JP2019517455A - ヘテロアリール置換されたピリジン類及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年6月3日出願の米国仮特許出願第62/345,315(参照によって、全ての点に関して、全体が本明細書に組み込まれる)に対する優先権を主張する。
X1及びX2は、独立に選択される
H;
ハロ;
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルキル;
C1−4アルコキシ(当該C1−4アルコキシは、1以上の独立に選択される
−OH;
C1−4アルコキシ;又は
−NR8AR8B
で置換されていても良い。);
−NR9AR9B;
1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良いシクロプロピル;
1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良いフェノキシ;又は
1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良いフェニル
であり;
R1は、
C1−4アルキル(当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
−OH;
C1−4アルコキシ;又は
O、S及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環
で置換されていても良い。);
1以上の独立に選択されるR4基で置換されていても良いフェニル;
N、O、及びSからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含むN−連結4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良い。);
フェニルに縮合している、N、O、及びSからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含むN−連結4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環及び当該フェニルは、1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良い。);
1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良いC3−7シクロアルキル;又は
−NR6R7
であり;
R2は、O、S、及びNからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリールであり、当該単環式ヘテロアリールは、1以上の独立に選択されるR3基で置換されていても良く;
各R3は、
C1−4アルキル(当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
C3−7シクロアルキル(当該C3−7シクロアルキルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
フェニル(当該フェニルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
1以上の独立に選択されるC3−7シクロアルキル、ハロ、又は−OCH3で置換されていても良いC1−4アルコキシ;
−OR11;
−OH;
ハロ;
−CN;
−OC(O)R10;
−OS(O)2OH;
−NHC(=S)R11;又は
−OP(O)(OH)(OH)
で置換されていても良い。);
−C(O)NH2;
フェニル(当該フェニルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール(当該単環式ヘテロアリールは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
C3−7シクロアルキル(当該C3−7シクロアルキルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);及び
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。)
からなる群から独立に選択され;
各R4は、
ハロ;
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルキル;及び
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ
からなる群から独立に選択され;
各R5は、
−OH;
ハロ;
1以上の独立に選択されるC1−4アルコキシ、ハロ又は−OHで置換されていても良いC1−4アルキル;及び
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ
からなる群から独立に選択され;
R6は、H、C1−4アルキル、又はC3−7シクロアルキルであり、前記C3−7シクロアルキルは、1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良く;
R7は、
C1−4アルキルであり、当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
ハロ;
フェニル(当該フェニルは、1以上の独立に選択される
ハロ;
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルキル;又は
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ
で置換されていても良い。);
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ;又は
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良い。);
で置換されていても良く;
各R8a及びR8bは、
H;及び
C1−4アルキル
からなる群から独立に選択され;
R9a及びR9bは、
H;
C1−4アルキル;及び
C3−7シクロアルキル
からなる群から独立に選択され;
各R10は、
C1−6アルキル;及び
フェニル(フェニルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。)
からなる群から独立に選択され;
各R11は、
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール(当該単環式ヘテロアリールは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
C3−7シクロアルキル(当該C3−7シクロアルキルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);及び
フェニル(フェニルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。)
からなる群から独立に選択され;
各RAは、
−CN、
ハロ;
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルキル;及び
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ
からなる群から独立に選択される。
本明細書と意図される特許請求の範囲で使用する場合、単数形の「一つの」、「1個の」及び「その」は、文脈によって別の内容が明瞭に示されていない限り、複数形の記載を含む。従って、例えば「化合物」と言う場合には、単一の化合物だけでなく、1以上の同一若しくは異なる化合物を含み、「薬学的に許容される担体」と言う場合には、単一の薬学的に許容される担体並びに1以上の薬学的に許容される担体などを意味する。
本発明の化合物は、上記の一般式Iを有する。
X1及びX2は、独立に選択される
H;
ハロ;
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルキル;
C1−4アルコキシ(当該C1−4アルコキシは、1以上の独立に選択される
−OH;
C1−4アルコキシ;又は
−NR8AR8B
で置換されていても良い。);
−NR9AR9B;
1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良いシクロプロピル;
1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良いフェノキシ;又は
1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良いフェニル
であり;
R1は、
C1−4アルキル(当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
−OH;
C1−4アルコキシ;又は
O、S及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環
で置換されていても良い。);
1以上の独立に選択されるR4基で置換されていても良いフェニル;
N、O、及びSからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含むN−連結4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良い。);
フェニルに縮合している、N、O、及びSからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含むN−連結4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環及び当該フェニルは、1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良い。);
1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良いC3−7シクロアルキル;又は
−NR6R7
であり;
R2は、O、S、及びNからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリールであり、当該単環式ヘテロアリールは、1以上の独立に選択されるR3基で置換されていても良く;
各R3は、
C1−4アルキル(当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
C3−7シクロアルキル(当該C3−7シクロアルキルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
フェニル(当該フェニルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
1以上の独立に選択されるC3−7シクロアルキル、ハロ、又は−OCH3で置換されていても良いC1−4アルコキシ;
−OR11;
−OH;
ハロ;
−CN;
−OC(O)R10;
−OS(O)2OH;
−NHC(=S)R11;又は
−OP(O)(OH)(OH)
で置換されていても良い。);
−C(O)NH2;
フェニル(当該フェニルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール(当該単環式ヘテロアリールは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
C3−7シクロアルキル(当該C3−7シクロアルキルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);及び
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。)
からなる群から独立に選択され;
各R4は、
ハロ;
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルキル;及び
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ
からなる群から独立に選択され;
各R5は、
−OH;
ハロ;
1以上の独立に選択されるC1−4アルコキシ、ハロ又は−OHで置換されていても良いC1−4アルキル;及び
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ
からなる群から独立に選択され;
R6は、H、C1−4アルキル、又はC3−7シクロアルキルであり、前記C3−7シクロアルキルは、1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良く;
R7は、
C1−4アルキルであり、当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
ハロ;
フェニル(当該フェニルは、1以上の独立に選択される
ハロ;
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルキル;又は
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ
で置換されていても良い。);
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ;又は
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良い。);
で置換されていても良く;
各R8a及びR8bは、
H;及び
C1−4アルキル
からなる群から独立に選択され;
R9a及びR9bは、
H;
C1−4アルキル;及び
C3−7シクロアルキル
からなる群から独立に選択され;
各R10は、
C1−6アルキル;及び
フェニル(フェニルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。)
からなる群から独立に選択され;
各R11は、
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール(当該単環式ヘテロアリールは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
C3−7シクロアルキル(当該C3−7シクロアルキルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);及び
フェニル(フェニルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。)
からなる群から独立に選択され;
各RAは、
−CN、
ハロ;
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルキル;及び
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ
からなる群から独立に選択される。ある種の実施形態は、下記式Iの化合物に関するものであり、
X1及びX2は、独立に選択される
H;
ハロ;
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルキル;
C1−4アルコキシ(当該C1−4アルコキシは、1以上の独立に選択される
−OH;
C1−4アルコキシ;又は
−NR8AR8B
で置換されていても良い。);
−NR9AR9B;
1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良いシクロプロピル;
1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良いフェノキシ;又は
1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良いフェニル
であり;
R1は、
C1−4アルキル(当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
−OH;
C1−4アルコキシ;又は
O、S及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環
で置換されていても良い。);
1以上の独立に選択されるR4基で置換されていても良いフェニル;
N、O、及びSからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含むN−連結4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良い。);
フェニルに縮合している、N、O、及びSからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含むN−連結4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環及び当該フェニルは、1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良い。);
1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良いC3−7シクロアルキル;又は
−NR6R7
であり;
R2は、O、S、及びNからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリールであり、当該単環式ヘテロアリールは、1以上の独立に選択されるR3基で置換されていても良く;
各R3は、
C1−4アルキル(当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
シクロプロピル;
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環;
フェニル;
1以上の独立に選択されるシクロプロピル、ハロ、又は−OCH3で置換されていても良いC1−4アルコキシ;
−OR11;
−OH;
ハロ;
−CN;
−OC(O)R10;
−OS(O)2OH;
−NHC(=S)R11;又は
−OP(O)(OH)(OH);
で置換されていても良い。);
−C(O)NH2;
C3−7シクロアルキル;及び
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環
からなる群から独立に選択され;
各R4は、
ハロ;
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルキル;及び
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ
からなる群から独立に選択され;
各R5は、
−OH;
ハロ;
1以上の独立に選択されるC1−4アルコキシ、ハロ又は−OHで置換されていても良いC1−4アルキル;及び
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ
からなる群から独立に選択され;
R6は、H、C1−4アルキル、又はC3−7シクロアルキルであり、前記C3−7シクロアルキルは、1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良く;
R7は、
C1−4アルキルであり、当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
ハロ;
フェニル(当該フェニルは、1以上の独立に選択される
ハロ;
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルキル;又は
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ
で置換されていても良い。);
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ;又は
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良い。);
で置換されていても良く;
各R8a及びR8bは、
H;及び
C1−4アルキル
からなる群から独立に選択され;
R9a及びR9bは、
H;
C1−4アルキル;及び
C3−7シクロアルキル
からなる群から独立に選択され;
各R10は、
C1−6アルキル;及び
フェニル
からなる群から独立に選択され;
各R11は、
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環;
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール;
C3−7シクロアルキル;及び
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いフェニル
からなる群から独立に選択される。
R6はH、−CH3、又はシクロプロピルであり;前記シクロプロピルは1若しくは2個の独立に選択されるR5基で置換されていても良く;
R7は、
C1−4アルキル;
1、2若しくは3個のフルオロで置換されたC1−4アルキル;
1個のフェニルで置換されたC1−4アルキル(当該フェニルは、1、2若しくは3個の独立に選択される
フルオロ;
1、2若しくは3個のフルオロで置換されていても良いC1−4アルキル;又は
1、2若しくは3個のフルオロで置換されていても良いC1−4アルコキシ
で置換されていても良い。);
1個のC1−4アルコキシで置換されたC2−4アルキル;又は
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む1個の4〜6員単環式複素環で置換されたC1−4アルキル(当該単環式複素環は、1、2若しくは3個の独立に選択されるR5基で置換されていても良い。)
である。
R6はH、−CH3、シクロブチル又はシクロプロピルであり;当該シクロブチル及びシクロプロピルは、1若しくは2個の独立に選択されるR5基で置換されていても良く;
R7は、
C1−4アルキル;
1、2若しくは3個のフルオロで置換されたC1−4アルキル;
1個のフェニルで置換されたC1−4アルキル(当該フェニルは、1、2若しくは3個の独立に選択される
フルオロ;
1、2若しくは3個のフルオロで置換されていても良いC1−4アルキル;又は
1、2若しくは3個のフルオロで置換されていても良いC1−4アルコキシ
で置換されていても良い。);
1個のC1−4アルコキシで置換されたC2−4アルキル;又は
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む1個の4〜6員単環式複素環で置換されたC1−4アルキル(当該単環式複素環は、1、2若しくは3個の独立に選択されるR5基で置換されていても良い。)
である。
R6は−CH3であり;
R7は、
1個のフェニルで置換されたC1−4アルキル(当該フェニルは、1、2若しくは3個の独立に選択される
フルオロ;
1、2若しくは3個のフルオロで置換されていても良いC1−4アルキル;又は
1、2若しくは3個のフルオロで置換されていても良いC1−4アルコキシ
で置換されていても良い。);
1個のC1−4アルコキシで置換されたC2−4アルキル;又は
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む1個の4〜6員単環式複素環で置換されたC1−4アルキル(当該単環式複素環は、1、2若しくは3個の独立に選択されるR5基で置換されていても良い。)
である。
R6は−CH3であり;
R7は、1個のフェニルで置換されたC1−4アルキルである。一部のそのような実施形態において、R1は−NR6R7であり;R6は−CH3であり;R7は1個のフェニルで置換されたC1−4アルキルである。
各R3は、
C1−4アルキル(当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
C3−7シクロアルキル(当該C3−7シクロアルキルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
フェニル(当該フェニルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
1以上の独立に選択されるC3−7シクロアルキル、ハロ若しくは−OCH3で置換されていても良いC1−4アルコキシ;
−OR11;
−OH;
ハロ;
−CN;
−OC(O)R10;
−OS(O)2OH;
−NHC(=S)R11;又は
−OP(O)(OH)(OH)
で置換されていても良い。);
−C(O)NH2;
フェニル(当該フェニルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール(当該単環式ヘテロアリールは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
C3−7シクロアルキル(当該C3−7シクロアルキルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);及び
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。)
からなる群から独立に選択される。
C1−4アルキル(当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
C3−7シクロアルキル(当該C3−7シクロアルキルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
フェニル(当該フェニルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
1以上の独立に選択されるC3−7シクロアルキル、ハロ、又は−OCH3で置換されていても良いC1−4アルコキシ;
−OR11;
−OH;
ハロ;
−CN;
−OC(O)R10;
−OS(O)2OH;
−NHC(=S)R11;又は
−OP(O)(OH)(OH)
で置換されていても良い。);
−C(O)NH2;
フェニル(当該フェニルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール(当該単環式ヘテロアリールは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
C3−7シクロアルキル(当該C3−7シクロアルキルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);及び
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。)
からなる群から独立に選択される。
C1−4アルキル(当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
C3−7シクロアルキル;
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環;
フェニル;
1以上の独立に選択されるC3−7シクロアルキル、ハロ、又は−OCH3で置換されていても良いC1−4アルコキシ;
−OR11;
−OH;
ハロ;
−NHC(=S)R11;又は
−OP(O)(OH)(OH)
で置換されていても良い。);
−C(O)NH2;
C3−7シクロアルキル;及び
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環
からなる群から独立に選択される。
C1−4アルキル(当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
C3−7シクロアルキル;
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環;
フェニル;
1以上の独立に選択されるC3−7シクロアルキル、ハロ、又は−OCH3で置換されていても良いC1−4アルコキシ;
−OR11;
−OH;
ハロ;
−NHC(=S)R11;又は
−OP(O)(OH)(OH)
で置換されていても良い。)である。
X1は、
H;
ハロ;
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルキル;
C1−4アルコキシ(当該C1−4アルコキシは、1以上の独立に選択される
−OH;
C1−4アルコキシ;又は
−NR8AR8B
で置換されていても良い。);
−NR9AR9B;
1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良いシクロプロピル;
1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良いフェノキシ;又は
1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良いフェニル
であり;
R1は、
C1−4アルキル(当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
−OH;
C1−4アルコキシ;又は
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環
で置換されていても良い。);
1以上の独立に選択されるR4基で置換されていても良いフェニル;
N、O、及びSからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含むN−連結4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良い。);
フェニルに縮合した、N、O、及びSからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含むN−連結4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環及び当該フェニルは、1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良い。);
