ES2900838T3 - Profármacos de O-carbonil fosforamidato solubles en agua para administración terapéutica - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula II **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que: R1 es H, alquilo C1-20, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, heteroalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, Het1, Het2, C(=O)alquilo C1-4, C(=O)OH, C(=O)Oalquilo C1-4, (CH2)mC(=O)OH, (CH2)mC(=O)alquilo C1-4, (CH2)mC(=O)Oalquilo C1- 4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2, N(alquilo C1-4)(arilo), Oalquilo C1-4, Salquilo C1-4, (CH2)mcicloalquilo C3-6, (CH2)mC(=O)-arilo o (CH2)mC(=O)-Het1; cada Het1 es independientemente un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, de cinco o seis miembros, unido a C; y donde cada Het1 está opcionalmente sustituido independientemente con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, arilo, halo, CN, -alquilo C1-4, -OH, -Oalquilo C1-4, -S(O)nalquilo C1-4, -alquilo C1-4NH2, -NHalquilo C1-4, -C(=O)H, y -C=N-ORd; y cada Het2 es independientemente un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de cinco o seis miembros unido a N que comprende 1-4 átomos de nitrógeno y opcionalmente comprende un átomo de oxígeno o azufre; y donde cada Het2 está opcionalmente sustituido independientemente con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, arilo, halo, CN, -alquilo C1-4, -OH, -Oalquilo C1-4, -S(O)nalquilo C1-4, -alquilo C1-4NH2, -NHalquilo C1-4, -C(=O)H, y -C=N-ORd; n es 0, 1 o 2; Rd es hidrógeno o alquilo C1-4; R2 es isoxazol-3-ilo opcionalmente sustituido con 1 R9, o R2 es C(=O)alquilo C1-4, (CH2)mC(=O)alquilo C1-4, (CH2)m cicloalquilo C3-6, (CH2)mC(=O)-arilo, o (CH2)mC(=O)-Het1, m es 0, 1 o 2; R4 y R5 son independientemente H o F; R6 y R8 son independientemente H, F, Cl, o CN; R7 es cicloalquilo C3-6, arilo, biarilo, Het1, Het2, o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros; o R6 y R7 tomados juntos forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros condensado en el anillo de benceno; o R4, R5, R6, y R8 se seleccionan independientemente entre H y F, y R7 es morfolino, 2,3-dihidropiridin-4(1H)-ona-1-ilo, 4- cianopiridilo, 2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridin-5-ilo, 2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piridin-5-ilo, 4-[N-(1H-1,2,3-triazol-5- il)metilaminometil] fenilo, 1-metil-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-4-ilo, o 5,6-dihidro-1,2,4-oxadiazin-4-ilo; y R9 es H, alquilo C1-6, halo o CN; en la que cada alquilo, alquenilo y alquinilo se refieren tanto a grupos lineales como ramificados; cada arilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquilo C1-4, -OH, -Oalquilo C1-4, -S(O)nalquilo C1-4 en el que n es 0, 1, o 2, -alquilo C1- 4NH2, - NHalquilo C1-4, -C(=O)H, y -C=N-ORd en el que Rd es hidrógeno o -alquilo C1-4; cada cicloalquilo C3-6, en las recitaciones anteriores de R1, R2, y R7, es independientemente un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico monovalente saturado cíclico de tres a seis átomos de carbono, donde el cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, arilo, Het1, y Het2; y el heteroalquilo en R1 es un grupo alquilo o cicloalquilo que tiene un sustituyente seleccionado entre halo, -NRaRb, -ORa, y -S(O)nRc, en el que Ra es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o -COR donde R es alquilo C1-4; Rb es hidrógeno, alquilo C1-4, -SO2R donde R es alquilo C1- 4 o hidroxialquilo C1-4, -SO2NRR' donde R y R' son independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo C1-4, -CONR'R" donde R' y R" son independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo C1-4; n es un número entero desde 0 a 2; y Rc es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo opcionalmente sustituido, o NRaRb donde Ra y Rb son como se definieron anteriormente.

Description

DESCRIPCIÓN

Profármacos de O-carbonil fosforamidato solubles en agua para administración terapéutica

Campo de la invención

Se proporcionan nuevos derivados profármacos de O-carbonil fosforamidato de agentes terapéuticos y compuestos bioactivos, composiciones farmacéuticas de los mismos, usos médicos de los mismos y reactivos y métodos de preparación de los mismos. Estos compuestos son particularmente apropiados para la administración terapéutica en forma de fármaco líquido.

Antecedentes de la invención

La escasa solubilidad de los agentes terapéuticos está ampliamente reconocida como un problema grave que limita la administración eficaz de tales compuestos al mamífero que los necesita. Un enfoque común para manejar este problema es la formación de derivados químicos de los compuestos para formar un profármaco, es decir, un derivado de un fármaco que libera la entidad activa original tras su administración, según lo revisado, por ejemplo, por Ettmayer et al. in J. Med. Chem., 2004, p. 2393.

Se conoce un número limitado de profármacos eficaces para compuestos que contienen NH, como se indica, por ejemplo, por Stella et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, p. 4910. Entre los agentes antibacterianos, el profármaco del antibiótico ceftarolina, ceftarolina fosamil (descrito, por ejemplo, por Ge et al. en Antimicrob. Agents Chemotherapy, 2010, p. 912), es un ejemplo de un único profármaco aprobado de la clase de fosforamidato de aminas N-fosforiladas.

Entre los antibacterianos más nuevos, los compuestos de oxazolidinona son una clase de antimicrobianos activos contra todos los patógenos grampositivos clave. Los agentes antibacterianos representativos de esta clase incluyen linezolid (ZyvoxR), que se usa para el tratamiento de infecciones grampositivas clave.

Como ocurre con muchos otros productos farmacéuticos, es importante que el agente de oxazolidinona tenga suficiente solubilidad para su conveniente administración en forma líquida. De este modo, una modesta solubilidad de linezolid requiere una infusión intravenosa lenta dos veces al día, ya que la dosis única de fármaco líquido de 600 mg se formula en un volumen relativamente grande de 300 cc.

Modro et al. ("The mechanism of phosphoryl to carbonyl migration of amino groups in mixed anhydrides. A MNDO SCF-MO study", Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2, no. 6, 1 January 2987, page 767) describe un estudio MNDO SCF-MO teórico del mecanismo de migración de acilo en sistemas mixtos de anhídrido carboxílicofosfórico.

El documento WO 2011/088030 A1 revela métodos de detección de la presencia o ausencia de una enfermedad usando fenotipado molecular computacional. Se revelan además métodos para monitorizar el estado de sujetos diagnosticados con la enfermedad basados, al menos parcialmente, en resultados de fenotipado molecular computacional.

Raicu et al. and Raicu et al. ("Cytogenetic investigations on two new alkylating agents" and "Cytogenetic investigations on two new alkylating agents", Mechanism of Mutation and Inducing Factors, Proceedings of Symposium, meeting dates 1965, 371-6. Publisher: Academia, Prague, Czechoslovakia) revelan el síntesis de dos compuestos citostáticos: ácido O-acetil-N,N-bis(2-cloroetil)aminofosfórico y ácido O-benzoil-N,N-bis(2-cloroetil)aminofosfórico, y sus propiedades citogenéticas.

El documento WO 2009/020616 A1 describe ciertas orto-fluorofenil oxazolidinonas y las sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos que son agentes antibacterianos. El documento WO 2009/020616 A1 describe igualmente composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, junto con algunos métodos para su uso y preparación de los mismos.

Ishikawa et al. ("TAK-599, a novel N-phosphono type prodrug of anti-MRSA cephalosporin T-91825: synthesis, physicochemical and pharmacological properties", Bioorganic and Medicinal Chemistry, vol. 11, no. 11, 29 May 2003, páginas 2427-2437) revela el cristalino 1 (TAK-599), un profármaco N-fosfono de la cefalosporina antibacteriana T-91825 con actividad contra Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA).

Base de datos Reaxys [en línea], (Elsevier; 1978, Tretyakova et al. in Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 1978, vol. 4, pp. 665-667; traducido del ruso; Elsevier, 1978: número de acceso a la base de datos Reaxys. 2300685) revela mesitoilfosforil-butilamida, una molécula química con fórmula molecular C14H22NO4P.

Ninguna de las publicaciones mencionadas anteriormente contempla específicamente los compuestos proporcionados en este documento, sus perfiles físico-químicos beneficiosos, sus terapias de combinación o composiciones de los mismos.

Sumario de la invención

Las publicaciones PCT JP1998/005709, US 6,417,175, PCT JP2001/006904, y US 6,906,055 describen determinados profármacos de fosforamidato. Todos estos compuestos carecen del grupo profármaco O-carbonil fosforamidato descrito en este documento.

Las publicaciones Zhurnal Obshchei Khimii. 1990, vol. 60, p. 1991, and PCT WO 9735864 describen la preparación de determinados difenil (isoxazol-3-il) fosforamidatos generalmente relacionados con determinados intermedios usados para la preparación de compuestos proporcionados en este documento.

Varias publicaciones describen potentes oxazolidinonas antimicrobianas que incorporan grupos (isoxazol-3-il) aminometilo. Véanse, por ejemplo, las publicaciones PCT WO 2000/021960, W o 2004/056816, WO 2006/043121, y WO 2009/020616.

En particular, un agente de oxazolidinona MRX-I se describe en el documento WO 2009/020616 y en la publicación J. Med. Chem. 2014, vol. 57, p. 4487 (véase la estructura a continuación).

Aunque este agente demostró un potencial clínico prometedor como agente oral para uso terapéutico en forma de polvo, suspensión o comprimido, tiene una modesta solubilidad en agua de aproximadamente 0.25 mg/mL. De este modo, se necesitaría una composición de formulación soluble especializada para la administración del agente MRX-I en su forma líquida, que se necesita, por ejemplo, para una inyección o una infusión.

Es importante destacar que el grupo (isoxazol-3-il)amino presentado en la estructura anterior difiere drásticamente de las aminas básicas convencionales. De hecho, el primer grupo es casi en su totalidad no básico debido a la naturaleza única deficiente en electrones del heterociclo de isoxazol. En consecuencia, la modesta solubilidad del agente MRX-I en agua es virtualmente independiente del pH, al menos dentro del intervalo de pH de aproximadamente 3-9, que se prefiere para soluciones inyectables. Como resultado, no es factible solubilizar el agente MRX-I y similares (isoxazol-3-il) aminometil oxazolidinonas formando sales farmacéuticas estables. Adicionalmente, el carácter esencialmente neutro del grupo que contiene NH presente en su estructura impide la incorporación fácil de grupos profármacos de NH típicos, tal como se describe, por ejemplo, por Stella et al. en Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, p. 4910.

