的酯。(其中除非另外指明，各变量如以上定义)(a)修饰式(I)的另一个化合物中的取代基或者在式(I)的另一个化合物中导入取代基；(b)使式(II)化合物：
Figure A9981183400641
其中Y为(i)羟基；或(ii)可置换基团与式(III)化合物反应：
                HN(Pg)-HET
                   (III)其中Pg为合适的保护基；或(c)使式(IV)化合物：
                     Q-Z
                     (IV)其中Z为异氰酸酯、胺或尿烷基团，与式(V)的环氧化物反应：
Figure A9981183400651
(d)使式(II)化合物其中Y为氨基与式(IIIA)化合物反应：
                    Lg-HET
                    (IIIA)其中Lg为离去基团；其后如果必要：(i)除去任何保护基团；(ii)形成药学上可接受的盐；(iii)形成体内可水解的酯。
可以作为特定的最终的加工步骤，分别提供去保护、成盐或形成体内可水解的酯的过程。
当Y为可置换的基团时，对于Y的适合的涵义为例如卤素或磺酰氧基，例如氯代、溴代、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
关于反应条件和反应剂的通用指南可在高等有机化学，第4版，Jerry March(出版商：J.Wiley & Sons)，1992中获得。通过有机化学的标准方法例如在本方法部分、在实施例部分中介绍的方法或者通过有机化学家的常用技术中的类似方法可以获得所需的原料。也提供介绍制备某些合适的原料的方法的一些文献，例如国际专利申请公布号WO97/37980，其内容结合到本文中作为参考。普通的有机化学家也可以使用与文献中介绍的方法类似的方法以便获得所需的原料。(a)将取代基转化为其它取代基的方法为本领域内已知的方法。例如，可以氧化烷硫基为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，将氰基还原为氨基，将硝基还原为氨基，将羟基烷基化为甲氧基，将羟基硫甲基化为芳基硫甲基或杂芳基硫甲基(例如参见Tet.Lett.，585，1972)，将羰基转化为硫代羰基(倒如使用Lawsson’s试剂)或将溴代基转化为烷硫基。作为制备式(I)化合物中的最终步骤，也可以将一个Rc基团转化为另一个Rc基团，例如酰化式(TC5)的基团其中Rc为氢。(b)(i)(b)(i)的反应在Mitsunobu条件，例如在三正丁基膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)存在下，在有机溶剂例如THF中，在0-60℃，优选在环境温度下进行。Mitsunobu反应的细节可参见Tet.Letts.， 31，699，(1990)。Mitsunobu反应，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，第42卷，335-656和Mitsunobu反应的进展，D.L.Hughes，OrganicPreparations International，1996，第28卷，127-164。
对于Pg的特别合适的涵义如下，或其合适的衍生物；Pg如此可得到氨基甲酸酯(例如Pg作为t-BOC或2，2，2-三氯乙氧基羰基)，Pg作为(1-4)链烷酰基(例如乙酰基或氯代乙酰基)、氨基磷酸酯、烯丙氧基、苄氧基(和其甲基/硝基衍生物)或磺酰基(例如象甲苯磺酸酯，甲磺酸酯、4-硝基苯磺酰基、4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺酰基)。对于Pg的具体的涵义参见附属的实施例。
通过对于普通化学技术人员所具有的技术可以除去Pg。例如，使用标准的去保护条件或者在标准条件下的Na/Li汞齐或Mg/MeOH可以除去甲苯磺酸酯和甲磺酸酯；使用碱和苯硫基或硫代乙酸可以除去4-硝基苯磺酰基；使用在标准条件下的TFA去保护可以除去4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺酰基。
如在此引用的参考文献中所述方法(尤其是讨论保护基团的部分中所述的方法)可以得到其中Y为羟基的式(II)化合物，例如通过使式(VI)化合物与式(VII)化合物反应：
Figure A9981183400671
其中R21为(1-6C)烷基或苄基R22为(1-4C)烷基或-S(O)n(1-4C)烷基其中n为0、1或2。优选R22为(1-4C)烷基。
尤其是，例如按照国际专利申请公布号WO95/07271，WO97/27188，WO97/30995，WO98/01446和WO98/01446(其内容结合到本发明中作为参考)中所述方法，可以由技术人员制备式(II)、(VI)和(VII)的化合物。
如果不能购买到式(III)的化合物，可以通过选自标准化学技术或与合成已知的、结构类似的化合物类似的技术或与实施例中所述方法类似的技术制备式(III)的化合物。例如标准化学技术见述于HoubenWeyl，Methoden der Organische Chemie，E8a，Pt.I(1993)，45-225，B.J.Wakefield。许多氨基-HET化合物可以购买得到，并通过标准方法可将其转化为HN(Pg)-HET。(b)(ii)反应(b)(ii)在合适的碱例如象碱金属或碱土金属碳酸盐、醇盐或氢氧化物例如碳酸钠或碳酸钾，或者例如有机胺碱例如象吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯存在下方便地进行，或者所述反应也可以优选在合适的惰性溶剂或稀释剂例如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜中，于25-60℃下进行。
当Y为氯代时，该式(II)化合物可以通过其中Y为羟基的式(II)化合物(羟基化合物)与氯化剂反应形成。例如，通过所述羟基化合物与亚硫酰氯在环境温度至回流温度，任选在氯代溶剂例如二氯甲烷中反应或者通过所述羟基化合物与四氯化碳/三苯膦在二氯甲烷中，在0℃至环境温度下反应形成。其中Y为氯代或碘代的式(II)化合物也可以通过其中Y为甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的式(II)化合物与氯化锂或碘化锂和冠醚，在合适的溶剂例如THF中，在环境温度至回流温度下反应制备。
当Y为(1-4C)链烷磺酰氧基或甲苯磺酸酯时，通过所述羟基化合物与(1-4C)链烷磺酰氯或甲苯磺酰氯，在温和的碱例如三乙胺或吡啶的存在下反应可以制备式(II)化合物。
当Y为磷酰基酯(例如PhO2-P(O)-O-)或PhO2-P(O)-O-时，在标准条件下，由所述羟基化合物可以制备式(II)化合物。(c)反应(c)在与下列文献中所述方法类似的条件下进行，该文献公开了如何可以得到合适和类似的原料。
反应(c)特别适合其中HET为缺电子的杂芳基的化合物(例如象噻二唑或三嗪)。
其中Z为异氰酸酯的式Q-Z化合物可以由化学技术人员通过例如与下列文献所述方法类似的方法制备：Walter A.Gregory等J.Med.Chem.1990，33，2569-2578和Chung-Ho Park等，J.Med.Chem.1992，35，1156-1165。其中Z为尿烷的式Q-Z化合物可以由化学技术人员通过例如与下列文献所述方法类似的方法制备：国际专利公布号WO97/30995和WO97/37980。
可以进行与反应(c)类似的反应，其中Q-Z(其中Z为氨基)与环氧化物(任选在有机碱的存在下)反应，其产物与例如光气反应形成噁唑烷酮环。参考公开了类似反应和制备的方法的以上所引用的文献，这类反应和原料的制备方法在普通化学家的技能范围内。
由相应的式(VIII)化合物可以制备式(V)环氧化物：
Figure A9981183400691
某些这类的环氧化物和链烯中间体为新的化合物并被提供作为本发明的另一个特征。例如，当T或T1为异噁唑-3-基时，由3-烯丙基氨基异噁唑可以制备3-(2，3-环氧乙烷丙基氨基)异噁唑。可采用非对称环氧化作用获得所需旋光异构体。(d)技术人员可以理解其中Y为氨基的式(II)化合物与式(IIIA)化合物化合物的反应而言，Lg-HET某些具有活性杂芳基的HET令人满意地反应，例如三嗪和哒嗪。对于Lg的合适的涵义为氯代。该反应在标准条件下，在惰性溶剂中，在合适的碱(例如三乙胺)存在下进行。
其中Y为氨基的式(II)化合物可以如在此所述的文献(尤其是讨论保护基团的部分中所述)，例如从相应的其中Y为羟基的化合物(经过叠氮化物)获得。
使用标准技术，除去任何保护基团、形成药学上可接受的盐和/或形成体内可水解的酯的方法在普通有机化学家的技能范围内。此外，有关这些步骤的细节例如制备体内可水解的酯前药的方法在以上关于这类酯的部分中和在下列非限制性实施例中被提供。
当需要式(I)化合物的旋光性形式时，使用旋光性原料(例如通过不对称导入合适的反应步骤形成)进行以上方法之一或者通过使用标准方法拆分中间体化合物的外消旋形式，或者通过层析分离非对映异构体(当产生时)可以得到。酶技术也可以用于分离旋光性化合物和/或中间体。
类似地，当需要式(I)化合物的纯的区域异构体时，使用纯的区域异构体作为原料进行以上方法之一或者通过使用标准方法拆分区域异构体或中间体的混合物可以获得。
根据本发明的另一个特征，提供用于治疗人体或动物体方法中的式(I)化合物或药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
根据本发明的另一个特征，提供用于在需要此治疗的温血动物例如人类中产生抗菌作用的方法，该方法包括给予该动物有效量的式(I)化合物或药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
本发明也提供用作药物的式(I)化合物或药学上可接受的盐或其体内可水解的酯；提供式(I)化合物或药学上可接受的盐或其体内可水解的酯在制备用于在温血动物例如人类中产生抗菌作用的药物中的用途。
为了使用式(I)化合物、体内可水解的酯或其药学上可接受的盐包括体内可水解的酯的药学上可接受的盐(此后在关于药用组合物部分中称为“本发明化合物”)治疗(包括预防性治疗)包括人类的哺乳动物，尤其是治疗感染，通常根据标准的药学实践将其配制为药用组合物。
因此，在本发明的另一个方面提供包含式(I)化合物、体内可水解的酯或其药学上可接受的盐包括体内可水解的酯的药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
本发明的药用组合物可以以对于需要治疗的疾病为标准的方式给予，例如口服、直肠或胃肠外给予。对于这些目的而言，可以将本发明化合物按照本领域已知的方法配制成例如片剂、胶囊、水或油溶液或悬浮液、(液体)乳剂、分散粉末、栓剂、硬膏、软膏、气溶胶(或喷雾剂)、滴剂和无菌可注射水或油溶液或悬浮液。
除了本发明化合物外，本发明的药用组合物也可以含有或与一种或多种已知的选自其它临床上有用的抗菌剂(例如β-内酰胺或氨基糖甙类)和/或其它抗感染剂(例如抗真菌三唑或两性霉素)的药物共同(同时，顺序或分开)给药。这些组合物可以包含碳青霉烯例如meropenem或imipenem以便拓宽有效治疗范围。本发明化合物也可以含有或与杀菌剂/增加通透性的蛋白质(BPI)产物或排出泵抑制剂共同给药以便改善抗革兰氏阴性菌和对抗菌剂有抗性的细菌的活性。
本发明合适的药用组合物为一种适于口服给药的单位剂量形式，例如含有1mg-1g本发明化合物，优选100mg-1g化合物的一个片剂或一个胶囊剂。特别优选的片剂或胶囊剂含有50mg-800mg，特别优选100mg-500mg的本发明化合物。
在另一个方面，本发明的药用组合物为一种适于静脉、皮下或肌内注射的剂型，例如含有0.1％-50％(w/v)(1mg/ml-500mg/ml)的本发明化合物的注射液。
每个患者例如可以每天静脉、皮下或肌内注射0.5-20mgkg-1剂量的本发明化合物，每天给予所述组合物1-4次。在另一个实施方案中，给予每天剂量为5-20mgkg-1的本发明化合物。所述静脉、皮下和肌内剂量可以通过大剂量注射给予。或者，所述静脉剂量可以通过在一段时间内连续输注给予。或者，每个患者可以接受大约相当于日胃肠外剂量的日口服剂量，每天给予所述组合物1-4次。
静脉给予的药用组合物可以有利地含有(例如增强稳定性)合适的杀菌剂、抗氧剂或还原剂，或者合适的螯合剂。
在以上其它的药用组合物、过程、方法、用途和药物制备的特征中，在此所述的本发明化合物的可替代的和优选的实施方案也适用。
抗菌活性：
本发明的药学上可接受的化合物为具有良好的体内抗标准革兰氏阳性菌活性谱的有用的抗菌剂，该菌可用于筛选抗病原菌活性。尤其本发明的药学上可接受的化合物显示抗肠球菌、肺炎球菌和甲氧西林钠抗性金黄色葡萄球菌株以及甲氧西林钠抗性凝固酶阴性葡萄球菌活性。具体化合物的抗菌谱和效价可以通过标准试验体系测定。
本发明化合物的(抗菌)性质也可以在体内以常规试验例如用标准技术通过口服和/或静脉给予温血哺乳动物化合物来证明和评价。
获得下列有关标准体外试验体系的结果。根据采用接种量为104CFU/点的琼脂稀释技术测定的最小抑制浓度(MIC)说明所述活性。一般而言，化合物在0.01-256μg/ml范围内为活性化合物。
使用104 CFU/点的接种物和37℃的温育温度24小时-对于表达甲氧西林钠抗性的标准试验条件，在琼脂上试验葡萄球菌。
在补充5％去纤维蛋白马血、104CFU/点的接种物和37℃的温育温度，在5％二氧化碳气氛下48小时(用于某些试验微生物生长所需的血)的琼脂上试验链球菌和肠球菌
例如，对于实施例2的化合物获得下列结果：微生物                                      MIC(μg/ml)金黄色葡萄球菌：
                   Oxford                   0.5
                   Novb.Res                 1
                   MRQR                     1凝固酶阴性葡萄球菌
                   MS                       0.5
                   MR                       1酿胺链球菌
                   C203                     1粪肠球菌                                        2枯草杆菌                                        0.5Novb.Res＝新生霉素抗性MRQR＝甲氧西林抗性喹喏酮抗性MR＝甲氧西林抗性MS＝甲氧西林敏感
下文介绍的某些中间体和/或参考实施例(尤其是其中连接HET的-NH-键被BOC基团保护的那些化合物)也可以具有有用的活性并且作为本发明的特征被提供。
通过下列非限制性实施例说明本发明，其中除非特别指明：(i)在真空下，通过旋转蒸发仪进行蒸发，在通过过滤除去残留的固体后进行后处理过程；(ii)在环境温度下进行操作，除非另外指明，一般在18-26℃，空气中进行或者除非另外指明，技术人员在惰性气氛中进行处理；(iii)除非另外指明，使用拄层析(通过快速方法)以便纯化化合物，并且在Merck Kieselgel silica(Art.9385)上进行；(iv)得到的产率只用于说明，不必是最大的产率；(v)式(I)终产物的结构一般通过NMR和质谱技术确证[除非另外指明，质子核磁共振光谱一般使用在300MHz磁场强度下操作的VarianGemini 2000光谱仪，在DMSO-D6中测定；化学位移以自作为内标的四甲基硅烷向低场的百万分之几表示(6单位)并且峰裂数表示为：s，单峰，d，双峰，AB或dd，两个双峰；t，三峰，m，多峰；快速原子轰击(FAB)质谱的数据一般使用Platform光谱仪(由Micromass提供)获得，采用电子喷雾，当合适时，收集正离子数据或负离子数据]；(vi)一般没有全部鉴定中间体，纯度一般通过薄层层析、红外(IR)、质谱(MS)或NMR分析评估；(vii)其中使用下列缩写：为商标；DMF为N，N-二甲基甲酰胺；DMA为N，N-二甲基乙酰胺；TLC为薄层层析；HPLC为高压液相层析；MPLC为中压液相层析；DMSO为二甲亚砜；CDCl3为氘代二氯甲烷；MS为质谱；ESP为电子喷雾；THF为四氢呋喃；TFA为三氟乙酸；NMP为N-甲基吡咯烷酮；HOBT为1-羟基-苯并三唑；EtOAc为乙酸乙酯；MeOH为甲醇；磷酰基为(HO)2-P(O)-O-；phosphiryl为(HO)2-P-O-；EDC为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(盐酸盐)；PTSA为对甲苯磺酸。实施例1：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(3-氟代-4-(3，6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
Figure A9981183400731
在氮气氛下，向3-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基氨基)异噁唑(631mg，2.43mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的搅拌溶液中加入氢化钠(107mg在油中的60％分散液，2.67mmol)的己烷中的悬浮液，然后加入在干燥DMF(3ml)中的5(R)-甲磺酰氧基甲基-3-(3-氟代-4-(3，6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(WO97/09328；226mg，0.61mmol)。24小时后，再分次加入氢化钠(总共428mg在油中的60％分散液，10.7mmol)，将该反应混合物加热至50-60℃达24小时，其后，TLC表明形成所需产物(Rf0.34，50％乙酸乙酯/己烷)。在高真空下蒸发大部分的N，N-二-甲基甲酰胺，通过MPLC(50％THF/已烷)分离该产物，然后用乙醚研磨得到为白色无定形固体的标题化合物(63.4mg，29％)。NMR：2.42(m，2H)，3.45(m，2H)，3.81(m，3H)，4.15(t，1H)，4.21(d，2H)，4.90(m，1H)，6.01(d，1H)，6.09(m，1H)，6.53(t，1H)，7.31(dd，1H)，7.40(t，1H)，7.48(dd，1H)，8.39(d，1H)；m/z：ES+(M+H)＝360。如下制备3-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基氨基)异噁唑(参考实施例1)原料：
于0-5℃，向3-氨基异噁唑(2.0g，23.8mmol)和碳酸氢钠(5.0g，59.5mmol)的丙酮/水(45ml，2∶1)的搅拌溶液中滴加入氯代甲酸2，2，2-三氯代乙酯(5.55g，26.2mmol，3.6ml)的丙酮(15ml)溶液。使反应混合物温热到室温，搅拌4小时。然后再冷却到0-5℃，加入另一份碳酸氢钠(5.0g，59.5mmol)和氯代甲酸2，2，2-三氯代乙酯(5.55g，26.2mmol，3.6ml)的丙酮(10ml)溶液。使该溶液温热到室温，再搅拌3小时。此后，薄层层析显示反应完成(Rf＝0.79，5％MeOH/CH2Cl2)。加入水，用乙酸乙酯(4x)提取该混合物，合并提取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，经旋转蒸发浓缩，得到黄色油状物(11.2g)。将其用MPLC(3％MeOH/CH2Cl2)纯化并用环己烷重结晶，得到为白色松散的结晶的标题化合物(4.91g，80％)。NMR：4.95(s，2H)，6.74(d，1H)，8.78(d，1H)，11.19(s，1H)；m/z：ES+(M+H)＝259。实施例2：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(3-氟代-4-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，于室温向5(R)-[N-异噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-(3-氟代-4-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮(140mg，0.26mmol)的冰醋酸(6ml)的搅拌溶液中加入锌粉(酸洗，68mg，1.04mmol)。4小时后，加入另一份的锌(68mg，1.04mmol)，再继续搅拌1.5小时直到反应完成。过滤反应混合物并通过旋转蒸发浓缩得到无色结晶(347mg)，将其用二氯甲烷(2x)提取并超声处理。过滤得到的悬浮液，经MPLC(3％MeOH/CH2Cl2)，又经MPLC(40-80％乙酸乙酯/己烷梯度)层析纯化。通过用乙醚研磨浓缩的组分，分离出为无定形固体的标题化合物(23.4mg，25％)。NMR：2.94(t，4H)，3.41(t，2H)，3.71(m，4H)，3.77(t，1H)，4.10(t，1H)，5.98(s，1H)，6.50(t，1H)，7.04(t，1H)，7.17(d，1H)，7.48(dd，1H)，8.37(s，1H)；MS：ES+(M+H)＝363。如下制备5(R)-[N-异噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-(3-氟代-4-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮(参考实施例2)原料
在氮气氛下，于0℃向干燥的四氢呋喃(10ml)中的3-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基氨基)异噁唑(260mg，1.0mmol)、5(R)-羟基甲基-3-(3-氟代-4-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮(参考WO95/07271；293mg，1mmol)和三丁基膦(303mg，1.5mmol)搅拌的溶液中加入在干燥的四氢呋喃(3ml)中的1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(378.5mg，1.5mmol)溶液。将反应物温热到室温并搅拌4天，这时形成白色悬浮液。将反应混合物过滤并用四氢呋喃洗涤残余物。经旋转蒸发浓缩滤液，得到黄色油状物(1.2g)，将其经MPLC(30％乙酸乙酯/已烷，ICN氧化氧化铝N32-63)，再经MPLC(100％CH2Cl2，ICN氧化铝N32-63)纯化。经旋转蒸发浓缩组分得到标题化合物，为白色松脆的泡沫状物(296mg，55％)。NMR：2.97(t，4H)，3.73(t，4H)，3.88(m，1H)，4.17(m，2H)，4.38(m，1H)，5.04(m，3H)，6.90(s，1H)，7.06(t，1H)，7.18(dd，1H)，7.46(dd，1H)，8.91(d，1H)；m/z：ES+(M+H)＝537。实施例3：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(3-氟代-4-(1-甲酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
向5(R)-[ N-异噁唑-3-基- N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)-氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(1-甲酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(110mg，0.2mM)的乙酸(3ml)搅拌溶液中加入锌粉(130mg，2.0mM)。将该混合物置于超声浴中10分钟然后在氮气氛下，于室温下剧烈搅拌48小时。经硅藻土过滤混合物并蒸发滤液。将残余物溶于用无机物滤过的～5％NeOH/CH2Cl(5ml)中，经MPLC(4％MeOH/CH2Cl2)分离标题化合物。在高真空下蒸发得到脆的玻璃状物(22mg，28％)。NMR：2.41(s，2H)，3.45(m，2H)，3.60(m，2H)，3.84(t，1H)，4.08(m，2H)，4.19(t，1H)，4.91(m，1H)，6.00(m，2H)，6.53(m，1H)，7.36(m，2H)，7.54(d，2H)，8.11&8.19(2s，1H)，8.37(s，1H)；m/z：ES+(M+H)＝387。如下获得5(R)-[N-异噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(1-甲酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(参考实施例5)原料：5(R)-[N-异噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(参考实施例3)
在氮气氛下，于0℃向在干燥四氢呋喃(50ml)中的3-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基氨基)异噁唑(1.30g，5.0mmol)、5(R)-羟基甲基-3-(3-氟代-4-(1-苄基1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(WO97/30995；1.91g，5.0mmol)和三丁基膦(1.52g，7.5mmol)的搅拌溶液中加入在干燥的四氢呋喃(15ml)中的1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.89g，7.5mmol)。在0℃下将该溶液搅拌30分钟然后将其达到室温并搅拌2天。过滤混合物，经旋转蒸发浓缩并经MPLC(30％乙酸乙酯/己烷，ICN氧化铝N32-63)层析，并用乙醚研磨得到标题化合物，为白色非晶形固体(1.62g，52％)。NMR：2.41(m，2H)，2.60(t，2H)，3.15(m，2H)，3.90(dd，1H)，4.18(m，2H)，4.37(dd，1H)，5.04(dd，3H)，5.95(宽s，1H)，6.88(s，1H)，7.32(m，3H)，8.89(s，1H)；m/z：ES+(M+H)＝623。5(R)-[N-异噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(参考实施例4)
在氮气氛下，向5(R)-[ N-异噁唑-3-基- N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(720mg，1.15mmol)和N，N-二异丙基乙胺(44.8mg，0.34mmol，60μl)的二氯代甲烷(40ml)冰冷搅拌溶液中滴加入氯甲酸1-氯代乙酯(214mg，1.5mmol，162μl)。将该反应混合物加热至室温，30分钟后反应完成。经MPLC(40％乙酸乙酯/己烷)层析得到清澄的油状物(737mg)，将其溶于甲醇中并在60℃下搅拌20分钟，经旋转蒸发除去溶剂得到标题化合物，为非晶形固体(538mg，94％)。NMR：2.71(m，2H)，3.35(m，2H)，3.80(m，2H)，4.00(m，1H)，4.27(m，2H)，4.45(dd，1H)，5.13(m，3H)，6.10(m，1H)，6.96(s，1H)，7.38-7.60(m，3H)，9.00(s，1H)，9.21(宽s，2H)；m/z：ES+(M+H)＝533。5(R)-[N-异噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(1-甲酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(参考实施例5)
向5(R)-[ N-异噁唑-3-基- N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(100mg，0.175mmol)的甲酸乙酯(5ml)悬浮液中搅拌加入三乙胺(20mg，27μl，0.2mmol)，将该混合物加热至回流过夜。加入甲酸乙酯并用2M盐酸和饱和盐水洗涤该混合物，经硫酸钠干燥后经旋转蒸发浓缩，得到粗制的标题化合物，为黄色胶状物(115mg，117％)。M/z：ES+(M+H)＝561。实施例4：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-[3-氟代-4-(1-乙酸基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮
向5(R)-[ N-异噁唑-3-基- N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(1-乙酸基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(1.14g，1.8mM)的乙酸(15ml)搅拌的溶液中加入锌粉(1.17g，18mM)。将该混合物放置在超声浴中10分钟然后加入水(2ml)，在氮气氛下，于室温将混合物剧烈搅拌24小时。经硅藻土过滤混合物并蒸发滤液。经MPLC(4％MeOH/CH2Cl2)分离标题化合物。将其用乙醚研磨得到晶状固体(473mg，57％)。NMR：2.10(s，3H)，2.42(s，2H)，3.45(t，2H)，3.58(t，1H)，3.67(t，1H)，3.85(dd，1H)，4.09(s，2H)，4.18(t，1H)，4.86(m，3H)，6.00(d，2H)，6.52(t，1H)，7.29(dd，1H)，7.38(t，1H)，7.50(d，1H)，8.38(s，1H)；m/z：ES+(M+H)459。如下制备5(R)-[N-异噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(1-乙酸基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(参考实施例6)原料：
向5(R)-[ N-异噁唑-3-基- N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(102mg，0.18mmol)和碳酸氢钠(75mg，0.89mmol)的丙酮(10ml)/水(5ml)的冰冷搅拌溶液中滴加入乙酸基乙酰氯(49mg，0.36mmol，38.5μl)。15分钟后，经TLC(10％MeOH/CH2Cl2，UV显示，Rf＝0.75)显示反应完成。然后加入水，并用乙酸乙酯萃取含水层，用水、2M盐酸和饱和的盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥并经旋转蒸发浓缩，得到标题化合物，为粗制黄色胶状物(105mg，93％)。NMR：2.10(宽s，3H)，2.42(m，2H)，3.62(dt，2H)，3.94(m，1H)，4.19(m，4H)，4.40(dd，1H)，4.84(d，2H)，5.05(m，3H)，6.01(宽s，1H)，6.91(s，1H)，7.31(d，1H)，7.43(m，2H)，8.91(s，1H)；m/z：ES+(M+H)＝633。实施例5：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-[3-氟代-4-(1-羟基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮
在室温下，将5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-[3-氟代-4-(1-乙酸基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(400mg，0.87mM)的饱和的氨甲醇(10ml)溶液搅拌18小时。蒸发至小体积中结晶出标题化合物并用乙醚研磨(334mg，92％)。NMR：2.45(s，2H)，3.46(t，2H)，3.69(t，1H)，3.84(dd，1H)，4.12(m，5H)，4.55(m，1H)，4.90(6线，1H)，6.00(m，2H)，6.54(t，1H)，7.31(dd，1H)，7.37(t，1H)，7.51(d，1H)，8.38(s，1H)；m/z ES+(M+H)417。实施例6：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-[3-氟代-4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮
向5(R)-[ N-异噁唑-3-基- N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-{3-氟代-4-[ N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]苯基}噁唑烷-2-酮(200mg，0.3mM)乙酸(3ml)搅拌的溶液中加入锌粉(195mg，3.0mM)。将该混合物置于超声浴中10分钟，然后在氮气氛下、于室温将其剧烈搅拌24小时。加入水(0.5ml)并继续搅拌24小时。将该反应混合物经硅藻土过滤并蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(15ml)/1.0M HCl水溶液(10ml)中，并在室温下搅拌3天。蒸发至干并经MPLC(8％MeOH/CH2Cl2，梯度至25％)层析残余物。经乙醚/乙醇研磨得到标题化合物，为白色粉未(68mg，50％)。NMR：2.42(s，2H，部分不可见)，3.43(m，2H)，3.57(m，1H)，3.79(m，3H)，4.16(m，2H)，4.27(m，1H)，4.38(m，1H)，4.72(m，1H)，4.91(m，1H)，5.00(m，1H)，6.00(m，2H)，6.57(t，1H)，7.30(dd，1H)，7.39(t，1H)，7.50(dd，1H)，8.40(s，1H)；m/z ES+(M+H)＝447。如下制备5(R)-[N-异噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-{3-氟代-4-[N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基}噁唑烷-2-酮(参考实施例7)的原料
在0-4℃下，向在干燥的二氯甲烷(5ml)中的5(R)-[ N-异噁唑-3-基- N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(228mg，0.4mM)搅拌溶液中加入吡啶(158mg，2.0mM)，随后滴加入(S)-(+)-2，3，0-亚异丙基甘氨酰氯(EP 0 413 401A2；200mg，1.2mM)的二氯甲烷(1ml)溶液。在0-4℃下将该溶液搅拌10分钟，然后加热至室温。用水和盐水洗涤反应混合物，经硫酸钠干燥并蒸发成胶状物。经MPLC(60％乙酸乙酯/异己烷)分离标题化合物，蒸发得到松脆的泡沫状物(158mg，60％)。NMR：1.36(m，6H)，2.42(s，2H)，3.79(m，2H)，3.92(m，1H)，4.15(m，6H)，4.40(dd，1H)，4.90(5线，1H)，5.05(4线，3H)，6.03(s，1H)，6.90(s，1H)，7.25-7.50(m，3H)，8.91(s，1H)；m/z：ES+(M+H)＝661。实施例7：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(4-咪唑-1-基-3-氟代苯基)-噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，于室温将5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)-异噁唑-3-基氨基甲基)-3-(4-咪唑-1-基-3-氟代苯基)噁唑烷-2-酮(粗制，1.7g，～2.5mM)在乙酸(40ml)和水(18ml)的混合物中搅拌。加入锌粉(824mg，12.5mM)，将该混合物搅拌20分钟，加入另一部分锌(200mg)并继续搅拌1小时。经硅藻土过滤该混合物，用乙酸和水(5∶1)的混合液充分洗涤滤垫。蒸发滤液，并将残余物分配在盐酸(0.5M，200ml)和二氯甲烷(150ml)之间。用二氯甲烷(100ml)洗涤水层，然后用少量的浓氨溶液使其碱化，用二氯甲烷(2×150ml)再萃取，干燥(硫酸镁)并蒸发。从异丙醇(40ml)中重结晶，得到所需产物(470mg)。NMR(DMSO-d6)δ：3.46(t，2H)，3.87(dd，1H)，4.21(t，1H)，4.92(m，1H)，6.01(d，1H)，6.53(t，1H)，7.12(t，1H)，7.46(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.66(t，1H)，7.74(dd，1H)，7.98(m，1H)，8.39(d，1H)；MS(ESP)：对于C16H14FN5O3362(MH+)如下制备5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)-异噁唑-3-基氨基甲基)-3-(4-咪唑-1-基-3-氟代苯基)噁唑烷-2-酮中间体：
在氮气氛下，于冰浴中将3-(4-咪唑-1-基-3-氟代苯基)-5(R)-羟基甲基噁唑烷-2-酮(693mg，2.5mM，参照WO96-23788)和3-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基氨基)异噁唑(649mg，2.5mM)经搅拌悬浮在干燥的四氢呋喃(25ml)中。加入三丁基膦(808mg，4mM)，随后用10分钟加入溶于四氢呋喃(10ml)中的1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(945mg，3.75mM)。将该混合物搅拌18小时，随后将温度提高至室温，然后过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼。蒸发合并的滤液，经20g硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化残余物，用0-5％甲醇的二氯甲烷的溶液(极性梯度增加)洗脱。合并相关的部分，蒸发，用乙醚研磨残余物，得到所需产物(1.36g)，混有氧化三丁基膦。NMR(DMSO-d6)δ：3.95(dd，1H)，4.16(dd，1H)，4.26(t，1H)，4.41(dd，1H)，4.99(dd，1H)，5.08(dd，重叠m，2H)，6.89(d，1H)，7.10(t，1H)，7.44(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.66(t，1H)，7.71(dd，1H)，7.98(m，1H)，8.90(d，1H)。MS(ESP)：对于C19H15Cl3FN5O5518(MH+)实施例8：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(4-(4-羟基甲基咪唑-1-基)-3-氟代苯基)-噁唑烷-2-酮
将3-(4-(4-羟基甲基咪唑-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(360mg，0.76mM)溶于二氯甲烷(10ml)中并用三氟乙酸(10ml)处理。搅拌30分钟后蒸发溶剂，用二氯甲烷(3×10ml)重复蒸发残余物至干，并将得到的胶状物溶于水(10ml)中。用浓氨水使溶液碱化，过滤得到的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到标题产物(190mg)。MS(ESP)：对于C17H16FN5O4374(MH+)NMR(DMSO-d6)δ：3.45(t，2H)，3.85(dd，1H)，4.19(t，1H)，4.39(d，2H)，4.88(t，1H)，4.95(m，1H)，5.99(d，1H)，6.53(t，1H)，7.31(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.62(t，1H)，7.72(dd，1H)，7.90(d，1H)，8.36(d，1H)。如下制备3-(4-(4-羟基甲基咪唑-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮中间体：
在氮气氛下，于冰浴中将3-(4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基咪唑-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-羟基甲基噁唑烷-2-酮(842mg，2mM，参照WO97-31917)和3-(叔丁氧基羰基-氨基)异噁唑(405mg，2.2mM)经搅拌悬浮在干燥的四氢呋喃(15ml)中。加入三丁基膦(444mg，2.2mM)，随后加入溶于四氢呋喃(10ml)中的1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(555mg，2.2mM)。然后将该混合物搅拌18小时，将温度升至室温，然后过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼。蒸发合并的滤液，经10g反相C18柱层析纯化残余物，用10-50％梯度的、溶于含有0.1％三氟乙酸的水中的乙腈洗脱。合并相关部分，蒸发，再经10g硅胶Mega Bond Elut柱层析残余物，用0-20％溶于二氯甲烷中的甲醇(极性梯度增加)洗脱。合并相关的部分，蒸发得到所需产物(104mg)。MS(ESP)：对于C22H24FN5O6474(MH+)NMR(DMSO-d6)δ：1.49(s，9H)，3.92(m，1H)，4.00(m，1H)，4.27(m，2H)，4.50(s，2H)，5.05(m，1H)，6.85(d，1H)，7.53(t，1H)，7.66(d，1H)，7.76(重叠m，2H)，8.67(d，1H)，8.80(d，1H)。(OH的H缺失-交换)。实施例9：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(4-(2-甲基咪唑-1-基)-3-氟代苯基)-噁唑烷-2-酮
基本上利用实施例8的技术，但从3-(4-(2-甲基咪唑-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(510mg，1.12mM)开始，最后经提取进入二氯甲烷中分离，得到标题产物(358mg)。NMR(DMSO-d6)δ：2.16(s，3H)，3.46(t，2H)，3.87(dd，1H)，4.22(t，1H)，4.93(m，1H)，6.01(d，1H)，6.53(t，1H)，6.93(d，1H)，7.21(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.55(t，1H)，7.75(dd，1H)，8.39(d，1H)。MS(ESP)：对于C17H16FN5O3358(MH+)如下制备该化合物的中间体：3-氟代-4-(2-甲基咪唑-1-基)硝基苯
将2-甲基咪唑(9.02g，0.11M)和N，N-二异丙基乙胺(32.2g，0.25M)溶于乙腈(160ml)中，加入3，4-二氟代硝基苯(15.9g，0.1M)。在氮气氛下，将该混合物搅拌并加热至回流24小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(300ml)中，用水(150ml)、盐水(150ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。从加入活性碳的乙酸乙酯(25ml)和环己烷(150ml)的混合物中重结晶该残留物，得到标题化合物(11.5g)，mp 106-107°。NMR(DMSO-d6)δ：2.25(s，3H)，7.00(d，1H)，7.35(t，1H)，7.87(t，1H)，8.23(dd，1H)，8.43(dd，1H)。MS(ESP)：对于C10H8FN3O2222(MH+)5-氨基-2-(2-甲基咪唑-1-基)氟代苯
在氮气氛下，冷却至0℃，将3-氟代-4-(2-甲基咪唑-1-基)硝基苯(40g，0.181M)溶于甲醇(200ml)和四氢呋喃(800ml)的混合物中，用甲酸铵(57g，0.905M)处理，随后用铍钯活性碳(10％，2g)处理。在室温下搅拌该混合物18小时，经硅藻土过滤，用甲醇(100ml)洗涤硅藻土，蒸发滤液至干。将残余物分配在乙酸乙酯(800ml)和10％碳酸氢钠水溶液(250ml)中间。分离有机层，用盐水(250ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到标题化合物(34.6g)。NMR(DMSO-d6)δ：2.08(s，3H)，5.68(s，2H)，6.45(重叠m，2H)，6.84(d，1H)，7.03(重叠m，2H)。MS(ESP)：对于C10H10FN3192(MH+)5-苄氧基羰基氨基-2-(2-甲基咪唑-1-基)氟代苯
在氮气氛下，将5-氨基-2-(2-甲基咪唑-1-基)氟代苯(34.25g，0.179M)溶于干燥的二氯甲烷(600ml)中并将其冷却至-5℃。加入吡啶(17.7g，0.224M)，随后用20分钟加入氯甲酸苄基酯(33.7g，0.197M)。搅拌该混合物并将温度升至室温16小时。加入碳酸氢钠水溶液(5％，250ml)，分离有机层，用二氯甲烷(2×300ml)反萃取含水层，干燥(硫酸镁)合并的萃取液。过滤并蒸发后，将残余物从甲苯(400ml)中重结晶，得到标题产物(54.5g)。NMR(DMSO-d6)δ：2.13(s，3H)，5.18(s，2H)，6.89(s，1H)，7.17(s，1H)，7.41(重叠m，7H)，7.73(dd，1H)，10.21(br，1H)。MS(ESP)：对于C18H16FN3O2326(MH+)3-(3-氟代-4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)-5(R)-羟基甲基噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，冷却至-70℃，将5-苄氧基羰基氨基-2-(2-甲基咪唑-1-基)氟代苯(54g，0.166M)溶于四氢呋喃(600ml)和1，3-二甲基2，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(100ml)的混合物中，将其用正丁基锂(1.6M在异己烷中，114ml)溶液处理30分钟。在-70℃下搅拌30分钟后，用15分钟加入溶于干燥的四氢呋喃(50ml)中的(R)-缩水甘油基丁酸酯(26.35g，0.183M)。继续搅拌16小时，将温度升至室温。用碳酸氢钠水溶液(5％，500ml)和乙酸乙酯(800ml)处理该混合物，分离有机层，再用乙酸乙酯(3×750ml)萃取含水层。干燥(硫酸镁)合并的萃取液并蒸发，用乙醚研磨得到的油状物。将得到的固体从异丙醇中重结晶，得到标题化合物(21.5g)。NMR(DMSO-d6)δ：2.16(s，3H)，3.56(dt，1H)，3.69(dt，1H)，3.88(dd，1H)，4.15(t，1H)，4.74(m，1H)，5.24(t，1H)，6.92(s，1H)，7.20(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.53(t，1H)，7.74(dd，1H)。MS(ESP)：对于C14H14FN3O3292(MH+)3-(4-(2-甲基咪唑-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，于冰浴中将3-(2-甲基咪唑-1-基-3-氟代苯基)-5(R)-羟基甲基噁唑烷-2-酮(582mg，2mM)、3-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑(552mg，3mM)和三苯基膦(786mg，3mM)经搅拌溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中。滴加入偶氮二羧酸二异丙基酯(606mg，3mM)，并将该混合物搅拌2小时，将温度升至室温。用乙酸乙酯(100ml)稀释混合物，用水(100ml)、2％碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤。干燥后(硫酸镁)，经20g硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化残余物，用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液(极性梯度增加)洗脱。合并相关部分，得到所需产物(590mg)。NMR(DMSO-d6)δ：1.47(s，9H)，2.14(s，3H)，3.91(dd，1H)，4.00(dd，1H)，4.25(dd，1H)，4.29(t，1H)，5.02(m，1H)，6.85(d，1H)，6.92(d，1H)，7.20(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.55(t，1H)，7.71(dd，1H)，8.79(d，1H)。MS(ESP)：对C22H24FN5O5458(MH+)实施例10：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(4-(4-甲基咪唑-1-基)-3-氟代苯基)噁唑烷-2-酮
基本上利用实施例9的技术，但从3-(4-(4-甲基咪唑-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(190mg，0.41mM)开始，经20g硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化二氯甲烷萃取物中的物质，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液(极性梯度增加)洗脱。合并相关部分，得到标题产物(128mg)。NMR(DMSO-d 6)δ：2.15(s，3H)，3.45(t，2H)，3.86(dd，1H)，4.21(t，1H)，4.91(m，1H)，5.99(d，1H)，6.56(t，1H)，7.21(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.63(t，1H)，7.74(dd，1H)，7.86(d，1H)，8.39(d，1H)。MS(ESP)：对于C17H16FN5O3358(MH+)如下制备该化合物中间体：3-氟代-4-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯
将4-甲基咪唑(45.1g，0.55M)和N，N-二异丙基乙胺(161g，1.25M)溶于乙腈(800ml)中，并加入3，4-二氟代硝基苯(79.5g，0.5M)。将该混合物搅拌并在氮气氛下加热至回流24小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(800ml)中，用水(400ml)、盐水(200ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。将残余物溶于甲苯(250ml)中，用活性碳处理，过滤并用热环已烷(75ml)稀释形成结晶3-氟代-4-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯(64.7g)。NMR(DMSO-d6)δ：2.18(s，3H)，7.29(s，1H)，7.92(t，1H)，8.07(s，1H)，8.18(dd，1H)，8.38(dd，1H)。MS(ESP)：对于C10H8FN3O2222(MH+)5-氨基-2-(4-甲基咪唑-1-基)氟代苯
将3-氟代-4-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯(64.7g，0.293M)溶于甲醇(200ml)和四氢呋喃(800ml)的混合物中，在氮气氛下将其冷却至0℃，并用甲酸铵(99.3g，1.46M)、随后用铍钯活性碳(10％，2.5g)处理。在室温下将该混合物搅拌48小时，经硅藻土过滤，用甲醇(200ml)洗涤硅藻土，蒸发滤液至干。将残余物分配在乙酸乙酯(800ml)和10％碳酸氢钠水溶液(250ml)之间。分离有机层，用盐水(250ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发得到标题化合物(50.6g)。NMR(DMSO-d6)δ：2.12(s，3H)，5.60(br，s，2H)，6.42(dd，1H)，6.47(dd，1H)，6.98(s，1H)，7.11(s，1H)，7.60(s，1H)。MS(ESP)：对于C10H10FN3192(MH+)5-苄氧基羰基氨基-2-(4-甲基咪唑-1-基)氟代苯
在氮气氛下，将5-氨基-2-(4-甲基咪唑-1-基)氟代苯(50.6g，0.265M)溶于干燥的二氯甲烷(800ml)中，将其冷却至-5℃，加入吡啶(26.1g，0.33M)，随后用30分钟加入氯甲酸苄基酯(49.9g，0.292M)。搅拌该混合物，并使温度达到室温16小时。加入碳酸氢钠水溶液(5％，350ml)，分离有机层，用二氯甲烷(2×200ml)萃取含水层，干燥(硫酸镁)合并的有机物。过滤后蒸发，将残余物从甲苯(300ml)中重结晶，得到标题产物(80g)。NMR(DMSO-d6)δ：2.15(s，3H)，5.16(s，2H)，7.13(s，1H)，7.31(dd，1H)，7.41(m，5H)，7.48(t，1H)，7.57(dd，1H)，7.78(s，1H)，10.15(br s，1H)。MS(ESP)：对于C18H16FN3O2326(MH+)3-(3-氟代-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基)-5(R)-羟基甲基噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，将5-苄氧基羰基氨基-2-(4-甲基咪唑-1-基)氟代苯(54g，0.166M)溶于干燥的四氢呋喃(600ml)和1，3-二甲基-2，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(100ml)的混合物中，将其冷却至-70℃，用正丁基锂(1.6M在异己烷中，114ml)溶液处理30分钟。在-70℃下搅拌30分钟后，用15分钟加入溶于干燥的四氯呋喃(50ml)中的(R)-缩水甘油基丁酸酯(26.35g，0.183M)的溶液。继续搅拌16小时使温度达到室温。用碳酸氢钠水溶液(5％，500ml)和乙酸乙酯(800ml)处理该混合物，除去不溶的固体并用乙醚充分洗涤，得到标题产物(16.3g)。
用乙酸乙酯(2×750ml)再萃取含水层，干燥(硫酸镁)合并的萃取液并蒸发，用乙醚研磨残余物。将得到的固体从乙醇中重结晶，得到更多的产物(10.9g)NMR(DMSO-d6)δ：2.13(s，3H)，3.56(dd，1H)，3.68(dd，1H)，3.86(dd，1H)，4.11(t，1H)，4.73(m，1H)，5.21(br，1H)，7.18(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.60(t，1H)，7.73(dd，1H)，7.83(s，1H)。MS(ESP)：对于C14H14FN3O3292(MH+)3-(3-氟代-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基)-5(R)-甲磺酰基氧基甲基噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，于冰浴中搅拌3-(3-氟代-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基-5(R)-羟基甲基噁唑烷-2-酮(11.8g，40.5mM)在吡啶(200ml)和三乙胺(4.86g，48.2mM)的混合物。滴加入甲磺酰氯(5.16g，45mM)，并将该混合物搅拌2小时，使温度达到室温。蒸发溶剂，用碳酸氢钠水溶液(5％，200ml)和异己烷(200ml)的混合物剧烈搅拌残余物。过滤沉淀物，用水、然后用异己烷洗涤，并干燥。将残余物从经异己烷(300ml)稀释的热丙酮(200ml)中重结晶，得到标题产物(11.7g)，mp 151-153°。NMR(DMSO-d6)δ：2.16(s，3H)，3.27(s，3H)，3.88(dd，1H)，4.24(t，1H)，4.47(dd，1H)，4.54(dd，1H)，5.04(m，1H)，7.20(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.63(t，1H)，7.73(dd，1H)，7.85(t，1H)。MS(EI)：对于C15H16FN3O5S369(M+)3-(4-(4-甲基咪唑-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，将氢化钠(50％在油中，72mg，1.5mM)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中搅拌，并加入溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的3-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑(276mg，1.5mM)。搅拌10分钟后，加入3-(4-甲基咪唑-1-基-3-氟代苯基)-5(R)-甲磺酰基氧基甲基噁唑烷-2-酮(369mg，1mM)，将该混合物加热至35℃1.5小时。将混合物用碳酸氢钠水溶液(30ml)稀释，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤萃取液。干燥(硫酸镁)后，经20g硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化残余物，用0-50％丙酮的二氯甲烷溶液(极性梯度增加)洗脱。合并相关部分，得到所需产物(228mg)。NMR(DMSO-d6)δ：1.49(s，9H)，2.17(s，3H)，3.90(dd，1H)，4.01(m，1H)，4.25(t，1H)，4.28(dd，1H)，5.04(m，1H)，6.86(d，1H)，7.22(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.63(t，1H)，7.72(dd，1H)，7.86(d，1H)，8.81(d，1H)。MS(ESP)：对于C22H24FN5O5458(MH+)实施例11：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(4-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)噁唑烷-2-酮
从3-(4-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(320mg，0.5mM)开始，基本上用实施例7的方法制备标题化合物。将残余物过滤并蒸发后分配在水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之间，用水(2×10ml)、碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发。从异丙醇(40ml)中重结晶，得到所需产物(173mg)。NMR(DMSO-d6)δ：1.37(s，9H)，1.80(六重峰，1H)，2.07(六重峰，1H)，3.10(m，1H)，3.24(m与水重叠，～1H)，3.42(重叠m，3H)，3.48(m，1H)，3.74(dd，1H)，4.06(重叠m，2H)，4.81(m，1H)，5.98(d，1H)，6.50(t，1H)，6.71(t，1H)，7.07(dd，1H)，7.12(br，1H)，7.37(dd，1H)，8.37(d，1H)。MS(ESP)：对于C22H28FN5O5462(MH+)如下制备该化合物的中间体：3-氟代-4-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)硝基苯
将3，4-二氟代硝基苯(17.1g，0.108M)溶于乙腈(300ml)中，并用N，N-二异丙基乙胺(34.8g，0.27M)和3(S)-(叔丁氧基羰基)-氨基吡咯烷(20g，0.108M)处理。将该混合物搅拌并加热至回流18小时。蒸发溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯(600ml)中。用水(150ml)、磷酸二氢钠水溶液(5％，150ml)、碳酸氢钠水溶液(100ml)、盐水(100ml)洗涤有机层并干燥(硫酸镁)。蒸发得到所需产物，为黄色固体(33.5g)，未经纯化，其质量可满足使用。NMR(DMSO-d6)δ：1.36(s，9H)，1.87(m，1H)，2.08(m，1H)，3.36(m，1H)，3.54(m，1H)，3.62(tm，1H)，3.73(m，1H)，4.09(m，1H)，6.72(t，1H)，7.19(d，1H)，7.88(重叠m，2H)。MS(ESP)：对于C15H20FN3O4为326(MH+)5-氨基-2-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟代苯
将3-氟代-4-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)硝基苯(33.5g，0.103M)溶于乙酸乙酯(500ml)中，用钯催化剂(10％在碳上，5g)处理并在一个大气压下氢化至理论上的气体吸收量。经硅藻土过滤并蒸发后，得到所需产物，为红色胶状物，未经纯化，其质量可满足使用(30.4g)。NMR(DMSO-d6)δ：1.35(s，9H)，1.71(m，1H)，2.06(m，1H)，2.87(dd，1H)，3.05(m，1H)，3.11(m，1H)，3.26(m重叠H2O，～1H)，3.97(m，1H)，4.68(s，2H)，6.25(dd，1H)，6.31(dd，1H)，6.51(t，1H)，7.03(d，1H)。MS(ESP)：对于C15H22FN3O2为296(MH+)5-乙氧基羰基氨基-2-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟代苯
