RS60574B1 - Heteroaril supstituisani piridini i metode upotrebe - Google Patents

Heteroaril supstituisani piridini i metode upotrebe

Info

Publication number
RS60574B1
RS60574B1 RS20200829A RSP20200829A RS60574B1 RS 60574 B1 RS60574 B1 RS 60574B1 RS 20200829 A RS20200829 A RS 20200829A RS P20200829 A RSP20200829 A RS P20200829A RS 60574 B1 RS60574 B1 RS 60574B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
independently selected
sulfonyl
pyridin
trifluoromethoxy
benzene
Prior art date
Application number
RS20200829A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert J Altenbach
Andrew Bogdan
Ghjuvanni Petru Diunisu Coti
Marlon D Cowart
Stephen N Greszler
Hans Kelgtermans
Philip R Kym
Der Plas Steven Emiel Van
Xueqing Wang
Original Assignee
Abbvie Overseas Sarl
Galapagos Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbvie Overseas Sarl, Galapagos Nv filed Critical Abbvie Overseas Sarl
Publication of RS60574B1 publication Critical patent/RS60574B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
POZADINA PRONALASKA
Oblast tehnike
[0001] Pronalazak se odnosi na supstituisana piridinska jedinjenja koja su modulatori proteina regulatora transmembranske provodljivosti u cističnoj fibrozi (CFTR), korisna u lečenju bolesti i stanja posredovanih i modulisanih od strane CFTR-a. Pronalazak se takođe, odnosi na preparate koji sadrže jedinjenja prema pronalasku, postupke za njihovu pripremu i metode za lečenje koje ih koriste.
Opis srodne tehnologije
[0002] ABC transporteri su familija homolognih membranskih transportnih proteina koji regulišu transport velikog broja farmakoloških agenasa (na primer lekova, ksenobiotika, anjona, itd.) koji vezuju i koriste ćelijski adenozin trifosfat (ATP) za svoje specifične aktivnosti. Za neke od ovih transportera je otkriveno da štite maligne kancerogene ćelije prema hemioterapijskim agensima, delujući kao proteini koji su rezistentni na više lekova (poput MDR1-P glikoproteina ili proteina višestruke rezistencije na lekove, MRP 1). Do sada je identifikovano 48 ABC transportera, grupisanih u 7 familija na osnovu njihove identičnosti sekvence i funkcije.
[0003] ABC transporteri obezbeđuju zaštitu protiv štetnih jedinjenja iz okoline regulisanjem različitih, važnih fizioloških uloga u telu i zato predstavljaju važne potencijalne ciljeve lekova za lečenje bolesti povezanih sa oštećenjima transportera, transportom lekova izvan ćelije i drugim bolestima, u kojima modulacija aktivnosti ABC transportera može biti korisna.
[0004] Anjonski kanal posredovan od strane cAMP/ATP-a, CFTR, je jedan član familije ABC transportera obično udružen sa bolestima, a izražen je u različitim tipovima ćelija, uključujući apsorptivne i sekretorne epitelne ćelije, gde reguliše anjonski fluks kroz membranu, kao i aktivnost drugih jonskih kanala i proteina. Aktivnost CFTR-a u epitelnim ćelijama je suštinska za održavanje potpunog transporta elektrolita u telu, uključujući respiratorno i digestivno tkivo (Quinton, P.M., 1990. Cistična fibroza: bolest transporta elektrolita. FASEB J.4, 2709-2717).
[0005] Identifikovani su i sekvencionirani geni koji kodiraju CFTR (Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989). Identifikacija gena cistične fibroze: genetska analiza. Science 245, 1073-1080). CFTR sadrži oko 1480 aminokiselina koje kodiraju protein sastavljen od tandemskog ponavljanja transmembranskih domena, od kojih svaki sadrži šest transmembranskih heliksa i domen za vezivanje nukleotida. Par transmembranskih domena je povezan velikim, polarnim, regulatornim (R)-domenom sa više mesta fosforilacije koji reguliše aktivnost kanala i ćelijski promet.
[0006] Cistična fibroza (CF) je uzrokovana defektom ovog gena koji indukuje mutacije u CFTR-u. Cistična fibroza je najčešća fatalna genetska bolest kod ljudi i pogađa -0,04% belih pojedinaca (Bobadilla, J.L., Macek, M., Jr, Fine, J.P., Farrell, P.M., 2002). Cistična fibroza: svetska analiza CFTR mutacija - korelacija sa podacima o učestalosti i primena za skrining. Hum. Mutat. 19, 575-606. doi: 10.1002/humu.10041), na primer, u Sjedinjenim Državama je pogođeno otprilike svako od 2,500 novorođenčadi, a do 10 miliona ljudi nosi po jedan primerak defektnog gena bez očiglednih štetnih posledica; štaviše, subjekti koji nose jednu kopiju gena ispoljavaju povećanu otpornost na koleru i na dehidrataciju nastalu usled dijareje. Ovaj efekat može objasniti relativno visoku učestalost CF gena unutar populacije.
[0007] Suprotno, pojedinci koji imaju dve kopije gena povezanih sa cističnom fibrozom pate od iscrpljujućih i fatalnih ishoda CF-a, uključujući hronične plućne infekcije.
[0008] Kod pacijenata sa cističnom fibrozom, mutacije u endogenom CFTR-u respiratornog epitela sprečavaju permeabilnost hlorida i bikarbonata ka epitelnim ćelijama u plućima i drugim tkivima, što dovodi do smanjene sekrecije apikalnog anjona i poremećaja u transportu jona i tečnosti. Ovo smanjenje anjonskog transporta uzrokuje pojačano nakupljanje sluzi i patogenih agenasa u plućima, što povlači mikrobne infekcije koje na kraju uzrokuju smrt kod pacijenata sa CF-om.
[0009] Pored respiratornih bolesti, bolesnici sa CF-om takođe pate od gastrointestinalnih problema i insuficijencije pankreasa koji rezultiraju smrću ako se ne leče. Pored toga, žene sa cističnom fibrozom pate od smanjene plodnosti, dok su muškarci sa cističnom fibrozom neplodni.
[0010] Različite bolesti koje izazivaju mutacije su identifikovane preko analize sekvenci CFTR gena iz CF hromozoma (Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identifikacija gena cistične fibroze: genetska analiza. Science 245, 1073-1080). ΔF508-CFTR, najčešća CF mutacija (prisutna u najmanje jednom alelu kod -90% pacijenata sa CF-om) i koja se javlja kod oko 70% slučajeva cistične fibroze, sadrži pojedinačnu deleciju aminokiseline fenilalanina na poziciji 508. Ova delecija sprečava nastali protein da se pravilno uvija, a protein zauzvrat ne može da napusti endoplazmatični retikulum (ER) i dospe do plazma membrane, i zatim se brzo razgrađuje. Kao rezultat, broj kanala prisutnih u membrani je daleko manji nego u ćelijama koje eksprimiraju CFTR divljeg tipa. Pored defektnog prometa, mutacija rezultira u defektnoj propustljivosti kanala. Zapravo, čak i ako je ΔF508-CFTR omogućeno da dosegne ćelijsku plazma membranu, spašavanjem pomoću niske temperature (27 ° C), gde može funkcionisati kao hloridni kanal aktiviran cAMP-om, njegova aktivnost je značajno smanjena u poređenju sa CFTR-om divljeg tipa (Pasyk, E.A., Foskett, J.K., 1995. Mutirani (ΔF508) regulator transmembranske provodjivosti kod cistične fibroze Cl kanal je funkcionalan kada je zadržan u endoplazmatičnom retikulumu ćelija sisara. J. Biol. Chem.270, 12347-12350).
[0011] Takođe su identifikovane i druge mutacije sa nižom učestalošću koje menjaju regulaciju kanala ili provodljivost kanala. U slučaju mutanta za regulaciju kanala, mutirani protein se ispravno transportuje i lokalizuje na plazma membrani, ali ili se ne može aktivirati ili ne može funkcionisati kao hloridni kanal (npr. mutacije sa pogrešnim kodirajućim značenjem (missense) lokalizovane unutar domena vezivanja nukleotida), primeri ovih mutacija su G551D , G178R i G1349D. Mutacije koje utiču na provodljivost hlorida imaju CFTR protein koji je pravilno transportovan do ćelijske membrane, ali koji generiše smanjeni protok hlorida (npr. mutacije sa pogrešnim kodirajućim značenjem lokalizovane unutar domena koji se protežu kroz membranu), primeri ovih mutacija su R117H i R334W.
[0012] Pored cistične fibroze, modulacija CFTR aktivnosti, može biti korisna i kod drugih oboljenja koja nisu direktno izazvana mutacijama u CFTR-u, kao što su, na primer, hronična opstruktivna plućna bolest (HOPB), bolest suvog oka i Sjogrenov sindrom.
[0013] HOPB karakteriše progresivno i ireverzibilno ograničenje protoka vazduha, koje nastaje usled hipersekrecije sluzi, bronhiolitisa i emfizema. Potencijalno lečenje hipersekrecije sluzi i oslabljenog mukocilijarnog klirensa koji je uobičajen kod HOPB, može se sastojati u korišćenju aktivatora mutiranog ili divljeg tipa CFTR-a. Posebno, povećanje sekrecije anjona preko CFTR-a može olakšati transport tečnosti do tečnosti na površini disajnih puteva da hidrira mukus i optimizuje viskozitet tečnosti pericilijarnog prostora. Dobijeni poboljšani mukocilijarni klirens bi pomogao u smanjenju simptoma povezanih sa HOPB.
[0014] Oboljenje suvog oka karakteriše smanjenje proizvodnje suza i abnormalni profili lipida, proteina i mucina suznog filma. Mnogi faktori mogu uzrokovati bolest suvog oka, od kojih neki uključuju starost, artritis, Lasikovu operaciju oka, hemijske/termičke opekotine, lekove, alergije i bolesti, kao što su cistična fibroza i Sjogrenov sindrom. Povećavanje izlučivanja anjona putem CFTR-a može poboljšati transport tečnosti iz endotelnih ćelija rožnjače i sekretornih žlezda koje okružuju oko, i na kraju poboljšati kornealnu hidrataciju, pomažući na taj način ublažavanje simptoma povezanih sa bolešću suvog oka. Sjogrenov sindrom je autoimuna bolest kod koje imunski sistem oštećuje žlezde koje proizvode vlažnost u telu, uključujući oko, usta, kožu, respiratorno tkivo, jetru, vaginu i creva. Sledeći simptomi uključuju: suvoću oka, usta i vagine, kao i plućnu bolest. Sjogrenov sindrom je takođe povezan sa reumatoidnim artritisom, sistemskim lupusom, sistemskom sklerozom i polimiozitisom / dermatomiozitisom. Smatra se da uzrok bolesti leži u neispravnom prometu proteina, za koji su mogućnosti lečenja ograničene. Kao posledica, modulacija CFTR aktivnosti može pomoći hidratisanju različitih organa i pomoći unapređivanju pridruženih simptoma.
[0015] Pored CF-a, pokazalo se da neispravan transport proteina izazvan mutacijom ΔF508-CFTR predstavlja osnovu za širok spektar drugih bolesti, posebno bolesti kod kojih neispravno funkcionisanje endoplazmatičnog retikuluma (ER) može bilo sprečiti CFTR protein za izlazak iz EP i/ili se pogrešno uvijeni protein razgrađuje (Morello, J. -P., Bouvier, M., Petaja-Repo, U.E., Bichet, D.G., 2000). Farmakološki pratioci: novi zavoj na uvijanju receptora. Trends Pharmacol. Sci. 21, 466-469. doi: 10.1016/S0165-6147(00)01575-3; Shastry, B.S., 2003. Neurodegenerativni poremećaji agregacije proteina. Neurochem. Int. 43, 1-7. doi: 10.1016/ S0197-0186 (02) 00196-1; Zhang, W., Fujii, N., Naren, A.P., 2012. Nedavni napredak i nove perspektive u ciljanju CFTR-a za lečenje cistične fibroze i sekretorne dijareje izazvane enterotoksinom. Future Med. Chem.4, 329-345. doi: 10.4155/fmc.12.1).
[0016] Brojne genetske bolesti su udružene sa nepravilnom obradom ER-a ekvivalentnom defektu primećenom sa CFTR-om u cističnoj fibrozi, kao što su glikogenoza CDG tip 1, nasledni emfizem (α-1-antitripsin (PiZ varijanta)), urođeni hipertireoidizam, osteogeneza imperfekta (tip I , II ili IV prokolagena), nasledna hipofibrinogenemija (fibrinogen), nedostatak ACT (α-1-antihimotripsin), dijabetes insipidus (DI), neurohipofizealni DI (N2-receptor hormona vazopresina), nefrogeni DI (akvaporin II), Charcot-Marie Tooth sindrom (periferni mijelinski protein 22), Pelizaeus-Merzbacherova bolest, neurodegenerativne bolesti poput Alzheimerove bolesti (APP i presenilini), Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pick-ova bolest, nekoliko neuroloških poremećaja poliglutamina kao što su Huntingtonova bolest, spinocerebelarna ataksija tipa I, spinalna i bulbarna mišićna atrofija, dentato-rubro-palido Luysiana i miotonična distrofija, kao i spongiformne encefalopatije, kao što su nasledna Creutzfeldt-Jakobova bolest (nedostatak obrade prionskih proteina), Fabrijeva bolest (lizozomalna α-galaktozidaza A), sindrom Straussler-Scheinker, hronična opstruktivna bolest pluća (HOPB), bolest suvog oka i Sjogrenov sindrom.
[0017] Pored ushodne regulacije aktivnosti CFTR-a, smanjenje sekrecije anjona pomoću CFTR modulatora može biti korisno u lečenju sekretornih dijareja, u kojima se epitelni transport vode dramatično povećava kao rezultat sekretagogno aktiviranog transporta hlorida. Mehanizam uključuje povišenje cAMP-a i stimulaciju CFTR-a.
[0018] Bez obzira na uzrok, prekomerni transport hlorida je primećen kod svih dijareja, što rezultira dehidratacijom, acidozom, oštećenim rastom i smrću. Akutne i hronične dijareje ostaju glavni medicinski problem širom sveta i značajan su faktor neuhranjenosti, koji dovodi do dečijih smrti mlađih od pet godina (5,000,000 smrti godišnje). Štaviše, dijareja je opasno stanje kod pacijenata sa hroničnom inflamatornom crevnom bolešću (IBD) i/ili sindromom stečene imunodeficijencije (AIDS).
[0019] Prema tome, postoji potreba za novim jedinjenjima sposobnim da modulišu CFTR. Naročito, sadašnji pronalazak otkriva jedinjenja koja mogu delovati kao CFTR modulatori za lečenje cistične fibroze. Sadašnji pronalazak takođe, obezbeđuje metode za pripremu ovih jedinjenja, farmaceutske preparate koji sadrže ova jedinjenja i postupke za lečenje cistične fibroze primenom jedinjenja iz pronalaska.
[0020] WO2016/193812 (objavljen nakon zahtevanog datuma prioriteta) otkriva supstituisane piridine koji uključuju sulfonil, amino i amidne supstituente koji su korisni u lečenju cistične fibroze.
SAŽETAK
[0021] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
pri čemu su
X<1>i X<2>nezavisno izabrani
H;
halo;
C1-4alkil opcionalno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo;
C1-4alkoksi opcionalno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih
-OH;
C1-4alkoksi; ili
-NR<8A>R<8B>;
-NR<9A>R<9B>;
ciklopropil po izboru supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; fenoksi po izboru supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; ili fenil po izboru supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa;
R<1>je
C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih
-OH;
C1-4alkoksi; ili
4-6-članim monocikličnim heterociklom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N;
fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<4>grupa;
N-vezani 4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od N, O i S, pri čemu je monociklični heterocikl opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa;
N-vezani 4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od N, O i S, fuzionisan za fenil, pri čemu su monociklični heterocikl i fenil opcionalno supstituisani sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; ili
C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; ili -NR<6>R<7>;
R<2>je 5-6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N, pri čemu je monociklični heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<3>grupa;
svaki R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od:
C1-4alkila po izboru supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih
C3-7cikloalkila; pri čemu je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
4-6-članim monocikličnim heterociklom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklički heterocikl po izboru supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; fenila; gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
C1-4alkoksi po izboru supstituisanim sa jednim ili više nezavisno izabranih C3-7cikloalkil, halo ili -OCH3;
-OR<11>;
-OH;
halo;
-CN;
-OC(O)R<10>;
-OS(O)2OH;
-NHC(= S)R<11>; ili
-OP(O)(OH)(OH);
-C(O)NH2;
fenil; gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; 5-6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
C3-7cikloalkil; pri čemu je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; i
4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklički heterocikl po izboru supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koju čine:
halo;
C1-4alkil po izboru supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; i C1-4alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo;
svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od:
-OH;
halo;
C1-4alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih C1-4alkoksi, halo ili -OH; i
C1-4alkoksi po izboru supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih halo;
R<6>je H, C1-4alkil ili C3-7cikloalkil, gde je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa;
R<7>je
C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih
halo;
fenilom opciono supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih
halo;
C1-4alkilom opciono supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; ili C1-4alkoksi po izboru supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih halo;
C1-4alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; ili 4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklički heterocikl opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa;
svaki R<8a>i R<8b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od
H; i
C1-4alkila;
R<9a>i R<9b>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od
H;
C1-4alkila; i
C3-7cikloalkila; i
svaki R<10>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od
C1-6alkila; i
fenila; gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine
4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklički heterocikl po izboru supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
5-6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
C3-7cikloalkil; pri čemu je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; i
fenil; gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; i
svaki R<A>je nezavisno izabran iz grupe koju čine
1
-CN,
halo;
C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; i
C1-4alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo.
[0022] Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje iz pronalaska i farmaceutski nosač. Takvi preparati mogu biti primenjeni kao deo terapijskog režima za lečenje ili prevenciju stanja i poremećaja koji se odnose na aktivnost regulatora transmembranske provodljivosti u cističnoj fibrozi. U određenom aspektu, farmaceutski preparati mogu dodatno da sadrže dalje terapeutski aktivne sastojke pogodne za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima iz pronalaska. U određenijem aspektu, dalji terapeutski aktivni sastojak je agens za lečenje cistične fibroze.
[0023] Štaviše, jedinjenja iz pronalaska, korisna u farmaceutskim preparatima i metodama lečenja, ovde otkrivenim, su farmaceutski prihvatljiva kao pripremljena i korišćena.
[0024] Jedinjenja iz pronalaska, mogu biti korišćena za lečenje ili sprečavanje stanja i poremećaja koji se odnose na aktivnost regulatora transmembranske provodljivosti u cističnoj fibrozi kod sisara. Tačnije, mogu biti korišćena za lečenje ili sprečavanje stanja i poremećaja koji se odnose na cističnu fibrozu, Sjogrenov sindrom, insuficijenciju pankreasa, hroničnu opstruktivnu bolest pluća ili hroničnu opstruktivnu bolest disajnih puteva. Shodno tome, jedinjenja i preparati iz pronalaska su korisni kao lek za lečenje ili sprečavanje bolesti modulisanog regulatora transmembranske provodljivosti u cističnoj fibrozi.
[0025] Jedinjenja, preparati koji sadrže jedinjenja, postupci za izradu jedinjenja i postupci za lečenje ili sprečavanje stanja i poremećaja primenom jedinjenja su dalje, ovde opisani.
[0026] U određenom aspektu, obezbeđena su jedinjenja iz pronalaska za upotrebu u lečenju cistične fibroze. U određenom aspektu, obezbeđena su jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u lečenju cistične fibroze izazvane mutacijama klase I, II, III, IV, V i/ili VI.
[0027] Sadašnji pronalazak takođe, obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje iz pronalaska i pogodan farmaceutski nosač za upotrebu u medicini. U posebnom aspektu, farmaceutski preparat je za upotrebu u lečenju cistične fibroze.
[0028] Ovi i drugi predmeti pronalaska su opisani u narednim paragrafima. Ne treba smatrati da ovi predmeti sužavaju obim pronalaska.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0029] Ovde su opisana jedinjenja Formule I
pri čemu su X<1>, X<2>, R<1>i R<2>prethodno definisani u kratkom opisu, a niže u detaljnom opisu. Dalje, takođe su uključeni preparati koji sadrže takva jedinjenja i metode za lečenje stanja i poremećaja korišćenjem takvih jedinjenja i preparata.
[0030] Jedinjenja koja su ovde uključena, mogu da sadrže jednu ili više varijabli koje se javljaju više puta na bilo kom supstituentu ili u ovde navedenim formulama. Definicija varijable za svaku pojavu je nezavisna od njene definicije u drugoj pojavi. Dalje, kombinacije supstituenasa su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim jedinjenjima. Stabilna jedinjenja su jedinjenja koja mogu biti izolovana iz reakcione smeše.
Definicije
[0031] Kao što je korišćeno u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, osim ukoliko nije drugačije navedeno, sledeći izrazi imaju dole navedeno značenje:
Izraz "alkoksi" kako se ovde koristi, označava alkil grupu, kao što je ovde definisana, priključenu matičnom molekularnom ostatku preko atoma kiseonika. Reprezentativni primeri alkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi, 2-propoksi, butoksi, terc-butoksi, pentiloksi i heksiloksi. U nekim slučajevima, broj atoma ugljenika u alkoksi ostatku je označen prefiksom pri čemu je x minimalan, a y je maksimalan broj atoma ugljenika na supstituentu. Tako, na primer, "C1-6alkoksi" označava alkoksi supstituent koji sadrži od 1 do 6 ugljenikovih atoma, a "C1-4alkoksi" označava alkoksi supstituent koji sadrži od 1 do 4 ugljenikovih atoma.
Izraz "alkil" kako se ovde koristi, označava zasićen, ravan ili razgranat radikal ugljovodoničnog lanca. U nekim slučajevima, broj atoma ugljenika u alkil grupi je naznačen prefiksom pri čemu je x minimalan, a y je maksimalan broj atoma ugljenika na supstituentu. Stoga, na primer, "C1-6alkil" označava alkil supstituent koji sadrži od 1 do 6 ugljenikovih atoma i "C1-4alkil" označava alkil supstituent koji sadrži od 1 do 4 ugljenikovih atoma. Primeri alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, npropil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, nheksil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1-etilpropil, i 1,2,2-trimetilpropil.
Izraz "C3-7cikloalkil" kako se ovde koristi, označava ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, od kojih je svaki po izboru supstituisan, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
Izraz "C3-6cikloalkil" kako se ovde koristi, označava ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, od kojih je svaki po izboru supstituisan, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
Izraz "C4-6cikloalkil" kako se ovde koristi, označava ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, od kojih je svaki po izboru supstituisan osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
Izraz "halo" ili "halogen" kako se ovde koristi, označava hlor (Cl), brom (Br), jod (J) i fluor (F).
Izraz "monociklični heterocikl" ili "monociklični heterociklični" kako se ovde koristi, označava tro-, četvoro-, peto-, šesto-, sedmo-ili osmočlani, potpuno zasićeni monociklični karbociklični prsten u kome je zamenjeno jedan ili više ugljenikovih atoma u prstena sa heteroatomom nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od O, N i S.3- i 4-člani monociklični heterocikli imaju jedan atom ugljenika u prstenu zamenjen heteroatomom izabranim iz grupe koja se sastoji od O, N i S.5-, 6 -, 7- i 8-člani monociklični heterocikli mogu imati jedan, dva ili tri atoma ugljenika u prstenu zamenjene sa heteroatomima izabranim iz grupe koja se sastoji od O, N i S. Primeri petočlanih monocikličnih heterocikla uključuju one koji sadrže u prstenu: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S i 1 N; 1 S i 2 N; 1 O i 1 N; ili 1 O i 2 N. Neograničavajući primeri petočlanih monocikličnih heterocikličnih grupa uključuju 1,3-dioksolanil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, dihidrotienil, imidazolidinil, oksazolidinil, imidazolinil, izoksazolidinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirolidinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, tiazolinil i tiazolidinil. Primeri šestočlanih monocikličnih heterocikličnih grupa uključuju one koji sadrže u prstenu: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O i 1 N; 1 S i 1 N; 1 S i 2 N; 1 S i 1 O; 1 S i 2 O; 1 O i 1 N; i 1 O i 2 N. Primeri 6-članih monocikličnih heterocikličnih grupa uključuju
1
tetrahidropiranil, dihidropiranil, 1,4-dioksanil, 1,4-ditianil, heksahidropirimidin, morfolinil, piperazinil, piperidinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, tetrahidrotiopiranil, tiomorfolinil, tioksanil i tritianil. Reprezentativni primeri monocikličkih heterocikla uključuju, ali nisu ograničeni na, azetidinil, azepanil, aziridinil, diazepanil, 1,4-dioksanil, 1,3-dioksolanil, 1,3-ditiolanil, 1,3-ditianil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolinil, izotiazolidinil, izoksazolinil, izoksazolidinil, morfolinil, oksadiazolinil, oksadiazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, oksetanil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiridinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotienil, tiadiazolinil, tiadiazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tiomorfolinil, tiopiranil i tritianil.
Izraz "4-6-člani monociklični heterocikl" ili "4-6-člani monociklični heterociklični", kako je ovde korišćen, označava 4-, 5- ili 6-člani monociklični heterocikl, kao što je ovde prethodno definisano. Neograničavajući primeri 4-6-članog monocikličkog heterocikla uključuju azetidinil, oksetanil, 1,3-dioksolanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 1,4-dioksanil, piperazinil, piperidinil, tiomorfolinil i morfolinil.
Izraz "3-6-člani monociklični heterocikl" ili "3-6-člani monociklični heterociklični", kako je ovde korišćen, označava 3-, 4-, 5- ili 6-člani monociklični heterocikl kako je ovde gore definisano. Neograničavajući primeri 3-6-članog monocikličkog heterocikla uključuju aziridinil, azetidinil, oksetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperazinil, piperidinil, tiomorfolinil i morfolinil.
Izraz "5-11-člani spiro heterocikl", kao što je ovde korišćen, označava 3-6-člani monociklični heterocikl pri čemu dva supstituenta na istom atomu ugljenika 3-6-članog monocikličkog heterocikličnog prstena zajedno sa pomenutim atomom ugljenika obrazuju drugi prstenasti sistem; pri čemu je drugi prstenasti sistem C3-6cikloalkil ili 3-6-člani monociklički heterocikl. Primeri 5-11-članog spiro heterocikla uključuju, ali nisu ograničeni na, 1-oksaspiro [4.4] non-3-il, i 1-oksaspiro [4.5] dekan-3-il.
Izraz "7-11-člani spiro heterocikl", kako je ovde korišćen, označava 4-6-člani monociklični heterocikl pri čemu dva supstituenta na istom ugljenikovom atomu 4-6-članog monocikličnog heterocikličnog prstena zajedno sa pomenutim atomom ugljenika obrazuju drugi prstenasti sistem; pri čemu je drugi prstenasti sistem C4-6cikloalkil ili 4-6-člani monociklički heterocikl. Posebni primeri 7-11-članih spiro heterocikla su 6-oksa-2-azaspiro [3.5] nonil, 6-oksa-2-azaspiro [3.4] oktil, i 2-oksa-6-azaspiro [3.3] heptil.
Monociklični heterocikli i spiro heterocikli, uključujući primerne prstenove, po izboru su supstituisani i povezani sa matičnim molekularnim ostatkom preko bilo kojeg atoma ugljenika ili bilo kojeg atoma azota koji se nalazi u prstenastim sistemima, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Atomi azota unutar heterocikličnih prstenova mogu opcionalno biti oksidovani ili mogu opcionalno biti kvaternizovani.
Izraz "5-6-člani monociklični heteroaril" kako se ovde koristi, označava peto- ili šestočlanu monocikličnu aromatičnu prstenastu strukturu, gde je jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu zamenjeno sa heteroatomom(ima) nezavisno odaabranim iz grupe koja se sastoji od O, N i S. Petočlani prsten sadrži dve dvostruke veze. Petočlani prsten takođe može da sadrži jedan heteroatom izabran iz grupe koja se sastoji od O i S; ili može da sadrži jedan, dva, tri ili četiri atoma azota i opciono jedan atom kiseonika ili jedan atom sumpora. Šestočlani prsten sadrži tri dvostruke veze i jedan, dva, tri ili četiri atoma azota. Reprezentativni primeri 5-6-članog monocikličnog heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, furanil, imidazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, 1,3-oksazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, pirolil, tetrozolil, tetrazolil, tiadiazolil, 1,3-tiazolil, tienil, triazolil i triazinil.5-6-člani monociklični heteroarili, uključujući primerne prstenove, opciono su supstituisani ukoliko nije drugačije naznačeno i povezani su sa matičnim molekularnim ostatkom preko bilo kog supstituisanog atoma ugljenika ili bilo kog supstitutivnog atoma azota koji se nalazi u prstenastim sistemima. Atom azota u heteroarilnim prstenovima, može opcionalno biti oksidovan i može po izboru biti kvaternizovan.