En este documento se proporcionan derivados de profármacos de O-carbonil fosforamidato de compuestos que contienen NH, que incluyen compuestos profármacos de la clase de oxazolidinonas antibacterianas ejemplificados por MRX-I.

Los compuestos proporcionados en este documento son muy solubles en agua y permiten una administración conveniente del fármaco en forma líquida, así como en otras formas, tal como una forma de comprimido sólido o una pastilla en polvo. Tras la administración a un sujeto que necesita un tratamiento, estos compuestos pueden sufrir una escisión del enlace nitrógeno-fósforo in vivo, liberando así una entidad farmacológica activa para lograr el efecto terapéutico deseado.

Los compuestos descritos en este documento presentan un fragmento de O-carbonil (tal como O-acil) fosfato -P (=O)(OH)-OC(=O)R1 que es similar a los anhídridos mixtos de fosfato-carboxilato. Estos anhídridos mixtos exhiben una alta reactividad y se usan para reacciones de transferencia de acilo, como se describe, por ejemplo, por McNulty en Tetrahedron, 2012, vol. 68, p. 5415. En contraste sorprendente, los derivados de profármacos descritos en este documento exhiben una buena estabilidad hidrolítica en soluciones acuosas o a base de agua, y son apropiados para la administración a un mamífero que necesite terapia.

Por lo general, los derivados de fosforamidato hidrolíticamente lábiles comúnmente requieren aislamiento en forma de sal en condiciones básicas (como se describe, por ejemplo, por Benkovic et al. en J. Amer. Chem. Soc., 1971, vol. 93, p. 4009). Por el contrario, los profármacos de O-carbonil fosforamidato descritos en este documento son suficientemente estables en condiciones ligeramente ácidas o esencialmente neutras, que se prefieren comúnmente para las administraciones de fármacos terapéuticos.

Independientemente de las mejoras de solubilidad y estabilidad, los compuestos de profármaco descritos en este documento pueden ofrecer beneficios adicionales derivados de una liberación controlada o generalmente más lenta de la entidad activa (tal como MRX-I) de su respectivo profármaco de O-carbonil fosforamidato. Estos beneficios pueden incluir, por ejemplo, una mejor tolerabilidad del fármaco debido a la concentración máxima atenuada del fármaco (en comparación con una inyección del fármaco en sí), una distribución mejorada por todo el cuerpo debido a la solubilidad mejorada y una unión atenuada a proteínas o tejidos, y una exposición optimizada al fármaco liberado. De este modo, la administración de un compuesto de fórmula I-IV podría dar como resultado un resultado general superior de la terapia en comparación con una administración similar de la entidad activa en su forma original (no profármaco).

El compuesto profármaco de fórmula I-IV proporcionado en este documento es útil para la solubilización de compuestos bioactivos y agentes terapéuticos que incorporan agentes terapéuticos que contienen NH o NPO3H2, tales como, por ejemplo, agentes anticancerosos, antibacterianos, antivirales, antifúngicos, cardiovasculares, antiinflamatorios, inmunomoduladores o del sistema nervioso central. Determinados compuestos de fórmula I son particularmente útiles para la solubilización de agentes antibacterianos para el tratamiento de infecciones que incluyen, pero no se limitan a, infecciones de la piel, infecciones de tejidos blandos, bacteriemia, infecciones del tracto respiratorio, infecciones del tracto urinario, infecciones óseas e infecciones oculares.

En este documento se proporciona un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es H, alquilo C1-20, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, heteroalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, Het1, Het2, C(=O)alquilo C1.4, C(=O)OH, C(=O)Oalquilo C1.4, (CH2)mC(=O)OH, (CH2)mC(=O)alquilo C1.4, (CH2)mC(=O)Oalquilo C1 4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4) alquilo C1-4, N(alquilo C1-4)(arilo), Oalquilo C1-4, Salquilo C1.4, (CH2)m cicloalquilo C3-6, (CH2)mC(=O)-arilo o (CH2)mC(=O)-Het1; en la que m es 0, 1, o 2; y

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-20, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, heteroalquilo C1.20, arilo, heteroarilo, [3-(2,3,5-trifluoro-4-(4-oxo-3,4-dihidropiridin-1 (2H)-il)fenil)oxazolidin-2-ona-5-il] metil, [3-(3-flúor-4-morfolinofenil)oxazolidin-2-ona-5-il]metilo, [3-(3-flúor-4-(6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-oxazolidin-2-ona-5-il]metilo, [3-(3-flúor-4-(6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il) fenil)-oxazolidin-2-ona-5-il] metilo, Het1, Het2, C(=O)alquilo C1.4, (CH2)mC(=O)alquilo C1.4, (CH2)m cicloalquilo C3-6, (CH2)mC(=O)-arilo, y (CH2)mC(=O)-Het1.

R1 en un compuesto de fórmula I puede ser H o CH3.

R2 en un compuesto de fórmula I puede ser C(=O)CH3 o isoxazol-3-ilo.

El fragmento NR2R3 en un compuesto de fórmula I puede ser un grupo formado eliminando el protón NH de una estructura N(H)R2R3, en la que N(H)R2R3 es un compuesto para el que se desea una mejora de la solubilidad.

R3 en un compuesto de fórmula I puede ser [3-(2,3,5-trifluoro-4-(4-oxo-3,4-dihidropiridin-1(2H)-il) fenil)oxazolidin-2-ona-5-il]metilo, [3-(3-flúor-4-morfolinofenil)oxazolidin-2-ona-5-il] metilo, [3-(3-flúor-4-(6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il) fenil)-oxazolidin-2-ona-5-il]metil, o [3-(3-flúor-4-(6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)fenil)-oxazolidin-2-ona-5-il].

Alternativamente, un compuesto de fórmula I puede ser un profármaco de linezolid, en el que R2 es acetilo y R3 es [3-(3-flúor-4-morfolinofenil)oxazolidin-2-ona-5-(S)-il]metilo.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que:

R1 es H, alquilo C1-20, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, heteroalquilo C1-4, arilo, heteroar C(=O)alquilo C1-4, C(=O)OH, C(=O)Oalquilo C1-4, (CH2)mC(=O)OH, (CH2)mC(=O)alquilo C1-4, (CH2)mC(=O)Oalquilo Ci-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2, N(alquilo C1-4)(arilo), Oalquilo C1-4, Salquilo C1-4, (CH2)m cicloalquilo C3-6, (CH2)mC(=O)-arilo o (CH2)mC(=O)-Het1;

cada Het1 es independientemente un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, de cinco o seis miembros, unido a C;

y donde cada Het1 está opcionalmente sustituido independientemente con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, arilo, halo, CN, -alquilo C1-4, -OH, -Oalquilo C1-4, -S(O)nalquilo C1-4, -alquilo C1.4NH2, -NHalquilo C1-4, -C(=O)H y -C=N-ORd; y cada Het2 es independientemente un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico

de cinco o seis miembros unido a N que comprende 1-4 átomos de nitrógeno y opcionalmente comprende un átomo

de oxígeno o azufre; y donde cada Het2 está opcionalmente sustituido independientemente con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, arilo, halo, CN, -alquilo C1-4, -OH, -Oalquilo C1-4, -S(O)nalquilo C1-4, -alquilo C1-4NH2, -NHalquilo C1-4, -C(=O)H y -C=N-ORd;

n es 0, 1 o 2;

Rd es hidrógeno o alquilo C1-4;

R2 es isoxazol-3-ilo opcionalmente sustituido con 1 R9, o R2 es C(=O)alquilo C1-4, (CH2)mC(=O)alquilo C1.4, (CH2)m cicloalquilo C3-6, (CH2)mC(=O)-arilo, o (CH2)mC(=O)-Het1,

m es 0, 1 o 2;

R4 y R5 son independientemente H o F; y

R6 y R8 son independientemente H, F, Cl o CN;

R7 es cicloalquilo C3-6, arilo, biarilo, Het1, Het2 o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros; o R6 y R7 tomados juntos

forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros condensado en el anillo de benceno; o R4, R5, R6 y R8 se seleccionan independientemente entre H y F, y R7 es morfolino, 2,3-dihidropiridin-4 (1H)-ona-1-ilo, 4-cianopiridilo, 2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridin-5-ilo, 2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piridin-5-ilo, 4-[N-(1H-1,2,3-triazol-5-il)metilaminometil] fenilo, 1-metil-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-4-ilo o 5,6-dihidro-1,2,4-oxadiazin-4-ilo; y

R9 es H, alquilo C1-6, halo o CN;

en la que

cada alquilo, alquenilo y alquinilo se refieren tanto a grupos lineales como ramificados;

cada arilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -alquilo C1-4, -OH, -Oalquilo C1-4, -S(O)nalquilo C1-4 en el que n es 0, 1 o 2, -alquilo C1-4NH2, -NHalquilo C1.4, -C(=O)H, y -C=N-ORd en la que Rd es hidrógeno o -alquilo C1-4;

cada cicloalquilo C3.6, en las recitaciones anteriores de R1, R2 y R7, es independientemente un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico monovalente saturado cíclico de tres a seis átomos de carbono, donde el cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, arilo, Het1 y

Het2; y

el heteroalquilo en R1 es un grupo alquilo o cicloalquilo que tiene un sustituyente seleccionado entre halo, -NRaRb, -ORa y -S(O)nRc, en la que Ra es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o -COR donde R es alquilo C1-4; Rb es hidrógeno, alquilo C1-4, -SO2R donde R es alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-4, -SO2NRR' donde R y R' son independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo C1-4, -CONR'R" donde R' y R" son independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo C1-4; n es un número entero desde 0 a 2; y Rc es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo opcionalmente sustituido o NRaRb donde Ra y Rb son como se definieron anteriormente.

En determinados aspectos, R4, R5, R6 y R8 en un compuesto de fórmula II se seleccionan independientemente de H o

F, y R7 es morfolino, 2,3-dihidropiridin-4 (1H)-ona-1-ilo, 4-cianopiridilo, 2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) piridin-5-ilo, 2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il) piridin-5-ilo, 4-[N-(1H-1,2,3-triazol-5-il) metilaminometil] fenilo, 1-metil-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-4-ilo o 5,6-dihidro-1,2,4-oxadiazin-4-ilo.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula II según la fórmula III

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En determinados aspectos, R1 es un compuesto de fórmula II o III es alquilo C1-8, (CH2)mC(=O)Oalquilo C1-4, Oalquilo C1-4, alquilo NHC1-4, N(alquilo C1-4)alquilo C1-4, arilo o Het2, en el que m es 0, 1 o 2.