1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良いC3−7シクロアルキル;又は
−NR6R7
であり;
R2は、O、S、及びNからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリールは1以上の独立に選択されるR3基で置換されていても良く;
各R3は独立に、
C1−4アルキル(当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ;
−OH;
ハロ;
−CN;
−OC(O)R10;
−OS(O)2OH;又は
−OP(O)(OH)(OH)
で置換されていても良い。)であり;
各R4は、
ハロ;
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルキル;及び
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ
からなる群から独立に選択され;
各R5は、
−OH;
ハロ;
1以上の独立に選択されるC1−4アルコキシ、ハロ又は−OHで置換されていても良いC1−4アルキル;及び
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ
からなる群から独立に選択され;
R6は、H、C1−4アルキル、又はC3−7シクロアルキルであり、前記C3−7シクロアルキルは、1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良く;
R7は、
C1−4アルキル(当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
ハロ;
フェニル(当該フェニルは、1以上の独立に選択される
ハロ;
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルキル;又は
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ
で置換されていても良い。);
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ;又は
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良い。)
で置換されていても良い。)であり;
各R8a及びR8bは、
H;及び
C1−4アルキル
からなる群から独立に選択され;
R9a及びR9bは、
H;
C1−4アルキル;及び
C3−7シクロアルキル
からなる群から独立に選択され;
各R10は、
C1−6アルキル;及び
フェニル
からなる群から独立に選択される。式I−bのある種の実施形態において、X1は、H、ハロ、置換されていても良いシクロプロピル、又は置換されていても良いフェニルである。
X1が
Hであり;
R1が、
1以上の独立に選択されるR4基で置換されていても良いフェニルであり;
R2が、O、S、及びNからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリールが1以上の独立に選択されるR3基で置換されていても良く;
各R3が独立に、
C1−4アルキル(当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
−OH;
ハロ;又は
−OP(O)(OH)(OH)
で置換されていても良い。)であり;
各R4が独立に、
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシである、式I−bの化合物に関するものである。
X1が
Hであり;
R1が、
1以上の独立に選択されるR4基で置換されていても良いフェニルであり;
R2が、O、S、及びNからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む5員単環式ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリールが、1以上の独立に選択されるR3基で置換されていても良く;
各R3が独立に、
C1−4アルキル(当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
−OH;
ハロ;又は
−OP(O)(OH)(OH)
で置換されていても良い。)であり;
各R4が独立に、
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシである、式I−bの化合物に関するものである。
X1が、
Hであり;
R1が、
1以上の独立に選択されるR4基で置換されていても良いフェニルであり;
R2が、O、S、及びNからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含むオキサジアゾリル又はチアゾリルであり、前記オキサジアゾリル及びチアゾリルが、1以上の独立に選択されるR3基で置換されていても良く;
各R3が独立に、
C1−4アルキル(当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
−OH;
ハロ;又は
−OP(O)(OH)(OH)
で置換されていても良い。)であり;
各R4が独立に、
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシである、式I−bの化合物に関するものである。
(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール;
(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル・2水素ホスフェート;
2−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
1−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オール;
(2−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3−チアゾール−5−イル)メタノール;
2−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール;
5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド;
{5−[3−アミノ−5−(4−フルオロベンゼン−1−スルホニル)ピリジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}メタノール;
2−(5−シクロヘキシル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(S)−メトキシ(フェニル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[5−(フェノキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(シクロペンチルオキシ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]−2−{5−[(トリフルオロメトキシ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}ピリジン−3−アミン;
2−(5−{[(オキソラン−3−イル)オキシ]メチル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
N−[(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]シクロプロパンカルボチオアミド;
2−{5−[(S)−メトキシ(フェニル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
(2S)−2−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
2−{5−[(1R)−1−メトキシエチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[5−(1−メトキシエチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(1S)−1−メトキシエチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[5−(エトキシメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[5−(メトキシメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−(5−{[(ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]−2−{5−[(トリフルオロメトキシ)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}ピリジン−3−アミン;
2−(5−{[(オキソラン−3−イル)オキシ]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(ジフルオロメトキシ)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−(5−{[(2S)−オキソラン−2−イル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−(5−{[(2R)−オキソラン−2−イル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(1R)−1−メトキシエチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(1S)−1−メトキシエチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[5−(エトキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[5−(メトキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−(5−{[(ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(ジフルオロメトキシ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−(5−{[(2S)−オキソラン−2−イル]メチル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−(5−{[(2R)−オキソラン−2−イル]メチル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
1−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エタン−1−オール;
2−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−オール;
(1S)−1−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−フェニルエタン−1−オール;
(S)−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)(フェニル)メタノール;
2−[3−(2−メトキシプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[3−(1−メトキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[3−(オキサン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{3−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[3−(シクロプロピルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{3−[(オキソラン−2−イル)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[3−(オキソラン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−(3−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[3−(2−メトキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[3−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
(5−{3−アミノ−4−クロロ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール;
(5−{3−アミノ−5−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール;
(5−{3−アミノ−5−[2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール;
5−アミノ−N−ベンジル−6−[5−(ヒドロキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
{5−[3−アミノ−5−(ベンゼンスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}メタノール;
(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メタノール;
(5−{3−アミノ−6−ブロモ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール;
(5−{3−アミノ−6−クロロ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール;
(5−{3−アミノ−5−[2−(プロパン−2−イル)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール;
(5−{3−アミノ−4−ブロモ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール;
2−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エタン−1−オール;及びこれらの薬学的に許容される塩
などがあるが、これらに限定されるものではない。
医薬として使用する場合、本発明の化合物は代表的には、医薬組成物の形態で投与される。1実施形態において、そのような組成物は、製薬業界で公知の方法で製造することができ、薬学的に許容される担体とともに治療上有効量の式I、I−a、I−bの化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含むことができる。「医薬組成物」という表現は、医学的及び獣医的用途での投与に好適な組成物を指す。
当該化合物及び組成物を、いずれかの量及びいずれかの投与経路を用いて、嚢胞性線維症、膵臓機能不全、シェーグレン症候群(SS)、慢性閉塞性肺疾患(COLD)、又は慢性閉塞性気道疾患(COAD)の治療又は予防のために対象者に投与することができる。
イバカフトル(VX−770、N−(2,4−ジ−tert−ブチル−5−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド);
CTP−656;
NVS−QBW251;
FD1860293;
PTI−808;
2−(2−フルオロベンズアミド)−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−3−カルボキサミド;
N−(3−カルバモイル−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
2−(2−ヒドロキシベンズアミド)−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−3−カルボキサミド;
2−(1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド)−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−3−カルボキサミド;
5,5,7,7−テトラメチル−2−(2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−3−カルボキサミド;
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−3−カルボキサミド;
2−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボキサミド)−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−3−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド)−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−3−カルボキサミド;
N−(3−カルバモイル−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−カルバモイル−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−カルバモイル−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イル)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−カルバモイル−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−tert−ブチル−N−(3−カルバモイル−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−カルバモイル−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イル)−5−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−カルバモイル−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
2−(2−ヒドロキシプロパンアミド)−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−3−カルボキサミド;
N−(3−カルバモイル−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−カルバモイル−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−ブロモ−N−(3−カルバモイル−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−カルバモイル−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イル)−4−クロロ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−カルバモイル−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
2−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタンアミド)−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−3−カルボキサミド;
2−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−ペンタノイル)アミノ]−5,5,7,7−テトラメチル−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−3−カルボキサミド;
5−(2−メトキシ−エトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(3−カルバモイル−5,5,7,7−テトラメチル−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イル)−アミド;
N−(3−カルバモイル−5,5,7,7−テトラメチル−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イル)−4−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−カルバモイル−5,5,7,7−テトラメチル−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イル)−4−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
2−[[(2S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブタノイル]アミノ]−5,5,7,7−テトラメチル−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−3−カルボキサミド;
2−[[(2R)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブタノイル]アミノ]−5,5,7,7−テトラメチル−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−3−カルボキサミド;
2−[(2−ヒドロキシ−2,3,3−トリメチル−ブタノイル)アミノ]−5,5,7,7−テトラメチル−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−3−カルボキサミド;
[5−[(3−カルバモイル−5,5,7,7−テトラメチル−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イル)カルバモイル]ピラゾール−1−イル]メチル二水素ホスフェート;
[3−[(3−カルバモイル−5,5,7,7−テトラメチル−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イル)カルバモイル]ピラゾール−1−イル]メチル二水素ホスフェート;
N−(3−カルバモイル−5,5,7,7−テトラメチル−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イル)−4−(1,4−ジオキサン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5,5,7,7−テトラメチル−2−[[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパノイル]アミノ]−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−3−カルボキサミド;
2−[[(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル]アミノ]−5,5,7,7−テトラメチル−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−3−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}ピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]−5−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}ピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−5−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}ピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−5−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−5−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−[(2R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(シクロプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−5−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}ピリジン−2−カルボキサミド;
(3−アミノ−5−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}ピリジン−2−イル)(アゼチジン−1−イル)メタノン;
(3−アミノ−5−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}ピリジン−2−イル)[3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル]メタノン;
(3−アミノ−5−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}ピリジン−2−イル)(3−フルオロアゼチジン−1−イル)メタノン;
3−アミノ−N−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル]−5−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピリジン−2−カルボキサミド;
(3−アミノ−5−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}ピリジン−2−イル)(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メタノン;
(3−アミノ−5−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}ピリジン−2−イル)(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メタノン;
rac−3−アミノ−N−[(3R,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−5−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}ピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−5−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(3−アミノ−5−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}ピリジン−2−イル)[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]メタノン;
3−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)−5−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}ピリジン−2−カルボキサミド;
(3−アミノ−5−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピリジン−2−イル)(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)メタノン;
3−アミノ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}ピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−5−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}ピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−5−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−5−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−5−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−N−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−オキソ−2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]−5−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピリジン−2−カルボキサミド;