Izraz "fenoksi" kako se ovde koristi, označava fenil priključen na matični molekularni deo preko atoma kiseonika.
Izraz "heteroatom" kako se ovde koristi, označava azot (N), kiseonik (O) ili sumpor (S). Izraz "radio-oznaka" odnosi se na jedinjenje pronalaska u kome je najmanje jedan od atoma radioaktivni atom ili radioaktivni izotop, pri čemu radioaktivni atom ili izotop spontano emituje gama zrake ili energetske čestice, na primer alfa čestice ili beta čestice, ili pozitrone. Primeri takvih radioaktivnih atoma uključuju, ali nisu ograničeni na,<3>H (tricijum),<14>C,<11>C,<15>O,<18>F,<35>S,<123>J , i<125>J.
Ako je ostatak opisan kao "supstituisan", nevodonični radikal je na mestu vodoničnog radikala bilo kog supstituišućeg atoma grupe. Stoga, na primer, supstituisani heterociklični ostatak je heterociklični ostatak u kome je najmanje jedan nevodonični radikal na mestu vodoničnog radikala na heterociklu. Treba imati na umu da, ako postoji više od jedne supstitucije na ostatku, svaki nevodonični radikal može biti identičan ili različit (osim ukoliko nije drugačije navedeno).
Ako je ostatak opisan kao "opciono supstituisan," ostatak može biti bilo (1) nesupstituisan
1
ili (2) supstituisan. Ako je ostatak opisan kao opciono supstituisan sa određenim brojem ne-vodoničnih radikala, taj ostatak može biti bilo (1) nesupstituisan; ili (2) supstituisan određenim brojem nevodoničnih radikala ili do maksimalnog broja zamenljivih položaja na grupi, ovisno o tome koji je manji. Stoga, na primer, ako je neki ostatak opisan kao heteroaril, opciono supstituisan sa do 3 ne-vodonična radikala, tada bi bilo koji heteroaril sa manje od tri supstitutivna položaja bio opciono supstituisan sa najviše onoliko nevodoničnih radikala kao što heteroaril ima zamenljive položaje. Za ilustraciju, tetrazolil (koji ima samo jedan položaj koji se može supstituisati) bi bio opciono supstituisan sa do jednim ne-vodoničnim radikalom. Da bi se dodatno ilustrovalo, ako je opisano da je amino azot opciono supstituisan sa do 2 nevodonična radikala, tada će primarni amino azot biti opciono supstituisan sa do 2 nevodonična radikala, dok će sekundarni amino azot biti opciono supstituisan sa do 1 nevodoničnim radikalom.
Izraz "supstituisan sa jednim ili više" odnosi se na jedan do četiri supstituenta. U jednoj realizaciji se odnosi na jedan do tri supstituenta. U daljim realizacijama se odnosi na jedan ili dva supstituenta. U još daljoj realizaciji se odnosi na jednog supstituenta.
Izrazi "leči", "lečenje" i "tretman" se odnose na metodu ublažavanja ili uništavanja bolesti i / ili njenih pratećih simptoma. U određenim realizacijama, "leči", "lečenje" i "tretman" se odnose na poboljšanje najmanje jednog fizičkog parametra, koji subjekt možda ne može da primeti. U još jednom izvođenju, "leči", "lečenje" i "tretman" se odnose na modulaciju bolesti ili poremećaja, bilo fizički (na primer, stabilizacija vidljivog simptoma), fiziološki (na primer, stabilizacija fizičkog parametra), ili oboje. U sledećoj realizaciji, "leči", "lečenje" i "tretman" se odnose na usporavanje napredovanja bolesti ili poremećaja.
Izrazi "sprečiti", "sprečavanje" i "prevencija" odnose se na metodu za sprečavanje početka bolesti i / ili pratećih simptoma ili ograđuju subjekt od sticanja bolesti. Kao što se ovde koristi, „sprečiti“, „sprečavanje“ i „prevencija“ takođe, uključuju odlaganje početka bolesti i / ili pratećih simptoma i smanjenje subjektovog rizika da stekne ili razvije bolest ili poremećaj.
Izraz "terapeutski efikasna količina" označava količinu jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, dovoljnu da spreči razvoj ili do neke mere ublaži jedan ili više simptoma stanja ili poremećaja koji se leče kada se primeni samostalno ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom za lečenje određenog subjekta ili populacije subjekata.
"Terapeutski efikasna količina" može da varira u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i njene
1
težine, kao i starosti, težine, zdravlja itd., subjekta koji će biti lečen. Na primer, kod čoveka ili drugog sisara, terapeutski efikasna količina može biti određena eksperimentalno u laboratorijskim ili kliničkim postavkama, ili može biti količina koja se zahteva prema smernicama američke Uprave za hranu i lekove (FDA) ili odgovarajuće strane agencije, za posebnu bolest i subjekta koji se leči.
Izraz "subjekt" je ovde definisan da se odnosi na životinje kao što su sisari, uključujući, ali ne ograničavajući se na primate (npr. ljude), krave, ovce, koze, svinje, konje, pse, mačke, zečeve, pacove, miševe i slično. U poželjnim realizacijama, subjekt je čovek. Izrazi "čovek", "pacijent" i "subjekt" su ovde korišćeni naizmenično.
Kao što je ovde korišćeno, "mutacije klase I" se odnose na mutacije koje ometaju sintezu proteina. One rezultiraju uvođenjem prevremenog signala završetka translacije (stop kodona) u mRNA. Skraćeni CFTR proteini su nestabilni i brzo se razgrađuju, tako da je ukupan efekat odsustvo proteina na apikalnoj membrani. Posebno, mutacija(e) (klase I) se odnose na mutaciju p.Gly542X (G542X), W1282X, c.489 1G > T (621 1G > T), ili c.579 1G> T (711 1G> T) mutaciju. Tačnije, mutacije (klase I) se odnose na G542X; ili W1282X.
Kako se ovde koristi, "mutacije (klase II)" se odnose na mutacije koje utiču na sazrevanje proteina. To dovodi do stvaranja proteina CFTR koji se ne može pravilno uviti i / ili prebaciti na mesto svog delovanja na apikalnoj membrani. Posebno, mutacije (klase II) se odnose na mutacije p.Phe508del (F508del), p.Ile507del, ili p.Asn1303Lys (N1303K). Preciznije, mutacije (klase II) se odnose na F508del ili N1303K mutacije.
Kako se ovde koristi, "mutacije (klase III)" se odnose na mutacije koje menjaju regulaciju CFTR kanala. Mutirani CFTR protein je pravilno transportovan i lokalizovan na plazma membrani, ali ne može biti aktiviran ili ne može funkcionisati kao hloridni kanal. Posebno, mutacije (klase III) se odnose na mutacije p.Gly551Asp (G551D), G551S, R553G;
G1349D; S1251N, G178R, S549N. Preciznije, mutacije (klase III) se odnose na mutacije G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R ili S549N.
Kako se ovde koristi, "mutacije (klase IV)" se odnose na mutacije koje utiču na provodljivost hlorida. CFTR protein je ispravno transportovan do ćelijske membrane, ali generiše smanjeni protok hlorida ili „defekt ulaza“ (većina su mutacije sa pogrešno kodirajućim značenjem lokalizovane unutar domena koji obuhvata membranu). Naročito, mutacije (klase IV) se odnose na mutacije p.Arg117His (R117H), R347P, ili p.Arg334Trp (R334W).
Kao što je ovde korišćeno, "mutacije (klase) V" se odnose na mutacije koje smanjuju nivo
1
normalno funkcionišućeg CFTR-a na apikalnoj membrani ili rezultiraju "defektom u provodljivosti" (na primer, delimično abnormalne mutacije spajanja ili neefikasno prenesene mutacije sa pogrešno kodirajućim značenjem). Posebno se mutacije (klase) V odnose na mutacije c.1210-12T [5] (5T alel), c.S3140-26 A>G (3272-26A>G), c.3850-2477 C> T (3849 10 kb C> T).
Kao što je ovde korišćeno, "mutacije (klase VI)" se odnose na mutacije koje smanjuju stabilnost prisutnog CFTR-a ili koje utiču na regulaciju drugih kanala, što rezultira inherentnom nestabilnošću CFTR proteina. U stvari, iako funkcionalan, CFTR protein je nestabilan na ćelijskoj površini i brzo se uklanja i razgrađuje ćelijskom mašinerijom. Posebno, mutacije (klase VI) se odnose na spašene mutacije F508del, 120del23, N287Y, 4326delITC ili 4279insA. Određenije, mutacije klase VI se odnose na spašene mutacije F508del.
Jedinjenja
[0032] Jedinjenja prema pronalasku imaju opštu formulu I, kao što je gore opisano.
[0033] Posebne vrednosti varijabilnih grupa su u nastavku. Takve vrednosti mogu biti korišćene gde je to pogodno sa bilo kojom od ovde definisanih drugih vrednosti, definicija, zahteva ili realizacija u prethodnom ili u daljem tekstu.
[0034] Izvesne realizacije se odnose na jedinjenja Formule I,
pri čemu su
X<1>i X<2>nezavisno izabrani
H;
halo;
C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo;
1
C1-4alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih
-OH;
C1-4alkoksi; ili
-NR<8A>R<8B>;
-NR<9A>R<9B>;
ciklopropil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; fenoksi opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; ili fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa;
R<1>je
C1-4alkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih
-OH;
C1-4alkoksi; ili
4-6-članim monocikličnim heterociklom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N;
fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<4>grupa;
N-vezani 4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od N, O i S, pri čemu je monociklični heterocikl opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa;
N-vezani 4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od N, O i S, fuzionisan za fenil, pri čemu su monociklični heterocikl i fenil opcionalno supstituisani sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; ili
C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; ili -NR<6>R<7>;
R<2>je 5-6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N, pri čemu je monociklični heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<3>grupa;
1
svaki R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od:
C1-4alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih
C3-7cikloalkila; pri čemu je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
4-6-članim monocikličnim heterociklom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklički heterocikl po izboru supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; fenila; gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
C1-4alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih C3-7cikloalkil, halo ili -OCH3;
-OR<11>;
-OH;
halo;
-CN;
-OC(O)R<10>;
-OS(O)2OH;
-NHC(= S)R<11>; ili
-OP(O)(OH)(OH);
-C(O)NH2;
fenila; gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
5-6-članog monocikličnog heteroarila koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
C3-7cikloalkila; pri čemu je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; i
4-6-članog monocikličnog heterocikla koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heterocikl po izboru supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
2
svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od:
halo;
C1-4alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; i C1-4alkoksi po izboru supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih halo;
svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od:
-OH;
halo;
C1-4alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih C1-4alkoksi, halo ili -OH; i
C1-4alkoksi po izboru supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih halo;
R<6>je H, C1-4alkil ili C3-7cikloalkil, gde je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa;
R<7>je
C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih
halo;
fenilom opciono supstituisanim sa jednim ili više nezavisno izabranih
halo;
C1-4alkilom opciono supstituisanim sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; ili C1-4alkoksi po izboru supstituisanim sa jednim ili više nezavisno izabranih halo;
C1-4alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; ili 4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heterocikl opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa;
svaki R<8a>i R<8b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od
H; i
C1-4alkila;
R<9a>i R<9b>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od
H;
C1-4alkila; i
C3-7cikloalkila; i
svaki R<10>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od
C1-6alkila; i
fenila; gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine
4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heterocikl po izboru supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
5-6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
C3-7cikloalkil; pri čemu je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; i
fenil; gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; i
svaki R<A>je nezavisno izabran iz grupe koju čine
-CN,
halo;
C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; i
C1-4alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo.
Izvesne realizacije se odnose na jedinjenja Formule I
pri čemu su
X<1>i X<2>nezavisno izabrani
H;
halo;
C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo;
C1-4alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih
-OH;
C1-4alkoksi; ili
-NR<8A>R<8B>;
-NR<9A>R<9B>;
ciklopropil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; fenoksi opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; ili fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa;
R<1>je
C1-4alkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih
-OH;
C1-4alkoksi; ili
2
4-6-članim monocikličnim heterociklom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N;
fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<4>grupa;
N-vezani 4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od N, O i S, pri čemu je monociklični heterocikl opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa;
N-vezani 4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od N, O i S, fuzionisan za fenil, pri čemu su monociklični heterocikl i fenil opcionalno supstituisani sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; ili
C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; ili -NR<6>R<7>;
R<2>je 5-6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N, pri čemu je monociklični heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<3>grupa;
svaki R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od:
C1-4alkila opciono supstituisanog sa jednom ili više nezavisno izabranih grupa
ciklopropil;
4-6-članim monocikličnim heterociklom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N;
fenil;
C1-4alkoksi po izboru supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih ciklopropil, halo ili -OCH3;
-OR<11>;
-OH;
halo;
-CN;
-OC(O)R<10>;
-OS(O)2OH;
-NHC(= S)R<11>; ili
-OP(O)(OH)(OH);
-C(O)NH2;
C3-7cikloalkila; i
4-6-članog monocikličnog heterocikla koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N;
svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koju čine:
halo;
C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; i
C1-4alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo;
svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koju čine:
-OH;
halo;
C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih C1-4alkoksi, halo ili -OH; i
C1-4alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo;
R<6>je H, C1-4alkil ili C3-7cikloalkil, gde je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa;
R<7>je
C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih
halo;
fenilom opciono supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih
halo;
C1-4alkilom opciono supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; ili C1-4alkoksi po izboru supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih halo;
2
C1-4alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; ili 4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklički heterocikl opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa;
svaki R<8a>i R<8b>je nezavisno izabran iz grupe koju čine
H; i
C1-4alkil;
R<9a>i R<9b>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od
H;
C1-4alkila; i
C3-7cikloalkila; i
svaki R<10>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od
C1-6alkila; i
fenila;
svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine
4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N;
5-6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N;
C3-7cikloalkil; i
fenil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo;
[0035] U određenim realizacijama Formule I, R<1>je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<4>grupa.
2
[0036] U određenim realizacijama Formule I, R<1>je fenil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri nezavisno izabrane R<4>grupe.
[0037] U određenim realizacijama Formule I, R<1>je fenil koji nije supstituisan.
[0038] U određenim realizacijama Formule I, R<1>je fenil koji je supstituisan sa jednom ili dve nezavisno izabrane R<4>grupe.
[0039] U određenim realizacijama Formule I, R<1>je fenil koji je supstituisan sa jednom nezavisno izabranom R<4>grupom.
[0040] U izvesnim realizacijama Formule I, svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro; C1-4alkila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 fluoro; i C1-4alkoksi opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 fluoro.
[0041] U određenim realizacijama Formule I, svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C1-4alkila, opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 fluoro; i C1-4alkoksi opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 fluoro.
[0042] U određenim realizacijama Formule I, svaki R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od F, -CH3, -CH (CH3)2, t-Bu, -CF3, -OCH3, -OCH (CH3)2, i - OCF3. U nekim realizacijama Formule I, R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od F, -CF3i -OCF3. U nekim realizacijama Formule I, R<4>je -CH (CH3)2. U nekim realizacijama Formule I, R<4>je F. U nekim realizacijama Formule I, R<4>je -CF3. U nekim realizacijama Formule I, R<4>je -OCF3.
[0043] U određenim realizacijama Formule I, R<1>je fenil supstituisan sa jednim -OCF3.
[0044] U određenim realizacijama Formule I, R<1>je 4-6-člani monociklični heterocikl vezan N koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od N, O i S, pri čemu je monociklični heterocikl po izboru supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrane R<5>grupe.
[0045] U određenim realizacijama Formule I, R<1>je N-povezani 4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od N i O, pri čemu je monociklični heterocikl opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane R<5>grupe. U nekim takvim realizacijama Formule I, svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od F, -CH3, -CH (CH3)2, t-Bu, -CF3, -OCH3i -OCF3. U nekim takvim realizacijama Formule I, svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od F, -CH3, t-Bu, -CF3, -OCH3, -CH2OH i -OCF3.
[0046] U određenim realizacijama Formule I, R<1>je azetidinil, pirolidinil, morfolinil, ili piperidinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrane R<5>grupe. U nekim takvim realizacijama Formule I, svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od F, -CH3, -CH (CH3)2, t-Bu, -CF3, -OCH3i -OCF3.
2
[0047] U određenim realizacijama Formule I, R<1>je piperidinil, koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrane R<5>grupe. U nekim takvim realizacijama Formule I, svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od F, -CH3, t-Bu, -CF3, -OCH3i -OCF3. U nekim takvim realizacijama, R<1>je piperidinil supstituisan sa dve fluoro grupe. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<1>je piperidinil supstituisan sa jednom fluoro grupom. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<1>je piperidinil supstituisan sa jednom metil grupom. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<1>je piperidinil supstituisan sa dve metil grupe. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<1>je piperidinil supstituisan sa jednom -CF3grupom. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<1>je piperidinil supstituisan sa jednom -OCH3grupom. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<1>je piperidinil supstituisan sa jednom -OCF3grupom. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<1>je piperidinil supstituisan sa jednom t-Bu grupom.
[0048] U određenim realizacijama Formule I, R<1>je 4-6-člani monociklični heterocikl vezan N koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od N, O i S, spojenih za fenil, pri čemu su monociklični heterocikl i fenil opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrane R<5>grupe. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<1>je 3,4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oksazinil, opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrane R<5>grupe. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<1>je nesupstituisani 3,4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oksazinil.
[0049] U određenim realizacijama Formule I, R<1>je C1-4alkil, opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih -ΟΗ, C1-4alkoksi ili 4-6 članim monocikličnim heterociklom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<1>je C1-4alkil koji je nesupstituisan. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<1>je C1-4alkil koji je supstituisan sa -OH. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<1>je C1-4alkil koji je supstituisan sa C1-4alkoksi. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<1>je C1-4alkil koji je supstituisan sa 4-6 članim monocikličnim heterociklom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N. U nekim takvim realizacijama Formula I, R<1>je -CH2CH3. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<1>je -CH2CH2OH. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<1>je -CH(CH3)2. U nekim takvim realizacijama, R<1>je -CH2CH2OCH3. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<1>je C1alkil supstituisan sa tetrahidrofuranom.
[0050] U određenim realizacijama Formule I, R<1>je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<1>je
2
ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<1>je ciklopentil.
[0051] U određenim realizacijama Formule I, R<1>je -NR<6>R<7>.
[0052] U određenim realizacijama Formule I, R<1>je -NR<6>R<7>; gde
R<6>je H, -CH3ili ciklopropil; pri čemu je ciklopropil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrane R<5>grupe; i
R<7>je
C1-4alkil;
C1-4alkil supstituisan sa 1, 2 ili 3 fluoro;
C1-4alkil supstituisan sa jednim fenilom, gde je fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranim
fluoro;
C1-4alkilom opciono supstituisanim sa 1, 2 ili 3 fluoro; ili
C1-4alkoksi opciono supstituisanim sa 1, 2 ili 3 fluoro;
C2-4alkil supstituisan sa jednim C1-4alkoksi; ili
C1-4alkil supstituisan sa jednim 4-6-članim monocikličnim heterociklom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N;
pri čemu je monociklični heterocikl opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrane R<5>grupe.
[0053] U određenim realizacijama Formule I, R<1>je -NR<6>R<7>; pri čemu
R<6>je H, -CH3, ciklobutil ili ciklopropil; pri čemu su ciklobutil i ciklopropil opcionalno supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrane R<5>grupe; i
R<7>je
C1-4alkil;
C1-4alkil supstituisan sa 1, 2 ili 3 fluoro;
C1-4alkil supstituisan sa jednim fenilom, gde je fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranim
fluoro;
2
C1-4alkilom opciono supstituisanim sa 1, 2 ili 3 fluoro; ili
C1-4alkoksi opciono supstituisanim sa 1, 2 ili 3 fluoro;
C2-4alkil supstituisan sa jednim C1-4alkoksi; ili
C1-4alkil supstituisan sa jednim 4-6-članim monocikličnim heterociklom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N;
pri čemu je monociklični heterocikl opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrane R<5>grupe.
[0054] U određenim realizacijama Formule I, R<7>je C1-4alkil supstituisan sa jednim fenilom, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrane grupe -CF<3>, fluoro ili C1-
4alkoksi. U nekim takvim realizacijama, R<7>je C1-4alkil supstituisan sa jednim fenilom gde je fenil nesupstituisan.
[0055] U određenim realizacijama Formule I, X<1>je H; halo; C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; C1-4alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih -OH, C1-4alkoksi ili -NR<11A>R<11B>; -NR<12A>R<12B>; opciono supstituisani ciklopropil; opciono supstituisani fenoksi; ili opciono supstituisani fenil.
[0056] U određenim realizacijama Formule I, R<1>je -NR<6>R<7>; pri čemu
R<6>je -CH3; i
R<7>je
C1-4alkil supstituisan sa jednim fenilom, gde je fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranim
fluoro;
C1-4alkilom opciono supstituisanim sa 1, 2 ili 3 fluoro; ili
C1-4alkoksi opciono supstituisanim sa 1, 2 ili 3 fluoro;
C2-4alkil supstituisan sa jednim C1-4alkoksi; ili
C1-4alkil supstituisan sa jednim 4-6-članim monocikličnim heterociklom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N;
pri čemu je monociklični heterocikl opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrane R<5>grupe.
[0057] U određenim realizacijama Formule I, R<1>je -NR<6>R<7>; pri čemu
R<6>je -CH3; i
R<7>je C1-4alkil supstituisan sa jednim fenilom. U nekim takvim realizacijama, R<1>je -NR<6>R<7>; gde je R<6>-CH3; i R<7>je C1-4alkil supstituisan jednim fenilom.
[0058] U određenim realizacijama Formule I, X<1>i X<2>su nezavisno izabrani H, halo, opciono supstituisani ciklopropil ili opciono supstituisani fenil.
[0059] U određenim realizacijama Formule I, X<1>i X<2>su nezavisno izabrani H, halo ili nesupstituisani ciklopropil.
[0060] U određenim realizacijama Formule I, X<1>i X<2>su svaki H.
[0061] U određenim realizacijama Formule I, X<1>je H; i X<2>je Cl. U određenim realizacijama Formule I, X<1>je H; i X<2>je Br.
[0062] U određenim realizacijama Formule I, X<1>je Cl; i X<2>je H. U određenim realizacijama Formule I, X<1>je Br; i X<2>je H.
[0063] U određenim realizacijama Formule I, X<1>i X<2>su svaki nezavisno odabrani H, bromo, -NR<12A>R<12B>, C1-4alkoksi, ciklopropil, fenoksi ili fenil; pri čemu su ciklopropil, fenoksi i fenil opcionalno supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrane R<5>grupe i C1-4alkoksi je opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih -OH, C1-4alkoksi ili -NR<11A>R<11B>. U nekim takvim realizacijama Formule I, ciklopropil je nesupstituisan. U nekim takvim realizacijama Formule I, fenil i fenoksi su supstituisani sa F.
[0064] U određenim realizacijama Formule I, svaki od X<1>i X<2>su H, brom, ciklopropil ili fenil; gde su ciklopropil i fenil opcionalno supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrane R<5>grupe. U nekim takvim realizacijama Formule I, ciklopropil je nesupstituisan.
[0065] U određenim realizacijama Formule I, X<1>je bromo.
[0066] U određenim realizacijama Formule I, X<2>je bromo.
[0067] U određenim realizacijama Formule I, X<1>je ciklopropil, ili fenil; pri čemu su ciklopropil i fenil opcionalno supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrane R<5>grupe, i X<2>je H. U nekim takvim realizacijama Formule I, ciklopropil je nesupstituisan.
[0068] U određenim realizacijama Formule I, X<1>je ciklopropil, fenoksi ili fenil; gde su ciklopropil, fenoksi i fenil opcionalno supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrane R<5>grupe, i X<2>je H. U nekim takvim realizacijama Formule I, ciklopropil je nesupstituisan.
[0069] U određenim realizacijama Formule I, X<1>je nesupstituisani ciklopropil ili fenil supstituisan sa jednim fluoro; i X<2>je H.
[0070] U određenim realizacijama Formule I, X<1>je nesupstituisani ciklopropil, fenil supstituisan sa jednim fluorom, ili fenoksi supstituisan sa jednim fluoro; i X<2>je H.
1
[0071] U određenim realizacijama Formule I, X<1>je nesupstituisani ciklopropil; i X<2>je H.
[0072] U određenim realizacijama Formule I, X<1>je fenil supstituisan sa jednim fluoro; i X<2>je H.
[0073] U određenim realizacijama Formule I, X<1>je fenoksi supstituisan sa jednim fluoro; i X<2>je H.
[0074] U određenim realizacijama Formule I, X<1>je C1-4alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih -OH, C1-4alkoksi ili -NR<11A>R<11B>; i X<2>je H. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<11A>i R<11B>su H ili C1-4alkil. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<11A>i R<11B>su oba -CH3.
[0075] U određenim realizacijama Formule I, X<1>je C1-4alkoksi koji nije supstituisan; i X<2>je H. U nekim takvim realizacijama, X<1>je -OCH3.
[0076] U određenim realizacijama Formule I, X<1>je C1-4alkoksi koji je supstituisan sa C1-4alkoksi; i X<2>je H. U nekim takvim realizacijama Formule I, X<1>je -OCH2CH2OCH3.
[0077] U određenim realizacijama Formule I, X<1>je C1-4alkoksi koji je supstituisan sa -NR<11A>R<11B>; i X<2>je H. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<11A>i R<11B>su H ili C1-4alkil. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<11A>i R<11B>su oba -CH3.
[0078] U određenim realizacijama Formule I, X<1>je -NR<12A>R<12B>; i X<2>je H. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<12A>i R<12B>su H, C1-4alkil ili C3-7cikloalkil. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<12A>i R<12B>su oba -CH3. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<12A>je H i R<12B>je ciklopropil.
[0079] U određenim realizacijama Formule I, R<2>je petočlani do šestočlani monociklični heteroaril koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N, pri čemu je monociklični heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<3>grupa;
svaki R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od:
C1-4alkila opciono supstituisanog sa jednom ili više nezavisno izabranih grupa
C3-7cikloalkil; gde je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
4-6-članim monocikličnim heterociklom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heterocikl po izboru supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
fenil; gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>
2
grupa;
C1-4alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih C3-7cikloalkil, halo ili -OCH3;
-OR<11>;
-OH;
halo;
-CN;
-OC(O) R<10>;
-OS(O)2OH;
-NHC (= S) R<11>; ili
-OP (O) (OH) (OH);
-C(O)NH2;
fenila; gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; 5-6-članog monocikličnog heteroarila koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
C3-7cikloalkila; pri čemu je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; i
4-6-članog monocikličnog heterocikla koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heterocikl opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa.
[0080] U određenim realizacijama Formule I, R<2>je petočlani do šestočlani monociklični heteroaril koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<3>grupa. U nekim takvim realizacijama Formule I, monociklični heteroaril je nesupstituisan. U nekim takvim realizacijama Formule I, monociklični heteroaril je opciono supstituisan sa jednim nezavisno odabranim R<3>. U nekim takvim realizacijama Formule I, monociklični heteroaril je supstituisan sa jednim nezavisno odabranim R<3>.
[0081] U određenim realizacijama Formule I, R<2>je petočlani monociklični heteroaril koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<3>grupa.
U nekim takvim realizacijama Formule I, R<2>je imidazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, oksazolil, pirazolil, tiadiazolil ili tiazolil; pri čemu su imidazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, oksazolil, pirazolil, tiadiazolil i tiazolil opciono supstituisani sa jednom ili više nezavisno izabranih R<3>grupa. U nekim takvim realizacijama Formule I, imidazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, oksazolil, pirazolil, tiadiazolil i tiazolil su nesupstituisani. U nekim takvim realizacijama Formule I, imidazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, oksazolil, pirazolil, tiadiazolil i tiazolil su opciono supstituisani sa jednim ili dva nezavisno izabrana R<3>. U nekim takvim realizacijama Formule I, imidazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, oksazolil, pirazolil, tiadiazolil i tiazolil su supstituisani sa jednim ili dva nezavisno izabrana R<3>. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<2>je oksadiazolil ili tiazolil; pri čemu je oksadiazolil ili tiazolil supstituisan sa jednim nezavisno izabranim R<3>. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<2>je supstituisani oksadiazolil. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<2>je supstituisani tiazolil. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<2>je 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil ili tiazolil; pri čemu su 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil i tiazolil opcionalno supstituisani sa jednom ili više nezavisno izabranih R<3>grupa. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<2>1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil i tiazolil su opcionalno supstituisani sa jednim ili dva nezavisno izabrana R<3>. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<2>1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil i tiazolil su supstituisani sa jednim ili dva nezavisno izabrana R<3>. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<2>1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil i tiazolil su supstituisani sa jednim nezavisno odabranim R<3>. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<2>je supstituisani 1,3,4-oksadiazolil. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<2>je supstituisani 1,2,4-oksadiazolil. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<2>je supstituisani 1,3,4-tiadiazolil. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<2>je supstituisani tiazolil.