También se proporciona un compuesto de fórmula IV.

o una sal o solvato del mismo, donde

R4 y R5 son independientemente H o F; y

R6 y R8 son independientemente H, F, Cl o CN; y

R7 es cicloalquilo C3-6, arilo, biarilo, Het1, Het2 o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros; o R6 y R7 tomados juntos forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros condensado en el anillo de benceno; y

R9 es H, alquilo C1-6, halo o CN.

R4 y R9 en un compuesto de fórmula IV pueden ser ambos H, y R5, R6 y R8 son todos F.

Un compuesto de fórmula IV puede ser útil para la preparación de un compuesto de fórmula I-III.

Un compuesto de fórmula IV puede ser un profármaco para un agente farmacéutico o bioactivo que contiene NH de fórmula N(H)R2R3.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula V para la preparación de un compuesto de fórmulas II o III:

en la que:

R9 es H, alquilo C1-6, halo o CN; y

R10 y R11 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-20 y cicloalquilo C3-6, o R10 y R11 tomados juntos son un grupo alquilideno C1-20.

En determinados aspectos, R9 en un compuesto de fórmula V es H, y tanto R10 como R11 son alquilo C1-20.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas II o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmulas II o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas II o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una infección microbiana en un mamífero que lo necesite, donde el compuesto o composición está en una cantidad terapéuticamente eficaz.

En determinados aspectos, la infección microbiana es una infección microbiana grampositiva.

En determinados aspectos, la infección microbiana es una infección microbiana gramnegativa.

En determinados aspectos, la infección microbiana es una infección por Mycoplasma tuberculosis.

El compuesto o composición se puede administrar por vía oral, parenteral, transdérmica, tópica, rectal o intranasal.

El compuesto o composición se puede administrar una vez al día en una cantidad de desde 1 a 75 mg/kg de peso corporal/día.

El compuesto o composición se puede administrar como soluciones a base de agua del mismo, a concentraciones desde 20 a 400 mg/mL.

El compuesto o composición se puede administrar como soluciones a base de agua del mismo, a una concentración desde 50 a 150 mg/mL.

En determinados aspectos, se proporciona en este documento un compuesto de fórmulas II o III, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas II o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en terapia.

Los compuestos descritos en este documento, por ejemplo los compuestos de fórmulas I-IV, se pueden usar en combinaciones con otros agentes bioactivos, tales como agentes antiinfecciosos o antiinflamatorios. Por ejemplo, para lograr un efecto terapéutico óptimo (tal como un amplio espectro de acción), los compuestos descritos en este documento, por ejemplo un compuesto de cualquiera de las fórmulas I-IV, activo contra patógenos grampositivos se pueden coadministrar en combinación con otros agentes antimicrobianos activos contra bacterias gramnegativas (por ejemplo, quinolona, betalactámico, aminoglucósido, colistina, un agente macrólido, un agente glicopéptido, daptomicina, etc.), un agente activo contra hongos o levaduras patógenos (por ejemplo, alilamina, terbinafina, azol, etc.), o en combinación con un agente antivírico (tal como un bloqueador de entrada, una proteasa viral o un inhibidor del ADN, un agente antirretroviral, etc.).

Descripción detallada de la invención

A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen los significados que se dan a continuación.

El contenido de átomos de carbono de diversas unidades estructurales que contienen hidrocarburos se indica mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la unidad estructural, es decir, el prefijo Ci-j indica una unidad estructural del número entero "i" al número entero "j" átomos de carbono, inclusive. Por ejemplo, alquilo C1-20 se refiere a alquilo de uno a veinte átomos de carbono, inclusive, incluyendo cualquier estructura lineal o ramificada, tal como metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tert-butilo, neopentilo, bencilo, 4-metoxibencilo, benzhidrilo y similares.

Como se usa en este documento, las etiquetas del grupo R en estructuras químicas y la descripción con el mismo número se refieren al mismo grupo R, independientemente del formato (superíndice, subíndice, sin formato, etc.) del número. Por ejemplo, "R#" se refiere al mismo grupo R que "R#" y "R #": R1 se refiere al mismo grupo R que "R1" y "R1"; etc.

Los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" se refieren tanto a grupos lineales como ramificados, pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" abarca solo el radical de cadena lineal, un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo” a la que se hace referencia específicamente. Cuando está sustituido, el grupo alquilo, alquenilo, etc. puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, arilo, Het1 o Het2. Los ejemplos representativos de grupos alquilo y alquenilo sustituidos incluyen, pero no se limitan a, difluorometilo, 2-fluoroetilo, trifluoroetilo, -CH=CHarilo, -CH=CH-Het1, -CH2-fenilo, 2-trimetilsililetilo, alilo y similares.

El término grupo "alquilideno" significa un grupo divalente formado restando H adicional en el terminal de un grupo alquilo. Por ejemplo, el grupo etilideno -CH2CH2- se forma restando H del grupo etilo -CH2CH3, el grupo propilideno -CH2CH2CH2- se forma restando H del grupo propilo -CH2CH2CH3, y similares. El grupo alquilideno puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-12, halo, arilo, Het1 y Het2

El término "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico monovalente saturado cíclico de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo y similares. El grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, arilo, Het1 y Het2.

El término "heteroalquilo" significa un grupo alquilo o cicloalquilo, como se definió anteriormente, que tiene un sustituyente que contiene un heteroátomo seleccionado entre halo, N, O y S(O)n, donde n es un número entero de 0 a 2, incluyendo hidroxi (OH), alcoxi C1-4, amino, tio (-SH) y similares. Los sustituyentes representativos incluyen -NRaRb, -ORa y -S(O)nRc, en los que Ra es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido o -COR (donde R es alquilo C1-4); Rb es hidrógeno, alquilo C1-4, -SO2R (donde R es alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1.4), -SO2NRR' (donde R y R' son independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo C1-4), -CONR'R" (donde R' y R" son independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo C1-4); n es un número entero desde 0 a 2; y Rc es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo opcionalmente sustituido o NRaRb donde Ra y Rb son como se definieron anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2-metoxietilo (-CH2CH2OCH3), 2-hidroxietilo (-CH2CH2OH), hidroximetilo (-CH2OH), 2-aminoetilo (-CH2CH2NH2), 2-dimetilaminoetilo (-CH2CH2NHCH3), benciloximetilo tiofen-2-iltiometilo y similares.

El término "halo" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).

El término "arilo" se refiere a fenilo, bifenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquilo C1-4, -OH, -Oalquilo C1-4, -S(O)nalquilo C1-4 donde n es 0, 1 o 2, -alquilo C1-4NH2, -NHalquilo C1.4, -C(=O)H, o -C=N-ORd en el que Rd es hidrógeno o -alquilo C1-4. Asimismo, el término fenilo se refiere al grupo fenilo opcionalmente sustituido como anteriormente.

El término "anillo heterocíclico" se refiere a un anillo aromático monocíclico o bicíclico (es decir, heteroarilo) o un anillo saturado o insaturado que no es aromático donde el anillo contiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y S(O)n dentro del anillo, donde n se define anteriormente. El anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de oxo, arilo, halo, CN, -alquilo C1-4, -OH, -Oalquilo C1-4, -S(O)nalquilo C1-4 en el que n es 0, 1, o 2, -alquilo C1-4NH2, -NHalquilo C1-4, -C(=O)H y -C=N-ORd en el que Rd es hidrógeno o alquilo C1-4.

Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, isoxazolinona, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo [b] tiofeno, tiazol, tiadiazoletetrazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinilo (o morfolino), tiomorfolinilo (también conocido como tiamorfolinilo), piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranilo, 1,3-benzoxazina, 1,4-oxazina-3-ona, 1,3-benzoxazina-4-ona, pirrolidina, pirrolidina-2-ona, oxazolidina-2-ona, azepina, perhidroazepina, perhidroazepina-2-ona, perhidro-1,4-oxazepina, perhidro-1,4-oxazepina-2-ona, perhidro-1,4-oxazepina-3-ona, perhidro-1,3-oxazepina-2-ona, 2,3-dihidropiridin-4(1H)-ona y similares. Los anillos heterocíclicos incluyen anillos sustituidos y no sustituidos.

Específicamente, Het1 (igual que het1, Het1 o het1) se refiere a un anillo heterocíclico de cinco (5) o seis (6) miembros unido a C, incluidos los anillos bicíclicos. Los ejemplos representativos de "Het1" incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo (o morfolino), piridina, tiofeno, furano, pirazol, pirimidina, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3-pirazinilo, 4-oxo-2-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 3-isoxaz-olilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 4-oxo-2-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1,2,3-oxatiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isotiazol, 4-isotiazol, 5-isotiazol, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isopirrolilo, 4-isopirrolilo, 5-isopirrolilo, 1,2,3,-oxatiazol-1-óxido, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,5-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-oxo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-oxo-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1,2,3,4-tetrazol-5-ilo, 5-oxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo y 5-isotiazolilo, 1,3,4,-oxadiazol, 4-oxo-2-tiazolinilo o 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, tiazolediona, 1,2,3,4-tiatriazol, 1,2,4-ditiazolona o 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo. Het1 puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de oxo, arilo, halo, CN, -alquilo C1-4, -OH, -Oalquilo C1-4, -S(O)nalquilo C1-4 en el que n es 0, 1 o 2, -alquilo C1-4NH2, -NHalquilo C1-4, -C(=O)H y -C=N-ORd en el que Rd es hidrógeno o alquilo C1-4.

Het2 (igual que het2, Het2 o het2) se refiere a un anillo heterocíclico de cinco (5) o seis (6) miembros unido a N que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, y que opcionalmente tiene un átomo de oxígeno o azufre, incluidos los anillos bicíclicos. Los ejemplos representativos de "Het2" incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo (o morfolino), pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3,4-tetrazolilo, isoxazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, 1,3,9,9a-tetrahidrooxazolo [3,4-a]indol-1-ilo, 2-alquilpirrolo[3,4-c]pirazol-5(2H, 4H, 6H)-ilo y 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6 (7H)-ilo, (2,3-dihidropiridin-4(1H)-ona)-1-ilo, y similares. Het2 puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de oxo, arilo, halo, CN, -alquilo C1-4, -OH, -Oalquilo C1-4, -S(O)nalquilo C1.4 en el que n es 0, 1 o 2, -alquilo C1-4NH2, -NHalquilo C1-4, -C(=O)H y -C=N-ORd en el que Rd es hidrógeno o alquilo C1-4.