(3−アミノ−5−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピリジン−2−イル)[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]メタノン;
3−アミノ−5−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−N−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
(3−アミノ−5−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピリジン−2−イル)[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]メタノン;
3−アミノ−5−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−N−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−5−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−N−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピル]−5−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピリジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(3−tert−ブトキシ−2−ヒドロキシプロピル)−5−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピリジン−2−カルボキサミド;
[3−アミノ−5−(フェニルスルホニル)ピリジン−2−イル][3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]メタノン;
{3−アミノ−5−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]ピリジン−2−イル}[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]メタノン;及び
3−アミノ−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]−5−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}ピリジン−2−カルボキサミド
からなる群から選択することができる。
ルマカフトール(VX−809);
1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−{1−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル}シクロプロパンカルボキサミド(VX−661);
VX−983;
GLPG2665;
GLPG2737;
GLPG3221;
PTI−801;
VX−152;
VX−440;
VX−659;
VX−445;
FDL169
FDL304;
FD2052160;
FD2035659;
3−[(2R,4R)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]安息香酸;
3−[(2R,4R)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]安息香酸;
3−[(2R,4R)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]安息香酸;
3−[(2R,4R)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]安息香酸;
3−[(2R,4R)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]安息香酸;
3−[(2R,4R)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−7−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]シクロヘキサンカルボン酸;
3−[(2R,4R)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−7−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]安息香酸;
3−[(2R,4R)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]シクロヘキサンカルボン酸;
3−[(2R,4R)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]安息香酸;
3−({3−[(2R,4R)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]ベンゾイル}アミノ)−1−メチルシクロペンタンカルボン酸;
3−[(2R,4R)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]−N−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]ベンズアミド;
3−[(2R,4R)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−7−(2−メトキシエトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]安息香酸;
3−[(2R,4R)−7−(ベンジルオキシ)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]安息香酸;
3−[(2R,4R)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−7−(2−フルオロエトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]安息香酸;
3−[(2R,4R)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]安息香酸;
3−[(2R,4R)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]シクロヘキサンカルボン酸;
4−[(2R,4R)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]安息香酸;
3−[(2R,4R)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]安息香酸;
4−[(2R,4R)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]安息香酸;
4−[(2R,4R)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−7−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]安息香酸;
rac−3−[(2R,4S)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]安息香酸;
rac−4−[(2R,4S)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]安息香酸;
3−[(2S,4R)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]安息香酸;
3−[(2R,4S)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]安息香酸;
rac−3−[(2R,4S,6S)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−6−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]安息香酸;
3−[(2S,4R,6R)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−6−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]安息香酸;
3−[(2R,4S,6S)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)−6−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]安息香酸;
4−[(2R,4S)−4−({[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]安息香酸;
4−[6−(4−シアノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−3−シクロブチル−N−(メタンスルホニル)−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−シクロブチル−N−(メタンスルホニル)−4−[4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
4−[6−(4−シアノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−3−シクロブチル−N−(メタンスルホニル)−1−[2−(モルホリン−4−イル)ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(メタンスルホニル)−4−[4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル]−1−[2−(モルホリン−4−イル)ピリジン−4−イル]−3−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−シクロブチル−4−[4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル]−N−[2−(モルホリン−4−イル)エタンスルホニル]−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−シクロブチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エタンスルホニル]−4−[4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
1−(4−フルオロフェニル)−N−(メタンスルホニル)−4−(1′−メチル[4,4′−ビピペリジン]−1−イル)−3−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−シクロブチル−N−(メタンスルホニル)−4−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピペリジン−1−イル}−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−シクロブチル−4−[4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル]−N−(オキソラン−3−スルホニル)−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−シクロブチル−N−(ジメチルスルファモイル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−(4−メトキシ[1,4′−ビピペリジン]−1′−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−シクロブチル−N−(モルホリン−4−スルホニル)−4−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−シクロブチル−N−(モルホリン−4−スルホニル)−1−フェニル−4−{4−[(ピロリジン−1−イル)メチル]ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−シクロブチル−N−(メタンスルホニル)−4−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
3−シクロブチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボン酸;
3−シクロブチル−1−フェニル−4−{4−[(ピロリジン−1−イル)メチル]ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボン酸;
5−[(2R,4R)−4−{[(7R)−2,2−ジフルオロ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−フロ[2,3−f][1,3]ベンゾジオキソール−7−カルボニル]アミノ}−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]ピラジン−2−カルボン酸;
6−[(2R,4R)−4−{[(7R)−2,2−ジフルオロ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−フロ[2,3−f][1,3]ベンゾジオキソール−7−カルボニル]アミノ}−7−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]ピリジン−3−カルボン酸;
トランス−4−[(2S,4S)−4−{[(7R)−2,2−ジフルオロ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−フロ[2,3−f][1,3]ベンゾジオキソール−7−カルボニル]アミノ}−7−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸;
6−[(2R,4R)−7−(ジフルオロメトキシ)−4−{[(7R)−2,2−ジフルオロ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−フロ[2,3−f][1,3]ベンゾジオキソール−7−カルボニル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]ピリジン−3−カルボン酸;
トランス−4−[(2S,4S)−4−{[(7R)−2,2−ジフルオロ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−フロ[2,3−f][1,3]ベンゾジオキソール−7−カルボニル]アミノ}−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸;
エチルトランス−4−[(2S,4S)−7−(ジフルオロメトキシ)−4−{[(7R)−2,2−ジフルオロ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−フロ[2,3−f][1,3]ベンゾジオキソール−7−カルボニル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]シクロヘキサン−1−カルボキシレート;
シス−4−[(2R,4R)−4−{[(7R)−2,2−ジフルオロ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−フロ[2,3−f][1,3]ベンゾジオキソール−7−カルボニル]アミノ}−7−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸;
トランス−4−[(2S,4S)−7−(ジフルオロメトキシ)−4−{[(7R)−2,2−ジフルオロ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−フロ[2,3−f][1,3]ベンゾジオキソール−7−カルボニル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸;
1−[(2R,4R)−4−{[(7R)−2,2−ジフルオロ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−フロ[2,3−f][1,3]ベンゾジオキソール−7−カルボニル]アミノ}−7−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]シクロプロパン−1−カルボン酸;
トランス−4−[(2R,4R)−4−{[(5S)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−2H,5H−インデノ[5,6−d][1,3]ジオキソール−5−カルボニル]アミノ}−7−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸;
トランス−4−[(2R,4R)−4−{[(5S)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−2H,5H−インデノ[5,6−d][1,3]ジオキソール−5−カルボニル]アミノ}−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸;
トランス−4−[(2R,4R)−4−{[(7R)−2,2−ジフルオロ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−フロ[2,3−f][1,3]ベンゾジオキソール−7−カルボニル]アミノ}−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸;
トランス−4−[(2R,4R)−7−(ジフルオロメトキシ)−4−{[(7R)−2,2−ジフルオロ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−フロ[2,3−f][1,3]ベンゾジオキソール−7−カルボニル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸;
トランス−4−[(2R,4R)−4−{[(7R)−2,2−ジフルオロ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−フロ[2,3−f][1,3]ベンゾジオキソール−7−カルボニル]アミノ}−7−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−{(2R,4R)−4−[2−(2,2−ジフルオロ−2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチルプロパンアミド]−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル}安息香酸;
4−[(2R,4R)−4−{[1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロプロパン−1−カルボニル]アミノ}−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]安息香酸;
4−[(2R,4R)−4−{[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパン−1−カルボニル]アミノ}−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]安息香酸;
4−[(2R,4R)−7−メトキシ−4−({1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパン−1−カルボニル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]安息香酸;
4−[(2R,4R)−7−メトキシ−4−{[1−(4−メチルフェニル)シクロプロパン−1−カルボニル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]安息香酸;
4−{(2R,4R)−4−[(1,5−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボニル)アミノ]−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル}安息香酸;
3−[(2R,4R)−4−{[(1S)−1,5−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボニル]アミノ}−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]安息香酸;
4−[(2R,4R)−4−{[(1S)−1,5−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボニル]アミノ}−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]安息香酸;
トランス−4−[(2R,4R)−4−{[1−(2,2−ジフルオロ−2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボニル]アミノ}−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸;
トランス−4−[(2R,4R)−4−{[1−(2,2−ジフルオロ−2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボニル]アミノ}−7−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸;及び
4−[(2R,4R)−4−{[1−(2,2−ジフルオロ−2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)シクロプロパン−1−カルボニル]アミノ}−7−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸
からなる群から選択することができる。
本開示の化合物を製造できる手段を説明する下記の合成図式及び方法との関連で、その化合物についての理解を深めることができる。
実施例の部で使用される略称のリスト:min=分;DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DCI=脱離化学イオン化;DMSO=ジメチルスルホキシド;EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩;ESI=エレクトロスプレーオン化;HATU=1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキサイドヘキサフルオロホスフェート;HPLC=高速液体クロマトグラフィー;MS=質量分析;NMR=核磁気共鳴;wt=重量、及びUPLC=超高速液体クロマトグラフィー。
トリフルオロ酢酸法
サンプルは、Phenomenex(R) Luna(R) C8(2) 5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)での分取HPLCによって精製した。アセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸/水(B)の勾配を、流量50mL/分で用いた(0−1.0分5%A、1.0−8.5分直線勾配5−100%A、8.5−11.5分100%A、11.5−12.0分直線勾配95−5%A)。
サンプルを、Phenomenex(R) Luna(R) C8(2) 5μm 100Å AXIカラム(50mm×21.2mm)での逆相分取HPLCによって精製した。アセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)の勾配を流量40mL/分で用いた(0−0.5分15%A、0.5−8.0分直線勾配15−100%A、8.0−9.0分100%A、7.0−8.9分100%A、9.0−9.1分直線勾配100−15%A、9.1−10分15%A)。次のモジュール:Gilson 305及び306ポンプ;Gilson 806検圧モジュール;Gilson UV/Vis155検出器;Gilson 506Cインターフェースボックス;Gilson FC204フラクションコレクター;Agilent G1968Dアクティブスプリッター;及びThermo MSQ Plus質量分析計からなるカスタム精製システムを用いた。そのシステムは、Thermo Xcalibur 2.0.7ソフトウェア及びMicrosoft Visual Basic 6.0を用いて社内で作ったカスタム・ソフトウェアの組み合わせによって制御した。
サンプルを、Phenomenex(R) Luna(R) C8(2) 5μm 100Å AXIカラム(50mm×21.2mm)での逆相分取HPLCによって精製した。アセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)の勾配を流量40mL/分で用いた(0−0.5分35%A、0.5−8.0分直線勾配35−100%A、8.0−9.0分100%A、7.0−8.9分100%A、9.0−9.1分直線勾配100−35%A、9.1−10分35%A)。次のモジュール:Gilson 305及び306ポンプ;Gilson 806検圧モジュール;Gilson UV/Vis155検出器;Gilson 506Cインターフェースボックス;Gilson FC204フラクションコレクター;Agilent G1968Dアクティブスプリッター;及びThermo MSQ Plus質量分析計からなるカスタム精製システムを用いた。そのシステムは、Thermo Xcalibur 2.0.7ソフトウェア及びMicrosoft Visual Basic 6.0を用いて社内で作ったカスタム・ソフトウェアの組み合わせによって制御した。
サンプルを、Phenomenex(R) Luna(R) C8(2) 5μm 100Å AXIカラム(50mm×21.2mm)での逆相分取HPLCによって精製した。アセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)の勾配を流量30mL/分で用いた(0−0.2分5%A、0.2−3.0分直線勾配5−100%A、4.1−4.5分100−5%A、4.5−5.0分5%A)。次のモジュール:Gilson 305及び306ポンプ;Gilson 806検圧モジュール;Gilson UV/Vis155検出器;Gilson 506Cインターフェースボックス;Gilson FC204フラクションコレクター;Agilent G1968Dアクティブスプリッター;及びThermo MSQ Plus質量分析計からなるカスタム精製システムを用いた。そのシステムは、Thermo Xcalibur 2.0.7ソフトウェア及びMicrosoft Visual Basic 6.0を用いて社内で作ったカスタム・ソフトウェアの組み合わせによって制御した。
サンプルを、Phenomenex(R) Luna(R) C8(2) 5μm 100Å AXIカラム(50mm×21.2mm)での逆相分取HPLCによって精製した。アセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配を流量40mL/分で用いた(0−0.5分15%A、0.5−8.0分直線勾配15−100%A、8.0−9.0分100%A、7.0−8.9分100%A、9.0−9.1分直線勾配100−15%A、9.1−10分15%A)。次のモジュール:Gilson 305及び306ポンプ;Gilson 806検圧モジュール;Gilson UV/Vis155検出器;Gilson 506Cインターフェースボックス;Gilson FC204フラクションコレクター;Agilent G1968Dアクティブスプリッター;及びThermo MSQ Plus質量分析計からなるカスタム精製システムを用いた。そのシステムは、Thermo Xcalibur 2.0.7ソフトウェア及びMicrosoft Visual Basic 6.0を用いて社内で作ったカスタム・ソフトウェアの組み合わせによって制御した。
サンプルを、Phenomenex(R) Luna(R) C8(2) 5μm 100Å AXIカラム(50mm×21.2mm)での逆相分取HPLCによって精製した。アセトニトリル(A)及び0.1%酢酸アンモニウム水溶液(B)の勾配を流量40mL/分で用いた(0−0.5分25%A、0.5−8.0分直線勾配25−100%A、8.0−9.0分100%A、7.0−8.9分100%A、9.0−9.1分直線勾配100−25%A、9.1−10分25%A)。次のモジュール:Gilson 305及び306ポンプ;Gilson 806検圧モジュール;Gilson UV/Vis155検出器;Gilson 506Cインターフェースボックス;Gilson FC204フラクションコレクター;Agilent G1968Dアクティブスプリッター;及びThermo MSQ Plus質量分析計からなるカスタム精製システムを用いた。そのシステムは、Thermo Xcalibur 2.0.7ソフトウェア及びMicrosoft Visual Basic 6.0を用いて社内で作ったカスタム・ソフトウェアの組み合わせによって制御した。