将5-氨基-2-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟代苯(30.4g，0.103M)溶于干燥的吡啶150ml)中，在氮气氛下，同时搅拌并冷却至0℃。滴加入氯甲酸乙酯(12.3，0.113M)，并在相同温度下将该混合物搅拌1小时。加入冰水(250ml)，并继续搅拌1小时。收集得到的沉淀，用水充分洗涤并经空气干燥。用甲苯处理残余物，共沸至一半体积，然后用异己烷(500ml)处理，沉淀出所需的产物(35.3g)。NMR(DMSO-d6)δ：1.21(t，3H)，1.37(s，9H)，1.77(m，1H)，2.06(m，1H)，3.04(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.30(m重叠H2O，1H)，3.42(tm，1H)，4.02(br，1H)，4.08(q，2H)，6.63(t，1H)，7.02(d，1H)，7.08(br，1H)，7.22(d，1H)，9.38(s，1H)。MS(ESP)：对于C18H26FN3O4为368(MH+)3-(3-氟代-4-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-5(R)-羟基甲基噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，将5-乙氧基羰基氨基-2-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟代苯(35.2g，0.096M)溶于干燥的四氢呋喃(400ml)溶液中，冷却至-70℃，并用20分钟滴加叔丁醇锂(由溶于干燥的四氢呋喃(70ml)中的叔丁醇(9.3g，123mM)和正丁基锂(66ml，1.6M在己烷中)制备)溶液处理。将其搅拌20分钟后，用10分钟加入(R)-缩水甘油基丁酸酯(15.2g，0.102M)的四氢呋喃(20ml)溶液，并将温度升至室温16小时。用甲醇(10ml)处理该混合物，在室温下搅拌10分钟，然后用5％碳酸氢钠水溶液(250ml)和乙酸乙酯(500ml)的混合液处理。收集沉淀物并用乙酸乙酯和水充分洗涤，得到所需产物(19.5g)。将滤液分离进入有机层中，将其干燥(硫酸镁)和蒸发。将残余物与乙酸乙酯(100ml)短时间回流，冷却并过滤又得到产物(16.6g)。NMR(DMSO-d6)δ：1.37(s，9H)，1.79(m，1H)，2.07(m，1H)，3.08(m，1H)，3.24(m重叠H2O，～1H)，3.36(m，1H)，3.48(tm，1H)，3.53(d，1H)，3.63(d，1H)，3.74(dd，1H)，3.99(t，1H)，4.04(m，1H)，4.63(m，1H)，5.15(s，1H)，6.71(t，1H)，7.08(dd重叠br，2H)，7.39(dd，1H)。MS(ESP)：对于C19H26FN3O5为396(MH+)3-(4-(3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
从3-(3-氟代-4-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-5(R)-羟基甲基噁唑烷-2-酮(2.0g，5.06mM)开始，基本上用实施例7的方法制备标题化合物。经90g Biotage硅胶柱层析纯化该粗制产物，用0-5％乙酸乙酸的二氯甲烷溶液(极性梯度增加)洗脱。合并相关部分并蒸发，得到所需产物(2.92g)。NMR(DMSO-d6)δ：1.38(s，9H)，1.81(六重峰，1H)，2.08(六重峰，1H)，3.11(m，1H)，3.25(m重叠H2O，～1H)，3.37(m，1H)，3.48(tm，1H)，3.82(dd，1H)，4.03(m，1H)，4.13(重叠m，2H)，4.35(dd，1H)，4.98(d重叠m，2H)，5.08(d，1H)，6.71(t，1H)，6.88(d，1H)，7.08(dd重叠br，2H)，7.34(dd，1H)，8.89(d，1H)。MS(ESP)：对于C25H29Cl3FN5O7为636(MH+)实施例12：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(4-(3(S)-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)噁唑烷-2-酮
从3-(4-(3(S)-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(250mg，0.432mM)开始，基本上用实施例11的方法制备标题化合物。将经萃取处理后的残余物经10g硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液(极性梯度增加)洗脱。合并相同部分并蒸发，得到所需产物(104mg)。NMR(DMSO-d6)δ：1.78(s重叠m，4H)，2.11(六重峰，1H)，3.09(m，1H)，3.24(m与H2O重叠，～1H)，3.40(t重叠m，3H)，3.47(m，1H)，3.72(dd，1H)，4.06(t，1H)，4.26(六重峰，1H)，4.81(m，1H)，5.97(d，1H)，6.49(t，1H)，6.72(t，1H)，7.08(dd，1H)，7.39(dd，1H)，8.08(d，1H)，8.37(d，1H)。MS(ESP)：对于C19H22FN5O4为404(MH+)如下制备该化合物的中间体：3-(4-(3(S)-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，将3-(4-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(1.03g，1.62mM)溶于二氯甲烷(5ml)中，并用氯化氢的乙醇溶液(3.8M，25ml)处理。在室温下搅拌5小时后，除去溶剂，用多份二氯甲烷重复蒸发残余物，得到所需产物的盐酸盐，为白色泡沫状物(962mg)。NMR(DMSO-d6)δ：2.02(六重峰，1H)，2.25(六重峰，1H)，3.26(dd，1H)，3.42(m与溶剂重叠，～1H)，3.53(m，2H)，3.84(dd重叠m，2H)，4.15(m，2H)，4.35(dd，1H)，4.97(d，1H)，5.02(m，1H)，5.08(d，1H)，6.77(t，1H)，6.88(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.39(dd，1H)，8.48(br，3H)，8.91(d，1H)。(对于HCl盐+1质子)。MS(ESP)：对于C20H21Cl3FN5O5为536(MH+)3-(4-(3(S)-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(4-(3(S)-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(400mg，0.74mM)溶于水(5ml)中，并在冰浴中用碳酸氢钠水溶液(5ml)和二氯甲烷(10ml)处理。加入乙酐(216mg，2mM)，搅拌该混合物18小时，将温度升至室温，随后加入另一部分乙酐(216mg)，并再搅拌10小时。分离有机层，用磷酸二氢钠水溶液(2％，2×15ml)、盐水(10ml)洗涤，并干燥(硫酸镁)。蒸发得到所需产物(338mg)。NMR(DMSO-d6)δ：1.79(s重叠m，4H)，2.11(六重峰，1H)，3.11(m，1H)，3.26(m与H2O重叠，～1H)，3.40(dd，1H)，3.49(m，1H)，3.82(dd，1H)，4.13(t重叠dd，2H)，4.27(dd，1H)，4.35(dd，1H)，4.97(d，1H)，5.01(m，1H)，5.07(d，1H)，6.73(t，1H)，6.88(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.35(dd，1H)，8.08(d，1H)，8.89(d，1H)。MS(ESP)：对于C22H23Cl3FN5O6为578(MH+)实施例13：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(4-(3(S)-甲磺酰胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)噁唑烷-2-酮
从3-(4-(3(S)-甲磺酰胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(250mg，0.407mM)开始，基本上用实施例11的方法制备标题化合物。将经萃取处理后的残余物经10g硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化，用0-7％甲醇的二氯甲烷溶液(极性梯度增加)洗脱。合并相关部分并蒸发，得到所需产物(94mg)。NMR(DMSO-d6)δ：1.86(六重峰，1H)，2.19(六重峰，1H)，2.94(s，3H)，3.20(m，1H)，3.27(m与H2O重叠，～1H)，3.34(m，1H)，3.40(t，2H)，3.54(t，1H)，3.72(dd，1H)，3.97(m，1H)，4.06(t，1H)，4.81(m，1H)，5.98(d，1H)，6.48(t，1H)，6.72(t，1H)，7.08(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.37(dd，1H)，8.36(d，1H)。MS(ESP)：对于C18H22FN5O5S为440(MH+)如下制备3-(4-(3(S)-甲磺酰胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮中间体：
从3-(4-(3(S)-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(400mg，0.74mM)和甲磺酰氯开始，基本上用制备实施例12中间体的方法得到所需产物(361mg)。NMR(DMSO-d6)δ：1.87(六重峰，1H)，2.19(六重峰，1H)，2.97(s，3H)，3.20(m，1H)，3.30(m，1H)，3.37(m，1H)，3.54(m与H2O重叠，～1H)，3.83(dd，1H)，3.97(dd，1H)，4.13(dd重叠m，2H)，4.36(dd，1H)，4.97(d，1H)，5.02(m，1H)，5.07(d，1H)，6.74(t，1H)，6.88(d，1H)，7.09(dd，1H)，7.36(dd重叠br，2H)，8.89(d，1H)。MS(ESP)：对于C21H23Cl3FN5O7S为578(MH+)实施例14：3-(4-(3(S)-甲氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
从3-(4-(3(S)-甲氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(250mg，0.407mM)开始，基本上用实施例11的方法制备标题化合物。将经萃取处理后的残余物，经10g硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化，用0-100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(极性梯度增加)洗脱。合并相关部分并蒸发，得到所需产物(91mg)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.82(六重峰，1H)，2.10(六重峰，1H)，3.13(m，1H)，3.26(m与H2O重叠，～1H)，3.39(m，3H)，3.48(t，1H)，3.52(s，3H)，3.73(dd，1H)，4.07(t，1H)，4.10(m，1H)，4.82(m，1H)，5.98(d，1H)，6.48(t，1H)，6.71(t，1H)，7.08(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.42(s，1H)，8.35(d，1H)。MS(ESP)：对于C19H22FN5O5为420(MH+)如下制备3-(4-(3(S)-甲氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮中间体：
从3-(4-(3(S)-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(360mg，0.63mM)和氯甲酸甲酯开始，基本上用制备实施例12中间体的方法得到所需产物(280mg)。NMR(DMSO-d6)δ：1.84(六重峰，1H)，2.13(六重峰，1H)，3.15(m，1H)，3.35(m与H2O重叠，～2H)，3.55(s重叠m，4H)，3.84(dd，1H)，4.13(重叠m，3H)，4.36(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.04(m，1H)，5.08(d，1H)，6.73(t，1H)，6.89(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.43(br，1H)，8.93(d，1H)。MS(ESP)：对于C22H23Cl3FN5O7为594(MH+)实施例15：3-(4-(3(S)-乙酸基乙酰胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
从3-(4-(3(S)-乙酸基乙酰胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(390mg，0.62mM)开始，基本上用实施例11的方法制备标题化合物。将经萃取处理后的残余物，经10g硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化，用0-100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(极性梯度增加)洗脱。合并相关部分并蒸发，得到所需产物(100mg)。NMR(DMSO-d6)δ：1.83(六重峰，1H)，2.06(s，3H)，2.14(六重峰，1H)，3.13(m，1H)，3.24(m与H2O重叠，～2H)，3.40(t，2H)，3.49(m，1H)，3.73(dd，1H)，4.06(t，1H)，4.32(m，1H)，4.42(s，2H)，4.81(m，1H)，5.97(d，1H)，6.49(t，1H)，6.73(t，1H)，7.08(dd，1H)，7.39(dd，1H)，8.23(d，1H)，8.36(d，1H)。MS(ESP)：对于C21H24FN5O6为462(MH+)如下制备3-(4-(3(S)-乙酸基乙酰胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮中间体：
在氮气氛下，于0℃将3-(4-(3(S)-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(400mg，0.698mM)悬浮在二氯甲烷(10ml)中。加入三乙胺(282mg，2.79mM)，滴加乙酸基乙酰氯(145mg，1.05mM)处理该溶液，然后在室温下搅拌1小时。用二氯甲烷(10ml)稀释该混合物，用磷酸二氢钠水溶液(10％，10ml)、碳酸氢钠水溶液(10ml)和水(10ml)洗涤，并干燥(硫酸镁)。蒸发后，用乙醚/异己烷(1∶1，10ml)研磨残余物，得到所需产物(440mg)。NMR(DMSO-d6)δ：1.83(六重峰，1H)，2.06(s，3H)，2.13(六重峰，1H)，3.14(m，1H)，3.27(m与H2O重叠，～1H)，3.40(m，1H)，3.50(m，1H)，3.82(dd，1H)，4.13(重叠m，2H)，4.33(重叠m，2H)，4.52(s，2H)，4.97(d，1H)，5.03(m，1H)，5.07(d，1H)，6.74(t，1H)，6.88(d，1H)，7.09(dd，1H)，7.35(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.89(d，1H)。MS(ESP)：对于C24H25Cl3FN5O8为636(MH+)实施例16：3-(4-(3(S)-羟基乙酰胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
在室温下，于氮气氛中将3-(4-(3(S)-乙酸基乙酰胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(S)-(3-异噁唑基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(105mg，0.23mM)和碳酸钾(300mg，2.2mM)在甲醇(20ml)溶液中搅拌20分钟。蒸发混合物至干并用水(10ml)研磨，得到所需产物(77mg)。NMR(DMSO-d6)δ：1.83(六重峰，1H)，2.14(六重峰，1H)，3.20(m，1H)，3.29(m与H2O重叠，～1H)，3.42(t重叠m，3H)，3.49(m，1H)，3.75(dd，1H)，3.82(s，2H)，4.07(t，1H)，4.37(m，1H)，4.83(m，1H)，5.37(br，1H)，6.00(d，1H)，6.51(t，1H)，6.75(t，1H)，7.10(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.85(d，1H)，8.37(d，1H)。MS(ESP)：对于C19H22FN5O5为420(MH+)实施例17：3-(4-(3(S)-(2(S)，3-二羟基丙酰基)吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
从3-(4-(3(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基甲酰胺基(carbonamido))吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(380mg，0.572mM)开始，基本上用实施例7的方法制备标题化合物。将过滤和蒸发后的残余物溶于四氢呋喃(6ml)中，用2M盐酸水溶液(4ml)处理，在室温下搅拌20小时。加入过量的无水碳酸钾，将溶液过滤，蒸发，并经10g硅胶MegaBond Elut柱层析纯化残余物，用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液(极性梯度增加)洗脱。合并相关部分并蒸发，得到所需产物(130mg)。NMR(DMSO-d6)δ：1.91(六重峰，1H)，2.13(六重峰，1H)，3.20-3.50(重叠m，～7H)，3.57(dd，1H)，3.74(dd，1H)，3.87(t，1H)，4.08(t，1H)，4.35(m，1H)，4.83(m，1H)，6.00(d，1H)，6.50(t，1H)，6.73(t，1H)，7.11(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.80(d，1H)，8.38(d，1H)。(2×OH交换，未见)。MS(ESP)：对于C20H24FN5O6为450(MH+)如下制备3-(4-(3(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮中间体：
将3-(4-(3(S)-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(400mg，0.698mM)的吡啶(5ml)溶液滴加2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基碳酰氯(200mg，1.2mM)的二氯甲烷(2ml)溶液处理，并在室温下搅拌该混合物3小时。将该混合物用乙酸乙酯(15ml)和水(15ml)稀释，分离有机层，用碳酸氢钠水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤并蒸发，然后与甲苯(20ml)共沸。经10g硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化残余物，用0-100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(极性梯度增加)洗脱。合并相关部分并蒸发，得到所需产物(435mg)。NMR(DMSO-d6)δ：1.30(s，3H)，1.37(s，3H)，1.89(六重峰，1H)，2.13(六重峰，1H)，3.20(m，1H)，3.24(m与H2O重叠，～1H)，3.39(m，1H)，3.48(m，1H)，3.82(dd，1H)，3.91(dd，1H)，4.12(重叠m，3H)，4.33(t重叠m，2H)，4.42(dd，2H)，4.97(d，1H)，5.02(m，1H)，5.06(d，1H)，6.75(t，1H)，6.87(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.34(dd，1H)，7.94(d，1H)，8.89(d，1H)。MS(ESP)：对于C26H29Cl3FN5O8为664(MH+)实施例18：3-(4-(3(S)-(2-甲氧基乙氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(4-(3(S)-(2-甲氧基乙氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(400mg，0.5mM)在乙酸(10ml)和水(2ml)的混合物中搅拌。加入锌粉(203mg，3.1mM)，在室温下将该混合物搅拌30分钟。将混合物经硅藻土过滤，并将蒸发后的残余物分配在乙酸乙酯(10ml)和碳酸氢钠水溶液(15ml)之间。用碳酸氢钠(2×15ml)、水(15ml)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并蒸发。经10g Biotage硅胶柱层析纯化粗产物，用从二氯甲烷到乙酸乙酯的梯度液洗脱。合并相关部分，得到所需产物(141mg)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.83(六重峰，1H)，2.09(六重峰，1H)，3.13(m，1H)，3.26(s，3H)，3.40，3.47(t重叠m，7H)，3.73(dd，1H)，4.04(重叠m，4H)，4.82(m，1H)，6.01(d，1H)，6.52(t，1H)，6.72(t，1H)，7.08(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.52(d，1H)，8.37(d，1H)。MS(ESP)：对于C21H26FN5O6为464(MH+)如下制备3-(4-(3(R)-(2-甲氧基乙氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮中间体：
从3-(4-(3(S)-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(419mg，0.73mM)和氯甲酸2-甲氧基乙酯(450mg，3.27mM)开始，基本上用制备实施例12中间体的方法得到标题化合物(442mg)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.82(六重峰，1H)，2.09(六重峰，1H)，3.13(m，1H)，3.23(s，3H)，3.27(m，1H)，3.39(m，1H)，3.46(t重叠m，3H)，3.81(dd重叠m，2H)，4.05(m，2H)，4.13(m，2H)，4.32(m，1H)，4.97(d，1H)，5.02(m，1H)，5.08(d，1H)，6.71(t，1H)，6.88(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.34(dd，1H)，7.52(d，1H)，8.89(d，1H)。MS(ESP)：对于C24H27FN5O8Cl3为638(MH+)实施例19：3-(4-(3(R)-甲氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5-(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
从3-(4-(3(R)-甲氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(1.38g，2.32mM)开始，基本上用制备实施例11的方法制备标题化合物。将经萃取处理后的残余物经20g硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化，用0-100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(极性梯度增加)洗脱。合并相关部分并蒸发，得到所需产物(490mg)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.81(六重峰，1H)，2.11(六重峰，1H)，3.10(m，1H)，3.24(m由H2O重叠，～1H)，3.42(t重叠m，3H)，3.50(s重叠m，4H)，3.73(dd，1H)，4.07(t重叠m，2H)，4.81(m，1H)，5.98(d，1H)，6.49(t，1H)，6.72(t，1H)，7.08(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.43(s，1H)，8.37(d，1H)。MS(ESP)：对于C19H22FN5O5为420(MH+)如下制备该化合物的中间产物：3-氟代-4-(3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)硝基苯
将3，4-二氟代硝基苯(16.03g，0.101M)溶于乙腈(300ml)中，并用N，N-二异丙基乙胺(32.63g，0.253M)和3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷(20.65g，0.111M)处理。将该混合物搅拌并加热至回流18小时。蒸发溶剂，并用乙酸乙酯(300ml)和水(200ml)处理残余物。用水(150ml)、柠檬酸溶液(10％在水中，2×150ml)洗涤有机层，并干燥(硫酸镁)。蒸发得到所需产物，为黄色固体(32.7g)，无需纯化质量可满足使用。NMR(DMSO-d 6)δ：1.43(s，9H)，1.85(m，1H)，2.25(m，1H)，3.44(dt，1H)，3.65(重叠m，2H)，3.84(dm，1H)，4.34(br m，1H)，4.69(br，1H)，6.53(t，1H)，7.87(dd，1H)，7.92(dd，1H)。MS(ESP)：对于C15H20FN3O4为326(MH+)5-氨基-2-(3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟代苯
将3-氟代-4(3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)硝基苯(32.7g，0.101M)溶于乙酸乙酯(500ml)中，用钯催化剂(10％在碳上，7.5g)处理并在一个大气压下氢化直到理论上的气体吸收。经硅藻土过滤和蒸发后，得到所需产物，为红色胶状物，未纯化，其质量可满足使用(29.85g)。NMR(CDCl3)δ：1.44(s，9H)，1.82(m，1H)，2.27(m，1H)，3.11(m，2H)，3.37(m，2H)，3.43(br，2H)，4.27(br m，1H)，4.82(br，1H)，6.38(dd，1H)，6.44(dd，1H)，6.57(t，1H)。MS(ESP)：对于C15H22FN3O2为296(MH+)5-乙氧基羰基氨基-2-(3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟代苯
在氮气氛下，将5-氨基-2-(3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟代苯(27.33g，0.093M)溶于干燥的吡啶(150ml)中，并在氮气氛下，同时搅拌冷却至0℃。滴加入氯甲酸乙酯(11.01，0.102M)，在相同温度下将混合物搅拌30分钟。加入冰水(250ml)，继续搅拌1小时。收集得到的沉淀物，用水充分洗涤，并干燥，得到所需产物，未纯化，其质量可满足使用(33.6g)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.21(t，3H)，1.36(s，9H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，3.04(m，1H)，3.20(m，1H)，3.32(m，1H)，3.40(m，1H)，4.02(br，1H)，4.05(q，2H)，6.62(t，1H)，7.02(d，1H)，7.08(d，1H)，7.22(d，1H)，9.38(br，1H)。MS(ESP)：对于C18H26FN3O4为368(MH+)3-(3-氟代-4-(3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-5(R)-羟基甲基噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，将5-乙氧基羰基氨基-2-(3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟代苯(33.6g，0.092M)溶于干燥的四氢呋喃(300ml)中，冷却至-70℃，并用30分钟滴加入叔丁醇锂溶液(1M在四氢呋喃中，100.7ml)处理，并保持温度在-65℃以下。将其搅拌5分钟后，加入(R)-缩水甘油基丁酸酯(14.52g，0.101M)，在-65℃下继续搅拌1小时，用16小时将温度升至室温。该混合物用甲醇(50ml)处理，在室温下搅拌1小时，并收集沉淀物，用四氢呋喃充分洗涤，得到所需产物(21.8g)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.36(s，9H)，1.80(m，1H)，2.07(m，1H)，3.09(m，1H)，3.26(t，1H)，3.35(m，1H)，3.49(m，2H)，3.62(m，1H)，3.73(dd，1H)，3.98(t，1H)，4.04(m，1H)，4.63(m，1H)，5.15(t，1H)，6.70(t，1H)，7.09(dd重叠br，2H)，7.39(dd，1H)。MS(ESP)：对于C19H26FN3O5为396(MH+)3-(4-(3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