"Hidroxialquilo" significa un radical alquilo, como se define en este documento, sustituido con al menos uno, por ejemplo uno, dos o tres, grupo (s) hidroxi, siempre que si dos grupos hidroxi están presentes, ambos no están en el mismo átomo de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo o 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo y similares.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir, pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos donde ocurre el evento o circunstancia y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "grupo arilo opcionalmente mono o disustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede estar presente, pero no es necesario, y la descripción incluye situaciones en las que el grupo arilo está mono o disustituido con un grupo alquilo y situaciones donde el grupo arilo no está sustituido con el grupo alquilo.

Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros".

Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula rota el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatoria o levorrotatoria (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de enantiómeros se denomina "mezcla racémica".

Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; por lo tanto, tales compuestos se pueden producir como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y las reivindicaciones pretende incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o de otro tipo, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (véase la discusión en el capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).

Una sustitución de hidrógeno (H) o carbono (C) para compuestos de fórmula I incluye una sustitución con cualquier isótopo del átomo respectivo. De este modo, una sustitución de hidrógeno (H) incluye una sustitución de isótopo 1H, 2H (deuterio) o 23H (tritio), según se desee, por ejemplo, para una terapia de diagnóstico o terapéutica específica, o una aplicación de estudio metabólico. Opcionalmente, un compuesto de esta invención puede incorporar un isótopo o radioisótopo radioactivo conocido en la técnica, tal como el isótopo 3H, 15O, 12C o 13N, para producir un compuesto radiomarcado respectivo de fórmula I.

Un "portador farmacéuticamente aceptable" significa un portador que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológica ni de otra manera indeseable, e incluye un portador que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. "Un portador farmacéuticamente aceptable", como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, incluye tanto uno como más de uno de tales portadores.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen:

(1) Sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original ya sea se reemplaza por un ion metálico apropiado, por ejemplo, un ion de metal alcalino; o coordina con amoníaco o una base orgánica tal como aminoácido natural o no natural, L-lisina, L-arginina, L-serina, L-glutamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, un aminoazúcar, N-metilglucamina (meglumina), y similares. Dicha forma de sal puede ser una sal monobásica, tal como una sal formada con un solo grupo ácido, o una sal dibásica, tal como una sal formada con dos grupos ácidos presentes, según se requiera. La sal puede contener un exceso de una base orgánica o inorgánica sobre una cantidad estequiométrica calculada por el número de grupos ácidos presentes en un compuesto de esta invención, según se requiera, por ejemplo, para el ajuste del pH de la solución o la estabilidad de almacenamiento mejorada de dicha sal; o

(2) Sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 ,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares.

"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos. Esto se logra, por ejemplo, inhibiendo el crecimiento bacteriano o destruyendo las células bacterianas presentes en el sitio de la infección, tal como un tejido de un órgano o sangre.

"Tratar" o "tratamiento" también puede incluir prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que todavía no experimenta o no muestra síntomas de la enfermedad. Por ejemplo, el tratamiento con agentes antibacterianos se usa a menudo antes de la cirugía intraabdominal, para prevenir la aparición de una posible infección después del procedimiento médico.

"Tratar" o "tratamiento" puede incluir adicionalmente aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. Por ejemplo, algunos agentes antibacterianos, además de la inhibición directa de microbios, pueden inhibir adicionalmente toxinas ya producidas por patógenos bacterianos y de este modo aliviar un síndrome de choque tóxico y/o inflamación en un sujeto bajo tratamiento.

"Agente terapéutico" o "compuesto terapéutico" significa un agente o fármaco bioactivo que, cuando se administra a un mamífero que lo necesita, puede prevenir, aliviar o eliminar una enfermedad o síntoma (s) de enfermedad, tal como infección, crecimiento maligno, inflamación, dolor, presión arterial elevada, etc.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero que se va a tratar. La cantidad terapéuticamente eficaz también se puede denominar cualquier cantidad de un compuesto que sea suficiente para lograr el efecto beneficioso deseado, incluida la prevención de la enfermedad, la inhibición de la enfermedad o el alivio de la enfermedad, como se describe anteriormente en (1)-(3). Por ejemplo, la cantidad de un compuesto puede variar entre 0.1-250 mg/kg, o preferiblemente, 0.5-100 mg/kg, o más preferiblemente, 1-50 mg/kg, o incluso más preferiblemente, 2-20 mg/kg. Más preferiblemente, dicha cantidad de un compuesto se administra a un mamífero una vez al día. Incluso más preferiblemente, dicha cantidad de un compuesto se administra a un mamífero una vez a la semana o una vez cada dos semanas.

"Grupo saliente" tiene el significado asociado convencionalmente con este en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e incluye halógeno, alquilsulfoniloxi C1-4, éster o amino tal como cloro, bromo, yodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluorosulfoniloxi, metoxi, N,O-dimetilhidroxil-amino y similares.

"Profármaco" significa cualquier compuesto que libera un fármaco original activo según un compuesto de la presente invención in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Se han descrito diversos profármacos, por ejemplo, en las siguientes publicaciones: Alexander et al. J. Med. Chem. 1988, p. 318; Alexander et al. J. Med. Chem., 1991, p. 78; Murdock et al. J. Med. Chem., 1993, p. 2098; Davidsen et al. J. Med. Chem., 1994, p. 4423; Robinson et al. J. Med. Chem., 1996, p. 10; Keyes et al. J. Med. Chem., 1996, p. 508; Krise et al. J. Med. Chem., 1999, p. 3094; Rahmathullah et al. J. Med. Chem., 1999, p. 3994; Zhu et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, p. 1121; Sun et al., J. Med. Chem., 2001, p. 2671; Ochwada et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, p. 191; Sohma et al.. Med. Chem., 2003, p. 4124; Ettmayer et al. J. Med. Chem., 2004, p. 2393; Stella et al., Adv. Drug Delivery Rev., 2007, p. 677, Josyula et al. Publicación de la Patente Internacional No. WO 2005/028473; Rhee et al. Publicación de la Patente Internacional No. WO 2005/058886, y EP 1,683,803. Siguiendo los métodos de estas publicaciones y referencias citadas en este, se pueden preparar igualmente los respectivos profármacos de los compuestos de la presente invención. De este modo, los profármacos de los compuestos de fórmulas I-III en este documento se preparan modificando los grupos funcionales presentes en un compuesto de la presente invención de tal manera que las modificaciones se pueden escindir in vivo para liberar el compuesto original. Dichos profármacos se pueden usar, por ejemplo, para mejorar la solubilidad acuosa, biodisponibilidad oral, transdérmica u ocular, para lograr una liberación controlada (por ejemplo, prolongada) de la unidad estructural del fármaco, para mejorar la tolerabilidad, etc. Los profármacos incluyen compuestos de la presente invención en los que un grupo hidroxi, sulfhidrilo, amido o amino en el compuesto está unido a cualquier grupo que se pueda escindir in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amido, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato, benzoato, fosfato o fosfonato), carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo), N-fosforamidas, fosforamidatos, de hidroxilo o grupos funcionales derivados de amina en compuestos de la presente invención. El derivado de profármaco se puede usar ya sea como una forma de profármaco neutra (por ejemplo, ácido o amina), o una forma de sal respectiva del mismo [por ejemplo, sal sódica de un profármaco de fosfato, o una sal de amina (por ejemplo, clorhidrato, citrato, etc.) para un profármaco que lleva un grupo amina], o una forma bipolar si están presentes funciones ionizables/cargadas tanto positiva como negativamente.

El término "mamífero" se refiere a todos los mamíferos, incluidos los seres humanos, el ganado y los animales de compañía.

Los compuestos de la presente invención se nombran generalmente según el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS. Se pueden usar abreviaturas que son bien conocidas para un experto en la técnica (por ejemplo, "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "h" para hora u horas y "r.t." para temperatura ambiente).

Ejemplos ilustrativos

Dentro de la definición más amplia de la presente invención, se pueden preferir determinados compuestos de los compuestos de fórmula I. Los valores específicos y preferidos enumerados a continuación para radicales, sustituyentes e intervalos, son solo para ilustración; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de rangos definidos para los radicales y sustituyentes.

En algunos compuestos de la presente invención, el alquilo C1-20 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo y formas isoméricas de los mismos.

En algunos compuestos de la presente invención, el alquenilo C2-4 puede ser vinilo, propenilo, alilo, butenilo y sus formas isoméricas (incluidos los isómeros cis y trans).

En algunos compuestos de la presente invención, el cicloalquilo C3-6 puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y formas isoméricas de los mismos.

En algunos compuestos de la presente invención, el heteroalquilo C1-20 puede ser hidroximetilo, hidroxietilo y 2-metoxietilo.

En algunos compuestos de la presente invención, el halo puede ser flúor (F) o cloro (Cl).

En algunos compuestos de la presente invención, R2 puede ser 5-R7-isoxazol-3-ilo, en el que R7 es H, alquilo C1-3, halo o CN.

En algunos ejemplos, los grupos R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H o F.

En algunos ejemplos, el grupo R1 es F, R2 y R6 son ambos H.

En algunos ejemplos, R2, R3 y R4 pueden ser independientemente H o F.

En algunos ejemplos, uno de R4 y R5 es H y el otro es F.

En algunos ejemplos, Het1 puede ser grupo 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2, 5-tiadiazol-3-ilo y isoxazolidin-3-ilo.

En algunos ejemplos, Het2 puede ser grupo pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3,4-tetrazolilo, 2,3-dihidropiridin-4 (1H)-ona-1-ilo e isoxazolidin-3-ilo.

Los expertos en la técnica también apreciarán que los compuestos de la presente invención pueden tener centros quirales adicionales y estar aislados en formas ópticamente activas y racémicas. La presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, tautomérica o estereoisomérica, o una mezcla de las mismas, de un compuesto de la invención.

Un grupo de compuestos de la presente invención se ilustra a continuación:

Otro grupo de compuestos de la presente invención se ilustra a continuación:

Otro grupo de compuestos de la presente invención se ilustra a continuación:

Un grupo adicional de profármacos e intermedios de la presente invención se ilustra a continuación:

Otro grupo de profármacos e intermedios de la presente invención se ilustra a continuación:

Métodos generales de síntesis

Los compuestos de esta invención se pueden preparar de acuerdo con uno o más de los esquemas discutidos a continuación. La síntesis de compuestos de fosforamidato y O-carbonil fosforamidato de esta invención generalmente puede seguir algunos métodos conocidos en la técnica de síntesis descritos para determinados derivados que no son fosforamidato que incorporan grupos que contienen NH, tales como grupos (isoxazol-3-il) amino o NH-amida, descrito, por ejemplo, en las publicaciones PCT WO 2000/021960, WO 2004/056816, WO 2006/043121, y WO 2009/020616.