(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール
段階1:3−アミノ−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル)−ピリジン−2−カルボン酸
3−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸(CAS:870997−85−6、3.26g、15mmol)、4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−チオール(CAS:169685−29−4、3.5g、18mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、2.22mL、15mmol)の溶液を、N,N−ジメチルアセトアミド(15mL)中で調製した。この混合物を、マイクロ波リアクター中、140℃で45分間加熱した。次に、混合物を1%酢酸/水の混合物で希釈した。懸濁液が得られ、次にそれを濾過した。この回収固体を1%酢酸/水混合物で洗浄し、次に石油エーテルで洗浄した。真空乾燥機で乾燥させた後、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm7.68(d、J=2.0Hz、1H)、7.64−7.60(m、2H)、7.48−7.44(m、2H)、6.99(d、J=2.0Hz、1H)。
3−アミノ−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル)−ピリジン−2−カルボン酸(12.5g、40mmol、段階1)をトリフルオロ酢酸(80mL)に溶かし、得られた混合物を氷浴で冷却して0℃とした。次に、H2O2(14mL、160mmol)を加え、反応が完了するまで混合物を0℃で攪拌した。後処理のため、混合物を1%酢酸/水混合物で希釈した。懸濁液を得て、それを次に濾過した。回収固体を1%酢酸/水混合物で洗浄し、次に石油エーテルで洗浄した。真空乾燥機で乾燥させた後、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z363[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.26(d、J=1.9Hz、1H)、8.14(d、J=8.8Hz、2H)、7.79(d、J=1.9Hz、1H)、7.65(d、J=8.4Hz、2H)。
40mLバイアルに、3−アミノ−5−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸(0.50g、1.311mmol、段階2)及びN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)を加えた。1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキサイドヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.548g、1.442mmol)を加え、得られた溶液を室温で30分間攪拌した。この溶液をカニューレを使って、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の2−ヒドロキシアセトヒドラジド(0.154g、1.704mmol)を含む別の20mLバイアルに移し入れた。N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を洗液として加えた。ヒューニッヒ塩基(0.458mL、2.62mmol)を滴下し、混合物を室温で30分間攪拌した。酢酸エチル(20mL)及び5%NaHCO3(20mL)を加え、得られた二相混合物を5分間攪拌し、層を分離した。水層を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水(20mLで2回)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた(470mg)。1H NMR(501MHz、DMSO−d6)δppm3.93(d、J=5.9Hz、2H)、5.48(t、J=6.0Hz、1H)、7.12−7.24(m、2H)、7.64(dq、J=7.8、1.1Hz、2H)、7.75(d、J=2.0Hz、1H)、8.09−8.16(m、2H)、8.21(d、J=2.1Hz、1H)、9.70(s、1H)、10.23(s、1H);MS(ESI−)m/z433.1[M−H]−。
3−アミノ−N′−(ヒドロキシアセチル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−カルボヒドラジド(0.5315g、1.224mmol、段階3)を、50mL丸底フラスコ中ジクロロメタン10mLに懸濁させ、氷浴でフラスコを冷却して0℃とした。トリエチルアミン(0.341mL、2.447mmol)を加え、次にトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート(0.660mL、2.447mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、その時点でフラスコを昇温させた室温とし、さらに2.5時間攪拌した。水を加えることで、反応混合物を反応停止した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、40gシリカゲルカラムで0−2.5%CH3OH/CH2Cl2の勾配で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物720mgを得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.01(d、J=7.1Hz、18H)、1.08−1.19(m、3H)、5.03(s、2H)、7.26(s、2H)、7.60−7.68(m、2H)、7.90(d、J=2.0Hz、1H)、8.11−8.20(m、2H)、8.41(d、J=2.0Hz、1H);MS(ESI+)m/z591.1[M+H]+。
3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]−N′−({[トリ(プロパン−2−イル)シリル]オキシ}アセチル)ピリジン−2−カルボヒドラジド(0.4638g、0.785mmol、段階4)及びトリエチルアミン(0.219mL、1.570mmol)のジクロロメタン(1.8mL)中溶液に、p−トルエンスルホニルクロライド(0.299g、1.570mmol)を加え、反応混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ジメチルスルホキシド3mL及びメタノール3mLからの沈殿によって精製して、標題化合物268mgを得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.01(d、J=7.1Hz、18H)、1.08−1.19(m、3H)、5.03(s、2H)、7.26(s、2H)、7.60−7.68(m、2H)、7.90(d、J=2.0Hz、1H)、8.11−8.20(m、2H)、8.41(d、J=2.0Hz、1H);MS(ESI+)m/z573.1[M+H]+。
5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]−2−[5−({[トリ(プロパン−2−イル)シリル]オキシ}メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピリジン−3−アミン(0.2664g、0.465mmol、段階5)のテトラヒドロフラン(3mL)中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(1Mテトラヒドロフラン中溶液、0.465mL、0.465mmol)を滴下し、反応液を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン中で超音波処理して、白色固体を得て、それを濾過によって単離し、恒量まで乾燥して、標題化合物168mgを得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm4.71(s、2H)、5.98(s、1H)、7.23(s、2H)、7.63(dq、J=8.9、1.1Hz、2H)、7.87(d、J=2.0Hz、1H)、8.07−8.20(m、2H)、8.39(d、J=2.0Hz、1H);MS(ESI−)m/z414.9[M−H]−。
段階1:メチル{[トリ(プロパン−2−イル)シリル]オキシ}アセテート
メチル2−ヒドロキシアセテート(CAS:96−35−5、80g、888.9mmol)を脱水N,N−ジメチルホルムアミド(1リットル)中のイミダゾール(CAS:288−32−4、182g、2.7mol)と混合した。この溶液に、トリイソプロピルシリルクロライド(CAS:13154−24−0、228mL、1.1mol)を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に環境温度で攪拌した。終夜撹拌後、混合物を飽和NaHCO3(1.5リットル)で反応停止し、次にジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機分画を2M HCl(1.4リットル、2.8mol)、水(0.5リットル)及びブライン(1リットル)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物199gを得て、それをそのまま用いた。
メチル{[トリ(プロパン−2−イル)シリル]オキシ}アセテート(199g、808.4mmol)をテトラヒドロフラン(1リットル)に溶かした。ヒドラジン水溶液(35重量%、200mL、2.2mol)を加え、混合物を終夜還流させた。次に、混合物をNaHCO3(1.5リットル)で反応停止し、次にエーテルで抽出した(500mLで4回)。合わせた有機分画をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、粗取得物191gを得た。粗取得物を酢酸エチル/ヘプタン(500mL、5/95)から終夜沈殿させて、標題化合物122gを得た。
3−アミノ−5−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸(107.3g、296.4mmol)を、ジクロロメタン(2リットル)中の2−{[トリ(プロパン−2−イル)シリル]オキシ}アセトヒドラジド(87.5g、355.7mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、CAS:1892−57−5、68.3g、355.7mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(CAS:1122−58−3、43.4g、355.7mmol)と混合した。得られた混合物を環境温度で終夜攪拌した。次に、1N HCl溶液(1リットル、1mol)で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン及びH2Oで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて標題化合物186.5gを得て、それをそのまま用いた。
(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル二水素ホスフェート
段階1:(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチルジ−tert−ブチルホスフェート
1H−テトラゾール(0.45M CH3CN中溶液、42.7mL、19.22mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(19.22mL)で希釈し、CH3CNを60℃の浴温で減圧下に除去した。フラスコを室温に冷却した後、(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール(4g、9.61mmol、実施例1)を無希釈固体として1回で加え、次にジ−tert−ブチルN,N−ジエチルホスホルアミダイト(4.01mL、14.41mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、その時点で反応容器を室温の水浴に入れ、過酸化水素(30%水溶液、2.94mL、96mmol)を滴下した。遅延発熱によって40℃となったことが認められた。フラスコを室温まで冷却した後、反応混合物を15分間攪拌し、生成物の溶液からの沈殿が開始した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。固体残留物を酢酸エチル/ヘプタンから沈殿させて、標題化合物5.255gを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm8.49(d、J=1.9Hz、1H)、8.05(d、J=8.8Hz、2H)、7.75(d、J=2.0Hz、1H)、7.45−7.33(m、2H)、6.39(s、2H)、5.27(d、J=8.8Hz、2H)、1.53(s、18H);MS(ESI−)m/z607.0[M−H]−。
(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチルジ−tert−ブチルホスフェート(5.0g、8.22mmol、段階1)を酢酸(20.0mL)に溶かした。HCl(1M酢酸中溶液、41.1mL、41.1mmol)を注射器によって加え、得られた溶液を室温で高攪拌した。約1分後、固体の溶液からの沈殿が開始した。得られた懸濁液を室温で30分間攪拌し、その時点で、固体をフリット漏斗で回収した。フィルターケーキを酢酸5mL及びヘプタン10mLで2回で洗浄し、次に35℃で16時間にわたり真空乾燥機で乾燥して恒量として、標題化合物を固体として得た(3.7g)。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm8.37(d、J=2.0Hz、1H)、8.14(d、J=8.9Hz、2H)、7.88(d、J=2.0Hz、1H)、7.58−7.49(m、2H)、5.28(d、J=9.1Hz、2H);MS(ESI−)m/z495.0[M−H]−。
2−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
段階1:メチル3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル−ピリジン−2−カルボキシレート
3−アミノ−5−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸(1.08g、3mmol、実施例1−段階2)のCH3OH(20mL)中懸濁液に、H2SO4数滴を加えた。得られた混合物を密閉バイアル中、70℃で72時間攪拌した。次に、混合物を水に加え、それを1M NaOH溶液を用いてpH=7とした。得られた沈殿を濾過によって回収した。その固体を水で洗浄し、真空乾燥機(50℃)で乾燥させて標題化合物(0.93g)を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(ESI+)m/z377[M+H]+。
ヒドラジン水和物(CAS:7803−57−8、80%水溶液、4mL)を、メチル3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル−ピリジン−2−カルボキシレート(0.92g、2.44mmol、段階1)のテトラヒドロフラン(15mL)中溶液に加えた。その溶液を密閉バイアル中、55℃で加熱した。終夜攪拌後、混合物を水で希釈し、得られた懸濁液を濾過して固体を得て、それを水で洗浄した。次に、真空乾燥機で乾燥させて(50℃)、標題化合物(0.7g)を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(ESI+)m/z377[M+H]+。
3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル−ピリジン−2−カルボヒドラジド(188mg、0.5mmol、1当量、段階2)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキサイドヘキサフルオロホスフェート(190mg、0.5mmol、HATU、1当量)及びトリエチルアミン(139μL、1mmol、2当量)を含む1−メチル−2−ピロリジノン溶液(4mL)に、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸(72mg、0.5mmol、[CAS#114715−77−4]、1当量)を加えた。得られた混合物を、反応が完了するまで室温で攪拌した。酢酸エチルによる抽出及び合わせた有機分画の濃縮後に、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z517[M+H]+。
3−アミノ−N′−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−カルボヒドラジド(258mg、0.5mmol、1当量、段階3)及びトリエチルアミン(28μL、1mmol、2当量)のジクロロメタン(15mL)中懸濁液に0℃で、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート(108μL、1mmolCAS:80522−42−5、2当量)を滴下した。得られた混合物を0℃で15分間攪拌し、その後にそれを室温とした。反応完了後、混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画をNa2SO4で脱水し、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(ESI+)m/z629[M−C3H7]+。
3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]−N′−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−2−{[トリ(プロパン−2−イル)シリル]オキシ}プロパノイル)ピリジン−2−カルボヒドラジド(336mg、0.5mmol、1当量、段階4)及びトリエチルアミン(209μL、1.5mmol、3当量)の脱水ジクロロメタン(10mL)中溶液に、p−トルエンスルホニルクロライド(286mg、1.5mmol、CAS:98−59−9、3当量)を加えた。混合物を、反応完了まで環境温度で攪拌した。次に、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、溶離液として石油エーテル/酢酸エチル(9/1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z655[M+H]+。
5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]−2−[5−(1,1,1−トリフルオロ−2−{[トリ(プロパン−2−イル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピリジン−3−アミン(98mg、0.15mmol、1当量、段階5)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、1Mフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中溶液(0.15mL、0.15mmol、1当量)を加えた。混合物を環境温度で反応完了まで攪拌した。次に、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画を脱水し、濃縮した。残留物を、分取クロマトグラフィー(XSelect(商標名)CSH Prep保護カラム、C18 19×10mm 5μm(Waters)とXSelect(商標名)CSH Prep OBDカラム、C18 19×100mm 5μm(Waters)及び流量20mL/分での0.1%ギ酸/水(A)及びアセトニトリル(B)の勾配を用いる。或いは、XBridge(商標名)Prep保護カラム、C18 19×10mm 5μm(Waters)とXBridge(商標名)Prep OBDカラム、C18 19×100mm 5μm(Waters)及び流量20mL/分で0.5%NH3/水(A)及びアセトニトリル(B)の勾配)によって精製した。溶離後、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z499[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.46(d、J=2Hz、1H)、8.16(m、2H)、7.93(d、J=2Hz、1H)、7.67(m、1H)、7.67(m、2H)、7.27(brs、2H)、1.84(s、3H)。
1−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オール
実施例3の合成に記載の手順を用い、段階3で3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸に代えて3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン酸を用い、次の一連の中間体を得て、標題化合物を製造した。3−アミノ−N′−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパノイル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−カルボヒドラジド(MS(ESI+)m/z503[M+H]+)、3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]−N′−(3,3,3−トリフルオロ−2−{[トリ(プロパン−2−イル)シリル]オキシ}プロパノイル)ピリジン−2−カルボヒドラジド(MS(ESI+)m/z615[M−C3H7]+、643[M−CH3]+)、5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]−2−[5−(2,2,2−トリフルオロ−1−{[トリ(プロパン−2−イル)シリル]オキシ}エチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピリジン−3−アミン(MS(ESI+)m/z641[M+H]+)。MS(ESI+)m/z485[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.43(d、J=2Hz、1H)、8.15(m、2H)、7.90(d、J=2Hz、1H)、7.67(m、2H)、7.29(brs、2H)、6.04(t、J=6Hz、1H)、4.74(d、J=6Hz、2H)。
(2−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3−チアゾール−5−イル)メタノール
段階1:3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−カルボキサミド
3−アミノ−5−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸(140mg、0.386mmol、実施例1−段階2)及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキサイドヘキサフルオロホスフェート(294mg、0.773mmol、HATU)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.4mL)中溶液をトリエチルアミン(108μL、0.773mmol)で処理し、室温で20分間攪拌し、過剰の37%水酸化アンモニウム水溶液(407μL、3.86mmol)で処理し、終夜攪拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、15分間攪拌した。生成した固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た(129mg、0.357mmol、収率92%)。MS(DCI+)m/z362[M+H]+、379[M+NH4]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.17(d、J=2.1Hz、1H)、8.13−8.09(m、2H)、8.02(brs、1H)、7.69(d、J=2.1Hz、1H)、7.63(d、J=8.1Hz、2H)、7.58(brs、1H)、7.25(bs、2H)。
3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−カルボキサミド(80mg、0.221mmol、段階1)及び五硫化リン(49.2mg、0.221mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中混合物を55℃で45分間攪拌した。混合物を1M HCl(約10mL)及びトルエン(20mL)で処理した。混合物を高攪拌し、加熱して95℃として2時間経過させ、次に冷却して室温とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、酢酸エチル/CH2Cl2に再溶解させ、シリカゲル(約3g)で処理し、濃縮乾固させた。得られたシリカゲル懸濁液を、予め平衡化した25gシリカゲルカラム頂部のDASi(商標名)−12カートリッジに移した。20%から50%酢酸エチル/ヘプタンの勾配を用いる溶離によるクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た(36mg、0.095mmol、収率43.1%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.93(brs、1H)、9.73(brs、1H)、8.20(d、J=2.1Hz、1H)、8.16−8.11(m、2H)、7.81(d、J=2.1Hz、1H)、7.71(brs、2H)、7.66(d、J=8.1Hz、2H)。
3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−カルボチオアミド(30mg、0.079mmol、段階2)及び2−ブロモマロンアルデヒド(48.0mg、0.318mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン中混合物をピリジン(12.86μL、0.159mmol)で処理し、混合物を加熱して70℃として90分間経過させた。混合物を冷却し、酢酸エチル(50mL)と0.1M HCl水溶液(15mL)との間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、CH2Cl2/酢酸エチルに溶解させ、シリカゲル(約1.5g)で処理し、濃縮乾固させた。そのシリカゲル懸濁液を、予め平衡化した12gシリカゲルカラム頂部のDASi(商標名)−12カートリッジに移した。15%から50%酢酸エチル/ヘプタンの勾配を用いる溶離によって、標題化合物を得た(7mg、0.016mmol、収率20.51%)。MS(ESI+)m/z462(M+CH3OH+H)+;MS(ESI−)m/z428[M−H]−;1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm10.07(s、1H)、8.44(s、1H)、8.40(d、J=1.9Hz、1H)、8.06−8.01(m、2H)、7.62(d、J=1.9Hz、1H)、7.37(d、J=8.1Hz、2H)。
2−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボアルデヒド(7mg、0.016mmol、段階3)のメタノール(1mL)中溶液を過剰のNaBH4(5mg)で処理し、室温で15分間攪拌し、1M HCl水溶液(5mL)で処理し、酢酸エチル(30mL)で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をCH2Cl2及び酢酸エチルの混合物に溶かし、シリカゲル(約1.5g)で処理し、濃縮乾固させた。そのシリカゲル懸濁液を、予め平衡化した4gシリカゲルカラム頂部のDASi(商標名)−12カートリッジに移した。50%から100%酢酸エチル/ヘプタンの勾配を用いる溶離によるクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た(3mg、6.95μmol、収率42.7%)。MS(ESI−)m/z430[M−H]−;1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm8.38(d、J=1.7Hz、1H)、8.04−8.00(m、2H)、7.77(s、1H)、7.54(d、J=1.7Hz、1H)、7.35(d、J=8.0Hz、2H)、6.43(s、2H)、4.93(d、J=5.9Hz、2H)、1.90(d、J=5.9Hz、1H)。
2−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