从3-(4-(3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-羟基甲基噁唑烷-2-酮(2.0g，5.06mM)开始，用制备实施例7中间体的基本方法。经90g Biotage硅胶柱层析纯化粗制产物，用0-5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(极性梯度增加)洗脱。合并相关部分，得到所需产物(1.56g)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.37(s，9H)，1.81(六重峰，1H)，2.08(六重峰，1H)，3.09(m，1H)，3.25(m与溶剂重叠，～1H)，3.38(dd，1H)，3.48(t，1H)，3.82(dd，1H)，4.04(m，1H)，4.14(m，2H)，4.35(dd，1H)，4.97(d，1H)，5.01(m，1H)，5.07(d，1H)，6.71(t，1H)，6.88(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.1 1(br，1H)，7.34(dd，1H)，8.89(d，1H)。MS(ESP)：对于C25H29Cl3FN5O7为636(MH+)3-(4-(3(R)-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
基本上用实施例12中间体的方法，从3-(4-(3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(2.18g，3.42mM)开始，得到所需产物的盐酸盐，为白色泡沫状物(1.79g)。NMR(DMSO-d 6)δ：2.02(六重峰，1H)，2.26(六重峰，1H)，3.25(dd，1H)，3.42(m与溶剂重叠，～1H)，3.53(m，2H)，3.83(dd重叠m，2H)，4.15(m，2H)，4.35(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.02(m，1H)，5.07(d，1H)，6.79(t，1H)，6.87(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.39(dd，1H)，8.38(br，3H)，8.89(d，1H)(对于HCl盐+1质子)。MS(ESP)：对于C20H21Cl3FN5O5为536(MH+)3-(4-(3(R)-甲氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
基本上用制备实施例12中间体的方法，从3-(4-(3(R)-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(1.61g，2.81mM)和氯甲酸甲酯开始，得到所需产物(1.61g)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.82(六重峰，1H)，2.11(六重峰，1H)，3.13(m，1H)，3.28(dd，1H)，3.39(dd，1H)，3.52(s重叠m，4H)，3.82(dd，1H)，4.14(重叠m，3H)，4.36(dd，1H)，4.97(d，1H)，5.03(m，1H)，5.08(d，1H)，6.72(t，1H)，6.89(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.41(br，1H)，8.89(d，1H)。MS(ESP)：对于C22H23Cl3FN5O7为594(MH+)实施例20：3-(4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-(3-甲基异噁唑-5-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-3-甲基异噁唑-5-基氨基甲基)吡咯烷-2-酮(400mg，0.65mM)溶于二氯甲烷(6ml)中，并在0℃下用三氟乙酸(6ml)处理。在室温下搅拌30分钟后，加入水(1.2ml)，并继续搅拌1小时。除去溶剂，将残余物溶于甲醇(20ml)中，并用氨水溶液处理至pH7-8；除去溶剂，经10g硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化残留物，用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液(极性梯度增加)洗脱。合并相关部分并蒸发，得到所需产物(181mg)。NMR(DMSO-d6)δ：2.02(s，3H)，2.29(m，1H)，2.35(m，1H)，3.41(t，2H)，3.47(m，1H)，3.54(m，1H)，3.71(m，1H)，3.75(dd，1H)，4.04(dd，1H)，4.08(m，1H)，4.13(t，1H)，4.24(m，1H)，4.36(t，1H)，4.66(t，1H)，4.82(m，1H)，4.95(t，1H)，4.99(s，1H)，5.85(s，1H)，7.30(d，2H)，7.36(t，1H)。MS(ESP)：对于C22H24F2N4O6为479(MH+)如下制备该化合物的中间体：3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-乙酸基-甲基噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，于0℃将3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-羟基-甲基噁唑烷-2-酮(20g，50mM，参照WO97-30995)经搅拌悬浮在干燥的二氯甲烷(400ml)中，并用三乙胺(5.5g，54.4mM)和4-二甲基氨基吡啶(0.3g，2.7mM)处理。滴加入乙酐(5.3g，52mM)得到溶液，将其搅拌1小时，将温度升至室温。与5％碳酸氢钠水溶液(200ml)一起震摇该混合物至二氧化碳停止放出。分离有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发，然后与甲苯(2×50ml)共沸，得到半晶质的、具有用于下一步骤满意质量的产物(24g)。NMR(DMSO-d 6)δ：2.03(s，3H)，2.30(br，2H)，2.61(t，2H)，3.04(m，2H)，3.58(s，2H)，3.82(dd，1H)，4.14(t，1H)，4.23(dd，1H)，4.30(dd，1H)，4.95(m，1H)，5.78(s，1H)，7.30(s重叠m，7H)。MS(ESP)：对于C24H24F2N2O4为443(MH+)3-(4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-乙酸基甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐
在氮气氛下，于0℃将3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-乙酸基-甲基噁唑烷-2-酮(22.1g，50mM)在干燥的二氯甲烷(400ml)中搅拌，并滴加氯甲酸1-氯乙酯(8.58g，60mM)处理。将其搅拌1小时后，经用二氯甲烷预洗的300g硅胶上的快速真空熔结层析纯化反应混合物，用0-20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(极性梯度增加)洗脱。合并相关部分，得到中间体氨基甲酸氯乙酯，为胶状物(20g)。将该中间体立即用甲醇(400ml)处理并得到固体，将该固体在室温下、经搅拌慢慢溶解18小时。蒸发溶剂至小量体积并过滤，得到标题产物，为灰白色固体(14.7g)。NMR(DMSO-d 6)δ：2.03(s，3H)，2.53(br，2H)，3.26(t，2H)，3.73(br，2H)，3.84(dd，1H)，4.16(t，1H)，4.24(dd，1H)，4.30(dd，1H)，4.95(m，1H)，5.88(s，1H)，7.37(d，2H)，9.39(s，2H)；(对于NH2 ++1H)。3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-乙酸基甲基噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，于0℃将3-(4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-乙酸基甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐(14.5g，37.3mM)悬浮在干燥的二氯甲烷(300ml)中，并用吡啶(9.78g，0.12M)处理。滴加入溶于二氯甲烷(100ml)中的2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基碳酰氯(9.59g，75.6mM)，并将其继续搅拌3小时，将温度升至室温。加入碳酸氢钠水溶液(5％，300ml)，并继续搅拌30分钟。分离有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并加入甲苯(20ml)后蒸发至干。用乙醚(250ml)和异己烷(150ml)的混合物研磨固体残余物，过滤固体得到标题化合物(17.5g)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.30(2×s，6H)，2.02(s，3H)，2.28(br，1H)，2.39(br，1H)，3.67(t重叠m，2H)，3.83(dd，1H)，4.00-4.32(重叠m，7H)，4.90(重叠m，2H)，5.86(s，1H)，7.34(d，2H)。MS(ESP)：对于C23H26F2N2O7为481(MH+)3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-羟基甲基噁唑烷-2-酮
在室温下，于氮气氛中将3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-乙酸基甲基噁唑烷-2-酮(8.64g，18mM)悬浮在甲醇(350ml)中并搅拌。加入碳酸钾(3.73g，27mM)，将该混合物只搅拌20分钟，然后立即加入乙酸(2ml)中和。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)，蒸发甲醇，用水(100ml)稀释残余物，然后将有机物提取进二氯甲烷(250ml+100ml)中。用盐水(100ml)洗涤萃取液，干燥(硫酸镁)，蒸发并经300g硅胶真空熔结柱层析纯化粗制产物，用0％-20％梯度的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并相关部分，得到所需产物(7.3g)。NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，3H)，1.32(s，3H)，2.29(br，1H)，2.38(br，1H)，3.48-3.76(复杂m，4H)，3.82(dd，1H)，4.05(复杂m，4H)，4.21(dd，1H)，4.72(m，1H)，4.90(dd，1H)，5.22(t，1H)，5.86(s，1H)，7.35(d，2H)。MS(ESP)：对于C21H24F2N2O6为439(MH+)3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-甲磺酰基氧基甲基噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，于0℃将3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-羟基甲基噁唑烷-2-酮(2.19g，5mM)溶于干燥的二氯甲烷(40ml)中，用三乙胺(0.81g，8mM)处理。加入甲磺酰氯(0.687g，6mM)，并继续搅拌2小时，将温度升至室温。加入碳酸氢钠水溶液(5％，20ml)，继续搅拌10分钟。分离有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发至干。用乙醚(50ml)研磨得到的胶状物，并过滤固体，得到标题化合物(2.4g)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.30(s，3H)，1.33(s，3H)，2.30(br，1H)，2.39(br，1H)，3.26(s，3H)，3.67(t重叠m，2H)，3.82(dd，1H)，4.01-4.31(复杂重叠m，5H)，4.45(dd，1H)，4.51(dd，1H)，4.90(dd，1H)，5.03(m，1H)，5.87(s，1H)，7.35(d，2H)。MS(ESP)：对于C22H26F2N2O8S为517(MH+)3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-3-甲基异噁唑-5-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
将氢化钠(60％在油中，72mg，1.8mM)悬浮在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，在氮气氛下将其冷却至0℃，加入溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的5-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基异噁唑(356mg，1.8mM)。搅拌10分钟后，加入溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-甲磺酰基氧基甲基噁唑烷-2-酮(516mg，1.5mM)，并将该混合物加热至40℃5小时。冷却后，将该混合物倒入水(50ml)中，用二氯甲烷(4×20ml)萃取。干燥(硫酸镁)有机层，蒸发，经10g硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化粗制产物，用50％-70％梯度的乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱。合并相关部分，得到所需产物(420mg)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.30(s，3H)，1.32(s，3H)，1.46(s，9H)，2.18(s，3H)，2.30(m，1H)，2.41(m，1H)，3.67(t，1H)，3.74(m，1H)，3.81(dd，1H)，4.00(重叠m，3H)，4.06(dd，1H)，4.18(m，3H)，4.89(m，2H)，5.87(s，1H)，6.04(s，1H)，7.31(d，2H)。MS(ESP)：对于C30H36F2N4O8为619(MH+)5-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基异噁唑
将5-氨基-3-甲基异噁唑(4.91g，0.05M)溶于干燥的二氯甲烷(80ml)中，加入4-二甲基氨基吡啶(100mg)和二碳酸二叔丁酯(21.85g，0.1M)。将该混合物在室温下搅拌48小时，然后蒸发至干。经90g Biotage硅胶柱层析纯化残余物，用0-5％乙醚的二氯甲烷溶液(极性梯度增加)洗脱。合并相关部分并蒸发，得到所需产物(0.67g)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.46(s，9H)，2.12(s，3H)，5.81(s，1H)，10.85(br，1H)。MS(ESP)：对于C9H14N2O3为199(MH+)实施例21：3-(4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-(1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
基本上用实施例20的条件，但从3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(200mg，0.32mM)开始，得到标题化合物(91mg)。NMR(DMSO-d 6)δ：2.31(m，1H)，2.37(m，1H)，3.47(m，1H)，3.55(m，1H)，3.71(m，4H)，3.79(dd，1H)，4.10(m，1H)，4.16(t，1H)，4.26(m，1H)，4.35(t，1H)，4.66(t，1H)，4.93(m，2H)，5.85(s，1H)，7.31(d，2H)，7.92(s，1H)，8.72(br，1H)。MS(ESP)：对于C20H21F2N5O5S为482(MH+)如下制备该化合物的中间体：3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
基本上用实施例20相关中间体的技术，但从作为所述氨基组分的5-(叔丁氧基羰基氨基)-1，2，4-噻二唑(330mg，1.5mM)开始，得到标题化合物(221mg)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.30(s，3H)，1.33(s，3H)，1.53(s，9H)，2.31(m，1H)，2.39(m，1H)，3.67(t，1H)，3.75(m，1H)，3.94(dd，1H)，4.08(t重叠m，2H)，4.23(t重叠m，3H)，4.30(dd，1H)，4.46(dd，1H)，4.96(dd，1H)，5.07(m，1H)，5.87(s，1H)，7.33(d，2H)，8.43(s，1H)。MS(ESP)：对于C28H33F2N5O7S为622(MH+)5-(叔丁氧基羰基氨基)-1，2，4-噻二唑
将5-氨基-1，2，4-噻二唑盐酸盐(1.38g，0.01M)经搅拌悬浮在干燥的二氯甲烷(50ml)中，加入三乙胺(1.21g，0.012M)，并在室温下将该混合物搅拌20分钟得到溶液。加入二碳酸二叔丁酯(4.8g，0.022M)，并将混合物在室温下搅拌18小时，然后蒸发至干。经20g硅胶MegaBond Elut柱层析纯化残余物，用0％-10％梯度的乙醚的二氯甲烷溶液洗脱。合并相关部分，得到所需产物(1.05g)。NMR(DMSO-d6)δ：1.50(s，9H)，8.33(s，1H)，12.31(br，1H)。MS(ESP)：对于C7H11N3O2S为202(MH+)实施例22：3-(4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-吡嗪-2-基氨基甲基噁唑烷-2-酮
将3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)吡嗪-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(400mg，0.65mM)溶于二氯甲烷(4ml)中，并在室温下用三氟代乙酸(4ml)处理。在室温下搅拌30分钟后，加入水(0.8ml)，并继续搅拌2小时。除去溶剂，将残余物溶于甲醇(20ml)中，并用氨的水溶液处理，使其pH达到8，除去溶剂，经10g硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化残余物，用5-10％甲醇的二氯甲烷溶液(极性梯度增加)洗脱。合并相关部分并蒸发，得到所需产物(315mg)。NMR(DMSO-d 6)δ：2.28(br，1H)，2.37(br，1H)，3.46(m，1H)，3.54(m，1H)，3.64(t，2H)，3.71(m，1H)，3.81(dd，1H)，4.10(重叠m，4H)，4.36(m，1H)，4.71(t，1H)，4.89(m，1H)，5.01(t，1H)，5.85(s，1H)，7.32(d，2H)，7.43(t，1H)，7.70(d，1H)，7.94(d，1H)，7.99(s，1H)。MS(ESP)：对于C22H23F2N5O5为476(MH+)如下制备该化合物的中间体：3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)吡嗪-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，将氢化钠(50％在油中，72mg，1.5mM)悬浮在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，加入溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的叔丁氧基羰基氨基吡嗪(293mg，1.5mM)。搅拌10分钟后，加入溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-甲磺酰基氧基甲基噁唑烷-2-酮(516mg，1.5mM，实施例20)，并将该混合物加热至40℃2.5小时。冷却后，将该混合物用碳酸氢钠水溶液(5％，30ml)稀释，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，蒸发，经10g硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化粗制产物，用0％-60％梯度的乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱。合并相关部分，得到所需产物(450mg)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.30(s，3H)，1.33(s，3H)，1.45(s，9H)，2.28(br，1H)，2.39(br，1H)，3.67(t，1H)，3.75(m，1H)，3.87(dd，1H)，4.02-4.25(重叠m，6H)，4.32(dd，1H)，4.90(dd，1H)，5.01(m，1H)，5.87(s，1H)，7.33(d，2H)，8.37(d，1H)，8.44(d，1H)，8.91(s，1H)。MS(ESP)：对于C30H35F2N5O7为616(MH+)叔丁氧基羰基氨基吡嗪
将氨基吡嗪(3g，31.6mM)溶于干燥的二氯甲烷(100ml)中，并加入4-二甲基氨基吡啶(200mg)和二碳酸二叔丁酯(14g，64.2mM)。将该混合物在室温下搅拌18小时，然后蒸发至干。经50g Isolute硅胶柱层析纯化残余物，用二氯甲烷洗脱。合并相关部分并蒸发，得到二-(叔丁氧基羰基)氨基吡嗪(2.4g)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.36(s，18H)，8.55(d，1H)，8.58(d，1H)，8.73(s，1H)。MS(ESP)：对于C14H21N3O4为296(MH+)
在氮气氛下，将溶于甲醇(50ml)中的二-(叔丁氧基羰基)氨基吡嗪(2.1g，7.1mM)用氢氧化钠水溶液(2.5M，2.84ml，7.1mM)处理，并在室温下搅拌2小时。经加入水(25ml)和固态二氧化碳中和该混合物，然后蒸发甲醇。用二氯甲烷(2×20ml)萃取残余的水溶液，用盐水(20ml)洗涤萃取液并蒸发。用异己烷(50ml)研磨得到的固体，得到标题产物，为白色固体(1.03g)。NMR(DMSO-d6)δ：1.47(s，9H)，8.25(d，1H)，8.30(d，1H)，9.03(s，1H)，10.14(s，1H)。MS(ESP)：对于C9H13N3O2为196(MH+)实施例23：3-(4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-嘧啶-2-基氨基甲基噁唑烷-2-酮
基本上用实施例22的技术，但从3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)嘧啶-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(400mg，0.65mM)开始，层析后得到标题产物(284mg)。NMR(DMSO-d 6)δ：2.29(br，1H)，2.38(br，1H)，3.47(m，1H)，3.54(m，1H)，3.61(m，3H)，3.72(m，1H)，3.85(dd，1H)，4.13(t重叠m，3H)，4.36(m，1H)，4.70(t，1H)，4.88(m，1H)，4.99(t，1H)，5.85(s，1H)，6.61(t，1H)，7.32(d，2H)，7.44(t，1H)，8.28(d，2H)。MS(ESP)：对于C22H23F2N5O5为476(MH+)如下制备该化合物的中间体：3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)嘧啶-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
基本上用适合实施例22中间体的技术，但用2-(叔丁氧基羰基氨基)嘧啶(293mg，1.5mM)代替吡嗪类似物。为了完成反应，需将其于80℃加热1小时，并用0％-50％梯度的、含有2％三乙胺的乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行层析。合并相关部分得到所需产物(427mg)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.32(s，3H)，1.34(s，3H)，1.41(s，9H)，2.30(br，1H)，2.38(br，1H)，3.67(t，1H)，3.75(m，1H)，3.87(dd，1H)，4.00-4.33(重叠m，7H)，4.90(dd，1H)，5.01(m，1H)，5.87(s，1H)，7.22(t，2H)，7.31(d，2H)，8.73(d，2H)。MS(ESP)：对于C30H35F2N5O7为616(MH+)2-(叔丁氧基羰基氨基)嘧啶
基本上用适合实施例22中间体的技术，但用2-氨基嘧啶(3g，31.6mM)代替氨基吡嗪。将反应物搅拌72小时，并用0-10％梯度的乙醚的二氯甲烷溶液层析，用异己烷(10ml)研磨最终的产物，得到2-(二(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶(5.7g)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.37(s，18H)，7.48(t，1H)，8.66(d，2H)。MS(ESP)：对于C14H21N3O4为296(MH+)
用基本上适合实施例22中间体的技术，将2-(二-(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶(5.2g，17.6mM)水解，得到标题产物，为白色固体(3.2g)。NMR(DMSO-d6)δ：1.43(s，9H)，7.08(t，1H)，8.57(d，2H)，9.91(s，1H)。MS(ESP)：对于C9H13N3O2为196(MH+)实施例24：3-(4-(1-2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-哒嗪-3-基氨基甲基噁唑烷-2-酮
基本上用适合实施例22的技术，但从3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)哒嗪-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(300mg，0.49mM)开始，层析后得到标题产物(217mg)。NMR(DMSO-d 6)δ：2.29(br，1H)，2.39(br，1H)，3.47(m，1H)，3.55(m，1H)，3.74(t重叠m，4H)，3.83(dd，1H)，4.16(t重叠m，3H)，4.35(m，1H)，4.66(m，1H)，4.94(m，2H)，5.85(s，1H)，6.85(d，1H)，7.15(t，1H)，7.22(dd，1H)，7.30(d，2H)，8.44(d，1H)。MS(ESP)：对于C22H23F2N5O5为476(MH+)如下制备该化合物的中间体：3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)哒嗪-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
基本上用适合实施例22中间体的技术，但用3-(叔丁氧基羰基氨基)哒嗪(293mg，1.5mM)代替吡嗪类似物。经于45℃加热4小时进行反应，并用0％-100％梯度的乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行层析。合并相关部分得到所需产物(315mg)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.17(s，3H)，1.20(s，3H)，1.33(s，9H)，2.16(br，1H)，2.25(br，1H)，3.55(t，1H)，3.62(t，1H)，3.76(dd，1H)，3.84-4.17(重叠m，6H)，4.30(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.96(m，1H)，5.84(s，1H)，7.19(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.78(d，1H)，8.89(d，1H)。MS(ESP)：对于C30H35F2N5O7为616(MH+)3-(叔丁氧基羰基氨基)哒嗪
基本上用适合实施例22中间体的技术，但用3-氨基哒嗪(1.3g，13.6mM)代替氨基吡嗪。将反应物搅拌18小时，并用0-20％梯度的乙醚的二氯甲烷溶液层析，得到3-(二-(叔丁氧基羰基)氨基)哒嗪(1.2g)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.37(s，18H)，7.82(d，2H)，9.18(t，1H)。MS(ESP)：对于C14H21N3O4为296(MH+)
用基本上适合实施例22中间体的技术，将2-(二-(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶(5.2g，17.6mM)水解，得到标题产物，为白色固体(690mg)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.47(s，9H)，7.60(dd，1H)，8.04(d，1H)，8.87(d，1H)，10.41(s，1H)。MS(ESP)：对于C9H13N3O2为196(MH+)实施例25：3-(4-(1-乙酸基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-(1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
将三氟代乙酸(5ml)滴加到搅拌的3-(4-(1-乙酸基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(426mg，0.718mM)的二氯甲烷(10ml)溶液中，将该混合物放置1小时。用水、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤该溶液并干燥(硫酸钠)。蒸发溶剂，并经硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化残余物，用二氯甲烷、然后用1.5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到油状物，将其用冷的乙醚研磨固化，得到标题产物(254mg，72％)。NMR(DMSO-d 6)δ：2.08(s，3H)，2.31(m，1H)，2.40(m，1H)，3.53(t，1H)，3.63(m，3H)，3.82(dd，1H)，4.07(m，2H)，4.17(t，1H)，4.82(d，2H)，4.95(m，1H)，5.85(m，1H)，7.32(d，2H)，7.71(t，1H)，8.41(s，1H)。MS(ESP)：对于C21H21F2N5O5S为495(MH+)如下制备该化合物的中间体：3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