Algunas aproximaciones generales a los compuestos de esta invención se ilustran en el esquema general 1.

a) POCh; base: por ejemplo, N-metilmorfolina (NMM), TEA, Py o DIEA; luego agua; b) (t-BuO)2PN(i-Pr)2, 1H-tetrazol, t-BuOOH; luego TFA o HCl; c) base: por ejemplo, Na2CO3, NaOAc, Na2HPO4, TEA, NMM, (dimetilamino)metilpoliestireno o similares; [R1C(=O)]2O, alquil-N=C=O, o R1C(=O)X, en la que X = Cl, 4-nitrofenoxi, pentafluorofenoxi o similar.

Para lograr la formación de derivados de fosforamidato requerida, la (isoxazol-3-il) amina N-protegida (tal como el 3-(tert-butoxicarbonil) aminoisoxazol protegido con NBoc descrito en la PCT WO 2000/021960) se puede reemplazar intencionalmente por un reactivo de fosforamidato protegido (tal como O,O-dialquil isoxazol-3-ilfosforamidato, u O,O-dialquilacetilfosforamidato). La desprotección posterior de la fosforamidato oxazolidinona protegida resultante seguida de acilación para introducir el grupo O-carbonilo requerido proporciona los compuestos diana de esta invención. Opcionalmente, los compuestos de esta invención se aíslan en forma de sal, tal como una sal de metal alcalino o una sal de amina.

Los métodos generales adicionales del esquema 2 ilustran la síntesis de profármacos de O-carbonil fosforamidato de oxazolidinonas antibacterianas.

Esquema 2. Síntesis genera l de derivados de oxazo lid inona de fo s fo ra m id a to de O -carbon ilo

a) RSO2Cl o (RSO2)2O; base: por ejemplo, N-metilmorfolina (NMM), TEA, Py o DIEA; b) reactivo de O,O-dialquil- u O,O-dicicloalquiloxazol-3-ilfosforamidato; base: por ejemplo, NaH, LiOBu-t, KOBu-t, tetrametilguanidina o similares; c) agente desprotector: por ejemplo, TMSBr o TMSI para PG = i-Pr o i-Bu; H/Pd/C para PG = Bn; TFA, MsOH o HCl para PG = t-Bu, o PG = p-metoxibencilo, o PG = benzhidrilo; KF, TBAF o HF para PG = TMSCH2CH2; amoníaco o LiOH para PG = NCCH2CH2; d) base: por ejemplo, Na2CO3, NaOAc, Na2HPO4, TEA, NMM, (dimetilamino)metilpoliestireno o similares; [R1C(=O)]2O, alquil-N=C=O, o R1C(=O)X, en el que X = Cl, 4-nitrofenoxi, pentafluorofenilo o similares; e) Reactivos de Mitsunobu: por ejemplo, Ph3P/i-PrO2CN=NCO2Pr-I (DIAD); Ph3P/H2NC(=O)N=NC(=O)NH2; Bu3P/DIAD; Ph2P-Poliestireno/DIAD; o similares; f) base de metal alcalino o amina, por ejemplo, NaOH, Na2CO3, NaHCO3, NaOAc, Na2HPO4, meglumina, glicina, lisina o similares; g) base de metal alcalino o amina, NaOH, Na2CO3, NaHCO3, NaOAc, Na2HPO4, meglumina, glicina, lisina o similares; disolvente prótico, tal como EtOH, MeCN, THF que contiene agua o un alcohol, tal como EtOH.

Como se ilustra en el esquema 2, los compuestos de O-carbonil fosforamidato de esta invención (por ejemplo, los compuestos 8 o 9) se pueden descarbonilar opcionalmente (por ejemplo, O-desacetilado) un metal alcalino o sales de amina de este último en los respectivos compuestos 10 de fosforamidato del esquema 2, que también son útiles como profármacos. Como se puede preferir para un uso específico, los compuestos 10 se pueden preparar como sales monobásicas (cuando se usa 1 equivalente de un metal alcalino o base de amina), o sales dibásicas (cuando se usan al menos 2 equivalentes de un metal alcalino o base de amina, o de cualquier combinación de estos reactivos). A su vez, los compuestos 10 se pueden convertir en compuestos de O-carbonil fosforamidato por O-carbonilación (por ejemplo, O-acilación) de los compuestos 10. Esto permite variaciones fáciles en diferentes grupos R1 (cuando se usan diferentes reactivos de acilación), según sea necesario para preparar un compuesto específico de esta invención.

Se han descrito en la técnica anterior una multitud de derivados de alcohol y alquil- y arilsulfonato oxazolidinona de los tipos 1 y 2 empleados en el esquema 2, tales como las publicaciones PCT WO 2000/021960, WO 2004/056816, WO 2006/043121, y WO 2009/020616.

Los compuestos de O,O-dialquilo u O,O-dicicloalquil (isoxazol-3-il)fosforamidato usados para la preparación de los compuestos proporcionados en este documento (por ejemplo, en la etapa (b) del esquema 2) se pueden preparar como se ilustra en el esquema 3 a continuación.

11 112

Esquema 3. Síntesis genera l de com puestos de (iso xa zo l-3 -il}fo s fo ra m id a to .

a) (R10OXR11O)P(=O)Ch; base: Py, NMM, DIEA o similares; b) protección con un grupo protector (PG) ayudado con una base opcional: Py, NMM, DIEA, DMAP o similares; reactivo de acilación o sulfonilación: ArSO2Cl para PG = ArSO2; Boc2O para PG = Boc; CbzCl o CbzOSu para PG = Cbz; y similares; c) (R10O)(R10O)P(=O)Cl2; base: DBU, DMAP, Py, NMM, KOBu-t, LiOBu-t y similares, d) reactivo de desprotección: M^sOH o M^sOH-T^fA para PG = ArSO2; RSH, base (Na2CO3, DBU, NMM y similares) para PG = nosilato; TFA para PG = Boc; H2/Pd/C o HCOONH^Pd para PG=Cbz; y similares.

Se han descrito métodos de fosforilación generalmente relacionados con los del esquema 3, por ejemplo, en las publicaciones Zhurnal Obshchei Khimii. 1990, vol. 60, por ejemplo, 1991, y PCT WO 973586 que indican la preparación de determinados isoxazol-3-ilfosforamidatos, pero limitados a difenilisoxazol-3-ilfosforamidatos. Es importante destacar que estos derivados de difenilo no son apropiados para una fácil desprotección con fosforamidato en O, que se requiere para preparar los compuestos de esta invención.

En contraste, los nuevos O,O-dialquilo y O,O-dicicloalquil(isoxazol-3-il)fosforamidatos proporcionados en este documento permiten esta etapa crítica de desprotección en la preparación de O-carbonil(isoxazol-3-il) fosforamidatooxazolidinonas. No se han descrito previamente otros que no sean O,O-difenilfosforamidatos derivados de 3-aminoisoxazoles, y no se han proporcionado compuestos específicos o productos intermedios fosforilados de esta invención.

Opcionalmente, los métodos de los esquemas 1 y 2 pueden incluir un tratamiento adicional de los productos intermedios 2, 6 y 7, y de los productos finales 3 y 8 para eliminar los agentes de desprotección residuales y/o los subproductos. Por ejemplo, los reactivos de plata tales como las sales de plata inmovilizadas sobre un soporte apropiado (por ejemplo, Ag2CO3-carbono activo o resinas de sulfonato de plata) se pueden usar para eliminar trazas de yoduros, mientras que las resinas de intercambio iónico (por ejemplo, resinas de poliestireno de amonio cuaternario) o resinas de amina (por ejemplo, aminometil poliestireno, metilaminometil poliestireno o dimetilaminometil poliestireno) se pueden usar para eliminar el exceso de impurezas ácidas, si es necesario. Asimismo, se pueden emplear opcionalmente resinas de intercambio iónico ácidas (tales como resinas de poliestireno de ácido sulfónico o ácido carboxílico) para eliminar sales inorgánicas y/o convertir los productos de forma de sal en forma ácida. Se han descrito reactivos de purificación similares, por ejemplo, en la publicación PCT WO 2010/121021 y en la Patente US 7,588,690.

Los esquemas de síntesis detallados adicionales para la síntesis de compuestos específicos de la presente invención se ilustran mediante métodos descritos para los ejemplos a continuación.

Ejemplos

Abreviaturas comunes bien conocidas para aquellos con habilidades ordinarias en la técnica de síntesis usada en todo el documento. Los espectros de 1H RMN de 400 MHz (8, ppm) se registran en DMSO-d6 a menos que se especifique lo contrario. Se proporcionan datos de espectroscopía de masas (MS)(m/z) para un método de ionización positiva. Cromatografía significa cromatografía en gel de sílice a menos que se especifique lo contrario. TLC significa cromatografía en capa fina. HPLC significa cromatografía líquida de alta resolución. Las abreviaturas comunes tales como DMSO (dimetilsulfóxido), DCM (diclorometano), THF (tetrahidrofurano), MTBE (metil tert-butil éter), DMF (N,N-dimetilformamida) se usan en todo el documento. A menos que se especifique lo contrario, todos los reactivos procedían ya sea de fuentes comerciales o se fabricaban mediante métodos convencionales descritos en la bibliografía disponible.

Ejemplo 1. Compuesto de estructura

Método A. Esquema para el compuesto del ejemplo 1, método A:

In te rm edio 1 In term edio 2

Intermedio 1. Se agregó gota a gota clorofosfato de diisopropilo (706 |iL) con agitación a 3-aminoisoxazol (0.37 mL) en piridina (Py, 5 mL) bajo nitrógeno a aprox. -5 a 0 °C, y la mezcla se agitó y se dejó calentar a r.t., luego se agitó durante la noche. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se recogió en EtOAc-MTBE 1:1 (aprox. 50 mL) y solución acuosa al 5 % del ácido cítrico (aprox. 25 mL). La capa orgánica se lavó con solución acuosa al 5 % de ácido cítrico (25 mL), NaHCO3 sat. ac. (2x25 mL), salmuera (25 mL) y se secó (MgSO4) con la adición de carbono activo (aprox. 2 cc). El disolvente se eliminó al vacío y el residuo semicristalino se trituró con MTBE hexanos aprox. 1:3. El producto cristalino se filtró y se secó al vacío. 1H RMN: 8.18 (s, 1H), 6.35 (d, J 1.2 Hz, 1H), 6.18 (br. d, J 7.8 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 1.40 (d, J 6.0 Hz, 6H), 1.31 (d, J 6.3 Hz, 6H). MS: 249 [M+H].