ヨードベンゼン(696mg、2.162mmol)、(2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−1−イル)オキシル(TEMPO、45.0mg、0.288mmol)及び(5−(3−アミノ−5−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール(300mg、0.721mmol、実施例1)の1,4−ジオキサン(20mL)及び水(6.00mL)中溶液を環境温度で30分間攪拌した。LC/MS分析は、主として所望の生成物を示した。混合物を酢酸エチル60mL及び水20mLで抽出した。有機層を分離し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を酢酸エチル20mL中で攪拌し、濾過して、標題化合物を得た(177mg、0.458mmol、収率63.6%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm9.44(s、1H)、8.44(d、J=2.0Hz、1H)、8.21−8.12(m、2H)、7.93(d、J=2.1Hz、1H)、7.67(dd、J=9.0、1.2Hz、2H)、7.30(s、2H);MS(ESI+)m/z387(M+H+)。
(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール
段階1:3−アミノ−5−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)ピコリン酸
3−アミノ−5−ブロモピコリン酸(15.00g、69.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中溶液及び4−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(11.37mL、83mmol)にN2を20分間吹き込んだ。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(24.14mL、138mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物をN2雰囲気下に加熱して100℃として4時間経過させた。反応液を、冷却して0℃としておいた水150mL及び1M HCl水溶液20mLの混合物にゆっくり投入した。反応混合物の入ったフラスコ中の生成固体を水(100mL)及び石油(30mLで3回)で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た(19.5g、61.4mmol、収率89%)。MS(ESI+)m/z315.1(M+H)+。
3−アミノ−5−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)ピコリン酸(2.000g、6.36mmol)をトリフルオロ酢酸(TFA、15mL)に溶かし、氷浴で、得られた混合物を冷却して0℃とした。次に、H2O2(2.60mL、25.5mmol、30%水溶液)を0℃で加え、混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を昇温させて20℃とし、2時間攪拌した。得られたスラリーを1%酢酸/水の混合物で希釈した。懸濁液を得て、次に混合物を濾過した。回収固体を1%酢酸/水混合物と次にジクロロメタン/メタノール(10/1、20mL)で洗浄した。固体を真空乾燥して、標題化合物を得た(1.96g、5.66mmol、収率89%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.28(d、J=2.0Hz、1H)、8.22(d、J=8.3Hz、2H)、8.06(d、J=8.4Hz、2H)、7.82(d、J=2.0Hz、1H)、7.12(brs、2H);MS(ESI+)m/z347(M+H)+。
3−アミノ−5−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピコリン酸(3.00g、8.66mmol)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(0.059g、0.433mmol)、及び2−ヒドロキシアセトヒドラジド(0.858g、9.53mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に加えた。混合物を25℃で10分間攪拌した。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.491g、13.00mmol)を全量1回で加えた。混合物を45℃で2時間攪拌した。水(20mL)を加えた。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し(10mLで3回)、真空乾燥して、標題化合物を得た(3.4g、7.96mmol、収率92%);MS(ESI+)m/z419.7(M+H)+。
3−アミノ−N′−(2−ヒドロキシアセチル)−5−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピコリノヒドラジド(6.00g、14.34mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中混合物に、トリエチルアミン(5.00mL、35.9mmol)を加えた。混合物を冷却して0℃としトリフルオロメチルトリイソプロピルシランスルホネート(5.03mL、18.64mmol)を加えた。反応混合物を20℃で3時間攪拌した。水(100mL)を加えた。固体を濾過し、水で洗浄し(50mLで2回)、酢酸エチルで洗浄し(15mLで2回)、真空乾燥して、標題化合物を得た(7.2g、12.53mmol、収率87%)。MS(ESI+)m/z575.7(M+H)+。
攪拌マグネットを入れた250mL三頸丸底フラスコに、3−アミノ−5−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−N′−(2−((トリイソプロピルシリル)オキシ)アセチル)ピコリノヒドラジド(3.50g、6.09mmol)を入れ、N2雰囲気下とした。N、N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.074g、0.609mmol)、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロライド(1.742g、9.14mmol)、及びアセトニトリル(35mL)を加えて、スラリーを得た。反応混合物を加熱して50℃とした。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(3.72mL、21.32mmol)を注射器によってゆっくり加えて(添加中に、内部温度が上昇して50℃となった。)、反応混合物が均一となった。反応混合物を50℃で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、水(15mL)を加えた。混合物を濾過し、固体を水(15mLで2回)及びメタノール(10mLで2回)で洗浄した。固体を真空乾燥して、標題化合物を得た(3.2g、5.12mmol、収率84%)。MS(ESI+)m/z557.2(M+H)+。
5−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−2−(5−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン(5.80g、10.42mmol)のアセトニトリル(50mL)中溶液を、室温で5分間混合した。テトラヒドロフラン中のフッ化テトラ−N−ブチルアンモニウム(1.0M TBAF、10.94mL、10.94mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。完了後、反応液を濃縮して約10mLとした。水(30mL)を加えた。固体を濾過し、水(30mLで2回)及びメタノール(15mLで3回)で洗浄した。固体を真空乾燥して、標題化合物を得た(3.57g、8.92mmol、収率86%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.46(d、J=1.8Hz、1H)、8.25(d、J=8.2Hz、2H)、8.07(d、J=8.3Hz、2H)、7.94(d、J=1.8Hz、1H)、7.30(s、2H)、6.04(s、1H)、4.76(d、J=6.3Hz、2H);MS(ESI+)m/z401.0(M+H)+。
5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド
段階1:2−(2−(3−アミノ−5−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピコリノイル)ヒドラジニル)−2−オキソアセトアミド
20mLバイアルに、3−アミノ−5−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピコリン酸(0.5g、1.380mmol、段階2実施例1)、2−ヒドラジニル−2−オキソアセトアミド(0.213g、2.070mmol)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(9.39mg、0.069mmol)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)を入れた。混合物を室温で15分間攪拌した。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.397g、2.070mmol)を1回で全量加え、混合物を45℃で1時間加熱した。水(8mL)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、濾過して、標題化合物を得た(0.431g、0.963mmol、収率69.8%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.53(s、1H)、10.46(s、1H)、8.23(d、J=2.0Hz、1H)、8.18−8.13(m、3H)、7.87(s、1H)、7.78(d、J=2.1Hz、1H)、7.66(d、J=7.9Hz、1H)、7.21(s、2H);MS(APCI+)m/z448(M+H)+。
20mLバイアルに、2−(2−(3−アミノ−5−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピコリノイル)ヒドラジニル)−2−オキソアセトアミド(390mg、0.872mmol、段階1)、4−ジメチルアミノピリジン(10.65mg、0.087mmol)、p−トルエンスルホニルクロライド(316mg、1.656mmol)、及びアセトニトリル(5.1mL)を入れた。得られたスラリーを45℃で加熱した。ヒューニッヒ塩基(N,N−ジイソプロピルエチルアミン、0.533mL、3.05mmol)をゆっくり滴下し、加熱を45℃で2時間続けた。水(8mL)を加え、スラリーを室温で30分間攪拌した。得られた固体を、重力を用いてペーパー濾過した。その固体を、60℃で加熱したDMSO 5mLに溶かし、冷却し、濾過した。得られた固体を16時間真空乾燥して、純粋な標題化合物を得た(180mg、0.420mmol、収率48.1%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.68(s、1H)、8.46(d、J=2.1Hz、1H)、8.29(s、1H)、8.22−8.13(m、2H)、7.95(d、J=2.1Hz、1H)、7.67(dt、J=7.9、1.1Hz、2H)、7.32(s、2H);MS(APCI+)m/z430(M+H)+。
{5−[3−アミノ−5−(4−フルオロベンゼン−1−スルホニル)ピリジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}メタノール
段階1:3−アミノ−5−((4−フルオロフェニル)チオ)ピコリン酸
3−アミノ−5−ブロモピコリン酸(5g、23.04mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中で攪拌した。4−フルオロベンゼンチオール(3.54g、27.6mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.05mL、46.1mmol)を加えた。反応混合物を100℃で5時間加熱した。混合物を冷却して室温とした。反応混合物を氷水にゆっくり投入し、1N HCl水溶液でpHを5に調節した。得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、次に石油エーテルで洗浄して、標題化合物を得た(5.6g、20.77mmol、収率90%)。MS(ESI+)m/z265.7(M+H)+。
3−アミノ−5−((4−フルオロフェニル)チオ)ピコリン酸(3g、11.35mmol)をトリフルオロ酢酸(21mL)に溶かし、得られた混合物を氷浴で冷却して0℃とした。0℃で過酸化水素(4.64mL、45.4mmol、30%水溶液)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を昇温させて20℃とし、1時間攪拌した。反応混合物を1%酢酸/水の混合物(150mL)で希釈した。懸濁液が得られ、それを次に濾過した。回収固体を氷水(200mL)で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た(3.0g、10.02mmol、収率88%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.25(s、1H)、8.11−8.07(m、2H)、8.06(d、J=8.4Hz、2H)、7.78(s、1H)、7.53(t、J=8.8Hz、2H)、7.12(brs、2H);MS(ESI+)m/z297.7(M+H)+。
ジメチルホルムアミド(30mL)中の3−アミノ−5−((4−フルオロフェニル)スルホニル)ピコリン酸(5g、16.88mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.115g、0.844mmol)及び2−ヒドロキシアセトヒドラジド(1.672g、18.56mmol)を25℃で10分間攪拌した。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(4.85g、25.3mmol)を内部温度25℃で全量1回で加えた。その溶液を25℃で10分間攪拌し、加熱して45℃として1時間経過させた。反応混合物を氷水に加え、3時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、氷水で洗浄して、標題化合物を得た(5.7g、14.70mmol、収率87%)。MS(ESI+)m/z369.7(M+H)+。
3−アミノ−5−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−N′−(2−ヒドロキシアセチル)ピコリノヒドラジド(6.2g、16.83mmol)の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド(45mL)中0℃で攪拌した。トリエチルアミン(7.04mL、50.5mmol)を加え、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート(8.77g、28.6mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を20℃で16時間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、2時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、氷水で洗浄して、標題化合物を得た(8.5g、15.39mmol、収率91%)。MS(ESI+)m/z525.7(M+H)+。
3−アミノ−5−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−N′−(2−((トリイソプロピルシリル)オキシ)アセチル)ピコリノヒドラジド(4g、7.62mmol)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.931g、7.62mmol)及び4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロライド(1.453g、7.62mmol)の溶液をアセトニトリル(40mL)中で攪拌した。反応混合物を加熱して45℃とした。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.985g、7.62mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を45℃で2時間加熱し、冷却して室温とした。水を加え、混合物を1時間攪拌した。混合物を濾過し、固体を水で洗浄して、標題化合物を得た(3.8g、7.13mmol、収率93%)。MS(ESI+)m/z507.7(M+H)+。
5−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2−(5−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン(8g、15.79mmol)の混合物をアセトニトリル(120mL)中で5分間攪拌した。フッ化テトラ−N−ブチルアンモニウム(18.95mL、18.95mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とした。85%H3PO40.53mLの水溶液(水75mL)を反応混合物にゆっくり加えた。得られたスラリーを20℃で3時間攪拌した。固体を濾過し、1:5(体積比)CH3CN/水溶液35mLで洗浄し、水15mLで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た(5.06g、14.15mmol、収率90%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.42(d、J=2.0Hz、1H)、8.13−8.08(m、2H)、7.90(d、J=2.0Hz、1H)、7.53(t、J=10.4Hz、2H)、7.27(s、2H)、6.(t、J=6.2Hz、1H)、4.75(d、J=6.4Hz、2H);MS(ESI+)m/z351.7(M+H)+。
2−(5−シクロヘキシル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
段階1:tert−ブチル2−(3−アミノ−5−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピコリノイル)ヒドラジンカルボキシレート
バイアル20mLに、N,N−ジメチルアセトアミド(4mL)中の3−アミノ−5−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピコリン酸(100mg、0.276mmol)を加えた。2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(115mg、0.304mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.145mL、0.828mmol)を加え、次にtert−ブチルヒドラジンカルボキシレート(43.8mg、0.331mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を窒素気流下に除去した。残留物を酢酸エチル4mLで希釈し、水で洗浄した(5mLで1回)。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配5%から100%として酢酸エチル/ヘプタンを使用、4gカラム)を用いて精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm10.16(s、1H)、8.82(s、1H)、8.18(d、J=2.1Hz、1H)、8.17−8.04(m、2H)、7.74(d、J=2.1Hz、1H)、7.68−7.56(m、2H)、7.18(s、2H)、1.39(s、9H)。
トリフルオロ酢酸(1mL、12.98mmol)をtert−ブチル2−(3−アミノ−5−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピコリノイル)ヒドラジンカルボキシレートに加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を窒素気流下に除去した。粗取得物をヘプタン1mLに懸濁させ、終夜攪拌した。得られた固体を濾過によって回収して、標題化合物を得た。1H NMR(501MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.25(d、J=2.1Hz、1H)、8.17−8.10(m、2H)、7.82(d、J=2.0Hz、1H)、7.65(dq、J=7.9、1.1Hz、2H)。
4mLバイアルに、N,N−ジメチルアセトアミド(1mL)中のシクロヘキサンカルボン酸(25.7mg、0.201mmol)、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(70.0mg、0.184mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.088mL、0.502mmol)を加えた。3−アミノ−5−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピコリノヒドラジド(63mg、0.167mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を、逆相TFA6精製手順を用いて精製して、標題化合物を得た(20mg、収率24.6%)。1H NMR(501MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.24(d、J=2.0Hz、1H)、8.20−8.12(m、2H)、7.76(d、J=2.0Hz、1H)、7.69−7.63(m、2H)、2.28−2.18(m、1H)、1.77−1.68(m、3H)、1.62(d、J=12.6Hz、1H)、1.43−1.12(m、6H)。
4mLバイアル中、3−アミノ−N′−(シクロヘキサンカルボニル)−5−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピコリノヒドラジド(20mg、0.041mmol)をアセトニトリル(1mL)に加えた。p−トルエンスルホニルクロライド(15.68mg、0.082mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.022mL、0.123mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物はHPLCによって50%のみの反応完結であったことから、反応混合物を加熱して65℃として週末にかけて経過させた。その混合物を、分取HPLC/MS法TFA6を用いて直接精製して、標題化合物を得た(5.2mg、収率27%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.43(d、J=2.0Hz、1H)、8.17(d、J=8.9Hz、2H)、7.89(d、J=2.1Hz、1H)、7.66(dd、J=8.8、1.2Hz、2H)、3.17−2.99(m、1H)、2.05(d、J=12.0Hz、2H)、1.83−1.20(m、8H);MS(APCI+)m/z469.0(M+H)+。
2−{5−[(S)−メトキシ(フェニル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて(S)−2−メトキシ−2−フェニル酢酸を用い、実施例10に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.42(d、J=2.0Hz、1H)、8.16(d、J=8.9Hz、2H)、7.90(d、J=2.1Hz、1H)、7.70−7.61(m、2H)、7.52−7.36(m、5H)、5.89(s、1H)、3.41(s、3H);MS(APCI+)m/z506.9(M+H)+。
2−{5−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて2−(シクロプロピルメトキシ)酢酸を用い、実施例10に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.45(d、J=2.1Hz、1H)、8.19(d、J=8.9Hz、2H)、7.92(d、J=2.0Hz、1H)、7.70−7.64(m、2H)、4.82(s、2H)、3.39(d、J=7.0Hz、2H)、1.09−0.94(m、1H)、0.56−0.40(m、2H)、0.24−0.15(m、2H);MS(APCI+)m/z471.0(M+H)+。
2−[5−(フェノキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて2−フェノキシ酢酸を用い、実施例10に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.44(d、J=2.0Hz、1H)、8.18(d、J=9.0Hz、2H)、7.92(d、J=2.0Hz、1H)、7.66(d、J=8.4Hz、2H)、7.34(dd、J=8.8、7.3Hz、2H)、7.09(d、J=1.1Hz、2H)、7.03(t、J=7.4Hz、1H)、5.51(s、2H);MS(APCI+)m/z492.9(M+H)+。
2−{5−[(シクロペンチルオキシ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて2−(シクロペンチルオキシ)酢酸を用い、実施例10に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.45(d、J=2.0Hz、1H)、8.18(d、J=8.9Hz、2H)、7.92(d、J=2.0Hz、1H)、7.71−7.62(m、2H)、4.75(s、2H)、4.13−4.03(m、1H)、1.83−1.39(m、8H);MS(APCI+)m/z485.0(M+H)+。
5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]−2−{5−[(トリフルオロメトキシ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}ピリジン−3−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて2−(トリフルオロメトキシ)酢酸を用い、実施例10に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.46(d、J=2.0Hz、1H)、8.19(d、J=8.9Hz、2H)、7.94(d、J=2.0Hz、1H)、7.77−7.62(m、2H)、5.62(s、2H);MS(APCI+)m/z484.9(M+H)+。
2−(5−{[(オキソラン−3−イル)オキシ]メチル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて2−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)酢酸を用い、実施例10に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.45(d、J=2.1Hz、1H)、8.19(d、J=9.0Hz、2H)、7.92(d、J=2.0Hz、1H)、7.72−7.56(m、2H)、4.83(s、2H)、4.39−4.30(m、1H)、3.79−3.59(m、4H)、2.14−1.76(m、2H);MS(APCI+)m/z486.9(M+H)+。
2−{5−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
段階1:3−アミノ−N′−(2−(2−メトキシエトキシ)アセチル)−5−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピコリノヒドラジド
4mLバイアルに、2−(2−メトキシエトキシ)酢酸(0.4M N,N−ジメチルアセトアミド中溶液、199μL、0.08mmol、1.5当量)及び2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.12M N,N−ジメチルアセトアミド中溶液、500μL、0.063mmol、1.2当量)を加えた。実施例10における段階2からの3−アミノ−5−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピコリノヒドラジド(0.10M N,N−ジメチルアセトアミド中溶液、500μL、0.053mmol、1.0当量)を加え、次にN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(27μL、0.16mmol、3.0当量)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を、逆相手順TFA6を用いて精製して、標題化合物を得た。