在0℃下，于氮气氛中将1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(680mg，2.7mM)批量加入到搅拌的3-叔丁氧基羰基氨基-1，2，5-噻二唑(543mg，2.7mM，参照WO93-13091)、3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-羟基-甲基噁唑烷-2-酮(720mg，1.8mM；用与3-氟代化合物类似方法制备，参照WO97-30995)和三丁基膦(540mg，2.7mM)的干燥的四氢呋喃(25ml)溶液中。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。过滤该混合物并将滤液蒸发。先经硅胶MegaBond Elut柱层析纯化残余物，用0％-30％乙酸乙酯的异己烷溶液(极性梯度增加)进行洗脱，然后经Isolute SCX离子交换柱层析，用0％-10％的甲醇的二氯甲烷溶液(极性梯度增加)洗脱，然后用二氯甲烷/甲醇/0.88SG氨87∶10∶3洗脱，得到标题产物，为固体(669mg，64％)。NMR(DMSO-d6)δ：1.49(s，9H)，2.30(brs，2H)，2.61(t，2H)，3.04(m，2H)，3.58(s，2H)，3.88(dd，1H)，4.13(dd，1H)，4.20(dd，1H)，4.35(dd，1H)，5.02(m，1H)，5.79(brs，1H)，7.20-7.33(m，7H)，8.96(s，1H)。MS(ESP)：对于C29H31F2N5O4S为584(MH+)3-(4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐
除在层析所用洗脱剂方面的常规改变外，用所描述的适合制备实施例20中间体的方法，在甲醇中回流1小时水解中间体氨基甲酸酯，并从3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(650mg，1.11mM)开始，得到标题化合物(493mg，84％)。NMR(DMSO-d6)δ：1.54(s，9H)，2.52(m与DMSO重叠，2H)，3.28(m与H2O重叠，2H)，3.76(s，2H)，3.91(dd，1H)，4.12-4.25(m，2H)，4.40(dd，1H)，5.09(m，1H)，5.91(s，1H)，7.40(d，2H)，9.00(s，1H)，9.25(brs，2H)；(对于HCl盐+1H)。MS(ESP)：对于C22H25F2N5O4S为494(MH+)3-(4-(1-乙酸基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(485mg，0.916mM)悬浮在丙酮(10ml)和水(5ml)的混合物中，并加入碳酸氢钠(770mg，9.2mM)。在冰浴中冷却该混合物，滴加乙酸基乙酰氯(495mg，3.63mM)处理，然后搅拌7小时，将温度升至室温。加入另外部分的碳酸氢钠(770mg)和乙酸基乙酰氯(495mg)，继续搅拌18小时。用水(20ml)稀释该混合物，并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取，用水(2×15ml)、盐酸水溶液(1M，15ml)、盐水(15ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)，得到所需产物(434mg，80％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.50(s，9H)，2.10(s，3H)，2.31(m，1H)，2.42(m 1H)，3.57(t，1H)，3.66(t，1H)，3.90(dd，1H)，4.04-4.22(m，4H)，4.39(dd，1H)，4.85(d，2H)，5.08(m，1H)，5.88(s，1H)，7.35(d，2H)，9.00(s，1H)。MS(ESP)：对于C26H29F2N5O7S为594(MH+)实施例26：3-(4-(1-羟基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-(1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
将溶于甲醇(7ml)中的饱和的氨溶液加入到3-(4-(1-乙酸基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-(1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(228mg，0.462mM，实施例25)的甲醇(7ml)悬浮液中，并将该混合物搅拌20小时。滤除少量不溶物质，将滤液蒸发至小体积并冷却。滤出沉淀物并用冷的甲醇和乙醚洗涤，得到标题产物(150mg，72％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.23(m，1H)，2.30(m 1H)，3.46(t，1H)，3.62(m，3H)，3.79(dd，1H)，3.97-4.12(m，5H)，4.52(dt，1H)，4.90(m，1H)，5.80(m，1H)，7.32(d，2H)，7.63(t，1H)，7.97(s，1H)。MS(ESP)：对于C19H19F2N5O4S为452(MH+)实施例27：3-(4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(S)-(1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
将溶于三氟乙酸(2ml)中的3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(580mg，0.96mM)溶液在60℃下加热2分钟，然后保持在室温10分钟。加入三氟乙酸水溶液(10ml，1∶1)，并将混合物放置30分钟。加入另外一份三氟乙酸(2ml)，再过90分钟后，加入过量的氨水并用乙酸乙酯萃取该混合物三次。用水、碳酸氢钠和盐水洗涤合并的萃取液，并干燥(硫酸钠)。蒸发溶剂，并经硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化残余物，用二氯甲烷、然后用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到油状物，将其用乙醚研磨固化，得到标题产物(203mg，46％)。NMR(400MHz，DMSO-d6/CD3COOD)δ：2.41(m重叠DMSO，2H)，3.45(m，1H)，3.54(m，1H)，3.48(重叠m，4H)，3.82(dd，1H)，4.08-4.25(m，3H)，4.39(m，1H)，4.92(m，1H)，6.01(s，1H)，7.27(dd，1H)，7.32(t，1H)，7.45(dd，1H)，8.01(s，1H)；2×OH，1×NH缺失，交换。MS(ESP)：对于C20H22FN5O5S为464(MH+)如下制备中间体：
用对于实施例25中间体所描述顺序的方法，但从3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(R)-羟基甲基-噁唑烷-2-酮(1.5g，3.93mM，参照WO97-30995)开始，得到标题产物(1.77g，80％)。NMR(DMSO-d6)δ：1.50(s，9H)，2.42(brs，2H)，2.61(t，2H)，3.05(m，2H)，3.56(s，2H)，3.87(dd，1H)，4.14(dd，1H)，4.21(dd，1H)，4.36(dd，1H)，5.02(m，1H)，5.95(s，1H)，7.21-7.46(重叠m，8H)，8.95(s，1H)。MS(ESP)：对于C29H32FN5O4S为566(MH+)3-(4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐
用对于实施例25中间体的描述顺序的方法，但从3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(1.72g，3.04mM)开始，得到标题产物(1.1g，71％)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.51(s，9H)，2.64(m，2H)，3.28(m与H2O重叠，2H)，3.75(s，2H)，3.91(dd，1H)，4.23(重叠m，2H)，4.39(dd，1H)，5.06(m，1H)，6.04(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.51(dd，1H)，9.00(s，1H)，9.22(brs，2H)。(对于HCl盐+1H)。MS(ESP)：对于C22H26FN5O4S为476(MH+)3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
除层析所用洗脱剂作常规改变外，用适合实施例17中间体的描述方法，从3-(4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(512mg，1mM)开始，得到标题产物(597mg，99％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.35(6H，s)，1.50(s，9H)，3.59-3.80(m，2H)，3.90(m，2H)，4.05-4.22(m，7H)，4.40(dd，1H)，4.91(m，1H)，5.06(m，1H)，6.00(s，1H)，7.33(dd，1H)，7.40(t，1H)，7.48(dd，1H)，9.00(s，1H)。MS(ESP)：对于C28H34FN5O7S为604(MH+)实施例28：3-(4-(1-乙酸基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(S)-(1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
将三氟乙酸(2ml)加入到3-(4-(1-乙酸基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(467mg，0.812mM)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并将该溶液放置1小时。蒸发溶剂并残余物溶于二氯甲烷中。用水、碳酸氢钠和盐水洗涤该溶液并干燥(硫酸钠)。蒸发溶剂，并经硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化残余物，用二氯甲烷、然后用1.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到油状物，将其用乙醚研磨固化，得到标题产物(227mg，59％)。NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：2.14(s，3H)，2.51(m重叠DMSO，2H)，3.64(m，1H)，3.72(m，3H)，3.90(t，1H)，4.13(m，2H)，4.22(t，1H)，4.89(m，2H)，5.00(m，1H)，6.10(brs，1H)，7.37(m，1H)，7.43(m，1H)，7.58(dd，1H)，7.79(t，1H)，8.10(s，1H)。MS(ESP)：对于C21H22FN5O5S为476(MH+)如下制备3-(4-(1-乙酸基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮中间体
用适合实施例25中间体的描述方法，但从3-(4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(512mg，1mM，参考实施例27)开始，得到标题产物(472mg，82％)。NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：1.38(s，9H)，1.97(s，3H)，2.39(brs，2H)，3.45(t，1H)，3.53(m，1H)，3.92-4.14(m，6H)，4.26(dd，1H)，4.71(d，2H)，4.92(m，1H)，5.88(brs，1H)，7.20(dd，1H)，7.28(m，1H)，7.38(dd，1H)，8.85(s，1H)。MS(ESP)：对于C26H31FN5O7S为577(MH+)实施例29：3-(4-(1-羟基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(S)-(1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
用实施例26描述的方法，但从3-(4-(1-乙酸基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(S)-(1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(199mg，0.42mM，参考实施例28)开始，得到标题产物(112mg，62％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.58(m重叠DMSO，2H)，3.60(t，1H)，3.75(m，3H)，3.91(dd，1H)，4.10-4.28(重叠m，5H)，4.61(dt，1H)，4.96(m，1H)，6.09(m，1H)，7.36(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.56(dd，1H)，7.79(t，1H)，8.10(s，1H)。MS(ESP)：对于C19H20FN5O4S为434(MH+)实施例30：3-(4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-(1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
除层析所用洗脱剂作常规改变外，用在实施例27中描述的方法，从3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(650mg，1.05mM)开始，得到标题化合物(265mg，53％)。NMR(DMSO-d6)δ：2.29(m，1H)，2.38(m，1H)，3.47(m，1H)，3.55(dd，1H)，3.64(t重叠m，4H)，3.81(dd，1H)，4.07(m，1H)，4.16(t，1H)，4.24(m，1H)，4.36(m，1H)，4.68(br，1H)，4.92(m，2H)，5.85(s，1H)，7.30(d，2H)，7.70(t，1H)，8.03(s，1H)。MS(ESP)：对于C20H21F2N5O5S为482(MH+)如下制备3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮中间体
除层析所用洗脱剂作常规改变外，用适合实施例17中间体所描述的方法，从3-(4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(800mg，1.51mM，参考实施例25)开始，得到标题产物(669mg，71％)。MR(DMSO-d6)δ：1.29(s，3H)，1.32(s，3H)，1.52(s，9H)，2.30(m，1H)，2.40(m，1H)，3.68(m，2H)，3.90(dd，1H)，4.04-4.28(m，4H)，4.37(m，1H)，4.90(m，1H)，5.06(m，1H)，5.72(m，2H)，5.88(m，1H)，7.31(d，2H)，8.96(s，1H)。MS(ESP)：对于C28H33F2N5O7S为622(MH+)实施例31：3-(4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-(1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
除层析所用洗脱剂作常规改变外，用在实施例27中描述的方法，从3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(190mg，0.30mM)开始，得到标题化合物(75mg，51％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.33(m，1H)，2.41(m，1H)，3.48(m，1H)，3.55(m，1H)，3.72(重叠m，4H)，3.83(dd，1H)，4.12(m，1H)，4.09(t，1H)，4.27(m，1H)，4.37(m，1H)，4.69(m，1H)，4.97(m，2H)，5.87(s，1H)，7.34(d，2H)，8.11(t，1H)，8.67(s，1H)。MS(ESP)：对于C20H21F2N5O5S为482(MH+)如下制备该化合物的中间体：3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
除层析所用洗脱剂作常规改变外，用适合实施例25中间体所描述的方法，从3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-羟基甲基噁唑烷-2-酮(3g，7.5mM)和2-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4-噻二唑(1.96g，9.75mM)开始，得到标题化合物(1.58g，36％)。NMR(DMSO-d6)δ：1.50(s，9H)，2.31(brs，2H)，2.61(t，2H)，3.04(m，2H)，3.58(s，2H)，3.91(dd，1H)，4.22(t，1H)，4.32(dd，1H)，4.49(dd，1H)，5.09(m，1H)，5.79(brs，1H)，7.23-7.37(重叠m，7H)，9.23(s，1H)。MS(ESP)：对于C29H31F2N5O4S为584(MH+)2-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4-噻二唑
将2-氨基-1，3，4-噻二唑(5g，49.4mM)溶于干燥的吡啶(100ml)中并加入4-二甲基氨基吡啶(100mg)和二碳酸二叔丁酯(21.6g，98.9mM)。在室温下将该混合物搅拌36小时，然后蒸发至干，最后与甲苯共沸。将残余的油状物(单和二-(叔丁氧基羰基)化合物的混合物)溶于甲醇(100ml)中，用氢氧化钠水溶液(2M，25ml，50mM)处理，并在室温下搅拌2小时。经加入柠檬酸(10％w/v，80ml)使混合物酸化，并加入到水(500ml)中，经蒸发除去甲醇。过滤得到的沉淀物，得到标题产物，为灰白色固体(6.69g，67％)。NMR(DMSO-d 6)δ：1.57(s，9H)，8.87(s，1H)，10.67(brSs，1H)。MS(ESP)：对于C7H11N3O2S为202(MH+)3-(4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐
除层析所用洗脱剂作常规改变外，用适合实施例25中间体所描述的方法，从3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(1.54g，2.64mM)开始，得到标题化合物(845mg，60％)。NMR(DMSO-d6)δ：1.50(s，9H)，2.53(m，2H)，3.25(m与H2O重叠，2H)，3.73(s，2H)，3.94(t，1H)，4.32(dd，1H)，4.49(dd，1H)，5.10(m，1H)，5.89(s，1H)，7.35(d，2H)，9.21(s，1H)，9.32(brs，2H)；(对于HCl盐+1H)。MS(ESP)：对于C22H25F2N5O4S为494(MH+)3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
用适合实施例17中间体所描述的方法，但从3-(4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(400mg，0.755mM)开始，得到标题化合物，为油状物(205mg，44％)。MS(ESP)：对于C28H33F2N5O7S为622(MH+)实施例32：3-(4-(1-乙酸基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-(1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
除层析所用洗脱剂作常规改变外，用在实施例28中的方法，从3-(4-(1-乙酸基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(120mg，0.20mM)开始，得到标题产物(21mg，21％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.10(s，3H)，2.34(brs，1H)，2.43(brs，1H)，3.60(t，1H)，3.67(dd，1H)，3.73(dd，2H)，3.85(dd，1H)，4.10(m，2H)，4.21(t，1H)，4.85(d，2H)，4.98(m，1H)，5.88(d，1H)，7.34(d，2H)，8.10(t，1H)，8.68(s，1H)。MS(ESP)：对于C21H21F2N5O5S为494(MH+)如下制备3-(4-(1-乙酸基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮中间体：
用适合实施例25中间体所描述的方法，但从3-(4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(400mg，0.755mM，参考实施例31)开始，得到标题产物(135mg，30％)。MS(ESP)：对于C26H29F2N5O7S为594(MH+)实施例33：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-乙酸基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
将参考实施例11(3.21g，5.57mmol)溶解在三氟乙酸(10ml)和二氯甲烷(10ml)溶液中，在室温下搅拌10分钟。经旋转蒸发除去溶剂，并将残余物与甲苯(2x)共沸，研磨并用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物，为乳白色非晶形的固体(2.65g，100％)。NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm：2.08(s，3H)，2.31(m，1H)，2.42(m，1H)，3.44(t，2H，部分不可见)，3.57(t，1H部分不可见)，3.65(t，1H部分不可见)，3.82(dd，1H)，4.13(m，3H)，4.81(s，1H)，4.85(s，1H)，4.90(m，1H)，5.89(m，1H)，6.00(d，1H)，6.55(t，1H)，7.35(m，2H)，8.41(d，1H)。如下制备原料：参考实施例8：3-(叔-丁氧基羰基氨基)-异噁唑
向3-氨基异噁唑(5.00g，59.5mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(500mg)的吡啶(100ml)搅拌溶液中，批量加入二碳酸二叔丁酯(25.97g，119mmol)，并搅拌18小时。经旋转蒸发除去溶剂得到一种油状物，将其溶于甲醇(100ml)中，并用NaOH溶液(2.5M，24ml，60mmol)处理，搅拌2小时，用柠檬酸溶液(10％w/v，80ml)酸化，加入水(500ml)，得到标题化合物，过滤并干燥后为褐色固体的标题化合物(8.89g，81％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm：1.46(s，9H)，6.72(d，1H)，8.71(d，1H)，10.35(s，宽，1H)。MS：ES+(M+H)＝129(丢失丁烯)。参考实施例9A：3，5-二氟代-4-(1-苄基-4-羟基六氢吡啶-4-基)苯胺
在-70℃、氩气氛下，用20分钟将nBuLi(1.32M在己烷中，350ml，0.462mol)滴加入N，N-(1，2-双(二甲基甲硅烷基)乙烷)-3，5-二氟代苯胺(108.4g，0.40mol，J.Org.Chem.，60，5255-5261(1995))的干燥THF(800ml)中。在-70℃下搅拌另外4小时后，用40分钟，在相同温度下滴加入溶于270ml干燥THF中的N-苄基-4-哌啶酮(87.8g，0.46mol)，并将反应物搅拌至室温过夜。在真空中除去溶剂，并用冰和浓HCl处理生成物质，用乙醚萃取。然后冷却下，用40％NaOH处理含水的酸性层，用乙醚萃取(并用水、盐水洗涤处理，用无水的干燥剂如硫酸镁或硫酸钠干燥，然后蒸发-这种处理方法也代表以后常规的后处理方法)，得到144.7g淤渣。经TLC用10％MeOH/二氯甲烷在硅胶上进行分析，显示存在作为约90％产物的所需的醇，所用粗制产物未进一步纯化。MS：ESP+(M+H)＝319。参考实施例9B：3，5-二氟代-4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯胺
将从参考实施例9A中得到的粗制产物(144.7g)悬浮在400ml浓HCl中，并在搅拌下回流加热18小时。TLC显示所有的原料已反应，在冰浴中冷却后，用浓NH3(水溶液)使反应混合物的pH为11，并用二氯甲烷萃取三次。用常规后处理得到119.5g粘性的油状物。TLC显示大约80％的纯度，该粗制产物未经进一步纯化而使用。MS：ESP+(M+H)＝301。参考实施例9C：N-苄氧基羰基-3，5-二氟代-4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯胺
将溶于10ml丙酮中的、从参考实施例9B得到的粗制苯胺(3.2g，10.7mmol)一次性加入到搅拌的磷酸二氢钠(3.0g)的30ml水溶液中。将所得到的混合物冷却至5-10℃，并滴加入氯甲酸苄基酯(2.18g，1.8ml，12.8mmol)的10ml丙酮溶液。将混合物在冰浴温度下再搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。将混合物用80ml水稀释，用浓NH3(水溶液)碱化并用EtOAc萃取。常规后处理得到粘性油状物，将其快速层析(Merck 9385硅胶，EtOAc/异己烷(3∶7洗脱剂)，并用异己烷研磨，得到固体(1.53g，33％)。MS：ESP+(M+H)＝434。参考实施例9D：5(R)-羟基甲基-3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，将溶于50ml干燥的THF中的、从参考实施例9C中得到的苄基尿烷(5.54g，12.76mmol)冷却至-70℃，并在相同温度下滴加入溶于己烷中的1.6M的8.80ml nBuLi(14.08mmol)。20分钟后，在相同温度下滴加入(R)-缩水甘油基丁酸酯(2.00g，13.88mmol在5mlTHF中)，并在-70℃下将该混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。用100ml 10％氯化铵猝灭后，用EtOAc萃取该混合物并常规后处理，得到油性固体，将其经快速层析(Merck C60硅胶，5％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到晶状固体(4.40g，86％)。MS：ESP+(M+H)＝401。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ＝2.32(m，2H)，2.63(t，2H)，3.05(m，2H)，3.50-3.72(m，4H)，3.82(dd，1H)，4.06(t，1H)，4.73(m，1H)，5.18(t，1H)，5.78(m，1H)。参考实施例9：5(R)-(N-异噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在氮气氛、冷却至0℃下，向5(R)-羟基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(参考实施例9D；6.01g，15mmol)、3-(叔-丁氧基羰基氨基)-异噁唑(3.04g，16.5mmol；参考实施例8)和三-正丁基膦(4.55g，22.5mmol，5.55ml)的干燥THF(250ml)的搅拌溶液中滴加入1，1’-(偶氮二羰基)-二-哌啶(5.68g，22.5mmol)。在0℃下将该混合物搅拌30分钟，将温度升至室温并再搅拌4小时，形成白色沉淀。过滤该混合物，经旋转蒸发浓缩得到油状物，将该油状物经MPLC(Merck 9385硅胶，50％EtOAc/己烷)纯化，浓缩纯的部分，得到标题化合物，为白色脆性泡沫状物(7.74g，91％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm：2.33(m，2H)，3.14(t，2H)，3.53(m，1H)，3.66(m，1H)，3.79(dd，1H)，4.10(m，5H)，4.57(m，1H)，4.89(m，1H)，5.83(m，1H)，5.98(d，1H)，6.50(t，1H)，7.33(d，2H)，8.38(d，1H)。MS：ESP+(M+H)＝567。参考实施例10：5(R)-(N-异噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮盐酸盐