Intermedio 2. Se agregó DIAD (76 |iL) a una mezcla del intermedio 1 (112 mg), (R)-5-(hidroximetil)-3-(2,3,5-trifluoro-4-(4- oxo-3,4-dihidropiridin-1(2H)-il)fenil)oxazolidin-2-ona (103 mg; preparado como se describe en el documento PCT WO 2009/020616), y Ph3P (118 mg) en THF (3 mL) bajo nitrógeno a r.t., y la solución se agitó a r.t. durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos EtOAc 4:1, luego hexanos EtOAc 1:1). Las fracciones de producto combinadas se evaporaron y el producto se secó al vacío. Material vidrioso incoloro. 1H RMN (CDCh): 8.21 (d, J 1.6 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.07 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J 1.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J 7.6 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.32-4.19 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.91 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 1.40 (t, J 6.0 Hz, 6H), 1.27 (m, 6H).MS: 573 [M+H].

Intermedio 3, método I. Se agregó yodotrimetilsilano (TMSI, 26 uL) con agitación al intermedio 2 (15 mg) en DCM (300 |iL) bajo nitrógeno y la solución se agitó a r.t., durante la noche. Los volátiles se eliminaron al vacío y el producto resultante se lavó con MTBE y luego se secó al vacío. 1H RMN (DMSO-d6): 8.67 (d, J 1.6 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (d, J 8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J 1.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J 8.0 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.92 (m, 4H), 2.53 (m, 2H; se superpone con DMSO-d6). MS: 489 [M+H]. Opcionalmente, este compuesto se aisló como una sal de sodio mediante disolución en Na2CO3 acuoso aproximadamente 0.2 M (hasta un pH del medio de aproximadamente 8.5), lavado con EtOAc y liofilización de la capa acuosa. 1H RMN para la sal de sodio del intermedio 3 (en D2O): 8.11 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.52 (d, J 2.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J 7.6 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 4H), 2.62 (m, 2H).

Intermedio 3, método II. Se agregó gota a gota bromotrimetilsilano (TMSBr, 66 |iL) con agitación al intermedio 2 (64 mg) en CHCh (0.4 mL) bajo nitrógeno, y la mezcla se agitó a 40-50 °C, durante la noche. Los volátiles se eliminaron al vacío, el residuo se trituró y se lavó con un exceso de metil t-butil éter (MTBE), luego se secó al vacío. MS: 489 [M+H].

Compuesto del ejemplo 1. Se agregó NaOAc (2.14 g) en porciones con agitación al intermedio 3 en bruto (aprox. 0.9 mmol; preparado como se describe anteriormente en el método A) en DMSO-MeCN 1:10 (11.0 mL), seguido por Ac2O (355 mg). La mezcla se agitó durante 1 h, luego se agregó MTBE (aprox. 60). Los sólidos precipitados se separaron por filtración y se agitaron con EtOH al 5 % en DCM (100 mL) durante 20 min. La suspensión se filtró ayudando con un exceso de EtOAc. Se evaporaron los volátiles y el residuo se trituró y se lavó con EtOAc-MTBE 3:1 (4 mL). El producto se separó por filtración y se secó al vacío para producir el compuesto del ejemplo 1 como su sal sódica, un sólido de color blanco crema. 1H RMN: 8.43 (d, J 1.6 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.50 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J 1.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J 7.6 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.93 -3.82 (m, 4H), 2.51 (m, 2H), 1.95 (s, 3H). MS: 531 [M+H].

Método B. Esquema para el compuesto del ejemplo 1, método B:

Intermedio 5. Se agregó cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (NsCl, 16.0 g) en porciones con agitación a una solución R)-5-(hidroximetil)-3-(2,3,5-trifluoro-4-(4-oxo-3,4-dihidropiridin-1(2H)-il)fenil)oxazolidin-2-ona (18.0 g; preparado como se describe en el documento PCT w O 2009/020616) y trietilamina (t Ea , 8.4 g) en DCM (200 mL) a aprox. 0-2 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 h, luego se filtró. El filtrado se lavó con agua, salmuera y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó y el producto se secó al vacío. Sólido de color amarillo 1H RMN: 8.62 (d, J 9.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 5.06 (d, J 8.0 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 1H), 2.49 (m, 2H). MS: 528 [M+H].

Compuesto del ejemplo 1. Se agregó t-BuOK (27.7 g) en porciones con agitación en atmósfera de nitrógeno a una solución del intermedio 1 (43.2 g) en 2-metiltetrahidrofurano (0.764 L) a 0-10 °C. Después de aproximadamente 1 h, la mezcla se calentó a 30-35 °C, luego se agregó el intermedio 5 (76.4 g) en porciones con agitación, y la mezcla se agitó durante 15-24 h adicionales (hasta que se consumió el intermedio 5; opcionalmente, esta etapa se realiza usando aproximadamente 0.2-0.3 L de DMF en lugar de 2-metiltetrahidrofurano). La mezcla se enfrió a 10-20 °C, luego se agregaron EtOAc (0.35 L) y agua (1.15 L). Tras la extracción, se separó la capa de EtOAc y la capa acuosa se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (0.9 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2SO4 al 5 % (2x0.99 L) y se trataron con carbono activo para la decoloración. El disolvente se evaporó al vacío y se secó. El intermedio 2 en bruto se volvió a disolver en DCM, se evaporó al vacío y se repitió el último procedimiento. El residuo resultante se disolvió en DCM seco (0.765 L). Esta solución se enfrió a aproximadamente -5-5 °C, bajo nitrógeno y se agregó gota a gota yoduro de trimetilsililo (TMSI, 116 g) con agitación. Se dejó que la mezcla se calentara a r.t., y se agitó durante 2-3 h más. A continuación, la mayoría de los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se volvió a disolver en DCM, se evaporó al vacío y se repitió el último procedimiento. El residuo resultante se disolvió en MeCN (0.765 L) y se enfrió a aproximadamente -5-5 °C. Se agregó en porciones NaOAc (95.1 g) con agitación y la mezcla se agitó durante 0.5-1 h más. Luego se agregó gota a gota Ac2O (59.2 g) con agitación. Se dejó calentar la mezcla a r.t., y se agitó durante aproximadamente 12-16 h. Luego se agregó MTBE (3.1 L) y la suspensión se agitó durante aproximadamente 1 h. El sólido se separó por filtración y se aclaró con MTBE. El producto en bruto resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna C18) usando un gradiente de elución de agua a MeCN. Las fracciones combinadas que contenían el producto se liofilizaron al vacío para producir el compuesto del ejemplo 1 como su sal sódica, un sólido de color blanco crema. 1H RMN: 8.43 (d, J 1.6 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.50 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J 1.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J 7.6 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.93 3.82 (m, 4H), 2.51 (m, 2H), 1.95 (s, 3H). MS: 531 [M+H]. Análisis de combustión: C, 42.40 %; H, 3.38 %; N, 10.00 %; calculado para solvato (hidrato) C20H17F3N4NaOsP-H2O: C, 42.12; H, 3.36; N, 9.82.

Método C. Esquema para el compuesto del ejemplo 1, método C:

Intermedio 6. El intermedio Se preparó de forma análoga al procedimiento de preparación del intermedio 5, excepto que se usó cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo en lugar de cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo. Cristales de color amarillo. 1H RMN: 8.48 (dd, J 6.8 y 2.0 Hz, 2H), 8.22 (dd, J 6.8 y 2.0 Hz, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 5.07 (d, J 8.0 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.50 (m, 2H). MS: 528 [M+H].

Intermedio 2. Se agregó LiOBu-t 1 M en THF (2.1 mL) con agitación al intermedio 1 (0.49 g) en THF (4 mL) a aprox. 0 °C, bajo nitrógeno. La solución se agitó a 0 °C, durante aprox. 15 min, y luego a r.t., durante aprox. 40 min. Luego se enfrió a aprox. -5 °C, y el intermedio 6 (0.91 g) en DMF (4 mL) se agregó gota a gota con agitación y la mezcla se dejó calentar a r.t., y se agitó durante la noche. Se agregó AcOH (100 |iL) y la mayoría de los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se recogió en EtOAc (aprox. 40 mL), se lavó con solución acuosa al 5 % de NaHCO3 (aprox. 3x25 mL), salmuera y se secó (sulfato de Na). El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se trituró con MTBE-hexanos 1:2 (aproximadamente 50 mL) para producir el producto cristalino que se separó y se secó al vacío. MS: 573 [M+H].

Compuesto del ejemplo 1. El intermedio 2 se convirtió en el compuesto del ejemplo 1 tal como se describió anteriormente en el método A (I), aislado como su sal de sodio. Sólido de color blanco crema. 1H RMN: 8.43 (d, J 1.6 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.50 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J 1.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J 7.6 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.93 3.82 (m, 4H), 2.51 (m, 2H), 1.95 (s, 3H). MS: 531 [M+H]. MS: 531 [M+H].

Ejemplo 2. Compuesto de estructura

Compuesto del ejemplo 2. El compuesto del ejemplo 2 se preparó de forma análoga al descrito para el método A de preparación del compuesto del ejemplo 1, excepto que se usó 4-cloro-4-oxobutanoato de etilo en lugar de Ac2O, y se sustituyó NaOAc por Na2CO3. ^m S: 617 [M+H].

Ejemplo 3. Compuesto de estructura

Esquema para el compuesto del ejemplo 3:

Compuesto del ejemplo 3. El compuesto del ejemplo 3 se preparó de forma análoga al descrito para el método A de preparación del compuesto del ejemplo 1, excepto que se usó cloruro de pivaloílo en lugar de Ac2O y se sustituyó NaOAc por Na2CO3. MS: 573 [M+H].

Ejemplo 4. Compuesto de estructura

Esquema del compuesto del ejemplo 4:

Compuesto del ejemplo 4. El compuesto del ejemplo 4 se preparó de forma análoga al descrito para el método A de preparación del compuesto del ejemplo 1, excepto que se usó cloruro de octanoílo en lugar de Ac2O y se sustituyó NaOAc por Na2CO3. MS: 615 [M+H].

Ejemplo 5. Compuesto de estructura

Esquema para el compuesto del ejemplo 5:

Compuesto del ejemplo 5. El compuesto del ejemplo 5 se preparó de forma análoga al descrito para el método A de preparación del compuesto del ejemplo 1, excepto que se usó cloroformiato de isopropilo en lugar de Ac2O y se sustituyó NaOAc por Na2CO3. MS: 575 [M+H].

Intermedio 7. Compuesto de estructura

Interm edio?

Esquema para el compuesto del intermedio 7:

Intermedio 7

Compuesto del intermedio 7. El compuesto del intermedio 7 se preparó de forma análoga al procedimiento para el compuesto del intermedio 1 descrito en la síntesis del compuesto del ejemplo 1, método A, excepto que se usó clorofosfato de dietilo en lugar del clorofosfato de diisopropilo empleado para la síntesis del compuesto del intermedio 1. Aceite incoloro. MS: 221 [M+H].