[0082] U određenim realizacijama Formule I, R<2>je šestočlani monociklični heteroaril koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<3>grupa. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<2>je piridinil, pirimidinil, piridazinil ili pirazinil; gde su piridinil, pirimidinil, piridazinil i pirazinil opciono supstituisani sa jednom ili više nezavisno izabranih R<3>grupa. U nekim takvim realizacijama Formule I, piridinil, pirimidinil, piridazinil i pirazinil su nesupstituisani. U nekim takvim realizacijama Formule I, piridinil, pirimidinil, piridazinil i pirazinil su opciono supstituisani sa jednim ili dva nezavisno izabrana
4
R<3>. U nekim takvim realizacijama Formule I, piridinil, pirimidinil, piridazinil i pirazinil su supstituisani sa jednim ili dva nezavisno izabrana R<3>.
[0083] U određenim realizacijama Formule I, svaki R<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine:
C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih
C3-7cikloalkilom; gde je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
4-6-članim monocikličnim heterociklom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heterocikl po izboru supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
fenilom; gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
C1-4alkoksi po izboru supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih C3-7cikloalkilom, halo ili -OCH3;
-OR<11>;
-OH;
halo;
-CN;
-OC(O) R<10>;
-OS(O)2OH;
-NHC (= S) R<11>; ili
-OP (O) (OH) (OH);
-C(O)NH2;
fenil; gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; 5-6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa;
C3-7cikloalkil; pri čemu je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; i
4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heterocikl opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa.
[0084] U određenim realizacijama Formule I, svaki R<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine:
C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih
C3-7cikloalkilom;
4-6-članim monocikličnim heterociklom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N;
fenilom;
C1-4alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih C3-7cikloalkilom, halo ili -OCH3;
-OR<11>;
-OH;
halo;
-NHC (= S) R<11>; ili
-OP (O) (OH) (OH);
-C(O)NH2;
C3-7cikloalkil; i
4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N.
[0085] U određenim realizacijama Formule I, svaki R<3>je nezavisno -C(O)NH2.
[0086] U nekim realizacijama Formule I, svaki R<3>je nezavisno C3-7cikloalkil. U nekim realizacijama Formule I, svaki R<3>je nezavisno C6cikloalkil.
[0087] U određenim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno 4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heterocikl opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno tetrahidrofuranil. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno tetrahidropiranil.
[0088] U određenim realizacijama Formule I, svaki R<3>je
C1-4alkil opcionalno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih
C3-7cikloalkilom;
4-6-članim monocikličnim heterociklom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N;
fenilom;
C1-4alkoksi po izboru supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih C3-7cikloalkilom, halo ili -OCH3;
-OR<11>;
-OH;
halo;
-NHC (= S) R<11>; ili
-OP (O) (OH) (OH);
[0089] U određenim realizacijama Formule I, svaki R<3>je nezavisno C1-4alkil; opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih -OH, halo ili -OP (O) (OH) (OH). U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno C1-4alkil, koji je nesupstituisan. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno -C(CH3)3. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno C1-4alkil supstituisan sa jednim -OH. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno -CH2OH. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno -CH2CH2OH. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno -CH(OH)CH3. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno -C(OH)(CH3)2. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno -CH(OH)CF3. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno C1-4alkil supstituisan sa jednim -OP(O)(OH)(OH). U nekim takvim ostvarenjima Formule I, R<3>je nezavisno C1alkil supstituisan sa jednim -OP(O)(OH)(OH). U nekim takvim ostvarenjima Formule I, R<3>je nezavisno C1-4alkil supstituisan sa jednom -OH grupom i tri F. U nekim takvim ostvarenjima Formule I, R<3>je nezavisno C2alkil supstituisan sa jednim -OH i tri F. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno C3alkil supstituisan sa jednim -OH i tri F.
[0090] U određenim realizacijama Formule I, svaki R<3>je nezavisno opciono supstituisani C1-4alkil. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno C1-4alkil supstituisan sa jednim C1-4alkoksi i jednim fenilom. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno -CH (OCH3)-fenil. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno C1-4alkil supstituisan sa jednom C1-4alkoksi-grupom, pri čemu je C1-4alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih grupa C3-7cikloalkil, halo ili -OCH3. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je -CH(OCH3)CH3. U nekim takvim realizacijama, R<3>je nezavisno -C(OCH3)(CH3)2. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je -CH2OCH3. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je -CH2CH2OCH3. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je -CH2OCH2CH3. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je -CH2OCF3. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je -CH2OCHF2. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je -CH2OCH2CH2OCH3. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno C1-4alkil supstituisan sa jednim C1-4alkoksi; pri čemu je C1-4alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih C3-7cikloalkila. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno
[0091] U određenim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno C1-4alkil supstituisan sa jednim -OR<11>; i svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od 4-6-članog monocikličnog heterocikla koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; petočlanog do šestočlanog monocikličnog heteroarila koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; C3-7cikloalkila; i fenila; pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno C1-4alkil supstituisan sa jednim -OR<11>; i R<11>je nezavisno fenil; pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa. U nekim takvim ostvarenjima Formule I, R<3>je nezavisno
U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno
U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno C1-4alkil supstituisan sa jednim -OR<11>, i R<11>je nezavisno C3-7cikloalkil. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno -CH2O-C5cikloalkil. U nekim takvim ostvarenjima Formule I, R<3>je nezavisno C1-4alkil supstituisan sa jednim -OR<11>, i R<11>je nezavisno 4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N. U nekim takvim ostvarenjima Formule I, R<3>je nezavisno
[0092] U određenim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno C1-4alkil supstituisan sa jednim C3-7cikloalkilom; pri čemu je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno C1-4alkil supstituisan sa jednim C3-7cikloalkilom; pri čemu je C3-7cikloalkil nesupstituisan. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno C1alkil supstituisan sa jednim C3cikloalkilom; pri čemu je C3cikloalkil nesupstituisan.
[0093] U određenim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno C3-7cikloalkil; pri čemu je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno C3-7cikloalkil; pri čemu je C3-7cikloalkil nesupstituisan. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno ciklopropil.
[0094] U određenim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno C1-4alkil supstituisan sa jednim -NHC (= S) R<11>; i svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od 4-6-članog monocikličnog heterocikla koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; 5-6-članog monocikličnog heteroarila koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; C3-7cikloalkila; i fenila; pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; i svaki R<A>je nezavisno izabran halo. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno C1-4alkil supstituisan sa jednim -NHC(= S)R<11>; i svaki R<11>je nezavisno C3-7cikloalkil. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno C1alkil supstituisan sa jednim -NHC (= S) R<11>; i svaki R<11>je nezavisno ciklopropil.
[0095] U određenim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno C1-4alkil supstituisan sa jednim 4-6-članim monocikličnim heterociklom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heterocikl opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa. U nekim takvim realizacijama Formule I, R<3>je nezavisno C1alkil supstituisan sa tetrahidrofuranilom.
[0096] U određenim realizacijama Formule I, R<2>je petočlani monociklični heteroaril koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N, pri čemu je monociklični heteroaril opciono supstituisan sa jednim nezavisno izabranim R<3>; gde je R<3>nezavisno C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih -OH, halo ili -OP (O) (OH) (OH). U nekim takvim realizacijama Formule I, R<2>je oksadiazolil ili tiazolil, gde su oksadiazolil ili tiazolil supstituisani sa jednim nezavisno odabranim R<3>; gde je R<3>nezavisno C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih -OH, halo ili -OP (O) (OH) (OH).
[0097] Ovde su uključena jedinjenja Formule I-a, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli
gde n je 0, 1 ili 2, R<4A>je H, F, CH3, -CH (CH3)2, t-Bu, CF3, -OCH3, -O-CH (CH3)2ili -OCF3, svaki R<4B>je nezavisno F ili -OCF3, i X<1>i R<2>su kao što je ovde definisano u Rezimeu i ostvarenjima za Formule I i I-b.
[0098] U određenim realizacijama Formule I-a, X<1>je H.
[0099] U određenim realizacijama Formule I-a, n je 0 ili 1. U određenim rešenjima Formule I-a, n je 0. U određenim rešenjima Formule I-a, n je 1.
4
[0100] U određenim realizacijama Formule I-a, R<4A>je H, -CH (CH3)2, -O-CH (CH3)2, t-Bu, -CH3, -OCH3, F, CF3ili -OCF3.
[0101] U određenim realizacijama Formule I-a, R<4A>je H, F, CF3ili -OCF3.
[0102] U određenim realizacijama Formule I-a, R<4A>je F, CF3ili -OCF3.
[0103] U određenim realizacijama Formule I-a, n je 0 ili 1, R<4A>je F, CF3ili -OCF3, i R<4B>je F.
[0104] U određenim realizacijama Formule I-a, R<4A>je F.
[0105] U određenim realizacijama Formule I-a, n je 0, a R<4A>je F.
[0106] U određenim realizacijama Formule I-a, n je 0, a R<4A>je -OCF3.
[0107] U određenim realizacijama Formule I-a, n je 0, a R<4A>je H.
[0108] U određenim realizacijama Formule I-a, X<1>je H; n je 0; R<4A>je -OCF3; R<2>je 1,3,4-oksadiazolil ili tiazolil supstituisan sa jednim R<3>; i R<3>je C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih -OH; halo; ili -OP (O) (OH) (OH).
[0109] Ovde su uključena jedinjenja Formule I-b, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde su X<1>, R<1>i R<2>kao što je ovde niže definisano i u Rezimeu i realizacijama Formule I.
[0110] Izvesne realizacije se odnose na jedinjenja Formule I-b,
pri čemu
X<1>je
halo;
C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo;
C1-4alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih
-OH;
C1-4alkoksi; ili
-NR<8A>R<8B>;
-NR<9A>R<9B>;
ciklopropil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; fenoksi opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; ili fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa;
R<1>je
C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih
-OH;
C1-4alkoksi; ili
4-6-članim monocikličnim heterociklom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N;
fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<4>grupa;
4-6-člani monociklični heterocikl vezan N koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od N, O i S, pri čemu je monociklični heterocikl opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; 4-6-člani monociklični heterocikl vezan N koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od N, O i S, fuzionisan sa fenilom, pri čemu su monociklični heterocikl i fenil opcionalno supstituisani sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa;
C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; ili
-NR<6>R<7>;
R<2>je petočlani do šestočlani monociklični heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N, pri čemu je monociklični heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<3>grupa;
svaki R<3>je nezavisno:
C1-4alkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih grupa
C1-4alkoksi opcionalno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo;
-OH;
halo;
-CN;
-OC(O)R<10>;
-OS(O)2OH; ili
-OP(O)(OH)(OH);
svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koju čine:
halo;
C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; i
C1-4alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo;
svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od:
-OH;
halo;
C1-4alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih C1-4alkoksi, halo ili -OH; i
C1-4alkoksi opciono supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih halo;
R<6>je H, C1-4alkil ili C3-7cikloalkil, pri čemu je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa;
R<7>je
C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih
halo;
4
fenilom opciono supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih
halo;
C1-4alkilom opciono supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; i C1-4alkoksi po izboru supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih halo;
C1-4alkoksi po izboru supstituisanog sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; ili 4-6-članim monocikličnim heterociklom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heterocikl opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa;
svaki R<8a>i R<8b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od
H; i
C1-4alkila;
R<9a>i R<9b>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine
H;
C1-4alkil; i
C3-7cikloalkil; i
svaki R<10>je nezavisno izabran iz grupe koju čine
C1-6alkil; i
fenil. U određenim realizacijama Formule I-b, X<1>je H, halo, opciono supstituisani ciklopropil ili opciono supstituisani fenil.
[0111] U određenim realizacijama Formule I-b, X<1>je H, halo ili nesupstituisani ciklopropil.
[0112] U određenim realizacija Formule I-b, X<1>je H.
[0113] U određenim realizacijama Formule I-b, X<1>je bromo, -NR<12A>R<12B>, alkoksi, ciklopropil, fenoksi ili fenil; pri čemu su ciklopropil, fenoksi i fenil opcionalno supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrane R<5>grupe, a C1-4alkoksi je opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih -OH, C1-4alkoksi ili -NR<11A>R<11B>. U nekim takvim realizacijama Formule I-b, ciklopropil je nesupstituisan. U nekim takvim realizacijama Formule I-b, fenil i fenoksi su supstituisani sa F.
[0114] U određenim realizacijama Formule I-b, X<1>je bromo, ciklopropil ili fenil; gde su ciklopropil i fenil opcionalno supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrane R<5>grupe. U nekim takvim realizacijama Formule I-b, ciklopropil je nesupstituisan.
[0115] U određenim realizacijama Formule I-b, X<1>je bromo.
[0116] U određenim realizacijama Formule I-b, X<1>je ciklopropil ili fenil; gde su ciklopropil i fenil opcionalno supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrane R<5>grupe. U nekim takvim realizacijama Formule I-b, ciklopropil je nesupstituisan.
[0117] U određenim realizacijama Formule I-b, X<1>je ciklopropil, fenoksi ili fenil; pri čemu su ciklopropil, fenoksi i fenil opcionalno supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrane R<5>grupe. U nekim takvim realizacijama Formule I-b, ciklopropil je nesupstituisan.
[0118] U određenim realizacijama Formule I-b, X<1>je nesupstituisani ciklopropil ili fenil supstituisan sa jednim fluoro.
[0119] U određenim realizacijama Formule I-b, X<1>je nesupstituisani ciklopropil ili fenil supstituisan sa jednim fluoro ili fenoksi supstituisan sa jednim fluoro.
[0120] U određenim realizacijama Formule I-b, X<1>je nesupstituisani ciklopropil.
[0121] U određenim realizacijama Formule I-b, X<1>je fenil supstituisan sa jednim fluoro.
[0122] U određenim realizacijama Formule I-b, X<1>je fenoksi supstituisan sa jednim fluoro.
[0123] U određenim realizacijama Formule I-b, X<1>je C1-4alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih -OH, C1-4alkoksi ili -NR<11A>R<11B>. U nekim takvim ostvarenjima Formule I-b, R<11A>i R<11B>su H ili C1-4alkil. U nekim takvim rešenjima Formule I-b, R<11A>i R<11>B su oba -CH3.
[0124] U određenim realizacijama Formule I-b, X<1>je C1-4alkoksi koji je nesupstituisan. U nekim takvim realizacijama Formule I-b, X<1>je -OCH3.
[0125] U određenim realizacijama Formule I-b, X<1>je C1-4alkoksi koji je supstituisan sa C1-4alkoksi. U nekim takvim realizacijama Formule I-b, X<1>je -OCH2CH2OCH3.
[0126] U određenim realizacijama Formule I-b, X<1>je C1-4alkoksi koji je supstituisan sa -NR<11A>R<11B>. U nekim takvim realizacijama Formule I-b, R<11A>i R<11B>su H ili C1-4alkil. U nekim takvim realizacijama Formule I-b, R<11A>i R<11B>su oba -CH3.
[0127] U određenim realizacijama Formule I-b, X<1>je -NR<12A>R<12B>. U nekim takvim realizacijama Formule I-b, R<12A>i R<12B>su H, C1-4alkil ili C3-7cikloalkil. U nekim takvim rešenjima Formule I-b, R<12A>i R<12B>su oba -CH3. U nekim takvim realizacijama Formule I-b, R<12A>je H, a R<12B>je ciklopropil.
4
[0128] U jednoj realizaciji, pronalazak je usmeren na jedinjenja formule I-b gde
X<1>je
H;
R<1>je
fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<4>grupa;
R<2>je petočlani do šestočlani monociklični heteroaril koji sadrži 1,2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N, pri čemu je monociklični heteroaril opcionalno supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<3>grupa;
svaki R<3>je nezavisno
C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih
-OH;
halo; ili
-OP (O) (OH) (OH); i
svaki R<4>je nezavisno
C1-4alkoksi opcionalno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo.
[0129] U jednoj realizaciji, pronalazak je usmeren na jedinjenja formule I-b gde
X<1>je
H;
R<1>je
fenil opcionalno supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<4>grupa;
R<2>je petočlani monociklični heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N, pri čemu je monociklični heteroaril opcionalno supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<3>grupa;
svaki R<3>je nezavisno:
C1-4alkil opcionalno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih
-OH;
halo; ili
-OP (O) (OH) (OH); i
svaki R<4>je nezavisno
C1-4alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo.
4
[0130] U jednoj realizaciji, pronalazak je usmeren na jedinjenja formule I-b gde X<1>je
H;
R<1>je
fenil opcionalno supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<4>grupa;
R<2>je oksadiazolil ili tiazolil koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N, pri čemu su oksadiazolil i tiazolil opcionalno supstituisani sa jednom ili više nezavisno izabranih R<3>grupa;
svaki R<3>je nezavisno:
C1-4alkil opcionalno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih
-OH;
halo; ili
-OP (O) (OH) (OH); i
svaki R<4>je nezavisno
C1-4alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo.
[0131] Različite realizacije supstituenata X<1>, X<2>, R<1>i R<2>su gore razmatrane.
Ove realizacije supstituenata mogu biti kombinovane da obrazuju različite realizacije ovog pronalaska. Sve realizacije sadašnjih jedinjenja, formirane kombinovanjem realizacija supstituenata o kojima je gore rečeno, spadaju u opseg pronalaska podnosioca zahteva.
[0132] Primerna jedinjenja formule I uključuju, ali nisu ograničena na:
(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol;
(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metil dihidrogen fosfat;
2-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol;
1-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol;
(2-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3-tiazol-5-il) metanol;
2- (1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
4
(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometil) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol;
5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid;
{5-[3-amino-5-(4-fluorobenzen-1-sulfonil) piridin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il} metanol; 2-(5-cikloheksil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-{5-[(S)-metoksi (fenil) metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-{5-[(ciklopropilmetoksi) metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-[5-(fenoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-[4-(trifluorometoksi)benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-{5-[(ciklopentiloksi) metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil]-2-{5-[(trifluorometoksi) metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il} piridin-3-amin;
2-(5-{[(oksolan-3-il) oksi] metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-{5-[(2-metoksietoksi) metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
N-[(5-{3 -amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-tiadiazol-2-il) metil] ciklopropan karbotioamid;
2-{5-[(S)-metoksi (fenil) metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
(2S)-2-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol;
2-{5-[(1R)-1-metoksietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi)benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-[5-(1-metoksietil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-[4-(trifluorometoksi)benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-{5-[(1S)-1-metoksietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-{5-[(ciklopropilmetoksi) metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-
4
sulfonil] piridin-3-amin;
2-[5-(etoksimetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-[5-(metoksimetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-[4-(trifluorometoksi)benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-(5-{[(piridin-3-il) oksi] metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil]-2-{5-[(trifluorometoksi) metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il} piridin-3-amin;
2-(5-{[(oksolan-3-il) oksi] metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-[4- (trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-{5-[(difluorometoksi) metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-(5-{[(2S)-oksolan-2-il] metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-(5-{[(2R)-oksolan-2-il] metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-{5-[(2-metoksietoksi) metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-{5-[(1R)-1-metoksietil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-{5-[(1S)-1-metoksietil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-[5-(etoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-l-sulfonil] piridin-3-amin;
2-[5-(metoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-l-sulfonil] piridin-3-amin;
2-(5-{[(piridin-3-il) oksi] metil}-1, 3,4-oksadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-{5-[(difluorometoksi) metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-(5-{[(2S)-oksolan-2-il] metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-(5-{[(2R)-oksolan-2-il] metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-
4
1- sulfonil] piridin-3-amin;
1-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) etan-1-ol;
2-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2- il) propan-2-ol;
(1S)-1-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-feniletan-1-ol;
(S)-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) (fenil) metanol;
2-[3-(2-metoksipropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-[3-(1-metoksietil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-[3-(oksan-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-{3-[(4-fluorofenoksi) metil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-[3-(ciklopropilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-{3-[(oksolan-2-il) metil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3 -amin;
2-[3-(oksolan-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-(3-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-[3-(2-metoksietil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
2-[3-(metoksimetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin;
(5-{3-amino-4-hloro-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol;
(5-{3-amino-5-[3-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2il) metanol;
(5-{3-amino-5-[2-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol;
5-amino-N-benzil-6-[5-(hidroksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-N-metilpiridin-3-sulfonamid;
{5- [3-amino-5-(benzensulfonil) piridin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il} metanol;
(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometil) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-tiadiazol-2-il) metanol;
(5-{3-amino-6-bromo-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil]piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol;
(5-{3-amino-6-hloro-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol;
(5-{3-amino-5-[2-(propan-2-il) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol;
(5-{3-amino-4-bromo-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol;
2-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,2,4-oksadiazol-3-il) etan-1-ol; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0133] Jedinjenja pronalaska su imenovana pomoću algoritma za imenovanje Name 2015 pomoću Advanced Chemical Development ili Strukt = Ime algoritma za imenovanje kao dela CHEMDRAW® profesionalne verzije 15.0.0.106.
[0134] Jedinjenja prema pronalaska mogu postojati u obliku stereoizomera u kojima su prisutni asimetrični ili hiralni centri. Ovi stereoizomeri su "R" ili "S", zavisno od konfiguracije supstituenata oko hiralnog atoma ugljenika. Izrazi "R" i "S" koji se ovde koriste su konfiguracije kao što je definisano u IUPAC 1974 preporukama za odeljak E, Fundamentalna stereohemija, u Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. Pronalazak razmatra različite stereoizomere i njihove smeše i oni su specifično uključeni unutar obima ovog pronalaska. Stereoizomeri uključuju enantiomere i dijastereomere i smeše enantiomera ili dijastereomera. Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja iz ovog pronalaska, mogu biti pripremljeni sintetički iz komercijalno dostupnih polaznih materijala koji sadrže asimetrične ili hiralne centre, ili pripremom racemskih smeša, praćenim postupcima razdvajanja, dobro poznatim onima koji su prosečni stručnjaci u ovoj oblasti. Ovi postupci razdvajanja su objašnjeni primerom (1) vezivanja smeše enantiomera na hiralno pomoćno sredstvo, odvajanjem nastale smeše
1
dijastereomera rekristalizacijom ili hromatografijom i opcionim oslobađanjem optički čistog proizvoda iz pomoćnog sredstva kao što je opisano u Furnis, Hannaford, Smith i Tatchell, "Vogelov udžbenik praktične organske hemije", 5. izdanje (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Engleska, ili (2) direktnim odvajanjem smeše optičkih enantiomera na hiralnim hromatografskim kolonama ili (3) metodama frakcione rekristalizacije.
[0135] Jedinjenja iz ovog pronalaska, mogu postojati u obliku cis ili trans izomera, pri čemu su supstituenti na prstenu spojeni na takav način da su na istoj strani prstena (cis) u odnosu jedan prema drugom ili na suprotnim stranama prstena u odnosu na jedan prema drugom (trans). Na primer, ciklobutan može biti prisutan u cis ili trans konfiguraciji, a može biti prisutan kao pojedinačni izomer ili smeša cis i trans izomera. Pojedinačni cis ili trans izomeri jedinjenja prema pronalasku, mogu biti pripremljeni sintetički iz komercijalno dostupnih polaznih materijala korišćenjem selektivnih organskih transformacija, ili pripremljeni u jednom izomernom obliku prečišćavanjem smeša cis i trans izomera. Takvi postupci su dobro poznati onima koji su u struci i mogu da uključuju odvajanje izomera rekristalizacijom ili hromatografijom.
[0136] Treba razumeti da jedinjenja pronalaska mogu da imaju tautomerne oblike, kao i geometrijske izomere, i da oni takođe čine aspekt ovog pronalaska.
[0137] Sadašnji pronalazak uključuje sva farmaceutski prihvatljiva jedinjenja formule I i Ia obeležena izotopom, pri čemu su jedan ili više atoma zamenjeni atomima sa istim atomskim brojem, ali sa atomskim masom ili masenim brojem različitim od atomske mase ili masenog broja koji preovlađuje u prirodi. Primeri izotopa koji su pogodni za uključivanje u jedinjenjima iz pronalaska uključuju izotope vodonika, kao što su<2>H i<3>H, ugljenika, kao što su<11>C,<13>C i<14>C, hlora, kao što je<36>Cl, fluora, kao što je<18>F, joda, kao što su<123>J i<125>J, azota, kao što su<13>N i<15>N, kiseonika, kao što su<15>O,<17>O i<18>O, fosfora, poput<32>P, i sumpora, poput<35>S. Određena izotopno obeležena jedinjenja Formule I, I-a i I-b, na primer, ona koja inkorporiraju radioaktivni izotop, su korisna u ispitivanjima distribucije lekova i/ili supstrata tkiva. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.<14>C su posebno korisni za ovu svrhu s obzirom na njihovu lakoću ugradnje i spremnost sredstava za otkrivanje. Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, može da priušti određene terapeutske prednosti koje rezultiraju iz veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog poluživota in vivo ili smanjenih potreba za doziranjem, i stoga mogu biti poželjniji u nekim okolnostima. Supstitucija sa izotopima koji emituju pozitrone, poput<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, može biti korisna u studijama pozitron emisione topografije (PET) za ispitivanje popunjenosti receptora supstrata.
2
Izotopno obeležena jedinjenja formule I, Ia i Ib, mogu generalno biti pripremljena konvencionalnim tehnikama poznatim onima koji su stručni u ovoj oblasti ili postupcima analognim onima opisanim u pratećim primerima, koristeći odgovarajuće izotopno obeležene reagense umesto prethodno korišćenih neobeleženih reagenasa.
[0138] Stoga, crteži formule unutar ove specifikacije mogu predstavljati samo jedan od mogućih tautomernih, geometrijskih ili stereoizomernih oblika. Treba shvatiti da pronalazak obuhvata bilo koji tautomerni, geometrijski ili stereoizomerni oblik i njihove smeše, i ne može biti ograničen na bilo koji tautomerni, geometrijski ili stereoizomerni oblik korišćen u crtežima formule.
[0139] Jedinjenja Formule I, I-a i I-b, mogu biti korišćena u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" označava one soli koje su, unutar opsega zdrave medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično i srazmerne su razumnom odnosu koristi i rizika.
[0140] Farmaceutski prihvatljive soli su opisane od strane S. M. Berge i sar. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19.
[0141] Jedinjenja formule I, I-a i I-b, mogu da sadrže bilo baznu ili kiselinsku funkcionalnost, ili oboje i mogu biti konvertovana u farmaceutski prihvatljivu so, po želji, korišćenjem pogodne kiseline ili baze. Soli mogu biti pripremljene in situ tokom konačne izolacije i prečišćavanja jedinjenja iz pronalaska.
[0142] Primeri kiselih adicionih soli uključuju, ali nisu ograničeni na acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, diglukonat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat (izotionat), laktat, malat, maleat, metansulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat, oksalat, palmitat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, tartarat, tiocijanat, fosfat, glutamat, bikarbonat, p-toluensulfonat i undekanoat. Takođe, osnovne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovane sa sredstvima kao što su niži alkil halogenidi poput, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil i butil hloride, bromide i jodide; dialkil sulfati poput dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfata; halogenidi sa dugim lancem kao što su, ali nisu ograničeni na, decil, lauril, miristil i stearil hloride, bromide i jodide; arilalkil halogenidi poput benzil i fenetil bromida i drugi. Na taj način se dobijaju proizvodi rastvorljivi u vodi ili u ulju ili disperzibilni proizvodi. Primeri kiselina koje mogu biti korišćene za obrazovanje farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicionih soli uključuju, takve neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina i takve organske kiseline kao što su sirćetna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, 4-metilbenzensulfonska kiselina, sukcinska kiselina i limunska kiselina.
[0143] Bazne adicione soli, mogu biti pripremljene in situ tokom konačne izolacije i prečišćavanja jedinjenja ovog pronalaska reakcijom ostatka koji sadrži karboksilnu kiselinu sa pogodnom bazom, kao što su, ali nisu ograničene na, hidroksid, karbonat ili bikarbonat farmaceutski prihvatljivog metalnog katjona ili sa amonijakom ili organskim primarnim, sekundarnim ili tercijarnim aminom. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, katjone bazirane na alkalnim metalima ili zemnoalkalnim metalima, kao što su, ali nisu ograničeni na, litijumove, natrijumove, kalijumove, kalcijumove, magnezijumove i aluminijumove soli i slično i netoksični kvaternarni amonijak i aminski katjoni uključujući amonijum, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, dietilamin, etilamin i slično. Ostali primeri organskih amina korisnih za obrazovanje baznih adicionih soli uključuju etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperidin, piperazin i slično.