在氮气氛下，向冷却至0-4℃的溶于二氯甲烷(50ml)中的参考实施例9(5.00g，8.82mmol)的搅拌溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(462μl，2.65mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(1.64g，11.5mmol，1.24ml)，并搅拌10分钟。该混合物经MPLC(Merck 9385硅胶，40％EtOAc/己烷)层析纯化，经旋转蒸发浓缩纯的部分并提取进MeOH中，加热至60℃，搅拌30分钟。除去溶剂，并用乙醚研磨，得到标题化合物，为白色非晶形粉末(3.66g，81％)。MS：ES+(M+H)＝477。参考实施例11：5(R)-(N-异噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1-乙酸基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，在0℃、搅拌下，向溶于丙酮(100ml)/水(50ml)中的参考实施例10(3.00g，5.85mmol)和碳酸氢钠(2.46g，29.3mmol)悬浮液中滴加入乙酸基乙酰氯(879mg，6.44mmol，692μl)的丙酮(5ml)溶液。在0℃下将该反应物搅拌30分钟，并在室温下再搅拌90分钟，然后加入水，将该混合物用EtOAc(2x)萃取，用水和饱和盐水洗涤有机萃取液，干燥(硫酸钠)，经旋转蒸发浓缩，得到标题化合物，为松脆的白色泡沫状物(3.29g，98％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm：1.48(s，9H)，2.08(s，3H)，2.30(m，1H)，2.42(m，1H)，3.60(dt，2H)，3.86(dd，1H)，3.97(dd，1H)，4.10(m，2H)，4.22(m，2H)，4.82(s，1H)，4.87(s，1H)，5.03(m，1H)，5.89(m，1H)，6.89(d，1H)，7.33(m，2H)，8.81(d，1H)。实施例34：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-羟基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
搅拌下，将实施例33(2.0g，4.2mmol)悬浮在饱和氨甲醇溶液(25ml)中，加热至50℃10分钟至固体完全溶解，冷却至室温并放置18小时，有一些黄色沉淀形成，用乙醚再沉淀并过滤，得到标题化合物，为黄色非晶形粉未(1.82g，100％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm：2.32(m，2H)，3.43(t，2H)，3.53(t，1H)，3.67(m，1H)，3.79(dd，1H)，4.10(m，5H)，4.57(m，1H)，4.88(m，1H)，5.85(m，1H)，5.98(d，1H)，6.50(t，1H)，7.30(m，2H)，8.37(d，1H)。MS：ES+(M+H)＝435。实施例35：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
将参考实施例12(420mg，0.69mmol)溶于三氟代乙酸(5ml)中并搅拌10分钟。然后加入THF(5ml)/水(5ml)，再继续搅拌30分钟。然后加入水，用乙酸乙酯(2x)萃取反应物，并用水、饱和碳酸氢钠溶液(2x)和饱和盐水洗涤萃取液，然后干燥(硫酸钠)，经旋转蒸发浓缩，得到标题化合物，为白色固体(160mg，50％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm：2.23-2.42(m，2H)，3.40-3.60(m，4H)，3.72(dd，1H)，3.80(dd，2H)，4.13(m，3H)，4.37(m，1H)，4.67(m，1H)，4.89(m，1H)，4.96(m，1H)，5.85(m，1H)，5.98(d，1H)，6.51(t，1H)，7.32(m，2H)，8.37(d，1H)。MS：ES+(M+H)＝465。如下制备原料：参考实施例12：5(R)-(N-异噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，冷却至0℃，向参考实施例10(650mg，1.27mmol)和吡啶(514μl，6.35mmol)的二氯甲烷(25ml)搅拌溶液中滴加入(S)-(+)-2，3-0-亚异丙基甘氨酰氯(EP 0 413401 A2)(418mg，2.54mmol)。在0℃下将该反应物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时，用水(10ml)洗涤有机层，经旋转蒸发浓缩，用甲醇结晶得到标题化合物，为白色粉未(500mg，65％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm：1.30(s，3H)，1.32(s，3H)，1.48(s，9H)，2.31(m，1H)，2.42(m，1H)，3.67(t，1H)，3.75(t，1H)，3.87(dd，1H)，3.96(dd，1H)，4.01-4.32(m，6H)，4.90(m，1H)，5.01(m，1H)，5.90(m，1H)，6.88(d，1H)，7.35(m，2H)，8.82(d，1H)。MS：ES+(M+H)＝605。没有实施例36或37。实施例38：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(3，6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，向参考实施例13(273mg，0.49mmol)的AcOH(4.5ml)/水(0.5ml)的搅拌溶液中加入锌粉(160mg，2.45mmol)。将该反应物搅拌16小时，将混合物经硅藻土过滤，用AcOH(0.5ml)洗涤滤垫。经旋转蒸发从滤液中除去溶剂，将得到的胶状物溶于二氯甲烷(20ml)中，并用水(10ml)、饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，蒸发，用乙醚研磨并干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体(140mg，76％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm：2.30(m，1H)，3.45(m，1H)，3.81(m，3H)，4.18(m，3H)，4.90(m，1H)，5.91(br s，1H)，6.00(d，1H)，6.53(m，1H)，7.34(m，2H)，8.40(d，1H)。如下制备原料：参考实施例13：5(R)-(N-异噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(3，6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，冷却至0℃，向3-(TROC-氨基)-异噁唑(参考实施例1；310mg，1.20mmol)、5(R)-羟基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(3，6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(参照WO97/30995参考实施例14；250mg，0.80mmol)和叔-正丁基膦(242mg，1.20mmol)的干燥的THF(10ml)搅拌溶液中，加入1，1’-(偶氮二羰基)-二-哌啶(303mg，1.20mmol)的干燥的THF(1.5ml)溶液。在室温下将该反应物搅拌2小时，经蒸发除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中，冷却30分钟并过滤除去白色沉淀，然后经MPLC(Merck 9385硅胶，30％EtOAc/己烷)层析，将纯的部分蒸发，得到标题化合物，为透明玻璃状物(286mg，65％)。NMR(400Mz，DMSO-d6)δ/ppm：2.27(m，2H)，3.78(m，2H)，3.89(dd，1H)，4.16(m，4H)，4.35(dd，1H)，5.02(m，3H)，5.87(br s，1H)，6.85(d，1H)，7.26(m，2H)，8.87(d，1H)。MS：ES+(M+H)＝552(3×Cl同位素模式)。实施例39：5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)-3-(3-氟代-4-(1-(2-(N-乙氧基羰基甲基)-氨基甲酰基氧基)-乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
将2-异氰酸根乙酸乙酯(3×170mg，3.96mmol)分次滴加入实施例5(500mg，1.2mmol)、三乙胺(334μl，2.40mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(8mg)的二噁烷(20ml)的搅拌悬浮液中，并将该反应物加热至80℃64小时。经旋转蒸发除去溶剂，经MPLC(Merck 9385硅胶，80-100％EtOAc/己烷)分离出标题化合物，用乙醚研磨，为白色粉未(410mg，63％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm：1.77(t，3H)，2.41(m，2H)，3.43(t，2H)，3.53(m，1H)，3.62(m，1H)，3.74(d，2H)，3.80(dd，1H)，4.03-4.18(m，5H)，4.68-4.77(m，2H)，4.87(m，1H)，5.98(m，2H)，6.50(t，1H)，7.27-7.52(m，3H)，7.73(t，1H)，8.37(d，1H)。MS：ES+(M+H)＝546。实施例40：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(3-氟代-4-(1-(2-(N-羰基甲基)-氨基甲酰基氧基)-乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
向溶于甲醇/水(1∶1，25ml)中的实施例39(500mg，0.9mmol)的搅拌的溶液中加入溶于水(2.5ml)中的一水化氢氧化锂(43.5mg，1.0mmol)溶液。在室温下将该反应物搅拌20分钟，加入到水(100ml)中，并与Dowex 50W X8(H)树脂(4ml)搅拌5分钟。经过滤除去树脂，并经旋转蒸发除去溶剂得到胶状物，将该胶状物溶于10％甲醇/二氯甲烷中，经蒸发并干燥，得到标题化合物，为松脆的淡黄色泡沫状物(433mg，93％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm：2.42(m，2H)，3.10(t，1H)，3.33-3.67(m，6H)，3.81(dd，1H)，3.98-4.20(m，3H)，4.72(m，2H)，4.86(m，1H)，5.99(m，2H)，6.52(t，1H)，7.15-7.53(m，4H)，8.37(d，1H)。MS：ES-(M-H)-＝516。实施例41：5(S)-(噻唑-2-基氨基甲基)-3-(3-氟代-4-(3，6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
冷却至-78℃，在氮气氛下向溶于干燥THF(5ml)中2-氨基噻唑(228mg，2.22mmol)的搅拌溶液中缓慢加入n-BuLi(1.33M，1.67ml，2.22mmol)，30分钟后加入悬浮在干燥THF(25ml)中的5(R)-甲磺酰基氧基甲基-3-(3-氟代-4-(3，6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(用标准化学方法，从与3，5-二氟代化合物类似的5(R)-羟基甲基化合物开始制备；参照WO97/30995；542mg，1.46mol)。在与氯仿(3×10ml)的混合物中，将该反应物搅拌18小时。干燥萃取液(在室温下用硫酸镁，然后加热至50℃2小时)。用氯化铵溶液(10％w/v，30ml)猝灭反应物，并用HCl水溶液酸化至pH为3.0，萃取，经旋转蒸发浓缩，经MPLC(Merck 9385硅胶，3％甲醇/二氯甲烷洗脱剂)层析，合并纯的部分，得到粗制产物(68mg)，将其从乙醇中重结晶，用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，为黄色粉未(40mg，7.3％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm：2.41(m，2H)，3.25(m，2H)，3.65(dd，1H)，3.80(t，1H)，3.91(dd，1H)，3.99(dd，1H)，4.18(m，3H)，4.63(m，1H)，6.06(m，1H)，7.23(dd，1H)，7.38(m，2H)，7.44(d，1H)，7.59(dd，1H)。MS：ES+(M+H)＝376。实施例42：5(S)-(N-甲基)咪唑-2-基氨基甲基)-3-(3-氟代-4-(3，6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
冷却至-78℃，在氮气氛下向溶于干燥THF(10ml)中的1-甲基-2-氨基咪唑(401mg，3.0mmol)的搅拌溶液中缓慢加入n-BuLi(1.33M，4.5ml，6.0mmol)，1小时后加入悬浮在干燥THF(20ml)中的5(R)-甲磺酰基氧基甲基-3-(3-氟代-4-(3，6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(见实施例41；542mg，1.46mol)。使反应物达到室温并回流18小时。用氯化铵溶液(10％w/v，30ml)猝灭反应物，用氯仿(5×20ml)萃取混合物。将萃取液干燥(硫酸钠)，经旋转蒸发浓缩，经MPLC(Merck 9385硅胶，3％甲醇/二氯甲烷洗脱剂)层析，合并纯的部分，得到标题化合物(25mg，4.6％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm：2.40(m，2H)，3.36-3.56(m，5H)，3.82(m，3H)，4.06-4.32(m，4H)，5.06(m，1H)，6.05(m，1H)，6.82(s，1H)，7.11(s，1H)，7.32(m，2H)，7.55(d，1H)。MS：ES+(M+H)＝373。实施例43：5(S)-噁唑-2-基氨基甲基-3-(3-氟代-4-(3，6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
冷却至-78℃，在氩气氛下向溶于干燥THF(10ml)中的2-氨基噁唑(169mg，2.0mmol)的搅拌部分溶液中缓慢加入n-BuLi(1.33M，1.5ml，2.0mmol)，1小时后加入悬浮在干燥THF(20ml)中的5(R)-甲磺酰基氧基甲基-3-(3-氟代-4-(3，6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(见实施例41；371mg，1.0mol)。使反应物达到室温并回流24小时。用氯化铵溶液(10％w/v，30ml)猝灭反应物，用氯仿(3×50ml)萃取混合物。将萃取液干燥(硫酸镁)，经旋转蒸发浓缩，经MPLC(Merck 9385硅胶，3-10％梯度的甲醇/二氯甲烷洗脱剂)层析，合并纯的部分，浓缩并用乙醚研磨，得到标题化合物(25mg，4.6％)。MR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm：2.31(m，2H)，3.35(m，2H，遮蔽)，3.64(dd，1H)，3.84(t，2H)，3.90(m，1H)，4.15(m，1H)，4.24(m，2H)，4.46(m，1H)，5.97(m，1H)，6.90(m，1H)，7.19(m，2H，部分遮蔽)，7.37(dd，1H)，7.44(dd，1H)。MS：ES+(M+H)＝360。实施例44：5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)-3-(4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮，三氟代乙酸盐
将参考实施例14原料(2.65g，4.9mM)溶于TFA(10ml)中，产生瞬间正黄色并有气体放出。将其快速加热至回流。蒸发TFA并将残余物溶于乙酸乙酯。结晶出标题化合物(1.56g，70％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ：2.69(s，2H)，3.31(d，2H)，3.44(t，2H)，3.78(s，2H)，3.84(dd，1H)，4.18(t，1H)，4.88(m，1H)，6.00(s，1H)，6.20(s，1H)，6.59(t，1H)，7.53(AB，4H)，8.40(s，1H)，8.89(s，2H)。MS：ES+(M+H)＝312。如下制备原料：参考实施例14：5(R)-(N-异噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基甲基)-3-(4-(1-叔丁氧基羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，向溶于干燥的THF(30ml)中的5(R)-羟基甲基-3-(1-叔丁氧基羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(用类似于3，5-二氟代化合物的方法制备，参照WO97/30995参考实施例11；2.24g，6.0mM)和N-Boc-异噁唑(1.66g，9.0mM)搅拌溶液中，加入三-正丁基膦(1.82g，9.0mM)，随后批量加入ADDP(2.27g，9.0mM)。在室温下将该反应物搅拌18小时。蒸发，并经MPLC(35％乙酸乙酯/异己烷，Merck9385硅胶)层析。经异己烷研磨结晶出标题化合物(2.75g，85％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ：1.35(s，9H)，1.43(s，9H)，2.4(由DMSO部分遮蔽)，3.48(t，1H)，3.78(4线，1H)，3.92(m，3H)，4.18(m，2H)，4.92(m，1H)，6.18(s，1H)，6.80(s，1H)，7.43(AB，4H)，8.75(s，1H)。MS：ES+(M+H)＝485(-丁烯)，429(-2×丁烯)。实施例45：5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)-3-(4-(1-乙酸基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
向溶于丙酮(20ml)/水(10ml)中的实施例44原料(590mg，1.3mM)的搅拌溶液中加入NaHCO3(1.09g，13mM)，并将混合物冷却至0-4℃。缓慢加入乙酸基乙酰氯(350mg，2.6mM)，并将反应混合物在0-5℃下搅拌20分钟，然后将温度升至室温。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和的NaCl洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥并蒸发。用乙醚研磨结晶出标题化合物(570mg，100％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ：2.08(s，3H)，2.55(由DMSO部分遮蔽)，3.45(t，2H)，3.58(t，1H)，3.67(t，1H)，3.84(dd，1H)，4.10(s，2H)，4.18(t，1H)，4.85(m，3H)，6.00(s，1H)，6.1 5(宽d，1H)，6.53(t，1H)，7.50(m，4H)，8.38(s，1H)。MS：ES+(M+H)＝441。实施例46：5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)-3-(4-(1-羟基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
加热溶于饱和的NH3/甲醇(15ml)中的实施例45原料(500mg，1.1mM)的部分溶液，5分钟后得到清澄的溶液。在室温下，将反应混合物搅拌18小时。蒸发溶剂至小体积，并加入乙醚，得到标题化合物，为晶状固体(394mg，90％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ：2.5(由DMSO遮蔽)，3.38(t，2H)，3.48(t，1H)，3.62(t，1H)，3.73(dd，1H)，4.6(m，5H)，4.52(m，1H)，4.79(m，1H)，5.94(s，1H)，6.09(d，1H)，6.50(t，1H)，7.44(AB，4H)，8.32(s，1H)。MS：ES+(M+H)＝399。实施例47：5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)-3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
将溶于丙酮(8ml)/水(4ml)中的实施例44原料(300mg，0.66mM)和NaHCO3(278mg，3.3mM)的部分搅拌溶液冷却至0-4℃。缓慢加入(S)-(+)-2，3，0-亚异丙基甘氨酰氯(217mg，1.32mM)的丙酮(1ml)溶液，将反应混合物加热至室温。需要另外部分的酰氯(139mg，0.66mM)以使反应完成。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和的NaCl洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥并蒸发。用乙醚研磨结晶出标题化合物(258mg，84％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ：1.32(m，6H)，2.55(由DMSO部分遮蔽)，3.44(t，2H)，3.68(m，2H)，3.82(dd，1H)，4.15(m，5H)，4.88(m，2H)，6.01(s，2H)，6.16(s，1H)，6.55(t，1H)，7.50(AB，4H)，8.40(s，1H)。MS：ES+(M+H)＝429。实施例48：5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)-3-(4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在室温下，将溶于THF(6ml)/1N HCl水溶液(2ml)中的实施例47原料(220mg，0.47mM)的溶液搅拌3天。部分蒸发该溶液，得到胶状物，倾出含水层。用乙醇/乙醚研磨胶状物，结晶出标题化合物(141mg，70％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)：δ2.5(由DMSO遮蔽)，3.45(m，4H)，3.80(m，3H)，4.25(m，4H)，4.73(宽s，1H)，4.89(m，2H)，5.98(s，1H)，6.15(s，1H)，6.55(s，1H)，7.48(m，4H)，8.36(s，1H)。MS：ES+(M+H)＝429。实施例49：5(S)-(1，2，4-噁二唑-3-基-氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
向参考实施例15(278mg，0.46mmol)的二氯甲烷(4ml)搅拌溶液中加入三氟代乙酸(4ml)，并在室温下将反应物搅拌0.5小时。然后加入水(0.8ml)，并将反应物再搅拌2小时。在减压下除去溶剂，将得到的残余物溶于甲醇(15ml)中。经加入浓氨溶液使该溶液稍碱化(pH9)。经蒸发除去溶剂，并经硅胶Bond Elute(5％甲醇溶于二氯甲烷中)纯化反应物。再除去溶剂，得到标题化合物，为白色泡沫状物(152mg，71％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.27-2.43(m，2H)，3.40-3.60(m，4H)，3.73(d，2H)，3.83(dd，1H)，4.05-4.41(m，4H)，4.72(m，1H)，4.90(m，1H)，5.02(m，1H)，5.88(宽s，1H)，7.26-7.39(m，3H)，9.04(s，1H)。MS：ESP+(M+H)+＝466。如下制备原料：参考实施例15：5(R)-(N-1，2，4-噁二唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，向溶于无水THF(30ml)中的实施例20的合适中间体(600mg，1.37mmol)的搅拌溶液中，加入3-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噁二唑(304mg，1.64mmol)和三-正丁基膦(510μl，2.05mmol)。将混合物冷却至0℃并批量加入1，1’-(偶氮二羰基)-二-哌啶(518mg，2.05mmol)。将反应物加温至室温并搅拌18小时。在减压下除去THF，并将得到的残余物溶于二氯甲烷(15ml)中，冷却至0℃。沉淀白色固体，将溶液过滤，经MPLC(Merck 9385硅胶，40-60％乙酸乙酯在异己烷中)纯化。在减压下除去溶剂，得到澄清、无色的油状物，将其用乙醚研磨，得到标题化合物，为细的白色粉未(291mg，35％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.31(d，6H)，1.47(s，9H)，2.27-2.48(m，2H)，3.61-4.28(m，10H)，4.87-5.02(m，2H)，5.89(宽s，1H)，7.33(d，2H)，9.54(s，1H)。MS：ESP+(M+H)＝606。实施例50：5(S)-(1，2，4-噁二唑-3-基氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1-羟基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
向参考实施例19(240mg，0.55mmol)的二氯甲烷(4ml)的搅拌溶液中加入三氟代乙酸(4ml)，并在室温下将反应物搅拌1小时。在减压下除去溶剂，将得到的残余物溶于甲醇(15ml)中。经加入浓氨溶液使溶液稍碱化(pH9)。经蒸发除去溶剂，并经MPLC(Merck 9385硅胶，5％甲醇溶于二氯甲烷中)纯化反应物。在减压下浓缩溶剂，在剩余的溶剂中沉淀出产物，将该产物过滤，用新鲜冰冻的甲醇洗涤，然后用乙醚研磨，得到标题化合物，为白色固体(135mg，69％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.25-2.44(m，2H)，3.42-3.59(m，3H)，3.69(m，1H)，3.83(dd，1H)，4.0-4.21(m，5H)，4.55-4.70(m，1H)，4.89(m，1H)，5.81-5.91(m，1H)，7.29-7.40(m，3H)，9.05(s，1H)。MS：ESP+(M+H)+＝436。如下制备原料：参考实施例16：5(R)-(N-1，2，4-噁二唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)-氨基-甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
用参考实施例15的一般方法，使5(R)-羟基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(参考实施例9D；1.65g，4.13mmol)、3-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噁二唑(1.14g，6.19mmol)、三-正丁基膦(1.52ml，6.19mmol)和1，1’-(偶氮二羰基)-二-哌啶(1.56g，6.19mmol)在无水THF(60ml)中反应。然后经MPLC(Merck9385硅胶，60％乙酸乙酯在异己烷中)纯化反应混合物，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为细的白色泡沫状物(1.56g，67％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.47(s，9H)，2.32(宽s，2H)，2.62(t，2H)，3.05(宽s，2H)，3.60(s，2H)，3.85(dd，1H)，4.0(m，1H)，4.14-4.28(m，2H)，4.97(m，1H)，5.79(宽s，1H)，7.21-7.38(m，7H)，9.53(s，1H)。MS：ESP+(M+H)+＝568。参考实施例17：5(R)-(N-1，2，4-噁二唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)-氨基-甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，于0-4℃向溶于二氯甲烷(25ml)中的参考实施例16(1.55g，2.73mmol)和N，N-二异丙基乙胺(142μl，20.3mmol)的搅拌溶液中滴加入氯甲酸1-氯乙酯(384μl，3.55mmol)。在0℃下将反应物搅拌30分钟，并在减压下除去二氯甲烷，得到棕色残余物。加入甲醇(25ml)，并在水浴中将得到的棕色溶液于60℃加热30分钟。在减压下除去甲醇，得到棕色/红色残余物，经硅胶Bond Elut(25％甲醇在二氯甲烷中)纯化。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为白色泡沫状物(726mg，52％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.44(s，9H)，2.50(2H，由DMSO遮蔽)，3.28(t，2H)，3.74(宽s，2H)，3.86(dd，1H)，3.95-4.03(m，1H)，4.15-4.25(m，2H)，4.98(m，1H)，5.90(宽s，1H)，7.37(d，2H)，9.28(宽s，2H)，9.55(s，1H)。MS：ESP+(M+H)+＝478。参考实施例18：5(R)-(N-1，2，4-噁二唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基-甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1-乙酸基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在0-4℃下，向溶于丙酮(20ml)/水(10ml)中的参考实施例17(720mg，1.40mmol)和NaHCO3(1.18g，14.0mmol)的搅拌溶液中滴加入乙酸基乙酰氯(301μl，2.80mmol)。将反应物加热至室温并搅拌1小时。用水稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取其产物。用饱和的NaCl洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，并在减压下蒸发。用乙醚研磨得到的黄色油状物，得到标题化合物，为灰白色固体(647mg，80％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.45(s，9H)，2.10(s，3H)，2.26-2.46(m，2H)，3.51-3.68(m，2H)，3.85(dd，1H)，3.95-4.01(m，1H)，4.07-4.13(m，2H)，4.16-4.27(m，2H)，4.79-4.88(m，2H)，4.96(m，1H)，5.86(m，1H)，7.33(d，2H)，9.53(s，1H)。MS：ESP+(M+H)+＝578。参考实施例19：5(R)-(N-1，2，4-噁二唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基-甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1-羟基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，将参考实施例18(640mg，1.11mmol)在饱和的氨的甲醇溶液(25ml)中搅拌，同时稍微加热以帮助溶解原料。一旦形成溶液，将反应物在室温下搅拌20小时。在减压下除去溶剂，经MPLC(Merck 9385硅胶，5％甲醇在二氯甲烷中)纯化得到的残余物。再一次除去溶剂，得到标题化合物，为白色泡沫状物(255mg，43％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.48(s，9H)，2.25-2.43(m，2H)，3.53(m，1H)，3.69(m，1H)，3.84(dd，1H)，3.95-4.27(m，7H)，4.56-4.70(m，1H)，4.97(m，1H)，5.84-5.92(m，1H)，7.35(d，2H)，9.54(s，1H)。MS：ESP+(M+H)+＝536。实施例51：5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)-3-(4-吗啉代苯基)-噁唑烷-2-酮