Utilidad y pruebas

Los compuestos de oxazolidinona de la presente invención exhiben una potente eficacia in vivo contra una variedad de microorganismos, incluidos los microorganismos grampositivos. De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la presente invención tienen una útil actividad antibacteriana. De este modo, los compuestos de la presente invención son agentes antimicrobianos útiles y pueden ser eficaces contra un número de patógenos humanos y veterinarios, incluidas bacterias aerobias grampositivas tal como estafilococos, enterococos y estreptococos multirresistentes, así como microorganismos anaeróbicos tales como especies de bacteroides y clostridios y microorganismos acidorresistentes tales como Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium.

Para establecer una actividad terapéutica útil de los compuestos de la presente invención, se realizó una prueba en un modelo de infección por peritonitis de ratón siguiendo los procedimientos generales descritos por Marra et al. en Current Protocols in Pharmacology (2005), 13A.4.1-13A.4.13.

En este modelo de infección de ratón con la cepa SAU1018 de Staphylococcus aureus, los compuestos de los ejemplos 1 y 2 exhibieron una alta actividad in vivo con valor ED50 (dosis eficaz para la supervivencia del 50 % de los animales en el estudio) de 10 mg/kg para cada de los compuestos, cuando se administran a animales infectados mediante inyección intravenosa de estos agentes (sales de sodio) en una solución salina, que es apropiada para un uso clínico o terapéutico. Esta eficacia fue idéntica a la del fármaco original MRX-I control (ED5010 mg/kg) en la misma prueba, con el último compuesto administrado a animales en una formulación no clínica de beta-hidroxipropilciclodextrina acuosa al 20 % (HPCD) (necesaria para disolución MRX-I en su forma no profármaco).

Los compuestos proporcionados en este documento también son apropiados para una administración oral conveniente. De este modo, cuando se administra por vía oral una solución del compuesto del ejemplo 1 (forma de sal de sodio) a animales en el modelo de ratón de infección por Staphylococcus aureus mencionado anteriormente, se observó una alta eficacia antibacteriana con un valor de ED50 de aproximadamente 8 mg/kg. Los datos de prueba en animales anteriores también ilustran la conversión del profármaco del ejemplo 1 de esta invención en el fármaco MRX-I in vivo.

Además, la conversión de profármacos de esta invención en el fármaco original MRX-I se probó en los modelos farmacocinéticos (PK) de roedores realizados de forma análoga a los métodos descritos en la monografía Current Protocols in Pharmacology, 2005, 7.1.1-7.1.26, John Wiley & Sons, Inc. En estas pruebas, el fármaco se detecta por lo general en la sangre y su cantidad (concentración) se cuantifica mediante cromatografía líquida y espectroscopia de masas. Un parámetro PK crítico es el área bajo la curva (AUC) derivado del gráfico de concentración de fármaco tiempo. El AUC es el indicador clave de la exposición al fármaco de prueba. Un valor de AUC más alto indica un nivel elevado de fármaco, o una mayor exposición de los mamíferos al fármaco. Un valor de AUC más bajo indica un nivel de fármaco reducido o una menor exposición de los mamíferos al fármaco. En el caso de la administración de un profármaco, resultado de su conversión in vivo, el fármaco se detecta y mide (como se ilustra, por ejemplo, por Bae et al. in J. Pharmacy Pharmacol., 2007, vol. 59. p. 955).

De este modo, en un modelo de rata, la administración intravenosa del compuesto del ejemplo 1 (solución en forma de sal de sodio en solución salina, dosificada a 10 mg/kg por base de MRX-I) dio como resultado el fármaco MRX-I detectado en la sangre del animal, con cantidades de fármaco correspondientes a un valor de AUC de aproximadamente 33,420 ng/mL*h. En una prueba en paralelo, se detectó el fármaco MRX-I administrado a la misma dosis (10 mg/kg, solución en HPCD acuoso al 20 %) en cantidades de fármaco correspondientes al valor AUC de aproximadamente 25,350 ng/mL * h. De este modo, la administración intravenosa del profármaco del ejemplo 1 a un mamífero de prueba da como resultado su conversión en el fármaco original (MRX-T) y con una exposición al menos similar o incluso mejor en comparación con la administración del fármaco.

La conversión del compuesto del ejemplo 1 en el fármaco MRX-I in vivo procede mediante la formación intermitente de un compuesto del intermedio 3 como se muestra en el esquema 4 a continuación.

La formación intermitente del compuesto del intermedio 3 en este procedimiento se confirmó mediante la detección de este compuesto en la sangre durante la prueba PK en ratas descrita anteriormente para el compuesto del ejemplo 1 (después de la administración intravenosa del último compuesto a animales de prueba, resultando en una alta exposición al fármaco MRX-I). Específicamente, el compuesto del intermedio 3 fue detectado por espectroscopía de masas por cromatografía líquida, en base a su señal de ion [M+H]+ característica con valor m/z de 489.08. De este modo, el compuesto del intermedio 3 en sí mismo actúa como profármaco de MRX-I in vivo y se podría usar como tal. Por tanto, el compuesto del ejemplo 1 se puede describir como un profármaco en relación con el compuesto NPO3H2, intermedio 3, mientras que es "un profármaco doble" del fármaco MRX-I.

La observación anterior está en línea con los datos de la prueba de eficacia (ED50) para el compuesto del intermedio 3. Este último exhibió un valor de ED50 de aproximadamente 10 mg/kg en el modelo de ratón de infección por Staphylococcus aureus (cepa SAU1018; realizado con exactitud como se describió anteriormente para probar los compuestos de los ejemplos 1 y 2; administrados como una solución salina de sal sódica).

Además, se realizó la prueba de solubilidad acuosa usando el método de cuantificación HPLC con detección UV a 326 nm, como se ejemplifica para el compuesto del ejemplo 1 a continuación. Una alícuota (aproximadamente 0.3 mL) de un diluyente (tal como agua, dextrosa al 5% en agua (D5W), o el mismo ajustado a un pH dado agregando pequeñas cantidades de un ácido, tal como HCl o ácido láctico) se agregó a un compuesto de prueba (aproximadamente 0.9 g), y esta mezcla se agitó durante la noche a r.t. En puntos de tiempo de 2 y 24 h, cada vial de prueba se centrifugó (10,000 rpm), se tomó una muestra del sobrenadante libre de precipitado, se diluyó (10,000 veces) con un diluyente (igual que antes), y esta solución luego se analizó por HPLC. La concentración del compuesto en la solución de prueba se determinó comparando los valores de AUC de detección de UV para la muestra diluida con la curva de calibración estándar, y luego se calculó la concentración de la solución original sin diluir, teniendo en cuenta el factor de dilución.

Los datos de prueba revelan una solubilidad sorprendentemente alta del compuesto del ejemplo 1 (sal de sodio) en soluciones acuosas. Este compuesto exhibió una solubilidad excepcional de aproximadamente 400 mg/mL en D5W a pH 5, en ausencia de cualquier aditivo o excipiente especializado, tales como solventes orgánicos o agentes complejantes, tales como HPCD. Asimismo, el compuesto del ejemplo 2 exhibió una alta solubilidad en agua de al menos 20 mg/mL.

Es importante destacar que estos valores de solubilidad son dramáticamente más altos que los mismos para el fármaco original de estos compuestos profármacos, el agente clínico MRX-I. Para el último fármaco, se podría alcanzar una solubilidad de sólo aproximadamente 0.25 mg/mL en agua o en soluciones acuosas convencionales (cuando se ensayó usando el procedimiento análogo al descrito para el profármaco, con cuantificación por HPLC y detección UV a 326 nm). También está muy por encima del valor de solubilidad de aproximadamente 3 mg/mL informado para el fármaco de oxazolidinona, linezolid (véase la Información de prescripción de Zyvox, Pfizer, LAB-0139-20.0, revisado en junio de 2010). La última limitación de solubilidad de linezolid requiere una bolsa intravenosa de 300 cc para la administración de su dosis única de 600 mg (lo que no es posible en absoluto para el agente MRX-I mucho menos soluble).

De este modo, los compuestos inventados en este documento ofrecen un beneficio significativo con respecto a una administración mucho más conveniente (a un mamífero que necesita una terapia) en un volumen pequeño (por ejemplo, 50 cc o 100 cc), tal como una infusión intravenosa de menor duración o una inyección rápida en bolo que no requiere equipo médico especializado (necesario para una infusión).

La administración de bolo rápido es particularmente útil para la atención ambulatoria, o para la terapia de emergencia, o para el tratamiento de emergencia para prevenir una infección (por ejemplo, después de una exposición accidental a un patógeno).

Adicionalmente, los compuestos proporcionados en este documento se podrían almacenare convenientemente en forma sólida y luego disolverse en un diluyente apropiado justo antes de la administración. Esto elimina los inconvenientes y los costes adicionales de fabricación, almacenamiento y transporte de las soluciones de fármaco disueltas previamente (tales como las necesarias, por ejemplo, para las bolsas intravenosas de linezolid de 300 cc). Además, también se evita el riesgo de precipitación del fármaco a partir de la solución formulada previamente (por ejemplo, debido a un control inadecuado de la temperatura durante el almacenamiento o transporte).

En la prueba de estabilidad acuosa (realizada tal como se describió anteriormente para la prueba de solubilidad, con detección UV de HPLC similar de la señal del compuesto y determinación de la concentración del compuesto de prueba en diferentes puntos de tiempo), no se observó degradación ni precipitación significativa para los compuestos de ejemplos 1 y 2 en un intervalo de pH de aproximadamente 4-5 durante al menos 4-6 h. De este modo, solo se observó una degradación mínima del compuesto del ejemplo 1 (forma de sal de sodio) en una solución de D5W a pH 5 durante 24 h a r.t., y sin precipitación aparente. Soluciones de fármacos similares (D5W a pH 5 del medio) se usan comúnmente para la administración de fármacos por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular u oral. En consecuencia, la estabilidad de estos compuestos en la solución acuosa clínicamente aceptable valida la idoneidad de los nuevos profármacos proporcionados en este documento para la administración intravenosa u oral.

La estabilidad acuosa de los compuestos proporcionados en este documento es completamente inesperada, ya que su estructura de O-carbonil-fosforamidato es similar a una subestructura R(C=O)-O-P(=O) presente en anhídridos mixtos de fosfato-carboxilato. Debido a la alta reactividad de tales anhídridos mixtos, estos no se aíslan sino que se generan in situ, y se usan para reacciones de transferencia de acilo R(C=O) (por ejemplo, formación de amidas descrita por McNulty en Tetrahedron, 2012, vol. 68, p. 5415). Por el contrario, los compuestos de esta invención son sorprendentemente estables en soluciones acuosas, y se toleran bien cuando se administran a un mamífero de prueba (como se ilustra en las pruebas de eficacia de ED50 mencionadas anteriormente para el modelo de ratón, y también mediante pruebas de dosis repetidas de 14 días adicionales en una rata).