段階1からの化合物を、4mLバイアルに移し、トルエン(500μL)を加えた。ローソン試薬(32mg、0.08mmol、1.5当量)を無希釈でバイアルに加え、反応液を110℃として1時間加熱した。溶媒を窒素気流下に除去した。水及びジクロロメタンを加え、混合物を渦攪拌した。有機相を除去し、窒素気流下に乾燥し、DMSO/CH3OH中で再生した。粗取得物を、逆相HPLC/MS法AA7を用いて精製して、標題化合物を得た(6.4mg、収率25%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.40(d、J=2.0Hz、1H)、8.19(d、J=8.9Hz、2H)、7.91(d、J=2.0Hz、1H)、7.72−7.62(m、2H)、4.96(s、2H)、3.74−3.68(m、2H)、3.55−3.48(m、2H)、3.27(s、3H);MS(APCI+)m/z490.9(M+H)+。
N−[(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]シクロプロパンカルボチオアミド
2−(2−メトキシエトキシ)酢酸に代えて2−(シクロプロパンカルボキサミド)酢酸を用い、実施例17に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.38(d、J=2.0Hz、1H)、8.18(d、J=8.9Hz、2H)、7.89(d、J=2.0Hz、1H)、7.75−7.60(m、2H)、5.22(s、2H)、2.21−2.04(m、1H)、1.12−0.99(m、2H)、0.99−0.84(m、2H);MS(APCI+)m/z515.8(M+H)+。
2−{5−[(S)−メトキシ(フェニル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
2−(2−メトキシエトキシ)酢酸に代えて(S)−メトキシ−フェニル−酢酸を用い、実施例17に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.38(d、J=2.0Hz、1H)、8.17(d、J=8.9Hz、2H)、7.88(d、J=2.0Hz、1H)、7.70−7.62(m、2H)、7.52−7.31(m、5H)、5.89(s、1H)、3.41(s、3H);MS(APCI+)m/z522.8(M+H)+。
(2S)−2−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
2−(2−メトキシエトキシ)酢酸に代えて(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸を用い、実施例17に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.40(d、J=2.0Hz、1H)、8.19(d、J=8.9Hz、2H)、7.92(d、J=2.0Hz、1H)、7.70−7.64(m、3H)、1.86(s、3H);MS(APCI+)m/z514.7(M+H)+。
2−{5−[(1R)−1−メトキシエチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
2−(2−メトキシエトキシ)酢酸に代えて(R)−2−メトキシプロパン酸を用い、実施例17に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.40(d、J=2.0Hz、1H)、8.26−8.14(m、2H)、7.90(d、J=2.0Hz、1H)、7.73−7.60(m、2H)、4.88(q、J=6.5Hz、1H)、3.35(s、3H)、1.55(d、J=6.5Hz、3H);MS(APCI+)m/z460.9(M+H)+。
2−[5−(1−メトキシエチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
2−(2−メトキシエトキシ)酢酸に代えて2−メトキシプロパン酸を用い、実施例17に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.40(d、J=2.0Hz、1H)、8.19(d、J=8.9Hz、2H)、7.90(d、J=2.0Hz、1H)、7.75−7.62(m、2H)、4.88(q、J=6.5Hz、1H)、3.35(s、3H)、1.56(d、J=6.5Hz、3H);MS(APCI+)m/z460.9(M+H)+。
2−{5−[(1S)−1−メトキシエチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
2−(2−メトキシエトキシ)酢酸に代えて(S)−2−メトキシプロパン酸を用い、実施例17に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.40(d、J=2.0Hz、1H)、8.19(d、J=8.9Hz、2H)、7.90(d、J=2.0Hz、1H)、7.75−7.62(m、2H)、4.88(q、J=6.5Hz、1H)、3.35(s、3H)、1.56(d、J=6.5Hz、3H);MS(APCI+)m/z460.9(M+H)+。
2−{5−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
2−(2−メトキシエトキシ)酢酸に代えて2−(シクロプロピルメトキシ)酢酸を用い、実施例17に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.40(d、J=2.0Hz、1H)、8.18(d、J=8.9Hz、2H)、7.90(d、J=2.0Hz、1H)、7.78−7.55(m、2H)、4.95(s、2H)、3.42(d、J=6.9Hz、2H)、1.13−0.86(m、1H)、0.58−0.43(m、2H)、0.29−0.11(m、2H);MS(APCI+)m/z486.9(M+H)+。
2−[5−(エトキシメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
2−(2−メトキシエトキシ)酢酸に代えて2−エトキシ酢酸を用い、実施例17に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.40(d、J=2.0Hz、1H)、8.18(d、J=8.9Hz、2H)、7.90(d、J=2.0Hz、1H)、7.71−7.63(m、2H)、4.92(s、2H)、3.62(q、J=7.0Hz、2H)、1.18(t、J=7.0Hz、3H);MS(APCI+)m/z460.9(M+H)+。
2−[5−(メトキシメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
2−(2−メトキシエトキシ)酢酸に代えて2−メトキシ酢酸を用い、実施例17に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.40(d、J=2.0Hz、1H)、8.19(d、J=8.9Hz、2H)、7.91(d、J=2.0Hz、1H)、7.73−7.57(m、2H)、4.89(s、2H)、3.42(s、3H);MS(APCI+)m/z446.8(M+H)+。
2−(5−{[(ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
2−(2−メトキシエトキシ)酢酸に代えて2−(ピリジン−3−イルオキシ)酢酸塩酸塩を用い、実施例17に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.61−8.54(m、1H)、8.40(d、J=2.0Hz、1H)、8.37(d、J=5.0Hz、1H)、8.18(d、J=8.9Hz、2H)、7.92(d、J=2.0Hz、1H)、7.87(dd、J=8.6、2.9Hz、1H)、7.72−7.56(m、3H)、5.79(s、2H);MS(APCI+)m/z509.8(M+H)+。
5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]−2−{5−[(トリフルオロメトキシ)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}ピリジン−3−アミン
2−(2−メトキシエトキシ)酢酸に代えて2−(トリフルオロメトキシ)酢酸を用い、実施例17に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.41(d、J=2.0Hz、1H)、8.19(d、J=8.9Hz、2H)、7.93(d、J=2.0Hz、1H)、7.73−7.61(m、2H)、5.70(s、2H);MS(APCI+)m/z500.8(M+H)+。
2−(5−{[(オキソラン−3−イル)オキシ]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
2−(2−メトキシエトキシ)酢酸に代えて2−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)酢酸を用い、実施例17に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.40(d、J=2.0Hz、1H)、8.23−8.13(m、2H)、7.90(d、J=2.0Hz、1H)、7.70−7.65(m、2H)、4.95(s、2H)、4.40−4.33(m、1H)、3.84−3.76(m、2H)、3.72−3.63(m、2H)、2.04−1.93(m、2H);MS(APCI+)m/z502.9(M+H)+。
2−{5−[(ジフルオロメトキシ)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
2−(2−メトキシエトキシ)酢酸に代えて2−(ジフルオロメトキシ)酢酸を用い、実施例17に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.41(d、J=2.0Hz、1H)、8.19(d、J=8.9Hz、2H)、7.92(d、J=2.0Hz、1H)、7.67(dd、J=8.9、1.1Hz、2H)、6.88(t、J=74.2Hz、1H)、5.43(s、2H);MS(APCI+)m/z482.8(M+H)+。
2−(5−{[(2S)−オキソラン−2−イル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
2−(2−メトキシエトキシ)酢酸に代えて(S)−2−(テトラヒドロフラン−2−イル)酢酸を用い、実施例17に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.39(d、J=2.0Hz、1H)、8.18(d、J=8.9Hz、2H)、7.88(d、J=2.1Hz、1H)、7.71−7.62(m、2H)、4.21−4.13(m、1H)、3.86−3.61(m、2H)、3.44−3.18(m、2H)、2.03(dd、J=12.7、6.3Hz、1H)、1.89−1.78(m、2H)、1.54(dd、J=12.2、7.6Hz、1H);MS(APCI+)m/z486.9(M+H)+。
2−(5−{[(2R)−オキソラン−2−イル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
2−(2−メトキシエトキシ)酢酸に代えて(R)−2−(テトラヒドロフラン−2−イル)酢酸を用い、実施例17に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.39(d、J=2.0Hz、1H)、8.18(d、J=8.9Hz、2H)、7.88(d、J=2.0Hz、1H)、7.70−7.58(m、2H)、4.24−4.11(m、1H)、3.85−3.58(m、2H)、3.42−3.18(m、2H)、2.03(dq、J=13.1、6.8Hz、1H)、1.90−1.75(m、2H)、1.62−1.45(m、1H);MS(APCI+)m/z486.9(M+H)+。
2−{5−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて2−(2−メトキシエトキシ)酢酸を用い、実施例10に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.44(d、J=2.0Hz、1H)、8.18(d、J=8.9Hz、2H)、7.92(d、J=2.1Hz、1H)、7.70−7.62(m、2H)、4.84(s、2H)、3.70−3.66(m、2H)、3.50−3.47(m、2H)、3.23(s、3H);MS(APCI+)m/z474.8(M+H)+。
2−{5−[(1R)−1−メトキシエチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて(R)−2−メトキシプロパン酸を用い、実施例10に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.45(d、J=2.0Hz、1H)、8.18(d、J=9.0Hz、2H)、7.91(d、J=2.0Hz、1H)、7.72−7.60(m、2H)、4.82(q、J=6.6Hz、1H)、3.31(s、3H)、1.55(d、J=6.6Hz、3H);MS(APCI+)m/z444.8(M+H)+。
2−{5−[(1S)−1−メトキシエチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて(S)−2−メトキシプロパン酸を用い、実施例10に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.45(d、J=2.0Hz、1H)、8.18(d、J=8.9Hz、2H)、7.91(d、J=2.1Hz、1H)、7.67(d、J=8.4Hz、3H)、4.81(q、J=6.7Hz、1H)、3.31(s、3H)、1.55(d、J=6.6Hz、3H);MS(APCI+)m/z444.8(M+H)+。
2−[5−(エトキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて2−エトキシ酢酸を用い、実施例10に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.44(d、J=2.0Hz、1H)、8.18(d、J=8.9Hz、2H)、7.92(d、J=2.1Hz、1H)、7.75−7.62(m、2H)、4.79(s、2H)、3.59(q、J=7.0Hz、2H)、1.15(t、J=7.0Hz、3H);MS(APCI+)m/z444.9(M+H)+。
2−[5−(メトキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて2−メトキシ酢酸を用い、実施例10に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.44(d、J=2.1Hz、1H)、8.18(d、J=8.9Hz、2H)、7.92(d、J=2.1Hz、1H)、7.74−7.64(m、2H)、4.77(s、2H)、3.38(s、3H);MS(APCI+)m/z430.9(M+H)+。
2−(5−{[(ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて2−(ピリジン−3−イルオキシ)酢酸塩酸塩を用い、実施例10に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.52−8.38(m、3H)、8.31−8.24(m、1H)、8.18(d、J=8.9Hz、2H)、7.92(d、J=2.0Hz、1H)、7.72−7.57(m、3H)、7.46(dd、J=8.5、4.7Hz、2H)、5.64(s、2H);MS(APCI+)m/z493.8(M+H)+。
2−{5−[(ジフルオロメトキシ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて2−(ジフルオロメトキシ)酢酸を用い、実施例10に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.45(d、J=2.0Hz、1H)、8.25−8.13(m、2H)、7.93(d、J=2.0Hz、1H)、7.73−7.60(m、2H)、6.87(t、J=73.9Hz、1H)、5.31(s、2H);MS(APCI+)m/z466.9(M+H)+。
2−(5−{[(2S)−オキソラン−2−イル]メチル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて(S)−2−(テトラヒドロフラン−2−イル)酢酸を用い、実施例10に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.43(d、J=2.0Hz、1H)、8.25−8.11(m、2H)、7.90(d、J=2.1Hz、1H)、7.70−7.60(m、2H)、4.31−4.20(m、1H)、3.65−3.57(m、2H)、3.28−3.02(m、2H)、2.13−1.99(m、1H)、1.93−1.76(m、2H)、1.74−1.57(m、1H);MS(APCI+)m/z470.9(M+H)+。
2−(5−{[(2R)−オキソラン−2−イル]メチル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
シクロヘキサンカルボン酸に代えて(R)−2−(テトラヒドロフラン−2−イル)酢酸を用い、実施例10に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.43(d、J=2.1Hz、1H)、8.21−8.14(m、2H)、7.90(d、J=2.1Hz、1H)、7.70−7.64(m、2H)、4.29−4.22(m、1H)、3.64(s、2H)、3.24−3.08(m、2H)、2.12−2.03(m、1H)、1.90−1.81(m、2H)、1.71−1.61(m、1H);MS(APCI+)m/z470.9(M+H)+。
1−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エタン−1−オール
段階1:(S)−3−アミノ−N′−(2−ヒドロキシプロパノイル)−5−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピコリノヒドラジド
4mLバイアル中、N,N−ジメチルアセトアミド(1.0mL)中の(S)−2−ヒドロキシプロパン酸(10.8mg、0.12mmol、1.5当量)及び2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(36.4mg、0.10mmol、1.2当量)を加えた。実施例10段階2からの3−アミノ−5−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピコリノヒドラジド(30.0mg、0.08mmol、1.0当量)を加え、次にN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(42μL、0.24mmol、3.0当量)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した。反応液を、逆相法TFA10を用いて精製して、標題化合物を得た。
段階1からの精製物をジクロロメタン500μLに懸濁させた。トリエチルアミン(30μL、0.21mmol、2.5当量)を加え、次にTIPSトリフレート(トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート、50μL、0.21mmol、2.5当量)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を水で2回洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を得た。
段階2からの残留物をCH3CN 500μLに溶かした。4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.007M、1mL、0.007mmol、0.1当量)及びp−トルエンスルホニルクロライド(0.14M、1mL、0.14mmol、1.9当量)原液を加え、次にジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.29mmol、4.0当量)を加えた。反応混合物を45℃で1時間加熱し、次に方法TFA8を用いる逆相を介して直接精製した。
段階3からの化合物をテトラヒドロフラン(500μL)に溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウム(1Mテトラヒドロフラン中溶液、70μL、0.07mmol、1.0当量)を室温で加え、反応混合物を、LCによって反応完結となるまで攪拌した。反応混合物を、分取逆相HPLC/MS法TFA8を介して精製した。精製後、サンプルはなお、微量のテトラブチルアンモニウム塩を含んでおり、同じ方法を用いて再精製して、標題化合物を得た。1H NMR(501MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.44(d、J=2.1Hz、1H)、8.21−8.14(m、2H)、7.91(d、J=2.1Hz、1H)、7.70−7.64(m、2H)、5.05(q、J=6.6Hz、1H)、1.54(d、J=6.7Hz、3H);MS(APCI+)m/z430.9(M+H)+。
2−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−オール
(S)−2−ヒドロキシプロパン酸に代えて2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸を用い、実施例42に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(501MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.45(d、J=2.0Hz、1H)、8.21−8.14(m、2H)、7.91(d、J=2.0Hz、1H)、7.70−7.64(m、2H)、1.61(s、6H);MS(APCI+)m/z444.9(M+H)+。
(1S)−1−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−フェニルエタン−1−オール
(S)−2−ヒドロキシプロパン酸に代えて(S)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸を用い、実施例42に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.46(d、J=2.0Hz、1H)、8.23−8.14(m、2H)、7.91(d、J=2.0Hz、1H)、7.68(d、J=8.4Hz、2H)、7.31−7.17(m、5H)、5.12(t、J=7.2Hz、1H)、3.20(dd、J=7.1、4.7Hz、2H);MS(APCI+)m/z506.9(M+H)+。
(S)−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)(フェニル)メタノール
(S)−2−ヒドロキシプロパン酸に代えて(S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸を用い、実施例42に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.40(d、J=2.0Hz、1H)、8.19−8.10(m、2H)、7.88(d、J=2.0Hz、1H)、7.68−7.60(m、2H)、7.51−7.44(m、2H)、7.44−7.29(m、3H)、6.11(s、1H);MS(APCI+)m/z492.9(M+H)+。
2−[3−(2−メトキシプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
4mLバイアル中に、N,N−ジメチルアセトアミド(1mL)中の3−アミノ−5−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピコリン酸(60.4mg、0.167mmol、1.0当量)を加えた。2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(69.7mg、0.183mmol、1.1当量)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.087mL、0.500mmol、3.0当量)を加え、次に(Z)−N′−ヒドロキシ−2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドアミド(26.4mg、.2mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、その時点でそれはLC/MSによって反応完了していた。溶媒を窒素気流下に除去した。残留物をジクロロメタン2mLで希釈し、水で洗浄した(5mLで1回)。第1段階からの残留物をテトラヒドロフラン1mLで希釈した。水酸化テトラブチルアンモニウム(40重量%水溶液、108mg、0.167mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を窒素気流下に除去した。残留物をCH3CN 0.5mLに溶かし、水4mLを攪拌しながらそれに加えて30分経過させた。水をピペットで除去し、固体をDMSOに溶かし、方法TFA8を用いる逆相HPLC/MSで精製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.47(d、J=2.1Hz、1H)、8.26−8.15(m、2H)、7.99(d、J=2.1Hz、1H)、7.74−7.67(m、2H)、3.12(s、3H)、1.63(s、6H);MS(APCI+)m/z458.8(M+H)+。
2−[3−(1−メトキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
(Z)−N′−ヒドロキシ−2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドアミドに代えてN′−ヒドロキシ−2−メトキシ−プロパンアミジンを用い、第1段階及び第2段階の両方の後にサンプルを精製することで、実施例46に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.44(d、J=2.0Hz、1H)、8.23−8.14(m、2H)、7.96(d、J=2.1Hz、1H)、7.72−7.63(m、2H)、4.69(q、J=6.6Hz、1H)、3.28(s、3H)、1.53(d、J=6.6Hz、3H);MS(APCI+)m/z444.9(M+H)+。
2−[3−(オキサン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
(Z)−N′−ヒドロキシ−2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドアミドに代えてN′−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−カルボキサミジンを用い、第1段階及び第2段階の両方の後にサンプルを精製することで、実施例46に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.43(d、J=2.0Hz、1H)、8.23−8.14(m、2H)、7.94(d、J=2.1Hz、1H)、7.71−7.63(m、2H)、3.96−3.88(m、2H)、3.50(td、J=11.5、2.3Hz、2H)、3.27−3.14(m、1H)、2.01−1.93(m、2H)、1.87−1.72(m、2H);MS(APCI+)m/z470.8(M+H)+。
2−{3−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
(Z)−N′−ヒドロキシ−2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドアミドに代えて2−(4−フルオロフェノキシ)−N′−ヒドロキシ−アセトアミジンを用い、第1段階及び第2段階の両方の後にサンプルを精製することで、実施例46に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.44(d、J=2.0Hz、1H)、8.23−8.14(m、2H)、7.94(d、J=2.0Hz、1H)、7.71−7.63(m、2H)、7.20−7.06(m、4H)、5.38(s、2H);MS(APCI+)m/z510.8(M+H)+。
2−[3−(シクロプロピルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
(Z)−N′−ヒドロキシ−2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドアミドに代えて2−シクロプロピル−N′−ヒドロキシ−アセトアミジンを用い、第1段階及び第2段階の両方の後にサンプルを精製することで、実施例46に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.43(d、J=2.0Hz、1H)、8.23−8.14(m、2H)、7.94(d、J=2.0Hz、1H)、7.71−7.63(m、2H)、2.75(d、J=7.0Hz、2H)、1.19−1.14(m、1H)、0.58−0.49(m、2H)、0.32−0.24(m、2H);MS(APCI+)m/z440.9(M+H)+。