将参考实施例20(400mg，0.90mmol)在三氟乙酸(5ml)中搅拌，同时加热以帮助原料溶解。一旦形成溶液，将反应物在60℃下搅拌15分钟。在减压下除去三氟乙酸，并将残余物与甲苯共沸。然后将残余物溶于二氯甲烷，并用饱和NaHCO3、水、饱和氯化钠洗涤，最后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，用乙醚研磨得到的固体，得到标题化合物，为灰白色固体(260mg，84％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.06(t，4H)，3.42(t，2H)，3.70-3.83(m，5H)，4.10(t，1H)，4.81(m，1H)，6.0(d，1H)，6.55(t，1H)，6.97(d，2H)，7.40(d，2H)，8.40(d，1H)。MS：ESP+(M+H)+＝345。如下制备原料：参考实施例20：5(R)-(N-异噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基甲基)-3-(4-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮
用参考实施例15的一般方法，将5(R)-羟基甲基-3-(4-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮(用类似3-氟代化合物的方法制备，参照WO95/07271；0.50g，1.80mmol)、3-叔丁氧基羰基氨基异噁唑(0.50g，2.70mmol)、三-正丁基膦(0.66ml，2.70mmol)和1，1’-(偶氮二羰基)-二-哌啶(0.68g，2.70mmol)在干燥的THF(30ml)中反应。然后，将反应物经MPLC(Merck9385硅胶，70％乙酸乙酯在异己烷中)纯化。在减压下除去溶剂，得到固体，用乙醚研磨该固体，得到标题化合物，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.50(s，9H)，3.08(t，4H)，3.70-3.80(m，5H)，3.93-4.01(m，1H)，4.14-4.30(m，2H)，4.95(m，1H)，6.88(s，1H)，6.99(d，2H)，7.40(d，2H)，8.81(s，1H)。MS：ESP+(M+H)+＝445。实施例52：5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-(4-(1-(2(R，S)-羟基-3-甲硫基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
将参考实施例21(300mg，0.50mM)溶于三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(2ml)中，并搅拌15分钟。经与甲苯共沸除去TFA，将得到的残余物经Bond elute(Merck 9385硅胶，60-100％EtOAc在己烷中)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(200mg，80％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.08(s，3H)，2.40(m，2H由DMSO部分遮蔽)，2.57，2.79(m，2H由DMSO部分遮蔽)，3.24(t，2H)，3.29-3.84(m，3H)，3.99-4.31(m，3H)，4.48(m，1H)，4.88(m，1H)，5.42(m，1H)，5.86(s，1H)，5.98(s，1H)，6.54(t，1H)，7.33(d，2H)，8.38(s，1H)。MS：ESP+(M+H)+＝495。如下制备原料：参考实施例21：5(R)-(N-异噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-(4-(1-(2(R，S)-羟基-3-甲硫基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
将参考实施例10(1.00g，2.10mM)、2-羟基-3-(甲硫基)丙酸(0.23g，1.68mM)、1-羟基苯并三唑(0.29g，2.18mM)和N-甲基吗啉(0.22g，2.18mM)溶于DMF(5ml)中，并加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.42g，2.18mM)。将得到的溶液搅拌过夜。经蒸发除去DMF，并将残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，干燥(MgSO4)，并经蒸发除去溶剂。经MPLC(Merck 9385硅胶，40-60％EtOAc在己烷中)纯化，用乙醚研磨后，得到标题化合物，为淡黄色固体(310mg，27％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.48(s，9H)，2.18(s，3H)，2.39(m，2H由DMSO部分遮蔽)，2.57，2.79(m，2H)，3.68-4.33(m，8H)，4.48(m，1H)，5.01(m，1H)，5.42(dd，1H)，5.88(s，1H)，6.84(s，1H)，7.32(d，2H)，8.79(s，1H)。MS：ESP+(M+H)+＝595。实施例53：5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-(4-(1-(2(R，S)-羟基-3-甲磺酰丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在0℃下，将实施例52(188mg，0.38mM)在二氯甲烷(10ml)中搅拌，并分批加入3-氯代过苯甲酸(57-86％，0.22g，0.76mM)。在0℃下将该溶液搅拌3小时。加入过量的二氯甲烷，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)，经蒸发除去溶剂，用乙醚研磨后得到标题化合物，为白色粉未(60mg，30％)。H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝2.31(m，2H由DMSO部分遮蔽)，3.04(s，3H)，3.41(m，4H由水部分遮蔽)，3.52-3.87(m，3H)，3.91-4.37(m，3H)，4.86(m，2H)，5.88(s，1H)，5.99(s，1H)，6.07(d，1H)，6.56(t，1H)，7.34(d，2H)，8.39(s，1H)。MS：ESP+(M+H)+＝527。实施例54：5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)-3-(3-氟代-(4-(1-(2(R，S)-羟基-3-甲硫基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
将参考实施例22(290mg，0.50mM)溶于三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(2ml)中，并搅拌15分钟。经与甲苯共沸除去TFA，研磨得到的残余物，得到标题化合物，为灰白色固体(150mg，63％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝2.10(s，3H)，2.42(m，2H由DMSO部分遮蔽)，2.61，2.81(m，2H由DMSO部分遮蔽)，3.43(t，2H由水部分遮蔽)，3.53-3.87(m，3H)，4.02-4.39(m，3H)，4.50(m，1H)，4.88(五重峰，1H)，5.45(宽，1H)，5.88(s，1H)，6.02(s，1H)，6.56(t，1H)，7.24-7.56(m，3H)，8.37(s，1H)。MS：ESP+(M+H)+＝477。如下制备原料：参考实施例22：5(R)-(N-异噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基甲基)-3-(3-氟代-(4-(1-(2(R，S)-羟基-3-甲硫基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
将5(R)-(N-异噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基甲基)-3-(3-氟代-4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(用类似参考实施例10的方法，但用3-氟-取代中间体制备；1.00g，2.02mM)、2-羟基-3-(甲硫基)丙酸(0.22g，1.62mM)、1-羟基苯并三唑(0.28g，2.10mM)和N-甲基吗啉(0.22g，2.10mM)溶于二氯甲烷(5ml)中，并加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.40g，2.10mM)。将得到的溶液搅拌过夜。加入过量的二氯甲烷，并用水洗涤，干燥(MgSO4)，经蒸发除去溶剂。经MPLC(Merck 9385硅胶，40-60％EtOAc在异己烷中)纯化。用乙醚研磨后，得到标题化合物，为淡黄色固体(300mg，26％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝1.47(s，9H)，2.06(s，3H)，2.42(m，2H由DMSO部分遮蔽)，2.58，2.79(m，2H)，3.48-4.32(m，8H)，4.48(m，1H)，4.99(m，1H)，5.39(dd，1H)，6.02(s，1H)，6.85(s，1H)，7.28-7.53(m，3H)，8.78(s，1H)。MS：ESP+(M+H)+＝577。实施例55：5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)-3-(3-氟代-(4-(1-(2(R，S)-羟基-3-甲磺酰基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
将实施例54(140mg，0.29mM)在二氯甲烷(10ml)中搅拌，并批量加入3-氯代过苯甲酸(57-86％，0.17g，0.76mM)。将溶液搅拌3小时。加入过量的二氯甲烷，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)，经蒸发除去溶剂，并经bondelute(Merck 9385硅胶，70-100％EtOAc在己烷中)纯化，用乙醚研磨后得到标题化合物，为白色粉未(56mg，27％)。H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝2.41(m，2H由DMSO部分遮蔽)，3.02(s，3H)，3.41(m，4H由水部分遮蔽)，3.49-3.86(m，3H)，3.86-4.36(m，3H)，4.72-4.95(m，2H)，5.95-6.10(m，3H)，6.54(t，1H)，7.27-7.57(m，3H)，8.39(s，1H)。MS：ESP+(M+H)+＝509。实施例56：5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)-3-[3-氟代-(4-(1-(2-磷酰基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在室温下，将三氟乙酸(5.0ml)滴加到溶于二氯甲烷(5.0ml)中的参考实施例23(250mg，0.41mmol)的搅拌溶液中。在室温下将得到的溶液搅拌10分钟，然后蒸发得到淡黄色胶状物。用乙醚研磨，得到标题化合物，为淡黄色固体(200mg，98％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6+CD3COOD)：δ＝2.30-2.50(m，2H)，3.40(d，2H)，3.52(t)&3.61(t)(2H)，3.76(dd，1H)，4.05(m，2H)，4.10(t，1H)，4.51(t，2H)，4.77-4.90(m，1H)，5.90-6.00(m，2H)，7.20-7.37(m，2H)，7.43(d，1H)，8.30(d，1H)。MS：ESP+(M+H)+＝497。如下制备原料：参考实施例23：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(3-氟代-(4-(1-(2-叔丁氧基磷酰基乙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在室温下，于氮气氛下，将二-叔-丁基N，N-二乙基氨基磷酰亚胺酸酯(diethylphosphoramidite)(503mg，1.88mmol)滴加到实施例5(600mg，1.44mmol)和1H-四唑(303mg，4.33mmol)的四氢呋喃(20ml)的搅拌悬浮溶液中。将得到的混合物搅拌1小时，然后再加入224mg磷酰亚胺酸酯，并将反应物搅拌1.5小时。然后将反应物冷却至-40℃，并分批用3-氯代过苯甲酸(750mg，70％，3.0mmol)处理。在-40到-20℃下将反应物搅拌1小时，然后用二氯甲烷(60ml)稀释，顺序用10％亚硫酸氢钠溶液水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发，得到无色的油状物。经(Merck 9385硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)快速层析纯化，得到标题化合物，为无色泡沫状物(550mg，63％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.42(s，18H)，2.40-2.60(m，2H)，3.44(t，2H)，3.57(t)&3.66(t)(2H)，3.81(dd，1H)，4.10(m，2H)，4.16(t，1H)，4.60(t，2H)，4.83-4.95(m，1H)，5.95-6.05(m，2H)，6.56(t，1H)，7.27-7.44(m，2H)，7.50(d，1H)，8.38(d，1H)。实施例57：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-(2(S)-乙酸基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在室温下，将三氟乙酸(2.0ml)滴加到溶于二氯甲烷(2.0ml)中的参考实施例24(167mg，0.28mmol)搅拌的溶液中。在室温下将得到的溶液搅拌30分钟，然后蒸发得到无色胶状物。用乙醚研磨，得到标题化合物，为无色固体(114mg，82％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.27-1.40(m，3H)，2.05(s，3H)，2.24-2.50(m，2H)，3.42(m，2H)，3.57-3.77(m，2H)，3.81(dd，1H)，3.95-4.10(m，1H)，4.10-4.30(m，2H)，4.84-4.96(m，1H)，5.32-5.50(m，1H)，5.87(m，1H)，6.00(s，1H)，6.56(t，1H)，7.34(d，2H)，8.40(s，1H)。MS：ESP+(M+H)+＝491。如下制备原料：参考实施例24：5(R)-(N-异噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)-氨基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-(2(S)-乙酸基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在室温下，将(S)-2-乙酸基丙酰氯(65mg，0.43mmol)滴加到溶于二氯甲烷(10ml)中的参考实施例10(200mg，0.39mmol)和N，N二异丙基乙胺(106mg，0.82mmol)的搅拌悬浮液中。在室温下，将反应物搅拌2小时，然后经快速层析(Merck9385硅胶，乙酸乙酯/异己烷(7/3))纯化，得到标题化合物，为无色固体(177mg，77％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.45-1.52(m，3H)，1.57(s，9H)，2.14(s，3H)，2.42-2.62(m，2H)，3.69(t，2H)，3.80(dd，1H)，3.93-4.20(m，2H)，4.20-4.26(m，2H)，4.37(dd，1H)，5.04-5.16(m，1H)，5.37-5.55(m，1H)，5.81(m)&5.89(m)(1H)，6.90(s(br)，1H)，7.16(d，2H)，8.27(s，1H)。MS：ESP+(M+H)+＝591。实施例58：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(3，5-二氟代-(4-(1-(2(S)-羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在室温下，将实施例57(80mg，0.16mmol)在4.0ml饱和氨的甲醇溶液中搅拌18小时，然后将得到的清澄的溶液蒸发得到无色胶状物。用乙醚研磨，得到标题化合物，为无色固体(59mg，80％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.20(m，3H)，2.20-2.45(m，2H)，3.40-3.65(m，2H)，3.72(m，2H)，3.82(dd，1H)，3.98-4.37(m，3H)，4.40-4.45(m，1H)，4.92(m，1H)，4.96(d)&5.03(d)(1H)，5.88(m，1H)，6.00(s，1H)，6.55(t，1H)，7.33(d，2H)，8.40(s，1H)。MS：ESP+(M+H)+＝449。实施例59：3-(4-(1-((2S)-2，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-(3，5-二氟代苯基)-5(S)-(3-甲基异噻唑-5-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
基本上用实施例20的技术，但从3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-3-甲基异噻唑-5-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(250mg，0.39mM)开始，并用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液(极性梯度增加)层析，得到所需产物(92mg)。NMR(DMSO-d6)δ：2.16(s，3H)，2.29(m，1H)，2.37(m，1H)，3.42(t，2H)，3.47(m，1H)，3.55(m，1H)，3.73(m，1H)，3.76(dd，1H)，4.10(m，2H)，4.14(t，1H)，4.24(m，1H)，4.36(t，1H)，4.68(t，1H)，4.87(m，1H)，4.97(m，1H)，5.86(s，1H)，6.97(s，1H)，7.31(d，2H)，7.38(t，1H)。MS(ESP)对于C22H24F2N4O5S为495(MH+)。如下制备该化合物的中间体：
3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-3-甲基异噻唑-5-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
基本上用实施例20的相关中间体所用的技术，但从5-(叔丁氧基羰基氨基)异噻唑(321mg，1.5mM)作为所述氨基组分开始，得到标题化合物(221mg)。经10g硅胶Mega Bond Elut柱层析，该产物仍不纯，经HPLC在Hichrome 10×2.5cm RPB柱上再层析，用含有0.1％甲酸的、0-100％梯度的乙腈水溶液洗脱。合并相同部分，得到所需产物(265mg)。MS(ESP)：对于C30H36F2N4O7S为635(MH+)。5-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基异噻唑
基本上用实施例20的相关中间体所用的技术，但从3-甲基-5-氨基异噻唑盐酸盐(1.5g，10mM)作为所述氨基组分开始，层析后得到标题产物(950mg)。MS(ESP)：对于C9H14N2O2S为215(MH+)。NMR(DMSO-d6)δ：1.46(s，9H)，2.23(s，3H)，6.50(s，1H)，11.07(br，1H)。实施例60：3-(4-(1-(3-羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-(3，5-二氟代苯基)-5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(4-(1-(3-羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(176mg，0.32mM)溶于二氯甲烷(1ml)中，并在室温下用三氟乙酸(1ml)处理。将其搅拌10分钟后，用水(15ml)和二氯甲烷(15ml)稀释混合物，分离有机层，用水(2×15ml)洗涤，并干燥(硫酸镁)。除去溶剂，用乙醚研磨残余物，得到所需产物(102mg)。NMR(DMSO-d6)δ：2.20(m，1H)，2.28(m，1H)，2.48(m，由DMSO遮蔽，2H)，3.42(br m由水遮蔽，～4H)，3.55(br m，～3H)，3.83(t，1H)，4.01(m，1H)，4.06(m，2H)，4.81(m，1H)，5.78(s，1H)，5.92(s，1H)，6.47(br s，1H)，7.26(d，2H)，8.31(s，1H)。MS(ESP)对于C21H22F2N4O5为449(MH+)。如下制备该化合物的中间体：3-(4-(1-(3-羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮
向3-羟基丙酸(45mg，0.5mM)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入3-(4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)异噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(256mg，0.5mM，参考实施例10)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(190mg，0.5mM)。将混合物冷却至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(129mg，1mM)，并将混合物搅拌18小时，将温度升至室温。将混合物倒入乙酸乙酯(40ml)和水(40ml)的混合物中，分离有机层，并用磷酸二氢钠水溶液(2％，40ml)、碳酸氢钠(40ml)和盐水(40ml)洗涤。除去溶剂，用10g硅胶Mega Bond Elut柱层析残余物，用2.5％甲醇的二氯甲烷中的混合物洗脱。合并相同的部分并蒸发，得到标题产物(203mg)。NMR(DMSO-d6)δ：1.47(s，9H)，2.28(m，1H)，2.37(m，1H)，2.54(m由DMSO遮蔽，2H)，3.66(br m，4H)，3.86(dd，1H)，3.95(dd，1H)，4.08(m，1H)，4.17(m，1H)，4.26(dd，2H)，4.53(m，1H)，5.02(m，1H)，5.87(s，1H)，6.86(s，1H)，7.33(d，2H)，8.82(s，1H)。MS(ESP)对于C26H30F2N4O7为549(MH+)。
实施例61
以下说明用于人类治疗或预防的含有式(I)化合物、体内可水解的酯或其药学上可接受的盐包括体内可水解的酯的药学上可接受的盐(此后为化合物X)的代表性药用剂型：(a)    片剂I                              mg/片
   化合物X                            500
   乳糖Ph.Eur                         430
   交联羧甲基纤维素钠                 40
   聚乙烯吡咯烷酮                     20
   硬脂酸镁                           10(b)    片剂II                             mg/片
   化合物X                            100
   乳糖Ph.Eur                         179
   交联羧甲基纤维素钠                 12
   聚乙烯吡咯烷酮                     6
   硬脂酸镁                           3(c)    片剂III                            mg/片
   化合物X                            50
   乳糖Ph.Eur                         229
   交联羧甲基纤维素钠                 12
   聚乙烯吡咯烷酮                     6
   硬脂酸镁                           3(d)    片剂IV                             mg/片
   化合物X                            1
   乳糖Ph.Eur                         92
   交联羧甲基纤维素钠                 4
   聚乙烯吡咯烷酮                     2
   硬脂酸镁                           1(e)    胶囊                               mg/胶囊
   化合物X                            10
   乳糖Ph.Eur                         389
   交联羧甲基纤维素钠                 100
   硬脂酸镁                           1(f)    注射剂I
   化合物X                            50％w/v
   等渗水溶液                         至100％(g)    注射剂II(例如大剂量)
   化合物X                            10％w/v
   等渗水溶液                         至100％(h)    注射剂III
   化合物X                            5％w/v
   等渗水溶液                         至100％(i)    注射剂IV(例如输液)
   化合物X                            1％w/v
   等渗水溶液                         至100％
也可以使用缓冲剂、药学上可接受的表面活性剂、油或助溶剂例如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇、glidants(例如二氧化硅)或络合剂例如环糊精(例如，羟基-丙基β-环糊精或磺基-丁基-醚β-环糊精)以便于配制制剂。如果需要，例如可以通过式(I)化合物与磷脂(例如胆碱磷酸衍生物)的结合作用形成胶束状乳液来达到水溶性方面的改进。
注意：以上制剂可通过药学领域已知的常规方法制备，如在以下文献中所述：“Remington：The Science & Practice of Pharmacy”I和II卷(A.R.Gennaro(Chairman)等编辑；出版商：Mack PublishingCompany，Easton，Pennsylvania；第19版-1995)和“Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design”(M.E.Aulon编辑；出版商：Churchill Livingstone；首次出版1988)。片剂(a)-(d)可用常规方法(聚合物)包衣，例如提供乙酸纤维素邻苯二甲酸酯的肠溶包衣。

Claims (12)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者其体内可水解的酯：
Figure A9981183400021
其中HET为含有2-4个独立选自N、O和S的杂原子的C连接的5元杂芳基环，该环在可利用的碳原子上任选被独立选自下列的1或2个取代基取代：(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基和卤素，和/或在可利用的氮原子(前提为该环未被季铵化)上被(1-4C)烷基任选取代；或HET为含有2或3氮杂原子的C连接的6元杂芳基环，该环在任何可利用的碳原子上任选被独立选自下列的1、2或3个取代基取代：(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基和卤素；Q选自Q1-Q9：Q1                  Q2Q3                 Q4               Q5              Q6
Figure A9981183400032