De este modo, los datos de prueba demuestran que determinados compuestos de esta invención exhiben una excelente actividad terapéutica in vivo, mientras que también mejoran en gran medida la solubilidad en comparación con los agentes originales (que carecen del grupo profármaco de O-carbonil fosforamidato), lo que permite una fácil administración de fármacos en forma de soluciones acuosas estables clínicamente aceptables, y a una alta concentración de fármaco.

Administración y formulaciones farmacéuticas

En general, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que tienen utilidades similares. A modo de ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, transdérmica, tópica, rectal o intranasal. La cantidad real de un compuesto de la presente invención, es decir, el ingrediente activo, dependerá de un número de factores, tales como la gravedad de la enfermedad, es decir, la infección que se va a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la vía y forma de administración, y otros factores, todos los cuales están dentro del alcance del médico tratante.

Los datos obtenidos de los ensayos de cultivo celular y los estudios en animales se pueden usar para formular un intervalo de dosificación para su uso en seres humanos. La dosificación de tales compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración usada. Para cualquier compuesto usado en el método de la invención, la dosis terapéuticamente eficaz se puede estimar inicialmente a partir de modelos animales. Se puede formular una dosis en modelos animales para lograr un intervalo de concentración en plasma circulante que incluye la IC50 (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición de síntomas semimáxima) según se determina en cultivo celular. Tal información se puede usar para determinar con mayor precisión las dosis útiles en seres humanos.

Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la presente invención se administran habitualmente en forma de composiciones farmacéuticas. Estos compuestos se pueden administrar mediante una variedad de rutas que incluyen oral, parenteral, transdérmica, tópica, rectal e intranasal.

Los compuestos proporcionados en este documento son eficaces como composiciones inyectables, orales, inhalables o tópicas. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo.

Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la presente invención anteriormente asociados con portadores farmacéuticamente aceptables. Al preparar las composiciones de esta invención, el ingrediente activo normalmente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra en dicho portador que puede estar en forma de cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De este modo, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, comprimidos para deshacer en la boca, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles

Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3000 mg, más habitualmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 900 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico apropiado. Preferiblemente, el compuesto de la presente invención anterior se emplea en no más de aproximadamente 20 por ciento en peso de la composición farmacéutica, más preferiblemente no más de aproximadamente 15 por ciento en peso, siendo el resto portador (es) farmacéuticamente inerte (s).

Un compuesto activo es eficaz en un amplio intervalo de dosificación y generalmente se administra en una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto administrado realmente se puede determinar por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluida la afección que se va a tratar, la gravedad de la infección bacteriana que se está tratando, la ruta elegida de la administración, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.

En uso terapéutico para tratar o combatir infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, los compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos se pueden administrar por vía oral, tópica, transdérmica y/o parenteral a una dosificación para obtener y mantener una concentración, es decir, una cantidad o nivel en sangre de componente activo en el animal sometido a tratamiento que será eficaz antibacterianamente. Generalmente, tal cantidad de dosificación de componente activo antibacteriano o terapéuticamente eficaz (es decir, una dosificación eficaz) estará en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 1.0 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día.

Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de formulación previa sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de formulación previa como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta formulación previa sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, desde 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención.

Los comprimidos o píldoras de la presente invención se pueden recubrir o componer de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando el último en forma de sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica, que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase en su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.

Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados como se describe anteriormente. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para obtener un efecto local o sistémico. Las composiciones en disolventes preferiblemente aceptables farmacéuticamente se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente del dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una mascarilla tent o un respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.

Se pueden encontrar otras formulaciones apropiadas para su uso en la presente invención en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985).

Como se indicó anteriormente, los compuestos descritos en este documento son apropiados para su uso en una variedad de sistemas de administración de fármacos descritos anteriormente. Además, para mejorar la semivida en suero in vivo del compuesto administrado, los compuestos se pueden encapsular, introducir en el lumen de los liposomas, preparar como coloide, o se pueden emplear otras técnicas convencionales que proporcionen una semivida extendida en suero de los compuestos. Se encuentran disponibles una variedad de métodos de preparación de liposomas, como se describe en, por ejemplo, Szoka, et al., las Patentes de Estados Unidos Nos. 4,235,871,4,501,728 y 4,837,028.

Como se indicó anteriormente, los compuestos administrados a un paciente están en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales o se pueden esterilizar por filtración. Las soluciones acuosas resultantes se pueden envasar para su uso tal cual, o liofilizar, combinándose la preparación liofilizada con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos estará por lo general entre 3 y 11, más preferiblemente desde 5 a 9 y lo más preferiblemente entre 7 y 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizantes anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula II

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que:

R1 es H, alquilo C1-20, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, heteroalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, Het1, Het2, C(=O)alquilo C1-4, C(=O)OH, C(=O)Oalquilo C1-4, (CH2)mC(=O)OH, (CH2)mC(=O)alquilo C1-4, (CH2)mC(=O)Oalquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2, N(alquilo C1-4)(arilo), Oalquilo C1-4, Salquilo C1-4, (CH2)mcicloalquilo C3-6, (CH2)mC(=O)-arilo o (CH2)mC(=O)-Het1;

cada Het1 es independientemente un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, de cinco o seis miembros, unido a C; y donde cada Het1 está opcionalmente sustituido independientemente con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, arilo, halo, CN, -alquilo C1-4, -OH, -Oalquilo C1-4, -S(O)nalquilo C1-4, -alquilo C1-4NH2, -NHalquilo C1.4, -C(=O)H, y -C=N-ORd; y

cada Het2 es independientemente un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de cinco o seis miembros unido a N que comprende 1-4 átomos de nitrógeno y opcionalmente comprende un átomo de oxígeno o azufre; y donde cada Het2 está opcionalmente sustituido independientemente con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, arilo, halo, CN, -alquilo C1-4, -OH, -Oalquilo C1-4, -S(O)nalquilo C1-4, -alquilo C1-4NH2, -NHalquilo C1-4, -C(=O)H, y -C=N-ORd;

n es 0, 1 o 2;

Rd es hidrógeno o alquilo C1-4;

R2 es isoxazol-3-ilo opcionalmente sustituido con 1 R9, o R2 es C(=O)alquilo C1.4, (CH2)mC(=O)alquilo C1.4, (CH2)m cicloalquilo C3-6, (CH2)mC(=O)-arilo, o (CH2)mC(=O)-Het1,

m es 0, 1 o 2;

R4 y R5 son independientemente H o F;

R6 y R8 son independientemente H, F, Cl, o CN;

R7 es cicloalquilo C3-6, arilo, biarilo, Het1, Het2, o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros; o R6 y

R7 tomados juntos forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros condensado en el anillo de benceno; o R4, R5, R6, y R8 se seleccionan independientemente entre H y F, y R7 es morfolino, 2,3-dihidropiridin-4(1H)-ona-1-ilo, 4-cianopiridilo, 2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridin-5-ilo, 2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piridin-5-ilo, 4-[N-(1H-1,2,3-triazol-5-il)metilaminometil] fenilo, 1-metil-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-4-ilo, o 5,6-dihidro-1,2,4-oxadiazin-4-ilo; y

R9 es H, alquilo C1-6, halo o CN;

en la que

cada alquilo, alquenilo y alquinilo se refieren tanto a grupos lineales como ramificados;

cada arilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquilo C1-4, -OH, -Oalquilo C1-4, -S(O)nalquilo C1-4 en el que n es 0, 1, o 2, -alquilo C1-4NH2, - NHalquilo C1-4, -C(=O)H, y -C=N-ORd en el que Rd es hidrógeno o -alquilo C1-4;

cada cicloalquilo C3.6, en las recitaciones anteriores de R1, R2, y R7, es independientemente un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico monovalente saturado cíclico de tres a seis átomos de carbono, donde el cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, arilo, Het1, y Het2; y

el heteroalquilo en R1 es un grupo alquilo o cicloalquilo que tiene un sustituyente seleccionado entre halo, -NRaRb, -ORa, y -S(O)nRc, en el que Ra es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o -COR donde R es alquilo C1-4; Rb es hidrógeno, alquilo C1-4, -SO2R donde R es alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1.4, -SO2NRR' donde R y R' son independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo C1-4, -CONR'R" donde R' y R" son independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo C1-4; n es un número entero desde 0 a 2; y Rc es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo opcionalmente sustituido, o NRaRb donde Ra y Rb son como se definieron anteriormente.

2. El compuesto de fórmula II de la reivindicación 1, en el que R4, R5, R6, y R8 se seleccionan independientemente entre H y F, y R7 es morfolino, 2,3-dihidropiridin-4(1H)-ona-1-ilo, 4-cianopiridilo, 2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridin-5-ilo, 2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il) piridin-5-ilo, 4-[N-(1H-1,2,3-triazol-5-il)metilaminometil]fenilo, 1-metil-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-4-ilo o 5,6-dihidro-1,2,4-oxadiazin-4-ilo.

3. El compuesto de fórmula III de la reivindicación 1.

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es alquilo C1-8, (CH2)mC(=O)Oalquilo C1-4, Oalquilo C1-4, NHalquilo C1.4, N(alquilo C1-4)alquilo C1.4, arilo o Het2.

5. El compuesto de la reivindicación 3 seleccionado de las estructuras:

6. El compuesto de la reivindicación 3 seleccionado de las estructuras:

en la que:

R9 es H, alquilo Ci-6, halo o CN; y

R10 y R11 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-20 y cicloalquilo C3-6, o R10 y R11 tomados juntos son un grupo alquilideno C1-20.

9. El compuesto de fórmula V de la reivindicación 8, en el que R9 es H, y tanto R10 como R11 son alquilo C1-20.

10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un portador farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una composición farmacéutica según la reivindicación 10 para su uso en el tratamiento de una infección microbiana en un mamífero que lo necesite, donde el compuesto o la composición está en una cantidad terapéuticamente eficaz.

12. El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 11, en el que el compuesto se administra al mamífero por vía oral, parenteral, transdérmica, tópica, rectal, o intranasal.

13. El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 11, en el que el compuesto se administra como una solución a base de agua y a dicha concentración de compuesto desde 50 mg/mL a 400 mg/mL.

14. El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 11, en el que el compuesto se administra en una dosis diaria de desde 1 a 75 mg/kg.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una composición farmacéutica según la reivindicación 10 para su uso en terapia.