2−{3−[(オキソラン−2−イル)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
(Z)−N′−ヒドロキシ−2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドアミドに代えてN′−ヒドロキシ−2−テトラヒドロフラン−2−イル−アセトアミジンを用い、第1段階及び第2段階の両方の後にサンプルを精製することで、実施例46に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.43(d、J=2.0Hz、1H)、8.23−8.14(m、2H)、7.94(d、J=2.0Hz、1H)、7.71−7.63(m、2H)、4.29(p、J=6.6Hz、1H)、3.80−3.74(m、1H)、3.65−3.56(m、1H)、3.00(d、J=6.5Hz、2H)、2.11−1.98(m、1H)、1.94−1.77(m、2H)、1.71−1.57(m、1H);MS(APCI+)m/z470.8(M+H)+。
2−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
(Z)−N′−ヒドロキシ−2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドアミドに代えてN′−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミジンを用い、第1段階及び第2段階の両方の後にサンプルを精製することで、実施例46に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.41(d、J=2.1Hz、1H)、8.22−8.13(m、2H)、7.93(d、J=2.0Hz、1H)、7.71−7.63(m、2H)、2.28−2.17(m、1H)、1.19−1.09(m、2H)、1.10−1.01(m、2H);MS(APCI+)m/z426.9(M+H)+。
2−[3−(オキソラン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
(Z)−N′−ヒドロキシ−2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドアミドに代えてN′−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−カルボキサミジンを用い、第1段階及び第2段階の両方の後にサンプルを精製することで、実施例46に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.43(d、J=2.1Hz、1H)、8.23−8.14(m、2H)、7.94(d、J=2.1Hz、1H)、7.71−7.63(m、2H)、4.07(dd、J=8.5、7.6Hz、1H)、3.94−3.81(m、4H)、2.42−2.15(m、2H);MS(APCI+)m/z456.9(M+H)+。
2−(3−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
(Z)−N′−ヒドロキシ−2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドアミドに代えてN′−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロパンアミジンを用い、第1段階及び第2段階の両方の後にサンプルを精製することで、実施例46に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.42(d、J=2.1Hz、1H)、8.22−8.14(m、2H)、7.95(d、J=2.0Hz、1H)、7.71−7.63(m、2H)、1.39(s、9H);MS(APCI+)m/z442.9(M+H)+。
2−[3−(2−メトキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
(Z)−N′−ヒドロキシ−2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドアミドに代えてN′−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロパンアミジンを用い、第1段階及び第2段階の両方の後にサンプルを精製することで、実施例46に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.43(d、J=2.1Hz、1H)、8.22−8.14(m、2H)、7.94(d、J=2.0Hz、1H)、7.71−7.63(m、2H)、3.78(t、J=6.2Hz、2H)、3.25(s、3H)、3.06(t、J=6.3Hz、2H);MS(APCI+)m/z444.9(M+H)+。
2−[3−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン
(Z)−N′−ヒドロキシ−2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドアミドに代えてN′−ヒドロキシ−3−メトキシ−アセトアミジンを用い、第1段階及び第2段階の両方の後にサンプルを精製することで、実施例46に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=9:1(体積比))δppm8.47(d、J=2.0Hz、1H)、8.27−8.18(m、2H)、7.98(d、J=2.1Hz、1H)、7.74−7.66(m、2H)、7.41−7.35(m、2H)、4.70(s、2H)、3.42(s、3H);MS(APCI+)m/z430.9(M+H)+。
(5−{3−アミノ−4−クロロ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール
{5−[3−アミノ−5−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピリジン−2−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−メタノール(200mg、0.48mmol)を酢酸(5mL)に溶かした。N−クロロコハク酸イミドを加え(CAS:128−09−6、640mg、4.8mmol)、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、得られた懸濁液を濾過して、粗取得物250mgを得た。その粗取得物を、逆相分取HPLC(97%10mM NH4HCO3/pH10、3%CH3CN)によって精製して、二つの位置異性体、実施例57及び実施例64を得た。実施例57:1H NMR(600MHz、DMSO−d6)δppm8.34(s、1H)、8.09−8.14(m、2H)、7.64−7.68(m、2H)、7.45(brs、2H)、6.03(t、J=6.4Hz、1H)、4.74(d、J=6.4Hz、2H)、MS(ESI+)m/z451[M+H]+。実施例64:1H NMR(600MHz、DMSO−d6)δppm8.68(s、1H)、8.16−8.20(m、2H)、7.65(m、2H)、7.40(s、2H)、6.07(t、J=6.3Hz、1H)、4.78(d、J=6.2Hz、2H)、MS(ESI+)m/z451[M+H]+。
(5−{3−アミノ−5−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール
段階1:メチル2−トリイソプロピルシリルオキシアセテート
トリイソプロピルクロライド(CAS:13154−24−0、228mL、1067mmol)を、N2雰囲気下に、メチル−グリコレート(CAS:96−35−5、80g、889mmol)及びイミダゾール(CAS:288−32−4、182g、1067mmol)の脱水N,N−ジメチルホルムアミド(1リットル)中溶液に加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。終夜攪拌後、薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル、35:65)で原料が完全に消費されていることが示された。反応混合物を飽和水溶液NaHCO31.5リットルで反応停止した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。次に、有機層を2N HCl水溶液1.4リットル(2.8mol)、H2O 0.5リットル及びブライン1リットルで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、粗標題化合物を得て、それを次の段階でそのまま用いた。
メチル2−トリイソプロピルシリルオキシアセテート(199g、889mmol)をテトラヒドロフラン(1リットル)に溶かした。ヒドラジン水和物(CAS:7803−57−8、35重量%、203mL、2.222mol)を加え、混合物を還流した。終夜撹拌還流後、薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル、5:95)で、原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液(1.5リットル)で反応停止した。得られた溶液をジエチルエーテルで抽出した(500mLで4回)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、粗取得物191gをロウ状固体として得た。酢酸エチル/ヘプタン(5%、500mL)からの沈殿によって、標題化合物122gを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm7.76(s、1H)、7.26(s、1H)、4.28(s、2H)、3.87(d、J=4.3Hz、2H)、1.19−1.05(m、21H)。
3−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸(CAS:870997−85−6、500mg、2.3mmol)、3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンチオール(CAS:220239−66−7、534mg、2.76mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.344mL、2.3mmol)の溶液を、N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)中で調製した。混合物を、マイクロ波リアクター(Biotage、SWバージョン2.2)中、150℃で45分間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物783mgを得た。
3−アミノ−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル)−ピリジン−2−カルボン酸(783mg、2.37mmol)をトリフルオロ酢酸(5mL)に溶かし、得られた混合物を氷浴で冷却して0℃とした。次に、H2O2(30%水溶液、0.968mL、9.48mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を1%酢酸水溶液(10mL)で希釈した。懸濁液が得られ、それを次に濾過した。回収固体を1%酢酸と次に石油エーテルで洗浄して、標題化合物652mgを得た。
3−アミノ−5−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸(336mg、0.93mmol)を含むジクロロメタン溶液(10mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(0.323mL、1.86mmol)、N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキサイド(354mg、0.93mmol)及び2−トリイソプロピルシリルオキシアセトヒドラジド(231mg、0.93mmol)を加えた。反応が完了するまで、得られた混合物を室温で攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNaHCO3で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物540mgを得た。
3−アミノ−5−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸N′−(2−トリイソプロピルシラニルオキシ−アセチル)−ヒドラジド(540mg、0.91mmol)を、アルゴン雰囲気下でジクロロメタン中のトシルクロライド(522mg、2.74mmol)及びトリエチルアミン(381μL、2.74mmol)と混合した。反応混合物を環境温度で18時間攪拌した。反応混合物を1N NaOH水溶液で反応停止し、次にジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、粗取得物670mgを得た。その粗取得物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液としてジクロロメタンを使用)によって精製して、標題化合物68mgを得た。
5−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−(5−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン(68mg、0.12mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液(CAS:429−41−4、1Mテトラヒドロフラン中溶液、0.12mL、0.12mmol)を加え、得られた混合物を室温で10分間攪拌した。混合物を濃縮した。粗取得物をH2Oで反応停止し、酢酸エチルで抽出し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、粗取得物56mgを得た。ジクロロメタン中で磨砕した後、標題化合物14mgを得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.47(d、J=2.1Hz、1H)、8.06(m、1H)、8.00(s、1H)、7.93(d、J=1.8Hz、1H)、7.82−7.87(m、1H)、7.78−7.82(m、1H)、7.27(s、2H)、6.02(t、J=6.4Hz、1H)、4.75(d、J=6.4Hz、2H)、MS(ESI+)m/z417[M+H]+。
(5−{3−アミノ−5−[2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール
3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンチオール)に代えて2−(トリフルオロメトキシ)−ベンゼンチオール(CAS:175278−01−0)を用い、実施例58に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.31(d、J=2.1Hz、1H)、8.27(m、1H)、7.90−7.95(m、1H)、7.87(d、J=1.8Hz、1H)、7.73(m、1H)、7.61(d、J=8.2Hz、1H)、7.32(s、2H)、6.02(t、J=6.4Hz、1H)、4.75(d、J=6.4Hz、2H)、MS(ESI+)m/z417[M+H]+。
5−アミノ−N−ベンジル−6−[5−(ヒドロキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド
段階1:3−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸N′−(2−トリイソプロピルシラニルオキシ−アセチル)−ヒドラジド
3−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸(CAS:870997−85−6、10g、46mmol)を含むジクロロメタン溶液(200mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(16mL、92mmol)、N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキサイド(17.49g、46mmol)及び2−トリイソプロピルシリルオキシアセトヒドラジド(11.35g、46mmol)を加えた。得られた溶液を室温で18時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物25.37gを得た。
3−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸、N′−(2−トリイソプロピルシラニルオキシ−アセチル)−ヒドラジド(1g、2.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.768mL、4.4mmol)及びトルエン(10mL)の混合物を入れた容器を排気し、その反応容器をにアルゴンを充填した。次に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム付加物(68mg、007mmol)、Xantphos(4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、76mg、0.13mmol)及び(4−メトキシ−フェニル)−メタンチオール(432mg、2.8mmol))を加えた。反応容器に再度アルゴン充填を行い、反応混合物を110℃で18時間攪拌した。反応混合物をシリカ層で濾過し(溶離液として酢酸エチルを使用)、濃縮して、標題化合物759mgを得た。
3−アミノ−5−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−ピリジン−2−カルボン酸N′−(2−トリイソプロピルシラニルオキシアセチル)−ヒドラジド(160mg、0.29mmol)を、アルゴン雰囲気下にジクロロメタン(10mL)中のトシルクロライド(166mg、0.87mmol)及びトリエチルアミン(0.121mL、0.87mmol)と混合した。反応混合物を環境温度で2日間攪拌した。混合物を1N NaOH水溶液で反応停止し、次にジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、粗取得物360mgを得た。その粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5gカラム、ジクロロメタンで溶離)によってさらに精製して、標題化合物69mgを得た。
5−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−2−(5−トリイソプロピルシラニルオキシメチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン(69mg、0.14mmol)のCH3CN/酢酸/H2O=7:0.37:0.18混合物(2mL)中混合物を氷浴で冷却し、少量ずつの1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(CAS:118−52−5、54mg、0.28mmol)で処理した。添加が完了したら、得られた懸濁液を0℃で90分間、次に室温で6時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物98mgを得た。
5−アミノ−6−(5−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピリジン−3−スルホニルクロライド(98mg、0.21mmol)のジクロロメタン(2mL)中懸濁液をピリジン(0.051mL、0.63mmol)及びN−メチル−ベンジルアミン(CAS:103−67−3、0.037mL、0.28mmol)で処理した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、2gカラム、溶離液としてジクロロメタン)によって精製して、標題化合物36mgを得た。
5−アミノ−6−(5−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピリジン−3−スルホン酸ベンジル−メチル−アミド(36mg、0.07mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液(TBAF、CAS:429−41−4、1Mテトラヒドロフラン中溶液、0.02mL、0.02mmol)を加え、得られた混合物を室温で10分間攪拌した。混合物を濃縮して、ほとんどのテトラヒドロフランを除去した。反応混合物をH2Oで反応停止し、酢酸エチルで抽出し、脱水し(Na2SO4で)、濾過し、濃縮して、粗生成物18mgを得た。得られた粗生成物をジクロロメタンで磨砕して、標題化合物3mgを得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.31(d、J=1.8Hz、1H)、)、7.82(d、J=1.8Hz、1H)、7.36−7.42(m、3H)、7.33(d、J=7.3Hz、2H)、7.23(s、2H)、6.04(t、J=6.1Hz、1H)、4.77(d、J=5.5Hz、2H)、4.23(s、2H)、2.63(s、3H)、MS(ESI+)m/z376[M+H]+。
{5−[3−アミノ−5−(ベンゼンスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}メタノール
3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンチオールに代えて3−ベンゼンチオール(CAS:108−98−5)を用い、実施例58に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.40(d、J=1.8Hz、1H)、7.97−8.04(m、2H)、7.90(d、J=2.1Hz、1H)、7.74−7.80(m、1H)、7.66−7.71(m、2H)、7.26(bts、2H)、6.01(t、J=6.4Hz、1H)、4.74(d、J=6.4Hz、2H)、MS(ESI+)m/z333[M+H]+。
(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メタノール
段階1:5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル−2−[5−(トリイソプロピルシリルオキシメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ピリジン−3−アミン
3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル−N′−(2−トリイソプロピルシリルオキシアセチル)ピリジン−2−カルボヒドラジド(200mg、0.35mmol)の脱水トルエン(8mL)中懸濁液に、ローソン試薬(CAS番号19172−47−5、155mg、0.38mmol)を加え、溶液を1時間還流させた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、脱水し(Na2SO4で)、濾過し、濃縮して、粗取得物178mgを得た。その粗取得物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、2gカラム、溶離液はジクロロメタンであった)によって精製して、標題化合物107mgを得た。
5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル−2−[5−(トリイソプロピルシリルオキシメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ピリジン−3−アミン(107mg、0.18mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液(TBAF、CAS:429−41−4、1Mテトラヒドロフラン中溶液、0.18mL、0.18mmol)を加え、得られた混合物を室温で10分間攪拌した。混合物を濃縮して、ほとんどのテトラヒドロフランを除去した。反応混合物をH2Oで反応停止し、酢酸エチルで抽出し、脱水し(Na2SO4で)、濾過し、濃縮して、粗取得物140mgを得た。ジクロロメタンによる磨砕後に、標題化合物36mgを得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm8.42(d、J=1.8Hz、1H)、8.24(d、J=8.2Hz、2H)、8.05(d、J=8.2Hz、2H)、7.91(d、J=1.8Hz、1H)、7.49(s、2H)、6.29(brs、1H)、4.89(brs、2H)、MS(ESI+)m/z417[M+H]+、MS(ESI+)m/z417[M+H]+。
(5−{3−アミノ−6−ブロモ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール
5−[3−アミノ−5−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピリジン−2−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−メタノール(200mg、0.48mmol)を酢酸(5mL)に溶かした。N−ブロモコハク酸イミド(NBS、85mg、0.48mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。追加のNBS(170mg、0.41mmol)を加え、混合物を室温でさらに24時間攪拌した。再度、追加量のNBS(340mg、0.82mmol)を加え、混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を合わせ、脱水し(Na2SO4で)、濾過し、濃縮して、粗取得物380mgを得た。その粗取得物を、逆相分取HPLC(溶離液混合物、97%[10mM NH4HCO3/pH10]/3%[CH3CN]を使用)によって精製して、標題化合物(実施例63)及び実施例66を得た。実施例63:1H NMR(600MHz、DMSO−d6)δppm8.34(s、1H)、8.09−8.14(m、2H)、7.64−7.68(m、2H)、7.45(brs、2H)、6.03(t、J=6.4Hz、1H)、4.74(d、J=6.4Hz、2H)、MS(ESI+)m/z496[M+H]+。実施例66:1H NMR(600MHz、DMSO−d6)δppm8.68(s、1H)、8.16(d、2H)、7.64(m、2H)、6.07(t、J=6.4Hz、1H)、7.36(brs、2H)、4.78(d、J=6.4Hz、2H)、MS(ESI+)m/z496[M+H]+。
(5−{3−アミノ−6−クロロ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール
{5−[3−アミノ−5−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピリジン−2−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−メタノール(200mg、0.48mmol)を酢酸(5mL)に溶かした。N−クロロコハク酸イミド(CAS:128−09−6、640mg、4.8mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、得られた懸濁液を濾過して、粗生成物250mgを得た。その粗取得物を、逆相分取HPLC(溶離液混合物、97%[10mM NH4HCO3/pH10]/3%[CH3CN]を使用)によって精製して、両方の位置異性体、実施例57及び標題化合物を得た。実施例64:1H NMR(600MHz、DMSO−d6)δppm8.68(s、1H)、8.16−8.20(m、2H)、7.65(m、2H)、7.40(s、2H)、6.07(t、J=6.3Hz、1H)、4.78(d、J=6.2Hz、2H)、MS(ESI+)m/z451[M+H]+。
(5−{3−アミノ−5−[2−(プロパン−2−イル)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール
3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンチオールに代えて2−イソプロピル−ベンゼンチオール(CAS:6262−87−9)を用い、実施例58に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(600MHz、DMSO−d6)δppm8.24(d、J=2.1Hz、1H)、8.12(m、1H)、7.81(d、J=2.1Hz、1H)、7.76(m、1H)、7.66(m、1H)、7.55(m、1H)、7.27(s、2H)、6.01(t、J=6.4Hz、1H)、4.75(d、J=6.1Hz、2H)、3.64(m、1H)、1.01(d、J=6.7Hz、6H)、MS(ESI+)m/z375[M+H]+。