[0144] Jedinjenja koja su ovde opisana, mogu postojati u nesolvatisanim i solvatisanim oblicima, uključujući hidratisane oblike, kao što su hemi hidrati. Generalno, solvatisani oblici, sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, kao što su voda i etanol između ostalih su ekvivalentni nesolvatisanim oblicima za svrhe pronalaska.
Farmaceutski preparati
[0145] Kada se koristi kao lek, jedinjenje prema pronalasku se obično primenjuje u obliku farmaceutskog preparata. U jednoj realizaciji, takvi preparati mogu biti pripremljeni načinom dobro poznatim u farmaceutskoj struci i sadrže terapeutski efikasnu količinu jedinjenja Formule I, I-a, I-b, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Izraz "farmaceutski preparat" se odnosi na preparat pogodan za primenu u medicinskoj ili veterinarskoj upotrebi.
[0146] Farmaceutski preparati koji sadrže jedinjenje formule I, I-a ili I-b, samostalno ili u kombinaciji sa dodatnim terapeutski aktivnim sastojkom, mogu se primenjivati kod subjekta oralno, rektalno, parenteralno, intravertikularno, intravaginalno, intraperitonealno, lokalno (u obliku praškova, masti ili kapi), bukalno ili u obliku oralnog ili nazalnog spreja. Izraz "parenteralno" kako se ovde koristi, odnosi se na načine primene koji uključuju intravensku,
4
intramuskularnu, intraperitonealnu, intrasternalnu, potkožnu i intraartikularnu injekciju i infuziju.
[0147] Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" kako se ovde koristi, označava netoksični, inertni čvrsti, polučvrsti ili tečni punioc, razblaživač, inkapsulirani materijal ili pomoćni oblik bilo koje vrste. Neki primeri materijala koji mogu služiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači su šećeri kao što su, ali nisu ograničeni na, laktozu, glukozu i saharozu; skrobovi kao što su, ali nisu ograničeni na, kukuruzni skrob i krompirov skrob; celuloza i njeni derivati kao što su, ali nisu ograničeni na, natrijum karboksimetil celulozu, etil celulozu i acetat celuloze; tragakanta u prašku; slad; želatin; talk; ekscipijensi kao što su, ali nisu ograničeni na, kakao buter i voskove za supozitorije; ulja kao što su, ali nisu ograničena na, kikirikijevo ulje, pamučno ulje, ulje šafrana, sezamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; glikoli; poput propilenglikola; estri kao što su, ali nisu ograničeni na, etil oleat i etil laurat; agar; sredstva za puferovanje kao što su, ali nisu ograničena na, magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginska kiselina; voda bez pirogena; izotonični fiziološki rastvor; Ringerov rastvor; rastvori etil alkohola i fosfatnih pufera, kao i drugi netoksični kompatibilni lubrikansi, kao što su, ali nisu ograničeni na, natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, sredstva za korigovanje ukusa i mirisa, konzervansi i antioksidansi takođe, mogu biti prisutni u preparatu, prema proceni formulatora.
[0148] Farmaceutski preparati za parenteralnu injekciju sadrže farmaceutski prihvatljive sterilne vodene ili nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije, kao i sterilne praškove za rekonstituciju u sterilne injekcione rastvore ili disperzije neposredno pre upotrebe. Primeri pogodnih vodenih i nevodnih rastvarača, solvensa ili nosača uključuju vodu, etanol, poliole (poput glicerola, propilenglikola, polietilen glikola i slično), biljna ulja (kao što je maslinovo ulje), organske estre koji se mogu injektovati (poput etil oleata), i njihove pogodne smeše. Pravilna fluidnost može biti održana, na primer, upotrebom materijala za oblaganje kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija i upotrebom površinski aktivnih materija.
[0149] Ovi preparati mogu takođe da sadrže pomoćne materije kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, emulgatori i sredstva za dispergovanje. Prevencija delovanja mikroorganizama može se obezbediti uključivanjem različitih antibakterijskih i antifungalnih sredstava, na primer, parabena, hlorobutanola, fenola sorbinske kiseline i slično. Takođe, može biti poželjno uključivanje izotoničnih agenasa poput šećera, natrijum hlorida i slično. Produžena apsorpcija farmaceutskog oblika za injektovanje se može postići uključivanjem sredstava koja odlažu apsorpciju, kao što su aluminijum monostearat i želatin.
[0150] U nekim slučajevima, da bi se produžio efekat leka, može biti poželjno usporiti apsorpciju leka iz potkožne ili intramuskularne injekcije. Ovo se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorljivošću u vodi. Brzina apsorpcije leka tada zavisi od njegove brzine rastvaranja koja zauzvrat može zavisiti od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika leka se može postići rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljanom nosaču.
[0151] Injektibilni depo oblici su izrađeni obrazovanjem mikroinkapsuliranih matrica leka u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa leka prema polimeru i prirode određenog polimera koji se koristi, može biti kontrolisana brzina oslobađanja leka. Primeri drugih biorazgradivih polimera uključuju poli (ortoestre) i poli (anhidride). Depo injektibilne formulacije su takođe pripremljene umetanjem leka u liposome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa telesnim tkivima.
[0152] Injektibilne formulacije mogu biti sterilisane, na primer, filtracijom preko filtera koji zadržava bakterije ili ugradnjom sredstava za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih preparata koji se mogu rastvoriti ili dispergovati u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom medijumu za injektovanje neposredno pre upotrebe.
[0153] Čvrsti oblici doziranja za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U određenim realizacijama, čvrsti dozni oblici mogu da sadrže od 1% do 95% (v/v) jedinjenja formule I, I-a ili I-b. U određenim realizacijama, jedinjenje formule I, I-a ili I-b, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti prisutne u čvrstom doznom obliku u opsegu od 5% do 70% (v/v). U takvim čvrstim oblicima doziranja, aktivno jedinjenje može biti pomešano sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim nosačem, kao što su natrijum-citrat ili dikalcijum-fosfat i/ili a), punioci ili fileri kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, i silicijumova kiselina; b) vezivna sredstva kao što su karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidon, saharoza i akacija; c) humektansi poput glicerola; d) sredstva za raspadanje kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov skrob ili tapioka skrob, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum-karbonat; e) sredstva za usporavanje otapanja, kao što su parafin; f) ubrzivači apsorpcije kao što su kvaternarna amonijumova jedinjenja; g) sredstva za vlaženje, kao što su cetil alkohol i glicerol monostearat; h) apsorbansi kao što su kaolin i bentonit glina i i) lubrikansi kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik može takođe da sadrži sredstvo za puferovanje.
[0154] Farmaceutski preparat može biti jedinični dozni oblik. U takvom obliku preparat je podeljen u jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Jedinični oblik doziranja može biti pakovani preparat, pakovanje koje sadrži diskretne količine preparata, kao što su pakovane tablete, kapsule i praškovi u bočicama ili ampulama. Takođe, jedinični oblik doziranja može biti sama kapsula, tableta, kesica ili pastila, ili može biti odgovarajući broj bilo kojeg od njih u pakovanom obliku. Količina aktivne komponente u preparatu sa jediničnom dozom može biti varirana ili podešena od 0,1 mg do 1000 mg, od 1 mg do 100 mg, ili od 1% do 95% (v/v) jedinične doze, u skladu sa određenom primenom i jačinom aktivne komponente. Preparat može, ako je poželjno, da sadrži i druga kompatibilna terapijska sredstva.
[0155] Doza koja se daje subjektu, može biti određena efikasnošću određenog jedinjenja koje se koristi i stanjem subjekta, kao i telesnom težinom ili površinom subjekta koji će biti tretiran. Veličina doze će takođe biti određena postojanjem, prirodom i obimom bilo kojih neželjenih efekata koji prate primenu određenog jedinjenja kod određenog subjekta. U određivanju efikasne količine jedinjenja koja će biti primenjena u lečenju ili profilaksi poremećaja koji se leči, lekar može da proceni faktore kao što su cirkulišući nivoi jedinjenja u plazmi, toksičnost jedinjenja i/ili napredovanje bolesti, itd.
[0156] Za primenu, jedinjenja mogu biti primenjena brzinom određenom faktorima koji mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, LD50jedinjenja, farmakokinetički profil jedinjenja, kontraindikovane lekove i neželjene efekte jedinjenja pri različitim koncentracijama, primenjeni na masu i celokupno zdravlje subjekta. Primena se može postići putem pojedinačne doze ili podeljenim dozama.
[0157] Čvrsti preparati sličnog tipa, mogu takođe biti korišćeni kao punioci u mekim i čvrsto napunjenim želatinskim kapsulama koristeći takve nosače kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikole velike molekulske težine i slično.
[0158] Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu biti pripremljeni sa oblogama i omotačima, kao što su enteričke obloge i druge obloge, dobro poznate u tehnici izrade farmaceutskih formulacija. Oni mogu po izboru da sadrže neprozirna sredstva, a mogu takođe biti sastava koji oslobađaju samo aktivni sastojak ili aktivne sastojke u određenom delu intestinalnog trakta, opcionalno, na odloženi način. Primeri inkorporiranih sastava koji se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove.
[0159] Aktivna jedinjenja mogu takođe biti u mikro-inkapsuliranom obliku, ako je pogodno, sa jednim ili više gore navedenih nosača.
[0160] Tečni dozni oblici za oralnu primenu uključuju, farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih jedinjenja, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne razblaživače koji se obično koriste u struci, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva za solubilizaciju i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilenglikol, 1,3-butilen glikol, dimetil formamid, ulja (naročito, ulje semena pamuka, oraha, kukuruza, klica, maslinovo, ricinusovo i sezamovo ulje), glicerol, tetrahidrofurfurilni alkohol, polietilen glikoli i masno kiselinski estri sorbitana i njihove mešavine.
[0161] Pored inertnih razblaživača, oralni preparati mogu takođe uključivati adjuvanse kao što su sredstva za vlaženje, sredstva za emulgovanje i suspendovanje, zaslađivače, sredstva za korigovanje ukusa i mirisa.
[0162] Suspenzije, pored aktivnih jedinjenja, mogu da sadrže sredstva za suspendovanje, na primer, etoksilirane izostearil alkohole, polioksietilen sorbitol i sorbitan estre, mikrokristalnu celulozu, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar, tragakantu i njihove smeše.
[0163] Preparati za rektalnu ili vaginalnu primenu su poželjno, supozitorije koje mogu biti pripremljene mešanjem jedinjenja sa pogodnim neiritirajućim nosačima ili nosačima kao što su kakao buter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji su čvrsti na sobnoj temperaturi, ali tečni na telesnoj temperaturi i zato se otapaju u rektumu ili vaginalnoj šupljini i oslobađaju aktivno jedinjenje.
[0164] Jedinjenja se takođe mogu primenjivati u obliku liposoma. Liposomi se obično mogu dobiti iz fosfolipida ili drugih lipidnih supstanci. Liposomi su obrazovani od strane mono- ili multilamelarnih hidratisanih tečnih kristala dispergovanih u vodenom medijumu. Može biti korišćen bilo koji netoksični, fiziološki prihvatljiv i metabolizujući lipid koji može da obrazuje liposome. Sadašnji preparati u obliku liposoma mogu da sadrže, pored jedinjenja prema pronalasku, stabilizatore, konzervanse, ekscipijense i slično. Primeri lipida uključuju, ali nisu ograničeni na, prirodne i sintetičke fosfolipide i fosfatidil holine (lecitine), korišćene odvojeno ili zajedno.
[0165] Metode za obrazovanje liposoma su opisane, videti primer, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p.33 et seq.
[0166] Oblici doziranja za lokalnu primenu jedinjenja, ovde opisanog, uključuju praškove, sprejeve, masti i inhalatore. Aktivno jedinjenje može biti mešano pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim potrebnim konzervansima, puferima ili propelentima koji mogu biti zahtevani. Oftalmičke formulacije, masti za oči, praškovi i rastvori takođe, se smatraju da spadaju unutar obima ovog pronalaska.
[0167] Jedinjenje prema pronalasku takođe, može biti primenjeno u oblicima sa produženim oslobađanjem ili sistemima za isporuku lekova sa produženim oslobađanjem.
Metode upotrebe
[0168] Jedinjenja i preparati koji koriste bilo koju količinu i bilo koji način primene, mogu biti primenjeni kod subjekta za lečenje ili sprečavanje cistične fibroze, insuficijencije pankreasa, Sjogrenovog sindroma (SS), hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) ili hronične opstruktivne bolesti disajnih puteva (HOBD).
[0169] Izraz "primena" se odnosi na postupak dovođenja u kontakt jedinjenja sa subjektom. Stoga, jedinjenja mogu biti primenjena injekcijom, tj. intravenozno, intramuskularno, intrakutano, potkožno, intraduodenalno, parenteralno ili intraperitonealno. Takođe, ovde opisana jedinjenja mogu biti primenjena inhalacijom, na primer, intranazalno. Dodatno, jedinjenja mogu biti primenjena transdermalno, lokalno, implantacijom, transdermalno, topikalno i putem implantacije. U nekim realizacijama, jedinjenja i njihovi preparati mogu biti dostavljeni oralno. Jedinjenja se takođe mogu isporučiti rektalno, bukalno, intravaginalno, okularno ili inhaliranjem. CFTR-modulisani poremećaji i stanja se mogu lečiti profilaktički, akutno i hronično, korišćenjem jedinjenja i njihovih preparata, u zavisnosti od prirode poremećaja ili stanja. Obično je domaćin ili subjekt u svakoj od ovih metoda čovek, mada i drugi sisari mogu imati koristi od primene jedinjenja i njihovih preparata, kako je gore navedeno.
[0170] Jedinjenja prema pronalasku su korisna kao modulatori CFTR-a. Stoga su jedinjenja i preparati posebno korisni u lečenju ili smanjenju težine ili progresije bolesti, poremećaja ili stanja gde je uključena hiperaktivnost ili neaktivnost CFTR-a.
[0171] U jednoj realizaciji, sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje pronalaska za upotrebu u medicini. U posebnom ostvarenju, sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenja iz pronalaska, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje iz pronalaska, za upotrebu u medicini. U posebnoj realizaciji, sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenja prema pronalasku ili farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje prema pronalasku, za upotrebu u lečenju cistične fibroze, insuficijencije pankreasa, Sjogrenovog sindrom (SS), hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) ili hronične opstruktivne bolesti disajnih puteva (HOBD). U konkretnijoj realizaciji, sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenja iz pronalaska ili farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje iz pronalaska, za upotrebu u lečenju cistične fibroze. U konkretnijoj realizaciji, cistična fibroza je uzrokovana mutacijom klase I, II, III, IV, V i / ili VI.
[0172] U jednoj realizaciji, sadašnji pronalazak obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa. U drugoj realizaciji, sadašnji pronalazak obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje iz pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa, gde su dodatna terapeutska sredstva izabrana iz grupe koja se sastoji od CFTR modulatora i CFTR pojačivača. U drugoj realizaciji, sadašnji pronalazak obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa gde su dodatni terapeutski agensi CFTR modulatori.
[0173] U jednoj realizaciji, sadašnji pronalazak obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa. U jednoj realizaciji, sadašnji pronalazak obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više korektora. U jednoj realizaciji, sadašnji pronalazak obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje prema pronalasku i drugo terapeutsko sredstvo. U određenoj realizaciji, drugo terapeutsko sredstvo je sredstvo za lečenje cistične fibroze.
[0174] Sadašnja jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti primenjivani kao jedino aktivno sredstvo ili mogu biti istovremeno primenjivani sa drugim terapeutskim agensima, uključujući druga jedinjenja ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so koja pokazuju istu ili sličnu terapijsku aktivnost i koja su određena da budu sigurna i efikasna za takvu kombinovanu primenu. Sadašnja jedinjenja mogu biti zajedno primenjena kod subjekta. Izraz "zajedno primenjen" označava primenu dva ili više različitih terapeutskih agensa kod subjekta u jednom farmaceutskom preparatu ili u odvojenim farmaceutskim preparatima. Stoga, koadministracija podrazumeva istovremenu primenu jednog farmaceutskog preparata koji sadrži dva ili više terapeutskih agenasa ili primenu dva ili više različitih preparata kod istog subjekta u istim ili različitim vremenskim intervalima.
[0175] Jedinjenja prema pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti primenjene istovremeno sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava za lečenje bolesti posredovanih CFTR-om, gde primeri terapeutskih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na antibiotike (na primer, aminoglikozidi, kolistin, aztreonam, ciprofloksacin i azitromicin), ekspektoranse (na primer, hipertonični fiziološki rastvor, acetilcistein, dornaza alfa i denufozol), suplementi enzima pankreasa (na primer, pankreatin i pankrelipaza), inhibitori blokatora epitelijalnih natrijumovih kanala (ENaC), CFTR modulatori (na primer CFTR potencijatori, CFTR korektori) i CFTR pojačivači. U jednoj realizaciji, CFTR posredovana bolest je cistična fibroza, hronična opstruktivna plućna bolest (HOBP), bolest suvog oka, insuficijencija pankreasa ili Sjogrenov sindrom. U jednoj realizaciji, CFTR posredovana bolest je cistična fibroza.
[0176] U jednoj realizaciji, jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti primenjena istovremeno sa jednim ili dva CFTR modulatora i jednim CFTR amplifikatorom. U jednoj realizaciji, jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti primenjene istovremeno sa jednim potencijatorom, jednim ili više korektora i jednim CFTR pojačivačem. U jednoj realizaciji, jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti zajedno primenjene sa jednim ili više CFTR modulatora. U jednoj realizaciji, jedinjenja prema pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti primenjene istovremeno sa jednim CFTR modulatorom. U jednoj realizaciji, jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti primenjene istovremeno sa dva CFTR modulatora. U jednoj realizaciji, jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti primenjene istovremeno sa tri CFTR modulatora. U jednoj realizaciji, jedinjenja prema pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti primenjene istovremeno sa jednim potencijatorom i jednim ili više korektora. U jednoj realizaciji, jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti primenjene istovremeno sa jednim potencijatorom i dva korektora. U jednoj realizaciji, jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti primenjene istovremeno sa jednim potencijatorom. U jednoj realizaciji, jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu bit primenjene istovremeno sa jednim ili više korektora. U jednoj realizaciji, jedinjenja ovog pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti primenjene istovremeno sa jednim korektorom. U jednoj realizaciji, jedinjenja ovog pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti istovremeno primenjena sa dva korektora. U jednoj realizaciji, jedinjenja ovog pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti zajedno primenjene sa jednim ili više korektora i jednim pojačivačem. U jednoj realizaciji, jedinjenja ovog pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti zajedno primenjene sa jednim korektorom i jednim pojačivačem. U jednoj realizaciji, jedinjenja ovog pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti primenjene istovremeno sa dva korektora i jednim pojačivačem. U jednoj realizaciji, jedinjenja ovog pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu
1
biti primenjene zajedno sa jednim korektorom. U jednoj realizaciji, jedinjenja ovog pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti primenjene zajedno sa dva korektora.
[0177] Primeri CFTR potencijatora uključuju, ali nisu ograničeni na, Ivacaftor (VX-770), CTP-656, NVS-QBW251, FD1860293, PTI-808, N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid, i 3-amino-N-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-{[4-(trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid. Primeri potencijatora su takođe otkriveni u publikacijama: WO2005120497, WO2008147952, WO2009076593, WO2010048573, WO2006002421, WO2008147952, WO2011072241, WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386 i WO2013038390; i Američke prijave 14/271,080, 14/451,619 i 15/164,317.
[0178] U jednoj realizaciji, potencijator može biti izabran iz grupe koju čine
Ivacaftor (VX-770, N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamid);
CTP-656;
NVS-QBW251;
FD1860293;
PTI-808;
2-(2-fluorobenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamid;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid;
2-(2-hidroksibenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c] piran-3-karboksamid;
2-(1-hidroksiciklopropankarboksamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-3-karboksamid;
5,5,7,7-tetrametil-2-(2-(trifluorometil) benzamido)-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-3-karboksamid;
2-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-3-karboksamid;
2-(1-(hidroksimetil) ciklopropankarboksamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-3-karboksamid;
2-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-3-karboksamid;
2
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-karboksamid;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-3-karboksamid;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il)-5-izopropil-1H-pirazol-3-karboksamid;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-karboksamid;
5-terc-butil-N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il)-1H-pirazol-3-karboksamid;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-etil-1H-pirazol-3-karboksamid;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il)-3-etil-4-metil-1H-pirazol-5-karboksamid;
2-(2-hidroksipropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamid;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il)-4-hloro-1H-pirazol-3-karboksamid;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il)-1,4,6,7-tetrahidropirano [4,3-c] pirazol-3-karboksamid;
4-bromo-N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il)-1H-pirazol-3-karboksamid ;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-hloro-5-metil-1H-pirazol-3-karboksamid;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il)-4-metil-1H-pirazol-3-karboksamid;
2-(2-hidroksi-3,3-dimetilbutanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c] piran-3-karboksamid;
2-[(2-hidroksi-4-metil-pentanoil) amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno [2,3-c] piran-3-karboksamid;
5-(2-metoksi-etoksi)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina (3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piran-2-il)-amid;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il)-4-(3-metoksipropil)-1H-pirazol-3-karboksamid;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il)-4-(2-etoksietil)-1H-pirazol-3-karboksamid;
2-[[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetil-butanoil] amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno [2,3-c] piran-3-karboksamid;
2-[[(2R)-2-hidroksi-3,3-dimetil-butanoil] amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno [2,3-c] piran-3-karboksamid;
2-[(2-hidroksi-2,3,3-trimetil-butanoil) amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno [2,3-c] piran-3-karboksamid;
[5-[(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il) karbamoil] pirazol-1-il] metil dihidrogen fosfat;
[3-[(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il) karbamoil] pirazol-1-il] metil dihidrogen fosfat;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il)-4-(1,4-dioksan-2-il)-1H-pirazol-3-karboksamid;
5,5,7,7-tetrametil-2-[[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propanoil] amino]-4H-tieno [2,3-c] piran-3-karboksamid;
2-[[(2S)-2-hidroksipropanoil] amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno [2,3-c] piran-3-karboksamid;
3- amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-{[4-(trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid;
3-amino-N-[(4-hidroksi-1-metilpiperidin-4-il) metil]-5-{[4-(trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid;
3-amino-N-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)-5-{[4-(trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid;
3-amino-5-[(4-fluorofenil) sulfonil]-N-[(1-hidroksiciklopropil) metil] piridin-2-karboksamid;
3-amino-5-[(4-fluorofenil) sulfonil]-N-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil] piridin-2-karboksamid;
3-amino-5-[(3-fluorofenil) sulfonil]-N-(2-hidroksi-2-metilpropil) piridin-2-karboksamid; 3-amino-N-[2-(ciklopropilamino)-2-oksoetil]-5-{[4-(trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid;
(3-amino-5-{[4- (trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-il) (azetidin-1-il) metanon; (3-amino-5-{[4-(trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-il) [3-(hidroksimetil) azetidin-1-il] metanon;
4
(3-amino-5-{[4- (trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-il) (3-fluoroazetidin-1-il) metanon;
3-amino-N-[(2R)-2-hidroksi-3-metoksipropil]-5-{[4- (trifluorometil) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid;
(3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-il) (3-hidroksiazetidin-1-il) metanon;
(3-amino-5-{[2- (trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-il) (3,3-difluoroazetidin-1-il) metanon;
rac-3-amino-N-[(3R, 4S)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il]-5-{[2-(trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid;
3-amino-5-[(4,4-difluoropiperidin-1-il) sulfonil]-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil) piridin-2-karboksamid;
(3-amino-5-{[2-(trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-il) [3-hidroksi-3-(trifluorometil) azetidin-1-il] metanon;
3-amino-N-(2-hidroksi-4-metilpentil)-5-{[4-(trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid;
(3-amino-5-{[4-(trifluorometil) fenil] sulfonil} piridin-2-il) (3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il) metanon;
3-amino-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)-5-{[4- (trifluorometil) piperidin-1-il] sulfonil} piridin-2-karboksamid;
3-amino-N-[2-hidroksi-1-(4-metoksifenil) etil]-5-{[4-(trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid;
3-amino-5-[(3,3-difluoroazetidin-1-il) sulfonil]-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil) piridin-2-karboksamid;
3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil] sulfonil}-N-[(2S)-2-hidroksipropil] piridin-2-karboksamid;
3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil] sulfonil}-N-[(2R)-2-hidroksi-3-metoksipropil] piridin-2-karboksamid;
3-amino-N-[2-okso-2-(propan-2-ilamino) etil]-5-{[4-(trifluorometil) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid;
(3-amino-5-{[4-(trifluorometil) fenil] sulfonil} piridin-2-il) [3-hidroksi-3-(trifluorometil) azetidin-1-il] metanon;
3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil] sulfonil}-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetil] piridin-2-karboksamid;
(3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil] sulfonil} piridin-2-il) [3-hidroksi-3-(trifluorometil) azetidin-1-il] metanon;
3-amino-5-1[2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil] sulfonil}-N-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetil] piridin-2-karboksamid;
3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometoksi) fenil] sulfonil}-N-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetil] piridin-2-karboksamid;
3-amino-N-[2-hidroksi-3-(2,2,2-trifluoroetoksi) propil]-5-{[4-(trifluorometil) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid;
3-amino-N-(3-terc-butoksi-2-hidroksipropil)-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid;
[3-amino-5-(fenilsulfonil) piridin-2-il][3-hidroksi-3-(trifluorometil) azetidin-1-il] metanon;
{3-amino-5-[(3-fluorofenil) sulfonil] piridin-2-il} [3-hidroksi-3-(trifluorometil) azetidin-1-il] metanon; i
3-amino-N-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-{[4-(trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid.
[0179] Neograničavajući primeri korektora uključuju Lumacaftor (VX-809), 1-(2,2-difluoro-l, 3-benzodioksol-5-il)-N-{1-[(2R)-2,3-dihidroksipropil]-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il} ciklopropankarboksamid (VX-661), VX-983, GLPG2222, GLPG2665, GLPG2737, GLPG2851, GLPG3221 , PTI-801, VX-152, VX-440, VX-659, VX-445, FDL169, FDL304, FD2052160 i FD2035659. Primeri korektora su takođe otkriveni u Američkim prijavama 14/925649, 14/926727, 15/205512, 15/496094, 15/287922 i 15/287911.