Q7                      Q8                  Q9其中R2和R3独立为氢或氟代；其中A1为碳或氮；B1为O或S(或者只在Q9中为NH)；Xq为O、S或N-R1(其中R1为氢、(1-4C)烷基或羟基-(1-4C)烷基)；且在Q7中，各A1独立选自碳或氮，在所述6元环中最多有两个氮杂原子，Q7经A1原子(当A1为碳时)中的任何一个与T相连，并通过特定的碳原子连接在所述5元环中，或者当A1为碳时，通过A1连接在所述5元环中；Q8经5元环中特定碳原子之一与T连接，并且经所示连接键任何一侧上的两个特定碳原子之一连接到苯并环中；Q9经所示连接键任何一侧上的两个特定碳原子之一连接；其中T选自以下(TA)至(TD)中的基团(其中AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2定义如下)；(TA)T选自如下基团：(TAa)AR1、AR1-(1-4C)烷基-、AR2(碳连接)、AR3；(TAb)AR1-CH(OH)、AR2-CH(OH)-、AR3-CH(OH)-；(TAc)AR1-CO-、AR2-O-、AR3-O-、AR4-CO-；(TAd)AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-；(TAe)AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-(q为0、1或2)；(TAf)含有1、2或3个氮原子的任选取代的N-连接的(完全不饱和)5元杂芳基环系；(TAg)碳连接的环庚三烯酚-3-酮或环庚三烯酚-4-酮，在与连接位置非邻位的位置上任选取代；或(TB)T选自下列基团：(TBa)卤代或(1-4C)烷基{被一个或多个各独立选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰基、氰基、卤代、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、-NRvRw、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、CY1、CY2或AR1的基团任选取代}；(TBb)-NRV 1RW1；(TBc)乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基；(TBd)R10CO-、R10S(O)q-(q是0、1或2)或R10CS-其中R10选自以下基团：(TBda)CY1或CY2；(TBdb)氢、(1-4C)烷氧基羰基、三氟代甲基、-NRvRw、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基或2-(AR2)乙烯基；或(TBdc)(1-4C)烷基{如在以上(TBa)中定义的任选取代、或由(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-(p是1或2)任选取代}；其中Rv是氢或(1-4C)烷基；Rw是氢或(1-4C)烷基；Rv1是氢、(1-4C)烷基或(3-8C)环烷基；Rw1是氢、(1-4C)烷基；(3-8C)环烷基、(1-4C)烷基-CO-或(1-4C)烷基S(O)q-(q是1或2)；或(TC)T选自以下基团：-(TCa)含有1个选自O、N和S(任选氧化)的杂原子的、任选取代的、完全饱和的4-元单环，并通过环氮或sp3碳原子连接；(TCb)含有1个选自O、N和S(任选氧化)的杂原子的、任选取代的5-元单环，并通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接，所述单环是完全饱和的，除了(当合适时)在连接sp2碳原子处；(TCc)含有1或2个独立选自O、N和S(任选氧化)的杂原子的、任选取代的6-或7-元单环，并通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接，所述单环是完全饱和的，除了(当合适时)在连接sp2碳原子处；或(TD)T选自下列基团：(TDa)含有0、1或2个环氮原子作为唯一的环杂原子的双环螺环体系，该结构包括被3-、4-或5-元螺碳连接环取代(但与连接位置不相邻)的5-或6-元环体系(通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接)；该双环体系为：(i)除了(当合适时)在连接sp2碳原子处外，完全饱和；(ii)在所述环体系中含有一个-N(Rc)-基团(当所述键为通过氮原子或sp2碳原子时，离开所述连接位置至少两个碳原子)或在一个任选的取代基中含有一个-N(Rc)-基团(与所述连接位置不相邻)并且(iii)在可利用的环碳原子上任选被进一步取代；或(TDb)含有0、1或2个环氮原子(并任选另一个O或S环杂原子)的7-、8-或9-元双环体系(通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接)，该结构含有1、2或3个碳原子的桥；该双环体系为(i)除了(当合适时)在连接sp2碳原子处外，完全饱和；(ii)在所述环中含有一个O或S杂原子或一个-N(Rc)-基团(当所述键为通过氮原子或sp2碳原子时，离开所述连接位置至少两个碳原子)或在一个任选的取代基中含有一个-N(Rc)-基团(与所述连接位置不相邻)并且(iii)在可利用的碳原子上任选被进一步取代；其中Rc选自基团(Rc1)至(Rc5)：-(Rc1)(1-6C)烷基{任选被一个或多个(1-4C)链烷酰基(包括偕二取代)和/或任选被下列基团单取代：氰基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、苯基[任选被多至3个独立选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基{任选被独立选自以下的一个取代基取代：羟基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、氰基、硝基、(1-4C)链烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw}、三氟甲基、羟基、卤代、硝基、氰基、硫羟、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰氧基、二甲氨基亚甲基氨基羰基、二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亚氨基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)链烷酰基、(1-4C)烷基SO2氨基、(2-4C)链烯基{任选被羧基或(1-4C)烷氧基羰基取代}、(2-4C)链炔基、(1-4C)链烷酰基氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、(1-4C)链烷酰基氨基{所述(1-4C)链烷酰基任选被羟基取代}、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2){任选被一个或多个独立选自氰基、羟基和(1-4C)烷氧基的基团任选取代的(1-4C)烷基}、-CONRvRw、-NRvRw、三氟甲氧基、苯甲酰氨基、苯甲酰基、苯基{任选被多至3个独立选自卤代、(1-4C)烷氧基或氰基的取代基取代}、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、噻吩、羟基亚氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亚氨基(1-4C)烷基、卤代-(1-4C)烷基、(1-4C)烷磺酰胺基、SO2NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]]、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)；或者在(1-6C)烷基链的除第一个碳原子外的任何碳原子上，任选被一个或多个各独立选自羟基和氟代的基团取代(包括偕位二取代)和/或被氧代、-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-(p为1或2)任选单取代}；(Rc2)R13CO-、R13SO2-或R13CS-其中R13选自(Rc2a)-(Rc2e)：-(Rc2a)AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；(Rc2b)氢、(1-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；(Rc2c)(1-10C)烷基{任选被一个或多个各独立选自下列的基团取代(包括偕位二取代)：羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰基、磷酰基[-O-P(O)(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、phosphiryl[-O-P(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任选被一个选自下列的基团取代：羧基、膦酸酯[膦酰基、-P(O)(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、次膦酸酯[-P(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、卤代、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-[(1-4C)烷基S(O)q-的(1-4C)烷基任选被选自下列的一个取代基取代：羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰基、磷酰基[-O-P(O)(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、phosphiryl[-O-P(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氨基、氰基、卤代、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、羧基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-，也包括含有AR2和AR3基团的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b的形式]、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p为1或2以及q为0、1或2)，也包括含有AR2和AR3基团的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b的形式}；(Rc2d)R14C(O)O(1-6C)烷基其中R14为AR1、AR2(1-4C)烷基氨基(所述(1-4C)烷基任选被(1-4C)烷氧基羰基或被羧基取代)、苄氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{如对(Rc2c)所定义任选取代}；(Rc2e)R15O-其中R15为苄基、(1-6C)烷基{如对(Rc2c)所定义任选取代}CY1、CY2或AR2b；(Rc3)氢、氰基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基或式(Rc3a)：(Rc3a)其中X00为-OR17、-SR17、-NHR17和-N(R17)2；其中R17为氢(当X00为-NHR17和-N(R17)2时)以及R17为(1-4C)烷基、苯基或AR2(当X00为-OR17、-SR17和-NHR17时)；R16为氰基、硝基、(1-4C)烷基磺酰基、(4-7C)环烷基磺酰基、苯基磺酰基、(1-4C)链烷酰基和(1-4C)烷氧基羰基；(Rc4)三苯甲基、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b；(Rc5)RdOC(Re)＝CH(C＝O)-、RfC(＝O)C(＝O)-、RgN＝C(Rh)C(＝O)-或RiNHC(Rj)＝CHC(＝O)-其中Rd为(1-6C)烷基；Re为氢或(1-6C)烷基、或Rd和Re一起形成(3-4C)亚烷基链；Rf为氢、(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、羟基(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基、二-(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基；Rg为(1-6C)烷基、羟基或(1-6C)烷氧基；Rh为氢或(1-6C)烷基；Ri为氢、(1-6C)烷基、AR1、AR2、AR2a、AR2b和Rj为氢或(1-6C)烷基；其中AR1为任选取代的苯基或任选取代的萘基；AR2为任选取代的5-或6-元、完全不饱和(即具有最大的不饱和度)的含有多至4个独立选自O、N和S(但不含有任何O-O、O-S或S-S键)的杂原子的单环杂芳基环，并通过环碳原子或环氮原子连接(如果该环未因此而季铵化)；AR2a为AR2的部分氢化形式(即AR2体系保持部分但非全部不饱和度)，通过环碳原子或环氮原子连接(如果该环未因此而季铵化)；AR2b为AR2的完全氢化形式(即AR2体系没有不饱和度)，通过环碳原子或环氮原子连接；AR3为任选取代的8-、9-或10-元、完全不饱和(即具有最大的不饱和度)的含有多至4个独立选自O、N和S(但不含有任何O-O、O-S或S-S键)的杂原子的双环杂芳基环，并通过包含所述双环体系的任何一个环中的环碳原子连接；AR3a为AR3的部分氢化形式(即AR3体系保持部分但非全部不饱和度)，通过包含所述双环体系的任何一个环中的环碳原子或环氮原子连接(如果该环未因此而季铵化)；AR3b为AR3的完全氢化形式(即AR3体系没有不饱和度)，通过包含所述双环体系的任何一个环中的环碳原子或环氮原子连接；AR4为任选取代的13-或14-元、完全不饱和(即具有最大的不饱和度)的含有多至4个独立选自O、N和S(但不含有任何O-O、O-S或S-S键)的杂原子的三环杂芳基环，并通过包含所述三环体系的任何一个环中的环碳原子连接；AR4a为AR4的部分氢化形式(即AR4体系保持部分但非全部不饱和度)，通过包含所述三环体系的任何一个环中的环碳原子或环氮原子连接(如果该环未因此而季铵化)；CY1为任选取代的环丁基、环戊基或环己基环；CY2为任选取代的环戊烯基或环己烯基环。
2.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中T为任选取代的N-连接的(完全不饱和)含有1、2或3个氮原子的5-元杂芳基环体系(基团(TAf))选自式(TAf1)-(TAf6)的基团：-(TAf1)                     (TAf2)                       (TAf3)
Figure A9981183400102
(TAf4)                     (TAf5)                       (TAf6)其中R6选自(当合适时独立选自)氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)链烷酰基、氨基甲酰基和氰基；R4和R5独立选自氢、卤代、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)链烷酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(2-4C)链烷酰基氧基-(1-4C)烷基、苯甲酰氧基-(1-4C)烷基、(2-4C)链烷酰基氨基、-CONRvRw、-NRvRw和(1-4C)烷基{任选被羟基、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)链烷酰基氨基、-CONRvRw、-NRvRw取代；其中RvRw为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基}；或R4选自以下(TAfa)-(TAfc)中基团之一或者(当合适时)R4和R5之一选自以上列出的R4和R5的涵义，另一个选自以下(TAfa)-(TAfc)中的基团之一：-(TAfa)式(TAfa1)的基团
Figure A9981183400111
(TAfa1)其中Z0为氢或(1-4C)烷基；X0和Y0独立选自氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基、卤代、氰基、硝基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、RvRwNSO2-、三氟甲基、五氟乙基、(1-4C)链烷酰基和-CONRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；或X0和Y0之一选自以上列出的X0和Y0的涵义，另一个选自苯基、苯基羰基、-S(O)q-苯基(q为0、1或2)、N-(苯基)氨基甲酰基、苯基氨基磺酰基、AR2、(AR2)-CO-、(AR2)-S(O)q-(q为0、1或2)、N-(AR2)氨基甲酰基和(AR2)氨基磺酰基；其中(TAfa)中的任何苯基可任选被独立选自(1-4C)烷基、氰基、三氟甲基、硝基、卤代和(1-4C)烷基磺酰基的多至3个取代基取代；(TAfb)式-≡-H或-≡-(1-4C)烷基的乙炔；(TAfc)-X1-Y1-AR2、-X1-Y1-AR2a、-X1-Y1-AR2b、-X1-Y1-AR3、-X1-Y1-AR3a或X1-Y1-AR3b；其中X1为直接键或-CH(OH)-和Y1为-(CH2)m-、-(CH2)n-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(＝S)NH-(CH2)m-或-C(＝O)O-(CH2)m-；或其中X1为-(CH2)n-或-CH(Me)-(CH2)m-和Y1为-(CH2)m-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(＝S)NH-(CH2)m-、-C(＝O)O-(CH2)m-或-S(O)q-(CH2)m-；或其中X1为-CH2O-、-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基)-和Y1为-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-或-C(＝S)NH-(CH2)m-；另外当X1为-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基)-时，Y1为-SO2-，当X1为-CH2O-或-CH2N((1-4C)烷基)-时，Y1为-(CH2)m-；其中n为1、2或3；m为0、1、2或3和q为0、1或2；当Y1为-(CH2)m-NH-(CH2)m-时，各m独立选自0、1、2或3。
3.权利要求1的式(I)化合物或药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中T为含有1、2或3个碳原子的桥的选自由式(TDb1)-(TDb14)所示的环骨架所定义的组中的7-、8-或9-元双环体系(基团(TDb))：-[4，1，0]    [3，2，0]    [3，1，1]    [2，2，1](TDb1)       (TDb2)       (TDb3)       (TDb4)
Figure A9981183400132
[3，3，0]    [4，2，0]    [4，1，1]    [3，2，1]    [2，2，2](TDb5)       (TDb6)       (TDb7)       (TDb8)       (TDb9)
Figure A9981183400133
[4，3，0]    [5，2，0]    [4，2，1]    [3，3，1]    [3，2，2](TDb10)      (TDb11)      (TDb12)      (TDb13)      (TDb14)其中：(i)所述环系含有0、1或2个环氮原子(并任选另一个O或S环杂原子)，当存在所述环氮原子时，O或S杂原子可以在除了作为(TDb1)的3元环一部分的任何位置上；(ii)所述环系通过任何一个环上的任何位置[除了桥头位置或在(TDb2)、(TDb6)和(TDb11)中的4元环的sp2碳原子]的环氮原子或环sp3或sp2碳原子(当合适时带有双键，并以任何一种取向)连接；(iii)在不与连接位置相邻的位置上的环碳原子之一被下列基团之一置换(除了当所述环含有O或S杂原子外)：-NRc-[不在桥头位置]、＞C(H)-NHRc、＞C(H)-NRc-(1-4C)烷基、＞C(H)-CH2-NHRc-、＞C(H)-CH2-NRc-(1-4C)烷基[其中当在桥头位置上置换时，括号内所示的氢原子不存在，其中中间-CH2-链键任选被(1-4C)烷基一或二取代]；前提为当所述环系通过环氮原子或sp2碳原子连接时，由-NRc-、O或S置换的任何环碳原子至少离连接位置2个碳原子；和(iv)所述环系如在(TDa)中所述的双环螺环体系一样，在可利用的环碳原子上被任选(进一步)取代；其中Rc如权利要求1中所定义。
4.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中T为(TC)(基团(TCa)-(TCc))并由式(TC1)-(TC4)定义：-
Figure A9981183400141
(TC1)           (TC2)         (TC3)         (TC4)其中在(TC1)中：＞A3-B3-为＞C(Rq)-CH(Rr)-和G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；其中在(TC2)中：m1为0、1或2；＞A3-B3-为＞C＝C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-和G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；其中在(TC3)中：m1为0、1或2；＞A3-B3-为＞C(Rq)-CH(Rr)-(除了当Rq和Rr均为氢时)和G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；其中在(TC4)中：n1为1或2；o1为1或2，n1+o1＝2或3；＞A3-B3-为＞C＝C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-或＞N-CH2-和G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；Rp为氢、(1-4C)烷基(除了当该取代被＞A3-B3-所定义)、羟基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)链烷酰基氧基；其中在(TC1)、(TC2)和(TC4)中：m1、n1和o1如前所定义：＞A3-B3-为＞N-CH2-和G为＞C(R11)(R12)、＞C＝O、＞C-OH、＞C-(1-4C)烷氧基、＞C＝N-OH、＞C＝N-(1-4C)烷氧基、＞C＝N-NH(1-4C)烷基、＞C＝N-N((1-4C)烷基)2(以上G中的最后两个(1-4C)烷基被羟基任选取代)或＞C＝N-N-CO-(1-4C)烷氧基；其中＞代表两个单键；Rq为氢、羟基、卤代、(1-4C)烷基或(1-4C)链烷酰基氧基；Rr为(当合适时独立为)氢或(1-4C)烷基；R11为氢、(1-4C)烷基、氟代(1-4C)烷基、(1-4C)烷基-硫代-(1-4C)烷基或羟基-(1-4C)烷基和R12为-[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc)其中m2为0、1或2；除了以上由G、＞A3-B3-和Rp定义的所述环的取代外，各环系可以任选在不与＞A3-上的键相邻的碳原子上被多至2个独立选自以下的取代基进一步取代：(1-4C)烷基、氟代(1-4C)烷基(包括三氟甲基)、(1-4C)烷基-硫代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、氨基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)链烷酰基氨基、(1-4C)链烷酰基氨基-(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、AR-氧基甲基、AR-硫代甲基、氧代(＝O)(除了当G为＞N-Rc和Rc为如权利要求1中所定义的基团(Rc2)外)或者由独立选自Rc的基团取代；也包括羟基或卤代(最后的2个任选取代基只有当G为-O-或-S-时才存在)；其中AR为任选取代的苯基、任选取代的苯基(1-4C)烷基、任选取代的萘基、任选取代的5-或6-元杂芳基；任选取代的5/6或6/6双环杂芳基环系，其中所述双环杂芳环系可通过包括所述双环系的环之一中的原子连接，其中所述单环和双环杂芳基环系通过环碳原子连接并可以被(部分)氢化；其中Rc如权利要求1所定义。
5.权利要求1和4的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中T(在(TCa)-(TCc)基团中)由式(TC5)-(TC11)定义：-
Figure A9981183400151
(TC5)           (TC6)         (TC7)(TC8)           (TC9)         (TC10)        (TC11)其中Rc如权利要求1定义。
6.权利要求1的式(I)化合物，为式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯：
Figure A9981183400161
其中HET为异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、异噻唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，5-噻二唑-3-基；R2和R3独立为氢或氟代；Rp1和Rp2独立为氢、AR-氧甲基或AR-硫甲基(其中AR为苯基、苯基-(1-4C)烷基、萘基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑或噻吩)、(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、羟基甲基、(1-4C)烷氧基甲基或氨基甲酰基，Rcp为氰基、嘧啶-2-基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基或Rcp为式R10pCO-、R10pSO2-或R10pCS-(其中R10p为氢、(1-5C)烷基[任选被各独立选自羟基和氨基的一个或多个基团取代，或任选被以下基团单取代：(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)链烷酰基、萘氧基、(2-6C)链烷酰基氨基或(1-4C)烷基S(O)pNH-其中p为1或2，q为0、1或2]、咪唑基、三唑基、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、吡啶并咪唑、嘧啶并咪唑、喹喔啉、喹唑啉、2，3-二氮杂萘、肉啉或二氮萘，或者R10p具有式R11pC(O)O(1-6C)烷基其中R11p为(1-6C)烷基)，或者Rcp具有式RfC(＝O)C(＝O)-其中Rf为(1-6C)烷氧基；或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物为：5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(3-氟代-4-(3，6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(3-氟代-4-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-[3-氟代-4-(1-羟基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮；5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-[3-氟代-4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮；5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-羟基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-异噁唑-3-基氨基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)-3-(1-羟基乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-(异噁唑-3-基氨基甲基)-3-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
8.制备权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯的方法，该方法包括(a)-(d)：-(a)修饰式(I)的另一个化合物中的取代基或者在式(I)的另一个化合物中导入取代基；(b)使式(II)化合物：
Figure A9981183400171
其中Y为(i)羟基；或(ii)可置换基团与式(III)化合物反应：
                     HN(Pg)-HET
                        (III)其中Pg为合适的保护基；或(c)使式(IV)化合物：
                         Q-Z
                         (IV)其中Z为异氰酸酯、胺或尿烷基团，与式(V)的环氧化物反应：
Figure A9981183400181
(d)使式(II)化合物，其中Y为氨基，与式(IIIA)化合物反应：
                        Lg-HET
                        (IIIA)其中Lg为离去基团；其中除非另外指明所述变量如权利要求1所定义；其后如果必要：(i)除去任何保护基团；(ii)形成药学上可接受的盐；(iii)形成体内可水解的酯。
9.在温血动物中产生抗菌作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-7的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
10.权利要求1-7的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯用作药物。
11.权利要求1-7的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯在制备用于在温血动物中产生抗菌作用的药物中的用途。
12.药用组合物，其包含权利要求1-7的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯以及药学上可接受的稀释剂或载体。
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