(5−{3−アミノ−4−ブロモ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール
5−[3−アミノ−5−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピリジン−2−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−メタノール(200mg、0.48mmol)を酢酸(5mL)に溶かした。N−ブロモコハク酸イミド(NBS、85mg、0.48mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。追加のNBS(170mg、0.41mmol)を加え、混合物を室温でさらに24時間攪拌した。追加量のNBS(340mg、0.82mmol)を加え、混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を合わせ、脱水し(Na2SO4で)、濾過し、濃縮して、粗取得物380mgを得た。その粗取得物を、逆相分取HPLC(溶離液、97%[10mM NH4HCO3/pH10]/3%[CH3CN]を使用)によって精製して、標題化合物及び実施例63を得た。実施例63:1H NMR(600MHz、DMSO−d6)δppm8.34(s、1H)、8.09−8.14(m、2H)、7.64−7.68(m、2H)、7.45(brs、2H)、6.03(t、J=6.4Hz、1H)、4.74(d、J=6.4Hz、2H)、MS(ESI+)m/z496[M+H]+。実施例66:1H NMR(600MHz、DMSO−d6)δppm8.68(s、1H、)、8.16(d、2H,)、7.64(m、2H)、6.07(t、J=6.4Hz、1H)、7.36(brs、2H)、4.78(d、J=6.4Hz、2H)、MS(ESI+)m/z496[M+H]+。
2−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エタン−1−オール
(Z)−N′−ヒドロキシ−2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドアミドに代えてN′,3−ジヒドロキシプロパンイミドアミドを用い、第1段階及び第2段階の両方の後にサンプルを精製することで.実施例46に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.44(d、J=2.1Hz、1H)、8.20−8.14(m、2H)、7.94(d、J=2.1Hz、1H)、7.74−7.60(m、2H)、7.37(s、2H)、4.83(t、J=5.5Hz、1H)、3.84(q、J=6.2Hz、2H)、2.95(t、J=6.4Hz、2H)。MS(APCI+)m/z431.0(M+H)+。
生物例の部で使用される略称のリスト:cAMP=環状アデノシン一リン酸;DMSO=ジメチルスルホキシド;D−PBS=ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水;PBS=リン酸緩衝生理食塩水。
CFTR−ΔF508変異についてのYFP−ハライドインフラックスアッセイ
YFPハライドインラックスアッセイは、嚢胞性線維症気管支上皮細胞系CFBE41o−における嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)チャンネルの機能性を測定するものであった。そのアッセイを用いて、化合物がその膜における既存のCFTRチャンネルの開確率を高める能力を評価した。それは、黄色蛍光タンパク質(YFP)変異株YFP H148Q、I152L、F47LがCl−及びI−のようなハライドイオンによって実質的に消光される蛍光を有するという所見を利用するものである(Galietta, L.J. V., Haggie, P. M., Verkman, A. S., 2001. Green fluorescent protein−based halide indicators with improved chloride and iodide affinities. FEBS Lett. 499, 220−224. doi:10.1016/S0014−5793(01)02561−3;Nagai, T.,Ibata, K., Park, E. S., Kubota, M., Mikoshiba, K., Miyawaki, A., 2002. A variant of yellow fluorescent protein with fast and efficient maturation for cell−biological applications. Nat. Biotechnol. 20, 87−90. doi:10.1038/nbt0102−87)。
YFPハライドインラックスアッセイは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)チャンネルの機能性を測定するものであった。そのアッセイを用いて、化合物がその膜における既存の変異体CFTRチャンネルのチャンネル開口を高める能力を評価した。それは、黄色蛍光タンパク質(YFP)変異株YFP H148Q、I152L、F47LがCl−及びI−のようなハライドイオンによって実質的に消光される蛍光を有するという所見を利用するものである(Galietta,L.J.V.,Haggie,P.M.,Verkman,A.S.,2001.Green fluorescent protein−based halide indicators with improved chloride and iodide affinities.FEBS Lett.499,220−224.doi:10.1016/S0014−5793(01)02561−3)。
初代ヒト気管支上皮細胞培養物に関する電気生理学的測定は、臨床的効力の有用な前臨床サロゲートであることから(Rowe,S.M.,Verkman,A.S.,2013.Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator Correctors and Potentiators.Cold Spring Harb.Perspect.Med.3、a009761.doi:10.1101/cshperspect.a009761)、電気生理学的測定アッセイであるUssingチャンバ及び/又はTECCアッセイで化合物を評価する。
プロトコール
Ussingチャンバアッセイは、肺上皮細胞の側底及び頂端膜で発生する短絡電流(ISC)を測定することで、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)の機能性を測定するものである。
初代気管上皮細胞プロトコール
TECC(経上皮クランプ回路、EP−design)アッセイは、肺上皮細胞の側底及び頂端膜で発生する短絡電流(ISC)を測定することで、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)の機能性を測定するものである。TECCにおいて、経上皮電位PD及び経上皮抵抗(Rt)を開回路で測定し、オームの法則を用いてISCに変換する。24ウェルを同時に測定することで、Ussingチャンバと比較してより高いスループットが可能となる。
このプロトコールに従って、下記の値が得られた。DMSOとして測定されるΔISC(基底線)と被験化合物を用いて測定されるΔISCの間の差。
Claims (28)
- 下記式Iの化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
X1及びX2は、独立に選択される
H;
ハロ;
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルキル;
C1−4アルコキシ(当該C1−4アルコキシは、1以上の独立に選択される
−OH;
C1−4アルコキシ;又は
−NR8AR8B
で置換されていても良い。);
−NR9AR9B;
1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良いシクロプロピル;
1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良いフェノキシ;又は
1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良いフェニル
であり;
R1は、
C1−4アルキル(当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
−OH;
C1−4アルコキシ;又は
O、S及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環
で置換されていても良い。);
1以上の独立に選択されるR4基で置換されていても良いフェニル;
N、O、及びSからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含むN−連結4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良い。);
フェニルに縮合している、N、O、及びSからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含むN−連結4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環及び当該フェニルは、1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良い。);
1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良いC3−7シクロアルキル;又は
−NR6R7
であり;
R2は、O、S、及びNからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリールであり、当該単環式ヘテロアリールは、1以上の独立に選択されるR3基で置換されていても良く;
各R3は、
C1−4アルキル(当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
C3−7シクロアルキル(当該C3−7シクロアルキルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
フェニル(当該フェニルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
1以上の独立に選択されるC3−7シクロアルキル、ハロ、又は−OCH3で置換されていても良いC1−4アルコキシ;
−OR11;
−OH;
ハロ;
−CN;
−OC(O)R10;
−OS(O)2OH;
−NHC(=S)R11;又は
−OP(O)(OH)(OH)
で置換されていても良い。);
−C(O)NH2;
フェニル(当該フェニルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール(当該単環式ヘテロアリールは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
C3−7シクロアルキル(当該C3−7シクロアルキルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);及び
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。)
からなる群から独立に選択され;
各R4は、
ハロ;
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルキル;及び
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ
からなる群から独立に選択され;
各R5は、
−OH;
ハロ;
1以上の独立に選択されるC1−4アルコキシ、ハロ又は−OHで置換されていても良いC1−4アルキル;及び
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ
からなる群から独立に選択され;
R6は、H、C1−4アルキル、又はC3−7シクロアルキルであり、前記C3−7シクロアルキルは、1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良く;
R7は、
C1−4アルキルであり、当該C1−4アルキルは、1以上の独立に選択される
ハロ;
フェニル(当該フェニルは、1以上の独立に選択される
ハロ;
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルキル;又は
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ
で置換されていても良い。);
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ;又は
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるR5基で置換されていても良い。);
で置換されていても良く;
各R8a及びR8bは、
H;及び
C1−4アルキル
からなる群から独立に選択され;
R9a及びR9bは、
H;
C1−4アルキル;及び
C3−7シクロアルキル
からなる群から独立に選択され;
各R10は、
C1−6アルキル;及び
フェニル(フェニルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。)
からなる群から独立に選択され;
各R11は、
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式複素環(当該単環式複素環は、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
O、S、及びNからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール(当該単環式ヘテロアリールは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);
C3−7シクロアルキル(当該C3−7シクロアルキルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。);及び
フェニル(フェニルは、1以上の独立に選択されるRA基で置換されていても良い。)
からなる群から独立に選択され;
各RAは、
−CN、
ハロ;
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルキル;及び
1以上の独立に選択されるハロで置換されていても良いC1−4アルコキシ
からなる群から独立に選択される。] - R1が、1個の独立に選択されるR4基で置換されていても良いフェニルである、請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- R1が、1個の−OCF3で置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- X1及びX2がそれぞれHである、請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- R2が、O、S、及びNからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリールであり、当該単環式ヘテロアリールが1個のR3基で置換されていても良い、請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- R2が1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、又はチアゾリルであり、当該1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、及びチアゾリルが1個の独立に選択されるR3で置換されている、請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- R3が、1以上の独立に選択される
−OH;
ハロ;又は
−OP(O)(OH)(OH)
で置換されていても良いC1−4アルキルである、請求項5に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - R3が、1以上の独立に選択される
−OH;
ハロ;又は
−OP(O)(OH)(OH)
で置換されていても良いC1−4アルキルである、請求項6に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - X1がHである、請求項9に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- nが0であり;
R4Aが−OCF3である、請求項9に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - X1がHであり;
nが0であり;
R4Aが−OCF3であり;
R2が、1個のR3で置換された1,3,4−オキサジアゾリル又はチアゾリルであり;
R3が、1以上の独立に選択される
−OH;
ハロ;又は
−OP(O)(OH)(OH)
で置換されていても良いC1−4アルキルである、請求項9に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、
(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール;
(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル・2水素ホスフェート;
2−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
1−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オール;
(2−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3−チアゾール−5−イル)メタノール;
2−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール;
5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド;
{5−[3−アミノ−5−(4−フルオロベンゼン−1−スルホニル)ピリジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}メタノール;
2−(5−シクロヘキシル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(S)−メトキシ(フェニル)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[5−(フェノキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(シクロペンチルオキシ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]−2−{5−[(トリフルオロメトキシ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}ピリジン−3−アミン;
2−(5−{[(オキソラン−3−イル)オキシ]メチル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
N−[(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]シクロプロパンカルボチオアミド;
2−{5−[(S)−メトキシ(フェニル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
(2S)−2−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
2−{5−[(1R)−1−メトキシエチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[5−(1−メトキシエチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(1S)−1−メトキシエチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[5−(エトキシメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[5−(メトキシメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−(5−{[(ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]−2−{5−[(トリフルオロメトキシ)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}ピリジン−3−アミン;
2−(5−{[(オキソラン−3−イル)オキシ]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(ジフルオロメトキシ)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−(5−{[(2S)−オキソラン−2−イル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−(5−{[(2R)−オキソラン−2−イル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(1R)−1−メトキシエチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(1S)−1−メトキシエチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[5−(エトキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[5−(メトキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−(5−{[(ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{5−[(ジフルオロメトキシ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−(5−{[(2S)−オキソラン−2−イル]メチル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−(5−{[(2R)−オキソラン−2−イル]メチル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
1−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エタン−1−オール;
2−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−オール;
(1S)−1−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−フェニルエタン−1−オール;
(S)−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)(フェニル)メタノール;
2−[3−(2−メトキシプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[3−(1−メトキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[3−(オキサン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{3−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[3−(シクロプロピルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−{3−[(オキソラン−2−イル)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[3−(オキソラン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−(3−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[3−(2−メトキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
2−[3−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−3−アミン;
(5−{3−アミノ−4−クロロ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール;
(5−{3−アミノ−5−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール;
(5−{3−アミノ−5−[2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール;
5−アミノ−N−ベンジル−6−[5−(ヒドロキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
{5−[3−アミノ−5−(ベンゼンスルホニル)ピリジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}メタノール;
(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メタノール;
(5−{3−アミノ−6−ブロモ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール;
(5−{3−アミノ−6−クロロ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール;
(5−{3−アミノ−5−[2−(プロパン−2−イル)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール;
(5−{3−アミノ−4−ブロモ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノール;及び
2−(5−{3−アミノ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1−スルホニル]ピリジン−2−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エタン−1−オール
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - 薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 医薬に使用される、請求項1に記載の化合物若しくは該化合物の薬学的に許容される塩、又は請求項14に記載の医薬組成物。
- 嚢胞性線維症の治療で使用される、請求項1に記載の化合物若しくは該化合物の薬学的に許容される塩、又は請求項14に記載の医薬組成物。
- 対象者における嚢胞性線維症の治療方法であって、その治療を必要とする対象者に対して、治療上有効量の請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び1以上のコレクター(corrector)を含む医薬組成物。
- 対象者における嚢胞性線維症の治療方法であって、その治療を必要とする対象者に対して、請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び1以上のコレクターを投与することを含む方法。
- 請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び1以上の別の治療剤を含む医薬組成物。
- 前記別の治療剤がCFTRモジュレータ及びCFTR増幅剤からなる群から選択される、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記別の治療剤がCFTRモジュレータである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 対象者における嚢胞性線維症の治療方法であって、請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び1以上の別の治療剤を投与することを含む方法。
- 前記別の治療剤がCFTRモジュレータ及びCFTR増幅剤からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記別の治療剤がCFTRモジュレータである、請求項23に記載の方法。
- 前記別の治療剤がCFTRコレクターである、請求項23に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を、一つのCFTRコレクターとともに投与する、請求項23に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を、二つのCFTRコレクターとともに投与する、請求項23に記載の方法。
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