[0180] U jednoj realizaciji, korektori(i) mogu biti izabrani iz grupe koju čine Lumacaftor (VX-809);
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{1-[(2R)-2,3-dihidroksipropil]-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il} ciklopropankarboksamid (VX-661);
VX-983;
GLPG2665;
GLPG2737;
GLPG3221;
PTI-801;
VX-152;
VX-440;
VX-659;
VX-445;
FDL169
FDL304;
FD2052160;
FD2035659;
3-[(2R, 4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzojeva kiselina;
3-[(2R, 4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzojeva kiselina;
3-[(2R, 4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzojeva kiselina;
3-[(2R, 4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzojeva kiselina;
3-[(2R, 4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzojeva kiselina;
3-[(2R, 4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il] cikloheksankarboksilna kiselina;
3-[(2R, 4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzojeva kiselina;
3-[(2R, 4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il] cikloheksankarboksilna kiselina;
3-[(2R, 4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzojeva kiselina;
3-({3-[(2R, 4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1, 3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzoil} amino)-1-metilciklopentankarboksilna kiselina; 3-[(2R, 4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-N- [(2R)-2,3-dihidroksipropil] benzamid;
3-[(2R, 4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-7-(2-metoksietoksi)-3 4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzojeva kiselina;
3-[(2R, 4R)-7-(benziloksi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzojeva kiselina;
3-[(2R, 4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-7-(2-fluoroetoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzojeva kiselina;
3-[(2R, 4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-7-(trifluorometil)-3,4 -dihidro-2H-hromen-2-il] benzojeva kiselina;
3-[(2R, 4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il] cikloheksankarboksilna kiselina;
4-[(2R, 4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzojeva kiselina;
3-[(2R, 4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzojeva kiselina;
4-[(2R, 4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzojeva kiselina;
4-[(2R, 4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzojeva kiselina;
rac-3-[(2R, 4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) tetrahidro-2H-piran-2-il] benzojeva kiselina;
rac-4-[(2R, 4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) tetrahidro-2H-piran-2-il] benzojeva kiselina;
3-[(2S, 4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) tetrahidro-2H-piran-2-il] benzojeva kiselina;
3-[(2R, 4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) tetrahidro-2H-piran-2-il] benzojeva kiselina;
rac-3-[(2R, 4S, 6S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-6-feniltetrahidro-2H-piran-2-il] benzojeva kiselina;
3-[(2S, 4R, 6R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-6-feniltetrahidro-2H-piran-2-il] benzojeva kiselina;
3-[(2R, 4S, 6S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino)-6-feniltetrahidro-2H-piran-2-il] benzojeva kiselina;
4-[(2R, 4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) tetrahidro-2H-piran-2-il] benzojeva kiselina;
4-[6-(4-cijanopiperidin-1-il) piridin-3-il]-3-ciklobutil-N-(metansulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
3-ciklobutil-N-(metansulfonil)-4-[4-(metoksimetil) piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
4-[6-(4-cijanopiperidin-1-il) piridin-3-il]-3-ciklobutil-N-(metansulfonil)-1-[2-(morfolin-4-il) piridin-4-il]-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
N-(metansulfonil)-4-[4-(metoksimetil) piperidin-1-il]-1-[2-(morfolin-4-il) piridin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
3-ciklobutil-4-[4-(metoksimetil) piperidin-1-il]-N-[2-(morfolin-4-il) etansulfonil]-l-fenil-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
3-ciklobutil-N-[2-(dimetilamino) etansulfonil]-4-[4-(metoksimetil) piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
1-(4-fluorofenil)-N-(metansulfonil)-4-(r-metil [1'-metil [4,4'-bipiperidin]-1-il)-3-(propan-2-il) -1H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
3-ciklobutil-N-(metansulfonil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il) etil] piperidin-1-il}-1-fenil-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
3-ciklobutil-4-[4-(metoksimetil) piperidin-1-il]-N-(oksolan-3-sulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
3-ciklobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metoksi [1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
3-ciklobutil-N-(morfolin-4-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il) piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
3-ciklobutil-N-(morfolin-4-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirolidin-1-il) metil] piperidin-1-il}-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
3-ciklobutil-N-(metansulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il) piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
3-ciklobutil-4-[4-(morfolin-4-il) piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksilna kiselina;
3-ciklobutil-1-fenil-4-{4-[(pirolidin-1-il) metil] piperidin-1-il}-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksilna kiselina;
5-[(2R, 4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3-f] [1,3] benzodioksol-7-karbonil] amino}-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] pirazin-2-karboksilna kiselina; 6-[(2R, 4R)-4-1[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3-f] [1,3] benzodioksol-7-karbonil] amino}-7-(trifluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] piridin-3-karboksilna kiselina;
trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3-f] [1,3] benzodioksol-7-karbonil] amino}-7-(trifluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
6-[(2R, 4R)-7-(difluorometoksi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3-f] [1, 3] benzodioksol-7-karbonil] amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] piridin-3-karboksilna kiselina;
trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3-f] [1,3] benzodioksol -7-karbonil] amino}-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
etil trans-4-[(2S,4S)-7-(difluorometoksi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3-f] [1,3] benzodioksol-7-karbonil] amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilat;
cis-4-[(2R, 4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3-f] [1,3] benzodioksol-7-karbonil] amino}-7-(trifluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
trans-4-[(2S,4S)-7-(difluorometoksi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3-f] [1,3] benzodioksol-7-karbonil] amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
1-[(2R, 4R)-4-1{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3-f] [1,3] benzodioksol-7-karbonil] amino}-7-(trifluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciklopropan-1-karboksilna kiselina;
trans-4-[(2R, 4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno [5,6-d] [1,3] dioksol-5-karbonil] amino}-7-(trifluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
trans-4-[(2R, 4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno [5,6-d] [1,3] dioksol-5-karbonil] amino}-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
trans-4-[(2R, 4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3-f] [1,3] benzodioksol-7-karbonil] amino}-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
trans-4-[(2R, 4R)-7-(difluorometoksi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f] [1,3] benzodioksol-7-karbonil] amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
trans-4-[(2R, 4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3-f] [1,3] benzodioksol-7-karbonil]amino}-7-(trifluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] cikloheksan -1-karboksilna kiselina;
4-{(2R, 4R)-4-[2-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioksol-5-il)-2-metilpropanamido]-7-metoksi-3, 4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il} benzojeva kiselina;
4-[(2R, 4R)-4-{[1-(3,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] amino}-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] benzojeva kiselina;
4-[(2R, 4R)-4-{[1-(4-bromofenil) ciklopropan-1-karbonil] amino}-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] benzojeva kiselina;
4-[(2R, 4R)-7-metoksi-4-({l-[4-(trifluorometil) fenil] ciklopropan-1-karbonil} amino)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2 -il] benzojeva kiselina;
4-[(2R, 4R)-7-metoksi-4-{[1-(4-metilfenil) ciklopropan-1-karbonil] amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] benzojeva kiselina;
4-{(2R, 4R)-4-[(1,5-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-karbonil) amino]-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzojeva kiselina;
3-[(2R, 4R)-4-{[(1S)-1,5-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-karbonil] amino}-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] benzojeva kiselina;
4-[(2R, 4R)-4-{[(1S)-1,5-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-karbonil] amino}-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] benzojeva kiselina;
trans-4-[(2R,4R)-4-{[1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropan-1-karbonil] amino}-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna kiselina; trans-4-[(2R,4R)-4-{[1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropan-1-karbonil] amino}-7-(trifluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]cikloheksan-1-karboksilna kiselina; i
4-[(2R, 4R)-4-{[1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropan-1-karbonil] amino}-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna kiselina.
[0181] U jednoj realizaciji, dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR pojačivač. CFTR amplifikatori pojačavaju efekat poznatih CFTR modulatora, kao što su potencijatori i korektori. Primeri CFTR amplifikatora uključuju PTI130 i PTI-428. Primeri amplifikatora su takođe otkriveni u Međunarodnim Patentnim Publikacijama br. WO2015138909 i WO2015138934.
[0182] U jednoj realizaciji, dodatno terapeutsko sredstvo je stabilizator CFTR-a. CFTR stabilizatori povećavaju stabilnost korigovog CFTR-a koji je tretiran korektorom, korektorom/potencijatorom ili drugom(im) kombinacijom(ima) CFTR modulatora. Primer stabilizatora CFTR-a je kavosonstat (N91115). Primeri stabilizatora su takođe otkriveni u Međunarodnoj patentnoj publikaciji br .: WO2012048181.
[0183] U jednoj realizaciji, dodatno terapeutsko sredstvo je sredstvo koje smanjuje aktivnost blokatora epitelnog natrijumovog kanala (ENaC) bilo direktno blokiranjem kanala ili
1
indirektno modulacijom proteaza koje dovode do povećanja ENaC aktivnosti (npr. serinske proteaze, proteaze koje aktiviraju kanal). Primeri takvih sredstava uključuju, kamostat (inhibitor proteaze sličan tripsinu), QAU145, 552-02, GS-9411, INO-4995, Aerolitični, amilorid i VX-371. Dodatna sredstva koja smanjuju aktivnost blokatora epitelnog natrijumovog kanala (ENaC) mogu se naći, na primer, u Međunarodnim patentnim objavama brojeva: WO2009074575 i WO2013043720; i Američkom patentu br. US 8999976.
[0184] U jednoj realizaciji, ENaC inhibitor je VX-371.
[0185] U jednoj realizaciji, ENaC inhibitor je SPX-101 (S18).
[0186] Jedinjenja, soli i preparati prema pronalasku, mogu biti korišćeni da, na primer, modulišu protein regulatora transmembranske provodljivosti (CFTR) u cističnoj fibrozi i leče bolest koja se leči modulacijom proteina cistično-fibroznog regulatora transmembranske provodljivosti (CFTR) (uključujući cističnu fibrozu, Sjogrenov sindrom, insuficijenciju pankreasa, hroničnu opstruktivnu bolest pluća i hroničnu opstruktivnu bolest disajnih puteva).
Opšta sinteza
[0187] Jedinjenja prema sadašnjem pronalasku se mogu bolje razumeti u vezi sa sledećim sintetskim shemama i postupcima koji ilustruju načine pomoću kojih jedinjenja mogu biti pripremljena.
[0188] Jedinjenja ovog pronalaska, mogu biti pripremljena različitim sintetskim postupcima. Reprezentativni postupci su prikazani u shemama 1-3, ali nisu ograničeni na njih. U shemama 1-3, promenljive X<1>, X<2>, R<1>i R<3>su kao što je opisano u rezimeu, ili predstavljaju grupu koja se može pretvoriti u jednu od pomenutih grupa korišćenjem hemijskih transformacija poznatim stručnjacima u ovoj oblasti tehnike.
Shema 1
2
[0189] Kao što je prikazano na shemi 1, jedinjenja formule (1-6) se mogu dobiti iz jedinjenja formule (1-1). Jedinjenja formule (1-1), u kojima je Hal halogen, mogu prvo da reaguju sa tiolima (R<1>-SH) u prisustvu baze poput 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-ena ili kalijum karbonata u rastvaraču kao što je, ali nije ograničen na N,N-dimetilacetamid zagrejanim bilo konvencionalno ili mikrotalasnim zračenjem da bi se dobili intermedijerni tioetri. Intermedijerni tioetri mogu biti oksidovani u drugom koraku sa vodonik peroksidom u rastvaraču, kao što je ohlađena trifluorosirćetna kiselina, dajući jedinjenja formule (1-2). Karboksilne kiseline formule (1-2) mogu biti kuplovane sa acilhidrazinima formule (1-4) da bi se dobila jedinjenja formule (1-5). Primeri uslova poznatih da generišu jedinjenja formule (1-5) iz smeše karboksilne kiseline i acilhidrazina uključuju, ali nisu ograničeni na, dodavanje reagensa za kuplovanje, kao što su, ali nisu ograničeni na, N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid ili 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDC, EDAC ili EDCI) ili odgovarajuću hidrohloridnu so, 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), bis (2-okso-3-oksazolidinil) fosfinski hlorid (BOPC1), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b] piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid ili 2-(7- azabenzotriazol-1-il)-N, N, N’, N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat ili 1-[bis (dimetilamino) metilen]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (HATU), O-(benzotriazol-1-il)-N, N, N’, N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU), 2-(1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-1-il )-1,1,3,3tetrametilizouronijum heksafluorofosfat (V) (HBTU) i 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid (T3P®). Reagensi za kuplovanje se mogu dodati kao čvrsta supstanca, rastvor ili kao reagens vezan za čvrstu noseću smolu. Pored reagenasa za kuplovanje, pomoćni reagensi za kuplovanje mogu olakšati reakciju spajanja. Pomoćni reagensi za kuplovanje koji se često koriste u reakcijama kuplovanja uključuju, ali nisu ograničeni na 4-(dimetilamino) piridin (DMAP), 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAT) i 1-hidroksibenzotriazol (HOBT). Reakcija se može opciono izvesti u prisustvu baze kao što je, ali nije ograničena na, trietilamin, N, N-diizopropiletilamin ili piridin. Reakcija kuplovanja može biti izvedena u rastvaračima kao što su, ali nisu ograničeni na, tetrahidrofuran, N, N-dimetilformamid, N, N-dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, dihlorometan i etil acetat. Reakcije se mogu izvesti na sobnoj temperaturi ili zagrevanjem. Zagrevanje se može postići konvencionalno ili mikrotalasnim zračenjem. Acilhidrazini formule (1-4) su bilo komercijalno dostupni ili se dobijaju iz estara formule (1-3). Estri formule (1-3) mogu biti tretirani sa hidrazin hidratom u rastvaraču, kao što je, ali ne ograničavajući se na zagrejani tetrahidrofuran. Jedinjenja formule (1-5) mogu biti dehidratisana tretmanom sa p-toluensulfonil hloridom i bazom, kao što je trietilamin u rastvaraču poput, ali nije ograničen na dihlorometan, da bi se dobila jedinjenja formule (1-6). R<3>supstituent može biti dalje manipulisan pod reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima da se dobiju R<3>supstituenti, kao što je opisano u rezimeu. Jedinjenja formule (1-6) su reprezentativna jedinjenja formule (I).
Shema 2
4
[0190] Kao što je prikazano na shemi 2, jedinjenja formule (1-6) se mogu dobiti iz jedinjenja formule (1-2), alternativno redosledu prikazanom u shemi 1. Jedinjenja formule (1-2) mogu biti konvertovana u jedinjenja formule (2-1) dvostepenim postupkom. U prvom koraku, jedinjenja formule (1-2) mogu biti esterifikovana kombinovanjem jedinjenja formule (1-2) sa metanolom ili etanolom u prisustvu kiselinskog katalizatora, kao što je, ali nije ograničen na sumpornu kiselinu. Zagrevanjem smeše nastaju intermedijerni estri. Navedeni intermedijerni estri, mogu biti tretirani u drugom koraku sa hidrazin hidratom u zagrejanom rastvaraču, poput tetrahidrofurana, dajući jedinjenja formule (2-1). Jedinjenja formule (2-1) mogu biti kuplovana sa jedinjenjima formule (2-2) korišćenjem uslova opisanih u shemi 1, za kuplovanje karboksilne kiseline sa acilhidrazinom da bi se dobila jedinjenja formule (1-5). Jedinjenja formule (1-5) mogu biti dehidratisana kako je opisano u Šemi 1 da bi se dobila jedinjenja formule (1-6). Jedinjenja formule (1-6) su reprezentativna jedinjenja formule (I).
Shema 3
uslovi reakcije
kuplovanja
baza, Δ
[0191] Kao što je prikazano na šemi 3, jedinjenja formule (3-3) se mogu dobiti iz jedinjenja formule (1-2). Jedinjenja formule (1-2) mogu biti konvertovana do jedinjenja formule (3-1) u dvostepenom postupku. Jedinjenja formule (1-2) takođe mogu biti kuplovana sa amonijakom korišćenjem uslova kuplovanja, opisanih u šemi 1, da bi se kuplovala karboksilna kiselina i acilhidrazin da daju intermedijerne primarne amide. Navedeni primarni amidi mogu da reaguju sa fosfornim pentasulfidom u prisustvu kiseline poput 1M hlorovodonične kiseline u zagrejanoj smeši rastvarača, kao što su, ali nisu ograničeni na tetrahidrofuran i toluen, dajući tioamide formule (3- 1). Tioamidi formule (3-1) mogu da reaguju sa a-bromoaldehidima formule (3-2) u prisustvu baze kao što je, ali bez ograničenja na piridin, u zagrejanom rastvaraču, kao što je, ali bez ograničenja na 2-metiltetrahidrofuran, da se dobiju jedinjenja formule (3-3). Jedinjenja formule (3-3) su reprezentativna jedinjenja formule (I).
Shema 4
[0192] Kao što je prikazano na šemi 4, jedinjenja formule (4-1) mogu biti pripremljena iz jedinjenja formule (1-2) redosledom sličnim onom prikazanom u šemi 2. Jedinjenja formule (1-2) mogu biti konvertovana u jedinjenja formule (2-1) u dvostepenom postupku. U prvom koraku, jedinjenja formule (1 -2) su kuplovana sa terc-butil hidrazinkarboksilatom korišćenjem standardnih uslova za kuplovanje peptida poznatih stručnjacima i široko dostupnim u literaturi. Supstrat zaštićen Boc-om se može tretirati sa kiselinom, kao što je, ali bez ograničenja na TFA (trifluorosirćetnu kiselinu), da bi se dobila jedinjenja formule (2-1). Jedinjenja formule (2-1) mogu biti kuplovana sa jedinjenjima formule (2-2) korišćenjem uslova opisanih u šemi 1 da se kupluje karboksilna kiselina sa acilhidrazinom da se dobiju jedinjenja formule (1-5). Jedinjenja formule (1-5) se mogu tretirati sa Lawessonovim reagensom da bi se dobila jedinjenja formule (4-1). Reakcija se obično izvodi na povišenoj temperaturi u rastvaraču kao što je, ali nije ograničen na, toluen. Jedinjenja formule (4-1) su reprezentativna jedinjenja formule (I).
Shema 5
[0193] Kao što je prikazano na šemi 5, jedinjenja formule (5-2) mogu biti pripremljena iz jedinjenja formule (1-2). Jedinjenja formule (1-2) mogu da reaguju sa jedinjenjima formule (5-1), pri čemu je R<3>kao što je ovde opisano, korišćenjem uslova kuplovanja, kao što je u prisustvu 2-(3H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfata (V) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina. Reakcija se obično izvodi u rastvaraču, kao što je, ali nije ograničen na, N, N-dimetil acetamid. Kuplovani intermedijer se zatim može tretirati tetrabutilamonijum hidroksidom da bi se dobila jedinjenja formule (5-2). Reakcija se obično izvodi na sobnoj temperaturi u rastvaraču kao što je, ali nije ograničen na, tetrahidrofuran. Jedinjenja formule (5-2) su reprezentativna jedinjenja formule (I).
Hemijski sintetski postupci
[0194] Lista skraćenica korišćenih u odeljku primera: min za minutu; DBU za 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-en; DCI za desorpcionu hemijsku jonizaciju; DMSO za dimetil sulfoksid; EDCI za 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid; ESI za elektrosprej jonizaciju; HATU za 1-[bis (dimetilamino) metilen]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat; HPLC za tečnu hromatografiju visoke performane; MS za masenu spektrometriju; NMR za nuklearnu magnetnu rezonancu; wt za težinu i UPLC za tečnu hromatografiju ultra performanse.
[0195] Jedinjenja iz pronalaska mogu biti pripremljena od lako dostupnih polaznih materijala korišćenjem sledećih opštih metoda i procedura. Podrazumevaće se da tamo gde su dati tipični ili poželjni uslovi procesa (tj. reakcione temperature, vremena, molarni odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci itd.) takođe se mogu koristiti i drugi procesni uslovi ukoliko nije drugačije navedeno. Optimalni uslovi reakcije mogu da variraju sa korišćenim reaktantima ili rastvaračem, ali takve uslove može odrediti stručnjak u oblasti rutinskim postupcima optimizacije.
[0196] Pored toga, kao što će biti očigledno stručnjacima u datoj oblasti tehnike, uobičajene zaštitne grupe mogu biti potrebne da spreče neželjene reakcije određenih funkcionalnih grupa. Izbor pogodne zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu, kao i pogodni uslovi za zaštitu i uklanjanje zaštite su dobro poznati u tehnici (Zaštitne grupe u organskoj sintezi, treće izdanje; Greene, T W i Wuts, P G M, Eds.; Wilei-Interscience: New York, 1991).
[0197] Sledeći postupci su predstavljeni sa detaljima u vezi sa pripremom jedinjenja prema pronalasku, kao što je gore definisano i komparativnim primerima. Jedinjenje iz pronalaska može biti pripremljeno od poznatih ili komercijalno dostupnih polaznih materijala i reagenasa od strane stručnjaka iz oblasti organske sinteze.
[0198] Svi reagensi su komercijalnog kvaliteta i korišćeni su kao dobijeni bez daljeg prečišćavanja, osim ukoliko nije drugačije navedeno. Komercijalno dostupni anhidrovani rastvarači su korišćeni za reakcije izvedene u inertnoj atmosferi. U svim ostalim slučajevima korišćeni su rastvarači kvaliteta reagenasa, osim ukoliko nije drugačije određeno. Kolonska hromatografija je izvedena na silikagelu 60 (35-70 μm). Tankoslojna hromatografija je izvršena upotrebom prethodno obloženih ploča silikagela F-254 (debljine 0,25 mm). Spektri<1>H NMR su snimljeni na Bruker Advance 300 NMR spektrometru (300 MHz), Agilent 400 MHz NMR spektrometru ili NMR od 500 MHz. Zabeležena su hemijska pomeranja (δ) za<1>H NMR spektre u delovima na milion (ppm) u odnosu na tetrametilsilan (δ 0,00) ili odgovarajući rezidualni pik rastvarača, tj. CHCl3(δ 7,27), kao interna referenca. Multipliciteti su dati kao singlet (s), dublet (d), dublet kvarteta (dq), triplet (t), kvartet (q), kvintuplet (kvin), multiplet (m) i širok (br). Elektrosprej MS spektri su dobijeni na Waters platformi LC/MS spektrometra ili sa Waters Acquity H-klase UPLC spojenim sa Waters masenim detektorom 3100 spektrometrom. Korišćene kolone: Waters Acquity UPLC BEH C181,7 µm, 2,1 mm ID x 50 mm L, Waters Acquity UPLC BEH C181,7 µm, 2,1 mm ID x 30 mm L, ili Waters Xterra® MS 5 µm C18, 100 x 4,6 mm. Metode su koristile ili gradijente CH3CN/H2O (H2O sadrži ili 0,1% CF3CO2H ili 0,1% NH3) ili gradijente CH3OH/H2O (H2O sadrži 0,05% CF3CO2H). Mikrotalasno grejanje je izvršeno sa Biotage® Initiator.
Reverzno fazne metode prečišćavanja
Metoda trifluorosirćetne kiseline
[0199] Uzorci su prečišćeni preparativnom HPLC na Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 µm 100 Å AXIA koloni (30 mm x 75 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trifluorosirćetne kiseline u vodi (B), pri brzini protoka od 50 mL/min (0-1,0 min 5% A, 1,0-8,5 min linearni gradijent 5-100% A, 8,5 - 11,5 min 100% A, 11,5-12,0 min linearni gradijent 95-5% A).
Prep LC/MS metoda TFA6
[0200] Uzorci su prečišćeni preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA koloni (50 mm x 21,2 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trifluorosirćetne kiseline u vodi (B), pri brzini protoka od 40 mL/min (0-0,5 min 15% A, 0,5-8,0 min linearni gradijent 15-100% A, 8,0-9,0 min 100% A, 7,0-8,9 min 100% A, 9,0-9,1 min linearni gradijent 100-15% A, 9,1-10 min 15% A). Korišćen je prilagođeni sistem prečišćavanja koji se sastoji od sledećih modula: pumpi Gilson 305 i 306; Gilson 806 Manometrijskog modula; Gilson UV/Vis 155 detektora; Gilson 506C interfejs kutije; Gilson FC204 frakcionog kolektora; Agilent G1968D aktivnog splitera; i termo MSQ Plus masenog spektrometra. Sistem je kontrolisan kombinacijom softvera Termo Xcalibur 2.0.7 i prilagođene aplikacije napisane unutar kompanije koristeći Microsoft Visual Basic 6.0.
Prep LC/MS metoda TFA8
[0201] Uzorci su prečišćeni preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 µm 100Å AXIA koloni (50 mm x 21,2 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trifluorosirćetne kiseline u vodi (B), sa brzinom protoka od 40 mL/min (0-0,5 min 35% A, 0,5-8,0 min linearni gradijent 35-100% A, 8,0-9,0 min 100% A, 7,0-8,9 min 100% A, 9,0-9,1 min linearni gradijent 100-35% A, 9,1-10 min 35% A). Korišćen je prilagođeni sistem prečišćavanja koji se sastoji od sledećih modula: pumpi Gilson 305 i 306; Gilson 806 Manometrijskog modula; Gilson UV/Vis 155 detektora; Gilson 506C interfejs kutije; Gilson FC204 frakcionog kolektora; Agilent G1968D aktivnog splitera; i termo MSQ Plus masenog spektrometra. Sistem je kontrolisan kombinacijom softvera Thermo Xcalibur 2.0.7 i prilagođene aplikacije napisane unutar kompanije koristeći Microsoft Visual Basic 6.0.
Prep LC/MS metoda TFA10
[0202] Uzorci su prečišćeni preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 µm 100 Å AXIA koloni (50 mm x 21,2 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trifluorosirćetne kiseline u vodi (B), pri brzini protoka od 30 mL/min (0-0,2 min 5% A, 0,2-3,0 min linearni gradijent 5-100% A, 4,1-4,5 min 100-5% A, 4,5-5,0 min 5% A). Korišćen je prilagođeni sistem prečišćavanja koji se sastoji od sledećih modula: pumpe Gilson 305 i 306; Gilson 806 Manometrijskog modula; Gilson UV/Vis 155 detektora; Gilson 506C interfejs kutije; Gilson FC204 frakcionog kolektora; Agilent G1968D aktivnog splitera; i termo MSQ Plus masenog spektrometra. Sistem je kontrolisan kombinacijom softvera Thermo Xcalibur 2.0.7 i prilagođene aplikacije napisane u kompaniji koristeći Microsoft Visual Basic 6.0.
Prep LC/MS metoda AA6
[0203] Uzorci su prečišćeni preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 µm 100Å AXIA koloni (50 mm x 21,2 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0,1% amonijum acetata u vodi (B), pri brzini protoka od 40 mL/min (0-0,5 min 15% A, 0,5-8,0 min linearni gradijent 15-100% A, 8,0-9,0 min 100% A, 7,0-8,9 min 100% A, 9,0-9,1 min linearni gradijent 100-15% A, 9,1-10 min 15% A). Korišćen je prilagođeni sistem prečišćavanja koji se sastoji od sledećih modula: pumpe Gilson 305 i 306; Gilson 806 Manometrijskog modula; Gilson UV/Vis 155 detektora; Gilson 506C interfejs kutije; Gilson FC204 frakcionog kolektora; Agilent G1968D aktivnog splitera; i termo MSQ Plus masenog spektrometra. Sistem je kontrolisan kombinacijom softvera Thermo Xcalibur 2.0.7 i prilagođene aplikacije napisane unutar kompanije koristeći Microsoft Visual Basic 6.0.
Prep LC/MS metoda AA7
[0204] Uzorci su prečišćeni reverzno faznom preparativnom tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom na Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 µm 100Å AXIA koloni (50 mm x 21,2 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0,1% amonijum acetata u vodi (B), pri brzini protoka od 40 mL/min (0-0,5 min 25% A, 0,5-8,0 min linearni gradijent 25-100% A, 8,0-9,0 min 100% A, 7,0-8,9 min 100% A, 9,0-9,1 min linearni gradijent 100-25% A, 9,1-10 min 25% A). Korišćen je prilagođeni sistem prečišćavanja koji se sastoji od sledećih modula: pumpi Gilson 305 i 306; Gilson 806 Manometrijskog modula; Gilson UV/Vis 155 detektora; Gilson 506C interfejs kutije; Gilson FC204 frakcionog kolektora; Agilent G1968D aktivnog splitera; i termo MSQ Plus masenog spektrometra. Sistem je kontrolisan kombinacijom softvera Thermo Xcalibur 2.0.7 i prilagođene aplikacije napisane unutar kompanije koristeći Microsoft Visual Basic 6.0.
Primer 1
(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol
Korak 1: 3-amino-5-(4-trifluorometoksi-fenilsulfanil)-piridin-2-karboksilna kiselina
[0205] Rastvor 3-amino-5-bromo-piridin-2-karboksilne kiseline (CAS: 870997-85-6, 3,26 g, 15 mmol), 4-(trifluorometoksi) benzen-1-tiola (CAS: 169685-29-4, 3,5 g, 18 mmol) i 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-ena (DBU, 2,22 mL, 15 mmol) je pripremljen u N,N-dimetilacetamidu (15 mL). Ova smeša je zagrevana na 140 ° C tokom 45 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Zatim je smeša razblažena sa smešom 1% sirćetne kiseline u vodi. Dobijena je suspenzija koja je naknadno filtrirana. Sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa mešavinom 1% sirćetne kiseline/vode, a zatim ispiranjem sa petroletrom. Nakon sušenja u vakuum peći, dobijeno je naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,68 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,64 - 7,60 (m, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 6,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Korak 2: 3-Amino-5-(4-trifluorometoksi-benzensulfonil)-piridin-2-karboksilna kiselina
[0206] 3-Amino-5-(4-trifluorometoksi-fenilsulfanil)-piridin-2-karboksilna kiselina (12,5 g, 40 mmol, Korak 1) je rastvorena u trifluorosirćetnoj kiselini (80 mL), a dobijena smeša je ohlađena do 0 ° C na ledenom kupatilu. Zatim je dodat H2O2(14 mL, 160 mmol) i smeša je mešana na 0 ° C dok reakcija nije završena. Za obradu, smeša je razblažena mešavinom 1% sirćetne kiseline u vodi. Dobijena je suspenzija koja je naknadno filtrirana. Sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa smešom 1% sirćetne kiseline i vode, nakon čega je isprana sa petroletrom. Nakon sušenja u vakuum peći, dobijeno je naslovljeno jedinjenje. MS (ESI ) m/ z 363 [M H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,26 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Alternativna priprema 3-amino-5- [4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil]-N'-({[tri (propan-2-il) silil] oksi} acetil) piridin-2-karbohidrazida
Korak 1: metil {[tri (propan-2-il) silil] oksi}acetat
1
[0207] Metil 2-hidroksiacetat (CAS: 96-35-5, 80 g, 888,9 mmol) je izmešan sa imidazolom (CAS: 288-32-4, 182 g, 2,7 mol) u suvom N, N-dimetilformamidu (1 L). U ovaj rastvor je dodat triizopropilsilil hlorid (CAS: 13154-24-0, 228 mL, 1,1 mol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Nakon mešanja preko noći, smeša je ugašena sa zasićenim NaHCO3(1,5 L) i naknadno ekstrahovana sa dietil etrom. Kombinovane organske frakcije su isprane sa 2M HCl (1,4 L, 2,8 mol), vodom (0,5 L) i slanim rastvorom (1 L). Organski sloj je zatim osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva kako bi se dobilo 199 g naslovnog jedinjenja koje je korišćeno kao takvo.
Korak 2: 2-{[tri(propan-2-il) silil] oksi}acetohidrazid
[0208] Metil {[tri (propan-2-il) silil] oksi} acetat (199 g, 808,4 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (1 L). Dodat je vodeni rastvor hidrazina (35% v/v, 200 mL, 2,2 mol) i smeša je mešana na refluksu tokom noći. Zatim je smeša ugašena sa NaHCO3(1.5 L), praćeno ekstrakcijom sa etrom (4 x 500 mL). Kombinovane organske frakcije su osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane do suva da bi se dobilo 191 g sirovog materijala. Sirovi materijal je taložen preko noći iz etil acetata/heptana (500 mL, 5/95) da bi se dobilo 122 g naslovnog jedinjenja.
Korak 3: 3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil]-N'-({[tri (propan-2-il) silil] oksi} acetil) piridin-2-karbohidrazid
[0209] 3-Amino-5-(4-trifluorometoksi-benzensulfonil)-piridin-2-karboksilna kiselina (107,3 g, 296,4 mmol) je izmešana sa 2-{[tri (propan-2-il) silil] oksi} acetohidrazidom (87,5 g, 355,7 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohloridom (EDCI, CAS: 1892-57-5, 68,3 g, 355,7 mmol) i 4-dimetilaminopiridinom (CAS: 1122-58-3, 43,4 g, 355,7 mmol) u dihlorometanu (2 L). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je reakcija ugašena sa 1 N rastvorom HCl (1 L, 1 mol) i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran slanom vodom i H2O, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva da bi se dobilo 186,5 g naslovljenog jedinjenja koje je korišćeno kao takvo.
Primer 2
2
(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metil dihidrogen fosfat
Korak 1: (5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metil di-terc-butil fosfat
[0210] 1H-Tetrazol (0,45 M u CH3CN, 42,7 mL, 19,22 mmol) je razblažen sa N,N-dimetilacetamidom (19,22 mL), a CH3CN je uklonjen u vakuumu na temperaturi kupatila od 60 ° C. Nakon hlađenja tikvice do sobne temperature, dodat je u jednoj porciji (5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol (4 g, 9,61 mmol, Primer 1) u obliku čiste, čvrste supstance, a zatim dodavanjem u kapima di-terc-butil N, N-dietilfosforamidita (4,01 mL, 14,41 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi, nakon čega je reakciona posuda smeštena u vodeno kupatilo na sobnoj temperaturi, i dodat je u kapima vodonik peroksid (30% vodeni, 2,94 mL, 96 mmol). Primećeno je kašnjenje egzoterme do temperature od 40 ° C. Nakon što se tikvica ohladila do sobne temperature, reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta, a proizvod je počeo da se taloži iz rastvora. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana vodom i slanim rastvorom, zatim osušena iznad natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Čvrsti ostatak je istaložen iz etil acetata/heptana da bi se dobilo 5,255 g naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,49 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,33 (m , 2H), 6,39 (s, 2H), 5,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,53 (s, 18H); MS (ESI-) m/z 607,0 [M-H]-.
Korak 2: (5-{3-Amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metil dihidrogen fosfat
[0211] (5-{3-Amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metil di-terc-butil fosfat (5,0 g, 8,22 mmol, Korak 1) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (20,0 mL). Dodata je preko šprica HCl (1 M u sirćetnoj kiselini, 41,1 mL, 41,1 mmol), a dobijeni rastvor je snažno mešan na sobnoj temperaturi. Nakon približno 1 minuta, iz rastvora je počela da se taloži čvrsta supstanca. Nastala suspenzija je mešana tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi, pri čemu su čvrste materije sakupljene sa staklenim levkom. Filterski kolač je ispran sa 5 ml sirćetne kiseline i 2 x 10 mL heptana, a zatim je osušen do konstantne težine u vakuumskoj peći tokom 16 sati na 35 ° C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance (3,7 g).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 - 7.49 (m, 2H), 5,28 (d, J = 9,1 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 495,0 [M-H]-.
Primer 3
2-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) -1,1,1-trifluoropropan-2-ol
Korak 1: metil 3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) fenil] sulfonil-piridin-2-karboksilat
[0212] U suspenziju 3-amino-5-(4-trifluorometoksi-benzensulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline (1,08 g, 3 mmol, Primer 1-Korak 2) u CH3OH (20 mL), dodato je nekoliko kapi H2SO4. Dobijena smeša je mešana na 70 ° C u zatvorenoj bočici tokom 72 sata. Zatim je smeša dodata vodi, koja je dovedena do pH = 7 korišćenjem 1 M rastvora NaOH. Nastali talog je sakupljen filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana vodom i osušena u vakuum peći (50 ° C) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,93 g) koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI ) m/z 377 [M H]<+>.
Korak 2: 3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) fenil] sulfonil-piridin-2-karbohidrazid
[0213] Hidrazin hidrat (CAS: 7803-57-8, 80% u vodi, 4 mL) je dodat u rastvor metil 3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) fenil] sulfonil-piridin-2-karboksilata (0,92 g, 2,44 mmol, Korak 1) u tetrahidrofuranu (15 mL). Rastvor je zagrevan na 55 ° C u zatvorenoj bočici. Nakon mešanja preko noći, smeša je razblažena u vodi, a nastala suspenzija je filtrirana da bi se dobila čvrsta supstanca koja je isprana vodom. Naknadnim sušenjem u vakuum peći (50 ° C) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (0,7 g) koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI ) m/z 377 [M H]<+>.
Korak 3: 3-amino-N’-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropanoil)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-karbohidrazid
[0214] Rastvoru 1-metil-2-pirolidinona (4 mL) koji sadrži 3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) fenil] sulfonil-piridin-2-karbohidrazid (188 mg, 0,5 mmol, 1 ekv., Korak 2), 1-[bis
4
(dimetilamino) metilen]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (190 mg, 0,5 mmol, HATU, 1 ekv.) i trietilamin (139 μL, 1 mmol, 2 ekv), dodata je 3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropanska kiselina (72 mg, 0,5 mmol, [CAS br. 114715-77-4], 1 ekv). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Naslovljeno jedinjenje je dobijeno nakon ekstrakcije sa etil acetatom i koncentrisanja kombinovanih organskih frakcija. MS (ESI ) m/z 517 [M H]<+>.
Korak 4: 3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil]-N’-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-{[tri (propan-2-il) silil ] oksi} propanoil) piridin-2-karbohidrazid
[0215] Suspenziji 3-amino-N’-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropanoil)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-karbohidrazida (258 mg, 0,5 mmol, 1 ekv., Korak 3) i trietilamina (28 μL, 1 mmol, 2 ekv) u dihlorometanu (15 mL) na 0 ° C, dodat je u kapima triizopropilsilil trifluorometansulfonat (108 μL, 1 mmol CAS: 80522-42-5, 2 ekv.). Dobijena smeša je mešana na 0 ° C tokom 15 minuta, nakon čega je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Nakon potpune reakcije, smeša je dodata vodi i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske frakcije su osušene sa Na2SO4i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI ) m/z 629 [M-C3H7]<+>.
Korak 5: 5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil]-2-[5-(1,1,1 -trifluoro-2-{[tri (propan-2-il) silil] oksi} propan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il] piridin-3-amin
[0216] U rastvor 3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil]-N’-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-{[tri (propan-2-il) silil] oksi} propanoil) piridin-2-karbohidrazida (336 mg, 0,5 mmol, 1 ekv., korak 4) i trietilamina (209 μL, 1,5 mmol, 3 ekv.) u suvom dihlorometanu (10 mL) dodat je p-toluensulfonil hlorid (286 mg, 1,5 mmol, CAS: 98-59-9, 3 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi do završetka. Zatim je smeša razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovana organska frakcija je isprana sa vodenim NaHCO3, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom petroletra/etil acetata (9/1) kao eluensa da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (ESI ) m/z 655 [M H]<+>.
Korak 6: 2-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol
[0217] U rastvor tetrahidrofurana (5 mL) od 5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil]-2-[5-(1,1,1-trifluoro-2-{[tri (propan-2-il)) silil] oksi} propan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il] piridin-3-amina (98 mg, 0,15 mmol, 1 ekv., Korak 5), dodat je 1 M rastvor tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu (0,15 mL, 0,15 mmol, 1 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi do završetka. Zatim je smeša razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske frakcije su osušene i koncentrovane. Ostatak je prečišćen preparativnom hromatografijom (XSelect™ CSH Prep Guard kolona, C18 19x10 mm 5 μm (Waters) sa XSelect™ CSH Prep OBD kolonom, C1819x100 mm 5 μm (Waters) i gradijentom od 0,1% mravlje kiseline u vodi (A) i acetonitrilu (B) pri brzini korišćenog protoka od 20 mL/minuti. Alternativno, XBridge™ Prep Guard kolona, C1819x10 mm 5 μm (Waters) sa XBridge™ Prep OBD kolonom, C1819x100 mm 5 μιm (Waters) i gradijentom od 0,5% NH3u vodi (A) i acetonitrilu (B) pri brzini protoka od 20 mL/minuti). Nakon elucije, rastvarač je uklonjen u vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. MS (ESI ) m/z 499 [M H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,46 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,93 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,27 (br. S, 2H), 1,84 (s, 3H).
Primer 4
1-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol
[0218] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupaka opisanih u sintezi iz Primera 3 i supstitucijom 3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanske kiseline sa 3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropanskom kiselinom u koraku 3 i dajući sledeći niz intermedijera: 3-amino-N’-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanoil)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-karbohidrazid (MS (ESI ) m/z 503 [M H]<+>), 3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil]-N’-(3,3,3-trifluoro-2-{[tri (propan-2-il) silil] oksi} propanoil) piridin-2-karbohidrazid (MS (ESI ) m/z 615 [M-C3H7]<+>, 643 [M-CH3]<+>), 5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil]-2-[5-(2,2,2-trifluoro-1-{[tri (propan-2-il) silil] oksi} etil)-1,3, 4-oksadiazol-2-il] piridin-3-amin (MS (ESI ) m/z 641 [M H]<+>). MS (ESI ) m/z 485 [M H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,90 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,29 (br s, 2H), 6,04 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6 Hz, 2H).
Primer 5
(2-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3-tiazol-5-il) metanol
Korak 1: 3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-karboksamid
[0219] Rastvor 3-amino-5-(4-trifluorometoksi-benzensulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline (140 mg, 0,386 mmol, Primer 1-Korak 2) i 1-[bis (dimetilamino) metilen]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata (294 mg, 0,773 mmol, HATU) u N,N-dimetilformamidu (1,4 mL) je tretiran sa trietilaminom (108 μL, 0,773 mmol), mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, tretiran sa viškom 37% vodenog rastvora amonijum hidroksida (407 μL, 3,86 mmol) i mešan preko noći. Smeša je razblažena sa vodom (20 mL) i mešana tokom 15 minuta. Čvrsta supstanca koja se obrazovala je sakupljena filtracijom, isprana sa vodom i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (129 mg, 0,357 mmol, prinos 92%). MS (DCI ) m/z 362 [M H]<+>, 379 [M NH4]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,13 - 8,09 (m, 2H), 8,02 (br s, 1H), 7,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (br s, 1H), 7,25 (bs, 2H).
Korak 2: 3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-karbotioamid
[0220] Smeša 3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-karboksamida (80 mg, 0,221 mmol, Korak 1) i fosfor pentasulfida (49,2 mg, 0,221 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) je mešana na 55 ° C tokom 45 minuta. Smeša je tretirana sa 1 M HCl (~10 mL) i toluenom (20 mL). Smeša je snažno mešana i zagrevana do 95 ° C tokom 2 sata, a zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Sloj etil acetata je ispran sa slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan, ponovo rastvoren u etil acetatu/CH2Cl2, tretiran silikagelom (~ 3 g) i koncentrovan do suva. Suspenzija silikagela je prebačena u DASi ™ - 12 uložak na prethodno izbalansiranoj koloni od 25 g silikagela. Hromatografija elucijom sa gradijentom od 20% do 50% etil acetata u heptanima obezbeđuje naslovljeno jedinjenje (36 mg, 0,095 mmol, prinos 43,1%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,93 (br s, 1H), 9,73 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,16 - 8,11 (m, 2H), 7,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71 (br s, 2H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
Korak 3: 2-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3-tiazol-5-karbaldehid
[0221] Smeša 3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-karbotioamida (30 mg, 0,079 mmol, Korak 2) i 2-bromomalonaldehida (48,0 mg, 0,318 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu je tretirana sa piridinom (12,86 μL, 0,159 mmol), i smeša je zagrevana do 70 ° C tokom 90 minuta. Smeša je ohlađena i raspodeljena između etil acetata (50 mL) i 0,1 M vodene HCl (15 mL). Sloj etil acetata je ispran slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan, ponovo rastvoren u CH2Cl2/etil acetatu, tretiran silikagelom (~1,5 g) i koncentrovan do suva. Suspenzija silikagela je prebačena u DASi ™ - 12 ketridž na prethodno izbalansiranoj koloni od 12 g silikagela. Elucija sa gradijentom od 15% do 50% etil acetata u heptanima obezbeđuje naslovljeno jedinjenje (7 mg, 0,016 mmol, prinos 20,51%). MS (ESI ) m/z 462 (M CH3OH H)<+>; MS (ESI-) m/z 428 [M-H]<->;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,07 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,06 – 8,01 (m, 2H), 7,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
Korak 4: (2-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3-tiazol-5-il) metanol
[0222] Rastvor 2-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3-tiazol-5-karbaldehida (7 mg, 0,016 mmol, Korak 3) u metanolu (1 mL) je tretiran sa viškom NaBH4(5 mg), mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, tretiran sa 1 M vodenom HCl (5 mL) i ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL). Sloj etil acetata je ispran sa slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan do suva. Ostatak je rastvoren u smeši CH2Cl2i etil acetata, tretiran silikagelom (~1,5 g) i koncentrovan do suva. Suspenzija silikagela je prebačena u DASi ™-12 kertridž na prethodno izbalansiranoj 4 g koloni silikagela. Hromatografija elucijom sa gradijentom od 50% do 100% etil acetata u heptanima daje naslovljeno jedinjenje (3 mg, 6,95 μmol, prinos 42,7%). MS (ESI-) m/z 430 [M-H]-;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,04 - 8,00 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,43 (s, 2H), 4,93 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,90 (d, J = 5,9 Hz, 1H).
Primer 6
2-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0223] Rastvor jodobenzena (696 mg, 2,162 mmol), (2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-il) oksil (TEMPO, 45,0 mg, 0,288 mmol) i (5-(3-amino-5-((4-(trifluorometoksi) fenil) sulfonil) piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanola (300 mg, 0,721 mmol, primer 1) u 1,4-dioksanu (20 mL) i vodi (6,00 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. LC / MS analiza je pokazala uglavnom željeni proizvod. Smeša je ekstrahovana sa 60 mL etil acetata i 20 mL vode. Organski sloj je odvojen i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Sirovi materijal je mešan u 20 mL etil acetata i filtriran da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (177 mg, 0,458 mmol, prinos 63,6%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,44 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 - 8,12 (m, 2H), 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,0, 1,2 Hz, 2H), 7,30 (s, 2H); MS (ESI ) m/z 387 (M H<+>).
Primer 7
(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometil) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol
Korak 1: 3-amino-5-((4-(trifluorometil) fenil) tio) pikolinska kiselina
[0224] Rastvor 3-amino-5-bromopikolinske kiseline (15,00 g, 69,1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (150 mL) i 4-(trifluorometil) benzentiolu (11,37 mL, 83 mmol) je raspršen sa N2tokom 20 minuta. N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (24,14 mL, 138 mmol) je dodat u reakcionu smešu. Reakciona smeša je zagrevana do 100 ° C u atmosferi N2tokom 4 sata. Reakcija je lagano sipana u smešu od 150 mL vode i 20 mL 1M vodenog rastvora HC1, koji je ohlađen do 0 ° C. Obrazovana čvrsta supstanca u tikvici koja sadrži reakcionu smešu je isprana vodom (100 mL) i petroletrom (30 mL x 3), a zatim osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19,5 g, 61,4 mmol, prinos 89%). MS (ESI ) m/z 315,1 (M H)<+>.
Korak 2: 3-amino-5-((4-(trifluorometil) fenil) sulfonil) pikolinska kiselina
[0225] 3-Amino-5-((4-(trifluorometil) fenil) tio) pikolinska kiselina (2,000 g, 6,36 mmol) je rastvorena u trifluorosirćetnoj kiselini (TFA, 15 mL) i dobijena smeša je ohlađena do 0 ° C na ledenom kupatilu. Zatim je dodat H2O2(2,60 mL, 25,5 mmol, 30% u vodi) na 0 ° C i smeša je mešana na 0 ° C tokom 1 sata. Smeša je ostavljena da se zagreje na 20 ° C i mešana tokom 2 sata. Suspenzija je razblažena sa mešavinom 1% sirćetne kiseline u vodi. Dobijena je suspenzija i smeša je naknadno filtrirana. Sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa smešom 1% sirćetne kiseline/vode, a zatim dihlorometana/metanola (10/1, 20 mL). Čvrsta supstanca je osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,96 g, 5,66 mmol, prinos 89%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,12 (brs, 2H); MS (ESI ) m/z 347 (M H)<+>.
Korak 3: 3-amino-N’-(2-hidroksiacetil)-5-((4-(trifluorometil) fenil) sulfonil) pikolino hidrazid
[0226] 3-Amino-5-((4-(trifluorometil) fenil) sulfonil) pikolinska kiselina (3,00 g, 8,66 mmol), 3H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridin-3-ol (0,059 g, 0,433 mmol) i 2-hidroksiacetohidrazid (0,858 g, 9,53 mmol) su dodati u N,N-dimetilformamid (20 mL). Smeša je mešana na 25 ° C tokom 10 minuta. 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (2,491 g, 13,00 mmol) je dodat odjednom. Smeša je mešana na 45 ° C tokom 2 sata. Dodata je voda (20 mL). Smeša je filtrirana, isprana sa etil acetatom (3 x 10 ml), i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,4 g, 7,96 mmol, prinos 92%); MS (ESI ) m/z 419,7 (M H)<+>.
Korak 4: 3-amino-5-((4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-N’-(2-((triizopropilsilil) oksi) acetil) pikolinohidrazid
[0227] U smešu od 3-amino-N’-(2-hidroksiacetil)-5-((4-(trifluorometil) fenil) sulfonil) pikolinohidrazida (6,00 g, 14,34 mmol) u N,N-dimetil formamidu (50 mL) dodat je trietilamin (5,00 mL, 35,9 mmol). Smeša je ohlađena do 0 ° C i dodat je trifluorometil triizopropilsilansulfonat (5,03 mL, 18,64 mmol). Reakciona smeša je mešana na 20 ° C tokom 3 sata. Dodata je voda (100 mL). Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom (50 ml x 2), isprana sa etil acetatom (2 x 15 mL) i osušena pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (7,2 g, 12,53 mmol, prinos 87%). MS (ESI ) m/z 575,7 (M H)<+>.
Korak 5: 5-((4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-2-(5-(((triizopropilsilil) oksi) metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il) piridin-3-amin
[0228] Tikvica okruglog dna od 250 mL sa tri grla opremljena magnetom za mešanje je napunjena sa 3-amino-5-((4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-N’-(2-((triizopropilsilil) oksi) acetil) pikolinohidrazidom (3,50 g, 6,09 mmol) i postavljena u atmosferi N2. Dodati su N,N-Dimetilpiridin-4-amin (0,074 g, 0,609 mmol), 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorid (1,742 g, 9,14 mmol) i acetonitril (35 mL), što rezultira suspenzijom. Reakciona smeša je zagrevana do 50 ° C. N-Etil-N-izopropilpropan-2-amin (3,72 mL, 21,32 mmol) je dodavan polako pomoću šprica (unutrašnja temperatura je tokom dodavanja porasla na 50 ° C) što je uzrokovalo da reakciona smeša postane homogena. Reakciona smeša je mešana na 50 ° C tokom 1 sata. Smeša je koncentrovana i dodata je voda (15 mL). Smeša je filtrirana, a čvrsta supstanca je isprana sa vodom (15 mL x 2) i metanolom (2 x 10 mL). Čvrsta supstanca je osušena pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (3,2 g, 5,12 mmol, prinos 84%). MS (ESI ) m/z 557,2 (M H)<+>.
Korak 6: (5-{3-amino-5-[4-(trifluorometil) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol
[0229] Rastvor 5-((4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-2-(5-(((triizopropilsilil) oksi) metil)-1, 3,4-oksadiazol-2-il) piridin-3-amina (5,80 g, 10,42 mmol) u acetonitrilu (50 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Dodat je tetra-N-Butilamonijum fluorid (1,0 M TBAF, 10,94 mL, 10,94 mmol) u tetrahidrofuranu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon završetka, reakcija je koncentrovana na oko 10 mL. Dodata je voda (30 mL). Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom (2 x 30 mL) i metanolom (15 mL x 3). Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (3,57 g, 8,92 mmol, prinos 86%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,76 (d, J = 6,3 Hz, 2H); MS (ESI ) m/z 401,0 (M H)<+>.
Primer 8
5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid
Korak 1: 2-(2-(3-amino-5-((4-(trifluorometoksi) fenil) sulfonil) pikolinoil) hidrazinil)-2-oksoacetamid
1
[0230] Bočica od 20 mL je napunjena sa 3-amino-5-((4-(trifluorometoksi) fenil) sulfonil) pikolinskom kiselinom (0,5 g, 1,380 mmol, korak 2 Primer 1), 2-hidrazinil-2-oksoacetamidom (0,213 g, 2,070 mmol), 3H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridin-3-ol-om (9,39 mg, 0,069 mmol) i N, N-dimetilformamidom (3 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0,397 g, 2,070 mmol) je dodat odjednom i smeša je zagrevana na 45 ° C tokom jednog sata. Dodata je voda (8 mL). Smeša je mešana tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi i filtrirana da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,431 g, 0,963 mmol, prinos 69,8%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,53 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 - 8,13 (m, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H); MS (APCI ) m/z 448 (M H)<+>.
Korak 2: 5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid
[0231] Bočica od 20 mL je napunjena sa 2-(2-(3-amino-5-((4-(trifluorometoksi) fenil) sulfonil) pikolinoil) hidrazinil)-2-oksoacetamidom (390 mg, 0,872 mmol, Korak 1), 4-dimetilaminopiridinom (10,65 mg, 0,087 mmol), p-toluensulfonil hloridom (316 mg, 1,656 mmol), i acetonitrilom (5,1 mL). Dobijena suspenzija je zagrevana na 45 ° C. Dodata je u kapima Hunigova baza (N,N-diizopropiletilamin, 0,533 mL, 3,05 mmol) i zagrevanje je nastavljeno na 45 ° C tokom dva sata. Dodata je voda (8 mL) i suspenzija je mešana tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je filtrirana papirom koristeći gravitaciju. Čvrsta supstanca je rastvorena u 5 mL DMSO uz zagrevanje na 60 ° C, ohlađena i filtrirana. Dobijena čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom tokom 16 sati da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (180 mg, 0,420 mmol, prinos 48,1%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,68 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,22 - 8,13 (m, 2H), 7,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 7,9, 1,1 Hz, 2H), 7,32 (s, 2H); MS (APCI ) m/z 430 (M H)<+>.
Primer 9
{5-[3-amino-5-(4-fluorobenzen-1-sulfonil) piridin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il} metanol
Korak 1: 3-amino-5-((4-fluorofenil) tio) pikolinska kiselina
2
[0232] 3-Amino-5-bromopikolinska kiselina (5 g, 23,04 mmol) je mešana u N,N-dimetilformamidu (50 mL). Dodati su 4-Fluorobenzentiol (3,54 g, 27,6 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (8,05 mL, 46,1 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100 ° C tokom 5 sati. Smeša je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je lagano sipana u ledenu vodu, a pH je podešen na 5 sa 1N vodenim rastvorom HCl. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana hladnom vodom, a zatim petroletrom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,6 g, 20,77 mmol, prinos 90%); MS (ESI ) m/z 265,7 (M H)<+>.
Korak 2: 3-amino-5-((4-fluorofenil) sulfonil) pikolinska kiselina
[0233] 3-Amino-5-((4-fluorofenil) tio) pikolinska kiselina (3 g, 11,35 mmol) je rastvorena u trifluorosirćetnoj kiselini (21 mL) i dobijena smeša je ohlađena do 0 ° C na ledenom kupatilu. Dodat je vodonik peroksid (4,64 mL, 45,4 mmol, 30% u vodi) na 0 ° C i smeša je mešana na 0 ° C tokom 1 sata. Smeša je ostavljena da se zagreje na 20 ° C i mešana je tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa smešom 1% sirćetne kiseline u vodi (150 mL). Dobijena je suspenzija koja je naknadno filtrirana. Sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa ledenom vodom (200 mL) i osušena pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (3,0 g, 10,02 mmol, prinos 88%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,25 (s, 1H), 8,11-8,07 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,53 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (brs, 2H); MS (ESI ) m/z 297,7 (M H)<+>.
Korak 3: 3-amino-5-((4-fluorofenil) sulfonil)-N’-(2-hidroksiacetil) pikolinohidrazid
[0234] 3-Amino-5-((4-fluorofenil) sulfonil) pikolinska kiselina (5 g, 16,88 mmol), 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (0,115 g, 0,844 mmol) i 2-hidroksiacetohidrazid (1,672 g, 18,56 mmol) u dimetil formamidu (30 mL) su mešani na 25 ° C tokom 10 minuta. Dodat je odjednom 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (4,85 g, 25,3 mmol), pri unutrašnjoj temperaturi od 25 ° C. Rastvor je mešan na 25 ° C tokom 10 minuta, i zagrevan na 45 ° C tokom 1 sata. Reakciona smeša je dodata ledenoj vodi i mešana tokom 3 sata. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana ledenom vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,7 g, 14,70 mmol, prinos 87%). MS (ESI ) m/z 369,7 (M H)<+>.
Korak 4: 3-amino-5-((4-fluorofenil) sulfonil)-N’-(2((triizopropilsilil) oksi) acetil) pikolinohidrazid
[0235] Rastvor 3-amino-5-((4-fluorofenil) sulfonil)-N’-(2-hidroksiacetil) pikolinohidrazida (6,2 g, 16,83 mmol) je mešan u N, N-dimetil formamidu (45 mL) na 0 ° C, Dodat je trietilamin (7,04 mL, 50,5 mmol) i polako je dodat triizopropilsilil trifluorometansulfonat (8,77 g, 28,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 20 ° C tokom 16 sati. Reakciona smeša je dodata ledenoj vodi i mešana je tokom 2 sata. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana ledenom vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,5 g, 15,39 mmol, prinos 91%). MS (ESI ) m/z 525,7 (M H)<+>.
Korak 5: 5-((4-fluorofenil) sulfonil)-2-(5-(((triizopropilsilil) oksi) metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il) piridin-3-amin
[0236] Rastvor 3-amino-5-((4-fluorofenil) sulfonil)-N’-(2-((triizopropilsilil) oksi) acetil) pikolinohidrazida (4 g, 7,62 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,931 g, 7,62 mmol) i 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorida (1,453 g, 7,62 mmol) je mešan u acetonitrilu (40 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 45 ° C. Polako je dodat N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0,985 g, 7,62 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 45 ° C tokom 2 sata, a zatim je ohlađena do sobne temperature. Dodata je voda i smeša je mešana tokom 1 sata. Smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,8 g, 7,13 mmol, prinos 93%). MS (ESI ) m/z 507,7 (M H)<+>.
Korak 6: (5-(3-amino-5-((4-fluorofenil) sulfonil) piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol
[0237] Smeša 5-((4-fluorofenil) sulfonil)-2-(5-(((triizopropilsilil) oksi) metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il) piridin-3-amina (8 g, 15,79 mmol) je mešana tokom 5 minuta u acetonitrilu (120 mL). Dodat je tetra-N-Butilamonijum fluorid (18,95 mL, 18,95 mmol). Reakciona smeša je mešana na 20 ° C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Rastvor od 0,53 ml 85% H3PO4u 75 mL vode je polako dodat u reakcionu smešu. Dobijena suspenzija je mešana na 20 ° C tokom 3 sata. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa 35 mL rastvora CH3CN/vode u odnosu 1: 5 (v/v), isprana sa 15 mL vode i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,06 g, 14,15 mmol, prinos 90%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13-8,08 (m, 2H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 7,27 (s, 2H), 6. (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 351,7 (M H)<+>.
4
Primer 10
2-(5-cikloheksil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
Korak 1: terc-butil 2-(3-amino-5-((4-(trifluorometoksi) fenil) sulfonil) pikolinoil) hidrazinkarboksilat
[0238] U bočicu od 20 mL dodata je 3-amino-5-((4- (trifluorometoksi) fenil) sulfonil) pikolinska kiselina (100 mg, 0,276 mmol) u N, N-dimetilacetamidu (4 mL). Dodati su 2-(3H-[1,2,3] Triazolo [4,5-b] piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizoronijum-heksafluorofosfat (V) (115 mg, 0,304 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0,145 mL, 0,828 mmol), a zatim tercbutil hidrazinkarboksilat (43,8 mg, 0,331 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen u struji azota. Ostatak je razblažen sa 4 mL etil acetata i ispran vodom (1x 5 mL). Organski sloj je koncentrovan i prečišćen korišćenjem hromatografije na silikagelu (koristeći etil acetat u heptanima kao gradijent, 5-100%, 4 g kolona) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,16 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,17 - 8,04 (m, 2H), 7,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,68 - 7,56 (m, 2H), 7,18 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Korak 2: 3-amino-5-((4-(trifluorometoksi) fenil) sulfonil) pikolinohidrazid
[0239] U terc-butil 2-(3-amino-5-((4-(trifluorometoksi) fenil) sulfonil) pikolinoil) hidrazinkarboksilat dodata je trifluorosirćetna kiselini (1 mL, 12,98 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen u struji azota. Sirovi materijal je suspendovan u 1 mL heptana i mešan preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, DMSO-d6: D2O = 9: 1 (v/v)) δ ppm 8,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,17 - 8,10 (m, 2H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (dq, J = 7,9, 1,1 Hz, 2H).
Korak 3: 3-amino-N’-(cikloheksankarbonil)-5-((4-(trifluorometoksi) fenil) sulfonil) pikolinohidrazid
[0240] U bočicu od 4 mL dodata je cikloheksankarboksilna kiselina (25,7 mg, 0,201 mmol), 2-(3H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat (V) (70,0 mg, 0,184 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0,088 mL, 0,502 mmol) u N, N-dimetilacetamidu (1 mL). Dodat je 3-Amino-5-((4-(trifluorometoksi) fenil) sulfonil) pikolinohidrazid (63 mg, 0,167 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je prečišćena korišćenjem reverzno faznog postupka prečišćavanja TFA6 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos 24,6%).<1>H NMR (501 MHz, DMSO-d6: D2O = 9: 1 (v/v)) δ ppm 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 - 8,12 (m, 2H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 2H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 1,77 - 1,68 (m, 3H), 1,62 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,43 - 1,12 (m, 6H).
Korak 4: 2-(5-cikloheksil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0241] U bočici od 4 ml, 3-amino-N’-(cikloheksankarbonil)-5-((4-(trifluorometoksi) fenil) sulfonil) pikolinohidrazid (20 mg, 0,041 mmol) je dodat acetonitrilu (1 mL). Dodati su ptoluensulfonil hlorid (15,68 mg, 0,082 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0,022 mL, 0,123 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je kompletirana samo 50% pomoću HPLC-a, tako da je reakciona smeša zagrevana do 65 ° C tokom vikenda. Smeša je direktno prečišćena korišćenjem preparativne HPLC/MS TFA6 metode da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (5,2 mg, prinos 27%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9: 1 (v/v)) δ ppm 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,89 (d, Ј = 2,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, Ј = 8,8, 1,2 Hz, 2H), 3,17 - 2,99 (m, 1H), 2,05 (d, Ј = 12,0 Hz, 2H), 1,83 - 1,20 (m, 8H); MS (APCI ) m/z, 469,0 (M H)<+>.
Primer 11
2-{5-[(S)-metoksi (fenil) metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0242] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 10, supstituišući (S)-2-metoksi-2-fenilsirćetnu kiselinu sa cikloheksankarboksilnom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 2H), 7,52 - 7,36 (m, 5H), 5,89 (s, 1H), 3,41 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 506,9 (M H)<+>.
Primer 12
2-{5-[(ciklopropilmetoksi) metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-l-sulfonil] piridin-3-amin
[0243] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku opisanom u Primeru 10, zamenjujući 2-(ciklopropilmetoksi) sirćetnu kiselinu cikloheksankarboksilnom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,39 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,09 - 0,94 (m, 1H), 0,56 - 0,40 (m, 2H), 0,24 – 0,15 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 471,0 (M H)<+>.
Primer 13
2-[5-(fenoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0244] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 10, supstituišući 2-fenoksisirćetnu kiselinu sa cikloheksankarboksilnom kiselinom.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 8,8, 7,3 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H); MS (APCI ) m/z 492,9 (M H)<+>.
Primer 14
2-{5-[(ciklopentiloksi) metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0245] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 10, supstituišući 2-(ciklopentiloksi) sirćetnu kiselinu sa cikloheksankarboksilnom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,13 - 4,03 (m, 1H), 1,83 - 1,39 (m, 8H); MS (APCI+) m/z 485,0 (M H)<+>.
Primer 15
5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil]-2-{5-[(trifluorometoksi) metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il} piridin-3-amin
[0246] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 10, zamenjujući 2-(trifluorometoksi) sirćetnu kiselinu sa cikloheksankarboksilnom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 – 7,62 (m, 2H), 5,62 (s, 2H); MS (APCI+) m/z 484,9 (M H)<+>.
Primer 16
2-(5-{[(oksolan-3-il) oksi] metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0247] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 10, supstituišući 2-((tetrahidrofuran-3-il) oksi) sirćetnu kiselinu sa cikloheksankarboksilnom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 - 7,56 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,39 - 4,30 (m, 1H), 3,79 - 3,59 (m, 4H), 2,14 - 1,76 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 486,9 (M H)<+>.
Primer 17
2-{5-[(2-metoksietoksi) metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
Korak 1: 3-amino-N’-(2-(2-metoksietoksi) acetil)-5-((4-(trifluorometoksi) fenil) sulfonil) pikolinohidrazid
[0248] U bočicu od 4 ml dodata je 2-(2-metoksietoksi) sirćetna kiselina (0,4 M u N,N-dimetilacetamidu, 199 μL, 0,08 mmol, 1,5 ekv) i 2-(3H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat (V) (0,12 M u N, N-dimetilacetamidu, 500 μL, 0,063 mmol, 1,2 ekv). Dodat je 3-Amino-5-((4-(trifluorometoksi) fenil) sulfonil) pikolinohidrazid iz koraka 2 u Primeru 10 (0,10 M u N,N-dimetilacetamidu, 500 μL, 0,053 mmol, 1,0 ekv), praćen N-etil-N-izopropilpropan-2-aminom (27 μL, 0,16 mmol, 3,0 ekv) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je prečišćena korišćenjem referzno faznog postupka TFA6 da bi se obezbedilo naslovljeno jedinjenje.
Korak 2: 2-{5-[(2-metoksietoksi) metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0249] Jedinjenje iz Koraka 1 je prebačeno u bočicu od 4 mL i dodat je toluen (500 μL). Lawesson-ov reagens (32 mg, 0,08 mmol, 1,5 ekv) je dodat uredno u bočicu i reakcija je zagrevana na 110 ° C tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen u struji azota. Dodata je voda i dihlorometan i smeša je mešana na vorteksu. Organska faza je uklonjena, osušena pod strujom azota i rekonstituisana u DMSO/CH3OH. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem reverzno fazne HPLC/MS metode AA7 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6,4 mg, prinos 25%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,74 - 3,68 (m, 2H), 3,55 - 3,48 (m, 2H), 3,27 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 490,9 (M H)<+>.
Primer 18
N-[(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-tiadiazol-2-il) metil] ciklopropankarbotioamid
[0250] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 17, zamenjujući 2-(ciklopropankarboksamido) sirćetnu kiselinu sa 2-(2-metoksetoksi) sirćetnom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 - 7,60 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 2,21 - 2,04 (m, 1H), 1,12 - 0,99 (m, 2H), 0,99 - 0,84 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 515,8 (M H)<+>.
Primer 19
2-{5-[(S)-metoksi (fenil) metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-l-sulfonil] piridin-3-amin
[0251] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 17, supstituišući (S)-metoksi-fenil-sirćetnu kiselinu sa 2-(2-metoksetoksi) sirćetnom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 2H), 7,52 - 7,31 (m, 5H), 5,89 (s, 1H), 3,41 (s, 3H); MS (APCI ) m/z 522,8 (M H)<+>.
Primer 20
(2S)-2-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol
[0252] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 17, zamenjujući (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropansku kiselinu sa 2-(2-metoksietoksi) sirćetnom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 3H), 1,86 (s, 3H); MS (APCI ) m/z 514,7 (M H)<+>.
Primer 21
2-{5-[(1R)-1-metoksietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0253] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 17, zamenom (R)-2-metoksipropanske kiseline sa 2-(2-metoksietoksi) sirćetnom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 - 8,14 (m, 2H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 – 7,60 (m, 2H), 4,88 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (APCI ) m/z 460,9 (M H)<+>.
Primer 22
2- [5-(1-metoksietil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
1
[0254] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 17, zamenjujući 2-metoksipropansku kiselinu sa 2-(2-metoksietoksi) sirćetnom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 - 7,62 (m, 2H), 4,88 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (APCI ) m/z 460,9 (M H)<+>.
Primer 23
2-{5-[(1S)-1-metoksietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3 -amin
[0255] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 17, zamenjujući (S)-2-metoksipropansku kiselinu sa 2-(2-metoksetoksi) sirćetnom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 - 7,62 (m, 2H), 4,88 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,5 Hz, 3H ); MS (APCI ) m/z 460,9 (M H)<+>.
Primer 24
2-{5-[(ciklopropilmetoksi) metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0256] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 17, zamenjujući 2-(ciklopropilmetoksi) sirćetnu kiselinu sa 2-(2-metoksetoksi) sirćetnom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 - 7,55 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,42 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,13 - 0,86 (m, 1H), 0,58 - 0.43 (m, 2H), 0,29 - 0,11 (m, 2H); MS (APCI ) m/z 486,9 (M H)<+>.
Primer 25
2- [5-(etoksimetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
1 1
[0257] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 17, zamenjujući 2-etoksisirćetnu kiselinu sa 2-(2-metoksietoksi) sirćetnom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,62 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (APCI ) m/z 460,9 (M H)<+>.
Primer 26
2-[5-(metoksimetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0258] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 17, zamenjujući 2-metoksisirćetnu kiselinu sa 2-(2-metoksietoksi) sirćetnom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,57 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,42 (s, 3H); MS (APCI ) m/z 446,8 (M H)<+>.
Primer 27
2-(5-{[(piridin-3-il) oksi] metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0259] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 17, zamenjujući hidrohlorid 2-(piridin-3-iloksi) sirćetne kiseline sa 2-(2-metoksietoksi) sirćetnom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,61 - 8,54 (m, 1H), 8,40 (d, Ј = 2,0 Hz, 1H), 8,37 (d, Ј = 5,0 Hz, 1H), 8,18 (d, Ј = 8,9 Hz, 2H), 7,92 (d, Ј = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, Ј = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 7,72 - 7,56 (m, 3H), 5,79 (s, 2H) ; MS (APCI ) m/z 509,8 (M H)<+>.
Primer 28
5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil]-2-{5-[(trifluorometoksi) metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il} piridin-3-amin
1 2
[0260] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 17, zamenjujući 2-(trifluorometoksi) sirćetnu kiselinu са 2-(2-metoksetoksi) sirćetnom kiselinom.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,41 (d, Ј = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, Ј = 8,9 Hz, 2H), 7,93 (d, Ј = 2,0 Hz, 1H), 7,73 – 7,61 (m, 2H), 5,70 (s, 2H); MS (APCI ) m/z 500,8 (M H)<+>.
Primer 29
2-(5-{[(oksolan-3-il) oksi] metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-l-sulfonil] piridin-3-amin
[0261] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 17, zamenjujući 2-((tetrahidrofuran-3-il) oksi) sirćetnu kiselinu са 2-(2-metoksetoksi) sirćetnom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,40 (d, Ј = 2,0 Hz, 1H), 8,23 - 8,13 (m, 2H), 7,90 (d, Ј = 2,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,40 - 4,33 (m, 1H), 3,84 – 3,76 (m, 2H), 3,72 - 3,63 (m, 2H), 2,04 - 1,93 (m, 2H); MS (APCI ) m/z 502,9 (M H)<+>.
Primer 30
2-{5-[(difluorometoksi) metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0262] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 17, zamenjujući 2-(difluorometoksi) sirćetnu kiselinu 2-(2-metoksetoksi) sirćetnom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, Ј = 8,9 Hz, 2H), 7,92 (d, Ј = 2,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, Ј = 8,9, 1,1 Hz, 2H), 6,88 (t, Ј = 74,2 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H); MS (APCI ) m/z 482,8 (M H)<+>.
Primer 31
2-(5-{[(2S)-oksolan-2-il] metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
1
[0263] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 17, zamenjujući (S)-2-(tetrahidrofuran-2-il) sirćetnu kiselinu sa 2-(2-metoksetoksi) sirćetnom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 2H), 4,21 - 4,13 (m, 1H), 3,86 - 3,61 (m, 2H), 3,44 - 3,18 (m, 2H), 2,03 (dd, J = 12,7, 6,3 Hz, 1H), 1,89 - 1,78 (m, 2H), 1,54 (dd, J = 12,2, 7,6 Hz, 1H); MS (APCI ) m/z 486,9 (M H)<+>.
Primer 32
2-(5-{[(2R)-oksolan-2-il] metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-l-sulfonil] piridin-3-amin
[0264] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 17, supstituišući (R)-2-(tetrahidrofuran-2-il) sirćetnu kiselinu sa 2-(2-metoksietoksi) sirćetnom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,58 (m, 2H), 4,24 - 4,11 (m, 1H), 3,85 - 3,58 (m, 2H), 3,42 - 3,18 (m, 2H), 2,03 (dq, J = 13,1, 6,8 Hz, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 2H), 1,62 - 1,45 (m, 1H); MS (APCI ) m/z 486,9 (M H)<+>.
Primer 33
2-{5-[(2-metoksietoksi) metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0265] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 10, zamenom 2-(2-metoksietoksi) sirćetne kiseline sa cikloheksankarboksilnom kiselinom.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,70 - 3,66 (m, 2H), 3,50 - 3,47 (m, 2H), 3,23 (s, 3H); MS (APCI ) m/z 474,8 (M H)<+>.
Primer 34
2-{5-[(1R)-1-metoksietil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi)benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
1 4
[0266] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 10, supstituišući (R)-2-metoksipropansku kiselinu sa cikloheksankarboksilnom kiselinom.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 - 7,60 (m, 2H), 4,82 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (APCI ) m/z 444,8 (M H)<+>.
Primer 35
2-{5-[(1S)-1-metoksietil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0267] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 10, supstituišući (S)-2-metoksipropansku kiselinu sa cikloheksankarboksilnom kiselinom.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 4,81 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (APCI ) m/z 444,8 (M H)<+>.
Primer 36
2-[5-(etoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0268] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 10, zamenjujući 2-etoksisirćetnu kiselinu sa cikloheksankarboksilnom kiselinom.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,75 - 7,62 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,59 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; MS (APCI ) m/z 444,9 (M H)<+>.
Primer 37
2-[5-(metoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
1
[0269] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 10, zamenjujući 2-metoksisirćetnu kiselinu cikloheksankarboksilnom kiselinom.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,74 – 7,64 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,38 (s, 3H); MS (APCI ) m/z 430,9 (M H)<+>.
Primer 38
2-(5-{[(piridin-3-il) oksi] metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0270] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 10, zamenjujući hidrohlorid 2-(piridin-3-iloksi) sirćetne kiseline cikloheksankarboksilnom kiselinom.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,52 - 8,38 (m, 3H), 8,31 - 8,24 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 - 7,57 (m, 3H), 7,46 (dd, J = 8,5, 4,7 Hz, 2H), 5,64 (s, 2H); MS (APCI ) m/z 493,8 (M H)<+>.
Primer 39
2-{5-[(difluorometoksi) metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0271] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 10, zamenjujući 2-(difluorometoksi) sirćetnu kiselinu cikloheksankarboksilnom kiselinom.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,25 - 8,13 (m, 2H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,60 (m, 2H), 6,87 (t, J = 73,9 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H); MS (APCI ) m/z 466,9 (M H)<+>.
Primer 40
2-(5-{[(2S)-oksolan-2-il] metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-l-sulfonil] piridin-3-amin
1
[0272] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 10, supstituišući (S)-2-(tetrahidrofuran-2-il) sirćetnu kiselinu sa cikloheksankarboksilnom kiselinom.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,25 - 8,11 (m, 2H), 7,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 2H), 4,31 - 4,20 (m, 1H), 3,65 -3,57 (m, 2H), 3,28 - 3,02 (m, 2H), 2,13 - 1,99 (m, 1H), 1,93 - 1,76 (m, 2H), 1,74 - 1,57 (m, 1H); MS (APCI ) m/z 470,9 (M H)<+>.
Primer 41
2-(5-{[(2R)-oksolan-2-il] metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0273] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 10, zamenjujući (R)-2-(tetrahidrofuran-2-il) sirćetnu kiselinu cikloheksankarboksilnom kiselinom.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,21 - 8,14 (m, 2H), 7,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 2H), 4,29 - 4,22 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,24 - 3,08 (m, 2H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 1,90 - 1,81 (m, 2H), 1,71 - 1,61 (m, 1H); MS (APCI ) m/z 470,9 (M H)<+>.
Primer 42
1-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) etan-1-ol
Korak 1: (S)-3-amino-N’-(2-hidroksipropanoil)-5-((4-(trifluorometoksi) fenil) sulfonil) pikolinohidrazid
[0274] U bočicu od 4 mL je dodata (S)-2-hidroksipropanska kiselina (10,8 mg, 0,12 mmol, 1,5 ekv) i 2-(3H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat (V) (36,4 mg, 0,10 mmol, 1,2 ekv) u N, N-dimetilacetamidu (1,0 mL). Dodat je 3-Amino-5-((4-(trifluorometoksi) fenil) sulfonil) pikolinohidrazid iz Primera 10 Korak 2 (30,0 mg, 0,08 mmol, 1,0 ekv), a zatim N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (42 μL, 0,24 mmol, 3,0 ekv). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcija je prečišćena korišćenjem reverzno fazne metode TFA10 da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
1
Korak 2: (S)-3-amino-5-((4-(trifluorometoksi) fenil) sulfonil)-N’-(2-((triizopropilsilil) oksi) propanoil) pikolinohidrazid
[0275] Prečišćeni materijal iz koraka 1 je suspendovan u 500 μL dihlorometana. Dodat je trietilamin (30 μL, 0,21 mmol, 2,5 ekv), a zatim TIPS triflat (triizopropilsilil trifluorometansulfonat, 50 μL, 0,21 mmol, 2,5 ekv). Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je isprana dva puta sa vodom. Organski sloj je odvojen, osušen sa Na2SO4i filtriran. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Korak 3: (S)-5-((4-(trifluorometoksi) fenil) sulfonil)-2-(5-(1-((triizopropilsilil) oksi) etil)-1,3,4-oksadiazol-2-il) piridin-3-amin
[0276] Ostatak iz Koraka 2 je rastvoren u 500 μL CH3CN-a. Dodati su osnovni rastvori 4-(Dimetilamino) piridina (0,007 M, 1 mL, 0,007 mmol, 0,1 ekv) i p-toluensulfonil hlorida (0,14 M, 1 mL, 0,14 mmol, 1,9 ekv), a zatim diizopropiletilamin (50 μL, 0,29 mmol, 4,0 ekv). Reakciona smeša je zagrevana na 45 ° C tokom 1 sata, a zatim je prečišćena direktno putem reverzne faze korišćenjem postupka TFA8.
Korak 4: 1-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) etan-1-ol
[0277] Jedinjenje iz Koraka 3 je rastvoreno u tetrahidrofuranu (500 μL). Na sobnoj temperaturi je dodat tetrabutil amonijum fluorid (1 M u tetrahidrofuranu, 70 μL, 0,07 mmol, 1,0 ekv) i reakciona smeša je mešana do završetka pomoću LC. Reakciona smeša je prečišćena preparativnom reverzno faznom HPLC/MS metodom TFA8. Nakon prečišćavanja, uzorak je još uvek sadržao tragove tetrabutilamonijumove soli i ponovo je prečićen korišćenjem iste metode da se dobije naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,21 - 8,14 (m, 2H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 2H), 5,05 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 6,7 Hz, 3H); MS (APCI ) m/z 430,9 (M H)<+>.
Primer 43
1
2-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) propan-2-ol
[0278] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 42, zamenjujući 2-hidroksi-2-metilpropansku kiselinu sa (S)-2-hidroksipropanskom kiselinom.<1>H NMR (501 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 - 8,14 (m, 2H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 2H), 1,61 (s, 6H); MS (APCI ) m/z 444,9 (M H)<+>.
Primer 44
(1S)-1-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-fenilatan-1-ol
[0279] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 42, zamenjujući (S)-2-hidroksi-3-fenilpropansku kiselinu za (S)-2-hidroksipropansku kiselinu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 2H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 - 7,17 (m, 5H), 5,12 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 7,1, 4,7 Hz, 2H); MS (APCI ) m/z 506,9 (M H)<+>.
Primer 45
(S)-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) (fenil) metanol
[0280] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 42, zamenjujući (S)-2-hidroksi-2-fenilsirćetnu kiselinu za (S)-2-hidroksipropansku kiselinu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 - 8,10 (m, 2H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 2H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 7,44 - 7,29 (m, 3H), 6,11 (s, 1H); MS (APCI ) m/z 492,9 (M H)<+>.
Primer 46
1
2-[3-(2-metoksipropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0281] U bočicu od 4 mL je dodata 3-amino-5-((4-(trifluorometoksi) fenil) sulfonil) pikolinska kiselina (60,4 mg, 0,167 mmol, 1,0 ekv) u N,N-dimetil acetamidu (1 mL). Dodati su 2-(3H-[1, 2,3] Triazolo [4,5-b] piridin-3-il) -1,1,3,3-tetrametilizoronijum heksafluorofosfat (V) (69,7 mg, 0,183 mmol, 1,1 ekv) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0,087 mL, 0,500 mmol, 3,0 ekv), a zatim (Z)-N’-hidroksi-2-metoksi-2-metilpropanimidamid (26,4 mg, .2 mmol, 1,2 ekv). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, a zatim je završena pomoću LC/MS. Rastvarač je uklonjen u struji azota. Ostatak je razblažen sa 2 ml dihlorometana i ispran vodom (1 x 5 mL). Ostatak iz prvog koraka je razblažen sa 1 mL tetrahidrofurana. Dodat je tetrabutilamonijum hidroksid (40% tež. u vodi, 108 mg, 0,167 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen pod strujom azota. Ostatak je rastvoren u 0,5 mL CH3CN i dodat je u 4 mL vode za mešanje tokom 30 minuta. Voda je uklonjena pipetom, a čvrsta supstanca je rastvorena u DMSO i prečišćena reverzno faznom HPLC/MS metodom TFA8.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,26 - 8,15 (m, 2H), 7,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,63 (s, 6H); MS (APCI ) m/z 458,8 (M H)<+>.
Primer 47
2-[3-(1-metoksietil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0282] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 46, zamenjujući N’-hidroksi-2-metoksi-propanamidin sa (Z)-N’-hidroksi-2-metoksi-2-metilpropanimidamidom i prečišćavanjem uzorka, nakon prvog i drugog koraka.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 2H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 2H), 4,69 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (APCI ) m/z 444,9 (M H)<+>.
Primer 48
2-[3-(oksan-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
11
[0283] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 46, supstituišući N’-hidroksitetrahidropiran-4-karboksamidin za (Z)-N’-hidroksi-2-metoksi-2-metilpropanimidamid i prečišćavanjem uzorka nakon prvog i drugog koraka.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 2H), 7,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 2H), 3,96 - 3,88 (m, 2H), 3,50 (td, J = 11,5, 2,3 Hz, 2H), 3,27 - 3,14 (m, 1H), 2,01 - 1.93 (m, 2H), 1,87 – 1,72 (m, 2H); MS (APCI ) m/z 470,8 (M+H)<+>.
Primer 49
2-{3-[(4-fluorofenoksi) metil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0284] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 46, zamenjujući 2-(4-fluorofenoksi)-N’-hidroksi-acetamidin za (Z)-N’-hidroksi-2-metoksi-2-metilpropanimidamid i prečišćavanjem uzorka nakon oba i prvog i drugog koraka.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 2H), 7,94 (d , J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 2H), 7,20 - 7,06 (m, 4H), 5,38 (s, 2H); MS (APCI ) m/z 510,8 (M H)<+>.
Primer 50
2-[3-(ciklopropilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0285] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 46, zamenjujući 2-ciklopropil-N’-hidroksi-acetamidin za (Z)-N’-hidroksi-2-metoksi-2-metilpropanimidamid i prečišćavanjem uzorka nakon oba i prvog i drugog koraka.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,43 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 2H), 7,94 (d , J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 2H), 2,75 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,19 - 1,14 (m, 1H), 0,58 - 0,49 (m, 2H), 0,32 - 0,24 (m, 2H); MS (APCI ) m/z 440,9 (M H)<+>.
Primer 51
2-{3-[(oksolan-2-il) metil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0286] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 46, supstituišući N’-hidroksi-2-tetrahidrofuran-2-il-acetamidin za (Z)-N’-hidroksi-2-metoksi-2-metilpropanimidamid i prečišćavanjem uzorka nakon prvog i drugog koraka.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 2H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 2H), 4,29 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,80 - 3,74 (m, 1H), 3,65 -3,56 (m, 1H), 3,00 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 1H), 1,94 - 1,77 (m, 2H), 1,71 - 1,57 (m, 1H); MS (APCI ) m/z 470,8 (M H)<+>.
Primer 52
2-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0287] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 46, zamenjujući N’-hidroksiciklopropankarboksamidin za (Z)-N’-hidroksi-2-metoksi-2-metilpropanimidamid i prečišćavanjem uzorka nakon prvog i drugog koraka.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,22 - 8,13 (m, 2H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 2H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 1,19 - 1,09 (m, 2H), 1,10 - 1,01 (m, 2H); MS (APCI ) m/z 426,9 (M+H)<+>.
Primer 53
2-[3-(oksolan-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0288] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 46, zamenjujući N’-hidroksitetrahidrofuran-3-karboksamidin za (Z)-N’-hidroksi-2-metoksi-2-metilpropanimidamid i prečišćavanjem uzorka nakon prvog i drugog koraka.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 2H), 7,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 2H), 4,07 (dd, J = 8,5, 7,6 Hz, 1H), 3,94 - 3,81 (m, 4H), 2,42 - 2,15 (m, 2H); MS (APCI ) m/z 456,9 (M H)<+>.
Primer 54
2-(3-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-5-[4-(trifluorometoksi)benzen-1-sulfonil]piridin-3-amin
[0289] Navedeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanom u Primeru 46, zamenjujući N’-hidroksi-2,2-dimetil-propanamidin za (Z)-N’-hidroksi-2-metoksi-2-metilpropanimidamid i prečišćavanjem uzorka nakon prvog i drugog koraka.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,22 - 8,14 (m, 2H), 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 2H), 1,39 (s, 9H); MS (APCI ) m/z 442,9 (M H)<+>.
Primer 55
2-[3-(2-metoksietil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0290] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 46, zamenjujući N’-hidroksi-3-metoksi-propanamidin za (Z)-N’-hidroksi-2-metoksi-2-metilpropanimidamid i prečišćavanjem uzorka nakon oba i prvog i drugog koraka.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,22 - 8,14 (m, 2H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 2H), 3,78 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,06 (t, J = 6,3 Hz, 2H); MS (APCI ) m/z 444,9 (M H)<+>.
Primer 56
2-[3-(metoksimetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin
[0291] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 46, zamenjujući N’-hidroksi-3-metoksi-acetamidin za (Z)-N’-hidroksi-2-metoksi-2-metilpropanimidamid i prečišćavanjem uzorka nakon prvog i drugog koraka.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6: D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 - 8,18 (m, 2H), 7,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,42 (s, 3H); MS (APCI ) m/z 430,9 (M H)<+>.
11
Primer 57
(5-{3-amino-4-hloro-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol
[0292] {5-[3-amino-5-(4-trifluorometoksi-benzensulfonil)-piridin-2-il]-[1,3,4] oksadiazol-2-il}-metanol (200 mg, 0,48 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (5 mL). Dodat je N-hlorosukcinimid (CAS: 128-09-6, 640 mg, 4,8 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, dodata je voda i dobijena suspenzija je filtrirana da bi se dobilo 250 mg sirovog materijala. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC sa reverznom fazom (97% 10 mM NH4HCO3/pH 10, 3% CH3CN) da bi se dobila dva regioizomera, Primer 57 i Primer 64. Primer 57:<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,34 (s, 1H), 8,09-8,14 (m, 2H), 7,64-7,68 (m, 2H), 7,45 (br. S, 2H), 6,03 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,4 Hz, 2H), MS (ESI ) m/z 451 [M H]<+>. Primer 64:<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,68 (s, 1H), 8,16 - 8,20 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,40 (s, 2H), 6,07 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 6,2 Hz, 2H), MS (ESI ) m/z 451 [M H]<+>.
Primer 58
(5-{3-amino-5-[3-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol
Korak 1: metil 2-triizopropilsililoksiacetat
[0293] Tri-izopropilhlorid (CAS: 13154-24-0, 228 mL, 1067 mmol) je dodat u rastvor metilglikolata (CAS: 96-35-5, 80 g, 889 mmol) i imidazola (CAS: 288-32-4, 182 g, 1067 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (1 L) u atmosferi N2. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja preko noći, tankoslojna hromatografija (etil acetat/petrolej etar, 35:65) je pokazala potpunu potrošnju polaznog materijala. Reakciona smeša je ugašena sa 1,5 L zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Dobijena smeša je ekstrahovana sa dietil etrom. Zatim je organski sloj ispran sa 1,4 L 2N vodenog rastvora HCl (2,8 mol), 0,5 L H2O i 1 L slanog rastvora. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno kao takvo u sledećem koraku.
Korak 2: 2-triizopropilsililoksiacetohidrazid
[0294] Metil 2-triizopropilsililoksiacetat (199 g, 889 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (1 L). Dodat je hidrazin monohidrat (CAS: 7803-57-8, 35% m/m, 203 mL, 2,222 mol) i smeša je mešana pod refluksom. Nakon mešanja preko noći pod refluksom, tankoslojna hromatografija (etil acetat/petrolej etar, 5:95) je pokazala potpunu potrošnju polaznog materijala. Reakciona smeša je ohlađena i ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(1,5 L). Dobijeni rastvor je ekstrahovan dietil etrom (4 x 500 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva da bi se dobilo 191 g sirovog materijala u obliku voskaste, čvrste supstance. Taloženje iz etil acetat/heptana (5%, 500 mL), daje 122 g naslovljenog jedinjenja.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,76 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,87 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 1,19-1,05 (m, 21H).
Korak 3: 3-amino-5-(3-trifluorometoksi-fenilsulfanil)-piridin-2-karboksilna kiselina
[0295] Rastvor 3-amino-5-bromo-piridin-2-karboksilne kiseline (CAS: 870997-85-6, 500 mg, 2,3 mmol,), 3-(trifluorometoksi) benzentiola (CAS: 220239-66-7, 534 mg, 2,76 mmol) i 1,8-diazabiciklo [5,4,0] undec-7-ena (0,344 mL, 2,3 mmol) je pripremljen u N, N-dimetilacetamidu (2 mL). Smeša je zagrevana na 150 ° C tokom 45 minuta u mikrotalasnom reaktoru (Biotage, SW verzija 2.2). Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan da bi se obezbedilo 783 mg naslovljenog jedinjenja.
Korak 4: 3-amino-5-(3-trifluorometoksi-benzensulfonil)-piridin-2-karboksilna kiselina
[0296] 3-Amino-5-(3-trifluorometoksi-fenilsulfanil)-piridin-2-karboksilna kiselina (783 mg, 2,37 mmol) je rastvorena u trifluorosirćetnoj kiselini (5 mL), a dobijena smeša je ohlađena do 0 ° C na ledenom kupatilu. Zatim je dodat H2O2(30% u vodi, 0,968 mL, 9,48 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je razblažena sa 1% sirćetnom kiselinom u vodi (10 mL). Dobijena je suspenzija koja je naknadno filtrirana. Sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa 1% sirćetnom kiselinom, a zatim sa petroletrom da se dobije 652 mg naslovljenog jedinjenja.
11
Korak 5: N’-(2-triizopropilsilaniloksi-acetil)-hidrazid 3-amino-5-(3-trifluorometoksibenzensulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline
[0297] Rastvoru dihlorometana (10 mL) koji sadrži 3-amino-5-(3-trifluorometoksibenzensulfonil)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (336 mg, 0,93 mmol), dodat je diizopropiletilamin (0,323 mL, 1,86 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b] piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid (354 mg, 0,93 mmol) i 2-triizopropilsililoksiacetohidrazid (231 mg, 0,93 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi dok reakcija nije završena. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 540 mg naslovljenog jedinjenja.
Korak 6: 5-(3-trifluorometoksi-benzensulfonil)-2-(5-triizopropilsilaniloksimetil-[1,3,4] oksadiazol-2-il)-piridin-3-ilamin
[0298] 3-Amino-5-(3-trifluorometoksi-benzensulfonil)-piridin-2-karboksilne kiseline N’-(2-triizopropilsilanil oksi-acetil)-hidrazid (540 mg, 0,91 mmol) je pomešan sa tozil hloridom (522 mg, 2,74 mmol) i trietilaminom (381 μL, 2,74 mmol) u dihlorometanu u atmosferi argona. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona smeša je ugašena sa 1N vodenim rastvorom NaOH i naknadno ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran vodom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva da bi se obezbedilo 670 mg sirovog materijala. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (koristeći dihlorometan kao eluens) da bi se dobilo 68 mg naslovljenog jedinjenja.
Korak 7: {5-[3-amino-5-(3-trifluorometoksi-benzensulfonil)-piridin-2-il]-[1,3,4] oksadiazol-2-il}-metanol
[0299] 5-(3-Trifluorometoksi-benzensulfonil)-2-(5-triizopropilsilaniloksimetil-[1,3,4] oksadiazol-2-il)-piridin-3-ilamin (68 mg, 0,12 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (2 mL). Dodat je rastvor tetrabutil amonijum fluorida (CAS: 429-41-4, 1M u tetrahidrofuranu, 0,12 mL, 0,12 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Smeša je koncentrovana. Sirovi materijal je ugašen sa H2O, ekstrahovan sa etil acetatom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 56 mg sirovog materijala. Nakon trituracije u dihlorometanu, dobijeno je 14 mg naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
11
δ ppm 8,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,87 (m, 1H), 7,78 - 7,82 (m, 1H), 7,27 (s, 2H), 6,02 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H), MS (ESI ) m/z 417 [M H]<+>.
Primer 59
(5-{3-amino-5-[2-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol
[0300] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 58, supstitucijom 2-(trifluorometoksi)-benzentiola (CAS: 175278-01-0) sa 3-(trifluorometoksi) benzentiolom).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,90 - 7,95 (m, 1H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,02 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H), MS (ESI ) m/z 417 [M H]<+>.
Primer 60
5-amino-N-benzil-6-[5-(hidroksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-N-metilpiridin-3-sulfonamid
Korak 1: N’-(2-triizopropilsilaniloksi-acetil) hidrazid 3-amino-5-bromo-piridin-2-karboksilne kiseline
[0301] Rastvoru dihlorometana (200 mL) koji sadrži 3-amino-5-bromo-piridin-2-karboksilnu kiselinu (CAS: 870997-85-6, 10 g, 46 mmol) je dodat diizopropiletilamin (16 mL, 92 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid (17,49 g, 46 mmol) i 2-triizopropilsililoksiacetohidrazid (11,35 g, 46 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, osušen sa Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 25,37 g naslovljenog jedinjenja.
Korak 2: N’-(2-triizopropilsilaniloksi-acetil)-hidrazid 3-amino-5-(4-metoksi-benzilsulfanil)-piridin-2-karboksilne kiseline
11
[0302] Posuda napunjena mešavinom od 3-amino-5-bromo-piridin-2-karboksilne kiseline, N’-(2-triizopropilsilaniloksi-acetil)-hidrazida (1 g, 2,2 mmol), diizopropiletilamina (0,768 mL, 4,4 mmol) i toluena (10 mL) je evakuisana i reakciona posuda je napunjena argonom. Sledeće, dodati su tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum (0)-hloroform adukt (68 mg, 007 mmol), Ksantfos (4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten, 76 mg, 0,13 mmol) i (4-metoksi-fenil)-metantiol (432 mg, 2,8 mmol). Reakciona posuda je još jednom napunjena argonom i reakciona smeša je mešana na 110 ° C tokom 18 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz uložak silikagela (koristeći etil acetat kao eluens) i koncentrovana da bi se dobilo 759 mg naslovljenog jedinjenja.
Korak 3: 5-(4-metoksi-benzilsulfanil)-2-(5-triizopropilsilaniloksimetil-[1,3,4] oksadiazol-2-il) -piridin-3-ilamin
[0303] 3-Amino-5-(4-metoksi-benzilsulfanil)-piridin-2-karboksilna kiselina N’-(2-triizopropilsilaniloksi acetil)-hidrazid (160 mg, 0,29 mmol) je pomešan sa tozil hloridom (166 mg, 0,87 mmol) i trietilaminom (0,121 mL, 0,87 mmol) u dihlorometanu (10 mL) u atmosferi argona. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Smeša je ugašena sa 1N vodenim rastvorom NaOH i naknadno ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran vodom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suva da bi se dobilo 360 mg sirovog materijala. Sirovi materijal je dalje prečišćen fleš hromatografijom (SiO2, 5 g kolona, eluiran sa dihlormetanom) da bi se obezbedilo 69 mg naslovljenog jedinjenja.
Korak 4: 5-amino-6-(5-triizopropilsilaniloksimetil-[1,3,4] oksadiazol-2-il)-piridin-3-sulfonil hlorid
[0304] Smeša 5-(4-metoksi-benzilsulfanil)-2-(5-triizopropilsilaniloksimetil [1,3,4] oksadiazol-2-il)-piridin-3-ilamina (69 mg, 0,14 mmol) u 2 mL smeše CH3CN/sirćetne kiseline/H2O = 7 : 0,37 : 0,18 je ohlađena u ledenom kupatilu i tretirana u porcijama sa 1,3-dihloro-5,5-dimetilhidantoinom (CAS: 118-52-5, 54 mg, 0,28 mmol). Kada je dodavanje završeno, dobijena suspenzija je mešana na 0 ° C tokom 90 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana vodom. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 98 mg naslovljenog jedinjenja.
11
Korak 5: Benzil-metil-amid 5-amino-6-(5-triizopropilsilaniloksimetil-[1,3,4] oksadiazol-2-il)-piridin-3-sulfonske kiseline
[0305] Suspenzija 5-amino-6-(5-triizopropilsilaniloksimetil-[1,3,4] oksadiazol-2-il)-piridin-3-sulfonil hlorida (98 mg, 0,21 mmol) u dihlorometanu (2 mL) je tretirana sa piridinom (0,051 mL, 0,63 mmol) i N-metil-benzilaminom (CAS: 103-67-3, 0,037 mL, 0,28 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni (SiO2, 2 g kolona, dihlorometan kao eluens) da bi se dobilo 36 mg naslovljenog jedinjenja.
Korak 6: 5-amino-N-benzil-6-[5-(hidroksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-N-metil-piridin-3-sulfonamid
[0306] Benzil-metil-amid 5-Amino-6-(5-triizopropilsilaniloksimetil-[1,3,4] oksadiazol-2-il)-piridin-3-sulfonske kiseline (36 mg, 0,07 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (1 mL). Dodat je rastvor tetrabutil amonijum fluorida (TBAF, CAS: 429-41-4, 1 M u tetrahidrofuranu, 0,02 mL, 0,02 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Smeša je koncentrovana da bi se uklonila većina tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ugašena sa H2O, ekstrahovana sa etil acetatom, osušena (sa Na2SO4), filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 18 mg sirovog proizvoda. Dobijeni sirovi materijal je trituriran sa dihlormetanom da bi se obezbedilo 3 mg naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,42 (m, 3H), 7,33 (d , J = 7,3 Hz, 2H), 7,23 (s, 2H), 6,04 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), MS (ESI ) m/z 376 [M H]<+>.
Primer 61
{5-[3-amino-5-(benzensulfonil) piridin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il} metanol
[0307] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 58, zamenjujući 3-benzentiol (CAS: 108-98-5) 3-(trifluorometoksi) benzentiolom.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 - 8,04 (m, 2H), 7,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,74 - 7,80 (m, 1H), 7,66 – 7,71 (m, 2H), 7,26 (br. s, 2H), 6,01 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,4 Hz, 2H), MS (ESI ) m/z 333 [M H]<+>.
11
Primer 62
(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometil) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-tiadiazol-2-il) metanol
Korak 1: 5-[4-(trifluorometil) fenil] sulfonil-2-[5-(triizopropilsililoksimetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il] piridin-3-amin
[0308] Suspenziji 3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) fenil] sulfonil-N’-(2-triizopropilsililoksiacetil) piridin-2-karbohidrazida (200 mg, 0,35 mmol) u suvom toluenu (8 mL), dodat je Lawesson-ov reagens (CAS broj 19172-47-5, 155 mg, 0,38 mmol) i rastvor je mešan pod refluksom u toku 1 sata. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, osušena (sa Na2SO4), filtrirana i koncentrovana da bi se obezbedilo 178 mg sirovog materijala. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, 2 g kolona, eluens je dihlorometan) da bi se dobilo 107 mg naslovljenog jedinjenja.
Korak 2: [5-[3-amino-5-[4-(trifluorometil) fenil] sulfonil-2-piridil]-1,3,4-tiadiazol-2-il] metanol
[0309] 5-[4-(Trifluorometil) fenil] sulfonil-2-[5-(triizopropilsililoksimetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il] piridin-3-amin (107 mg, 0,18 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (3 mL). Dodat je rastvor tetrabutil amonijum fluorida (TBAF, CAS: 429-41-4, 1M u tetrahidrofuranu, 0,18 mL, 0,18 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Smeša je koncentrovana da bi se uklonio veći deo tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ugašena sa H2O, ekstrahovana sa etil acetatom, osušena (sa Na2SO4), filtrirana i koncentrovana da bi se obezbedilo 140 mg sirovog materijala. Nakon trituracije sa dihlorometanom, dobijeno je 36 mg naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 2H), 6,29 (br. s., 1H), 4,89 (br. s., 2H), MS (ESI+) m/z 417 [M H]<+>, MS (ESI+) m/z 417 [M H]<+>.
Primer 63
(5-{3-amino-6-bromo-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol
12
[0310] 5-[3-Amino-5-(4-trifluorometoksi-benzensulfonil)-piridin-2-il]-[1,3,4]oksadiazol-2-il} -metanol (200 mg, 0,48 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (5 mL). Dodat je N-bromosukcinimid (NBS, 85 mg, 0,48 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Dodat je dodatni NBS (170 mg, 0,41 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 24 sata. Ponovo je dodata dodatna količina NBS-a (340 mg, 0,82 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, dodata je voda i reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Organske faze su kombinovane, osušene (sa Na2SO4), filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 380 mg sirovog materijala. Sirovi materijal je prečišćen reverzno faznom preparativnom HPLC (korišćenjem smeše eluenasa, 97% 10 mM NH4HCO3/pH 103% CH3CN) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Primer 63) i Primer 66. Primer 63:<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,34 (s, 1H), 8,09-8,14 (m, 2H), 7,64-7,68 (m, 2H), 7,45 (br. s., 2H), 6,03 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,4 Hz, 2H), MS (ESI+) m/z 496 [M H]<+>. Primer 66:<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,68 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,64 (m, 2H), 6,07 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,36 (br. s., 2H), 4,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H), MS (ESI+) m/z 496 [M H]<+>.
Primer 64
(5-{3-amino-6-hloro-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol -2-il) metanol
[0311] {5-[3-Amino-5-(4-trifluorometoksi-benzensulfonil)-piridin-2-il]-[1,3,4] oksadiazol-2-il}-metanol (200 mg, 0,48 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (5 mL). Dodat je N-hlorosukcinimid (CAS: 128-09-6, 640 mg, 4,8 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, dodata je voda i dobijena suspenzija je filtrirana da bi se dobilo 250 mg sirovog proizvoda. Sirovi materijal je prečišćen reverzno-faznom preparativnom HPLC (koristeći smešu eluensa 97% 10 mM NH4HCO3/ pH10 3% CH3CN) da bi se dobila oba regioizomera, Primer 57 i naslovljeno jedinjenje. Primer 64:<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,68 (s, 1H), 8,16 - 8,20 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,40 (s, 2H), 6,07 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 6,2 Hz, 2H), MS (ESI+) m/z 451 [M H]<+>.
Primer 65
(5-{3-amino-5-[2-(propan-2-il) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol
[0312] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 58, zamenjujući 2-izopropil-benzentiol (CAS: 6262-87-9) 3-(trifluorometoksi) benzentiolom.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,27 (s, 2H), 6,01 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,64 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H), MS (ESI+) m/z 375 [M H]<+>.
Primer 66
(5-{3-amino-4-bromo-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol
[0313] 5-[3-Amino-5-(4-trifluorometoksi-benzensulfonil)-piridin-2-il]-[1,3,4] oksadiazol-2-il}-metanol (200 mg, 0,48 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (5 mL). Dodat je N-bromosukcinimid (NBS, 85 mg, 0,48 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Dodat je dodatni NBS (170 mg, 0,41 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 24 sata. Dodata je dodatna količina NBS-a (340 mg, 0,82 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, dodata je voda, a reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Organske faze su kombinovane, osušene (sa Na2SO4), filtrirane i koncentrovane da bi se obezbedilo 380 mg sirovog materijala. Sirovi materijal je prečišćen reverzno-faznom preparativnom HPLC (koristeći eluense, 97% 10 mM NH4HCO3/pH 103% CH3CN) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova i Primer 63. Primer 63:<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,34 (s, 1H), 8,09-8,14 (m, 2H), 7,64-7,68 (m, 2H), 7,45 (br. s, 2H), 6,03 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,4 Hz, 2H), MS (ESI+) m/z 496 [M H]<+>.
Primer 66:<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,68 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,64 (m, 2H), 6,07 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,36 (br. s, 2H), 4,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H), MS (ESI+) m/z 496 [M H]<+>.
Primer 67
2-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,2,4-oksadiazol-3-il) etan-1-ol
[0314] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 46, zamenjujući N’,3-dihidroksipropanimidamid za (Z)-N’-hidroksi-2-metoksi-2-metilpropanimidamid i prečišćavanjem uzorka nakon prvog i drugog koraka.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,20 - 8,14 (m, 2H), 7,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,74 - 7,60 (m, 2H), 7,37 (s, 2H), 4,83 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,84 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 431,0 (M+H)<+>.
BIOLOŠKI PRIMERI
[0315] Lista skraćenica korišćenih u odeljku bioloških primera: cAMP za ciklični adenozin monofosfat; DMSO za dimetil sulfoksid; D-PBS za fiziološki rastvor puferovan Dulbecco fosfatom; i PBS za fiziološki rastvor puferovan fosfatom.
In vitro ispitivanja
Ispitivanje influksa YFP-halogenida za mutaciju CFTR- ΔF508
[0316] Ispitivanje influksa YFP-halogenida je merilo funkcionalnost kanala regulatora transmembranske provodljivosti cistične fibroze (CFTR), na ćelijskoj liniji bronhijalnog epitela CFBE41o- u cističnoj fibrozi. Ispitivanje je korišćeno za procenu kapaciteta jedinjenja da povećaju mogućnost otvaranja postojećih CFTR kanala u membrani. Korišćeno je opažanje da varijanta žutog fluorescentnog proteina (YFP) YFP H148Q, I152L, F47L ima svoju fluorescenciju u znatnoj meri ugašenu jonima halogenida poput CI<->i J<->(Galietta, L.J.V., Haggie, P.M., Verkman, A.S., 2001. Zeleni fluorescentni indikatori halogenida na bazi proteina sa poboljšanim afinitetima hlorida i jodida. FEBS Lett. 499, 220-224. doi: 10.1016/ S0014-5793 (01) 02561-3; Nagai, T., Ibata, K., Park, E.S., Kubota, M., Mikoshiba, K., Miyawaki, A., 2002. Varijanta žutog fluorescentnog proteina sa brzom i efikasnom maturacijom za ćelijskobiološke primene. Nat. Biotechnol.20, 87-90. doi: 10.1038/nbt0102-87).
[0317] Za ovu svrhu, CFBE41o-ćelije su zasejane u ploče sa 384 bazenčića (3000 CFBE ćelija po bazenčiću). Dan nakon zasejavanja, CFBE ćelije su transdukovane sa adenovirusnim vektorima koji usmeravaju ekspresiju CFTR ΔF508 mutanta i YFP reportera. Ćelije su inkubirane na 27 ° C, 5% CO2tokom 24 sata kako bi se omogućilo pravilno uvijanje i migracija na membranu CFTR kanala ili su tretirane sa CFTR modulatorom tokom 24 sata na 37 ° C.
12
[0318] Sledećeg dana CFTR kanali su aktivirani tretmanom sa cAMP induktorom Forskolinom (10,67 μΜ) i ispitivanim jedinjenjem u 1xD-PBS-u u ukupnoj zapremini od 30 μL (od Gibco, kat. br.14090-041), tokom 10 minuta pre dodavanja 30 μL sledećeg rastvora jodida (375 mM NaJ, 7,5 mM KJ, 1,76 mM KH2PO4, 10,1 mM Na2HPO4, 13,75 mM glukoze). Gašenje fluorescencije izazvano jodidom je zabeleženo neposredno nakon ubrizgavanja jodida tokom 2 minuta na FDSS/μ ćeliju (Hamamatsu). Kapacitet jedinjenja za povećanje otvaranja kanala je direktno u korelaciji sa smanjenjem fluorescencije i izražen je kao (1-(fluorescencija nakon 36 sekundi (F) / fluorescencija pre injektovanja (F0))), a EC50je izveden iz dijagrama (1-F/F0) vs koncentracija jedinjenja.
Tabela I. Ilustrativne EC50 vrednosti izmerene ispitivanjem influksa YFP-halogenida za CFTR-ΔF508 jedinjenja iz pronalaska.
(nastavak)
Ispitivanje influksa YFP-halogenida za mutaciju CFTR-G551D
[0319] Ispitivanje influksa YFP-halogenida je merilo funkcionalnost (CFTR) kanala regulatora transmembranske provodljivosti kod cistične fibroze. Ispitivanje je korišćeno za procenu kapaciteta jedinjenja za povećanje otvaranja kanala postojećih mutiranih CFTR kanala u membrani. Koristi se opažanjem da varijanta žutog fluorescentnog proteina (YFP) YFP H148Q, I152L, F47L ima svoju fluorescenciju u znatnoj meri ugašenu halogenidnim jonima poput Cl<->i J<->(Galietta, L.J.V, Haggie, P.M., Verkman, A.S., 2001. Zeleni fluorescentni indikatori halogenida na bazi proteina sa poboljšanim afinitetima hlorida i jodida. FEBS Lett.
499, 220-224. doi: 10.1016/S0014-5793 (01) 02561-3).
[0320] Za ovu svrhu, ćelije HEK293 su zasejane u ploče sa 96 bazenčića. Tokom zasejavanja, ćelije su bile reverzno transficirane plazmidskim vektorima koji usmeravaju ekspresiju CFTR G551D mutanta i YFP reportera. Ćelije su inkubirane na 37 ° C, 5% CO2tokom 24 sata kako bi se omogućila dovoljna ekspresija CFTR proteina.
[0321] Sledećeg dana CFTR kanali su aktivirani tretiranjem sa cAMP induktorom Forskolinom (10,67 μΜ) i ispitivanim jedinjenjem u D-PBS-u (Gibco), 10 minuta pre dodavanja J<->rastvora (137 mM NaJ, 2,7 mM KJ, 1,76 mM KH2PO4, 10,1 mM Na2HPO4, 5 mM glukoze). Gašenje fluorescencije indukovano J<->je zabeleženo odmah nakon ubrizgavanja J<->tokom 7 sekundi. Kapacitet jedinjenja za povećanje otvaranja kanala je direktno povezan sa smanjenjem
12
fluorescencije, i izražen je kao (1 - (fluorescencija nakon 7 sekundi (F) / fluorescencija pre injektovanja (F0)), a EC50vrednost je dobijena iz dijagrama (1-F/F0) vs koncentracija jedinjenja.
[0322] Slični YHA testovi su razvijeni i za druge CFTR mutante sa oštećenim propuštanjem kanala ili oštećenom provodljivošću kanala, za određivanje uticaja jedinjenja na aktivnost kanala. Primeri mutanta su G178R, G1349D, S549N, R117H, R334W. Ovaj test se takođe koristi za dodatne mutante CFTR klase I, uključujući G542X, W1282X; mutante klase II, uključujući N1303K, i za mutante klase III uključujući S1251N; ili CFTR divljeg tipa.
Tabela II. Ilustrativna EC50 izmerena ispitivanjem influksa YFP-halogenida za CFTR-G551D od jedinjenja pronalaska.
Tabela III. Ilustrativna EC50 izmerena ispitivanjem influksa YFP-halogenida za CFTR-G178R od jedinjenja pronalaska.
Tabela IV. Ilustrativna EC50 od jedinjenja prema pronalasku izmerena ispitivanjem influksa YFP-halogenida za CFTR- G1349D.
Tabela V. Ilustrativna EC50 od jedinjenja prema pronalasku izmerena ispitivanjem influksa YFP-halogenida za CFTR-S549N.
12
Tabela VI. Ilustrativna EC50 od jedinjenja prema pronalasku izmerena ispitivanjem influksa YFP-halogenida za CFTR-R117H.
Ćelijski testovi
[0323] Elektrofiziološka merenja na primarnim, humanim ćelijskim kulturama bronhijalnog epitela su koristan pretklinički surogat kliničke efikasnosti (Rowe, S.M., Verkman, A.S., 2013. Korektori i potencijatori transmembranskog regulatora cistične fibroze. Cold Spring Harb. Perspect. Med.3, a009761. doi: 10.1101/cshperspect.a009761), dakle jedinjenja su procenjena u Ussing komori i / ili TECC testu koji su elektrofiziološki testovi za merenje.
Test Ussing komore
Protokol
[0324] Test Ussing komore je merio funkcionalnost regulatora transmembranske provodljivosti u cističnoj fibrozi (CFTR) merenjem struje kratkog strujanja (ISC) generisane preko bazolateralne i apikalne membrane epitelnih ćelija pluća.
[0325] Da bi se izmerio ISC, epitel je kratko strujan injektovanjem struje koja je podešena pomoću povratnog pojačivača da bi se transepitelni potencijal (Vt) zadržao na 0 mV. Količina potrebne struje je podešavana povratnim strujnim kolom i neprekidno merena. Povremeno je napon grupisan na vrednosti različite od 0 mV omogućavajući stoga, procenu transepitelnog otpora (Rt).
[0326] Za ovu svrhu, bronhijalne epitelne ćelije izolovane od CF pacijenata homozigotnih za mutaciju CFTR ΔF508 (hAEC-CF, Epithelix) ili heterozigotnih za mutacije CFTR G551D i ΔF508 (Univerzitet u Severnoj Karolini, Chapel Hill) su postavljene na Snapwell<TM>nosače
12
obložene kolagenom tipa IV (Corning-Costar). Humani epiteli disajnih puteva su generisani obezbeđivanjem interfejsa vazduh-tečnost tokom 21 dana da bi se obrazovale dobro diferencirane polarizovane kulture koje podsećaju na in vivo pseudo-stratifikovani cilijarni epitel (Fulcher, M.L., Gabriel, S., Burns, K.A., Yankaskas, J.R., Randell, S.H., 2005. Dobro diferencirani ćelijski epitel humanog disajnog puta. Methods Mol. Med. 107, 183-206). U slučaju homozigotnih ΔF508 CFTR uzoraka, diferencirane ćelije su tretirane sa 3 μΜ VX809 (2626 South Loop West, Suite 225, Houston, TX 77054 USA, kat br. # S 1565) da se omogući dovoljna ekspresija pravilno uvijenog CFTR proteina na membrani (48 sati bazolateralni tretman i 24 sata apikalni tretman), pre elektrofizioloških snimanja. Za heterozigotne G551D / ΔF508, korišćene su diferencirane ćelije kao takve za snimanja.
[0327] Za elektrofiziološko snimanje, humani epiteli disajnih puteva su postavljeni u komorama Ussing za merenje struje kratkog strujanja (ISC). Epiteli su isprani u NaCl-Ringerovom rastvoru (120 mM NaCl, 25 mM NaHCO3, 1,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 0,8 mM KH2PO4, 0,8 mM K2HPO4, pH 7,4, 5 mM glukoze) na bazolateralnoj strani i Ringerovom rastvoru koji sadrži glutamat (120 mM natrijum glutamata, 25 mM NaHCO3, 1,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 0,8 mM KH2PO4, 0,8 mM K2HPO4, pH 7,4, 5 mM glukoze) na apikalnoj strani da se generiše Cl<->gradijent. Obe komore su napunjene gasom sa 95% O2, 5% CO2i održavane na 27 ° C. Apikalni amilorid je korišćen za inhibiranje endogenih struja ENaC dok je Forskolin primenjen i na apikalnoj i na bazolateralnoj strani da stimuliše CFTR. Nakon aktiviranja Forskolinom, jedinjenja su dodata na obe strane kako bi se testirao njihov potencijal za povećanje CFTR propuštanja. Povećanje ISCje korišćeno kao mera za pojačanu CFTR aktivnost, EC50vrednosti mogu biti generisane merenjem uticaja različitih koncentracija jedinjenja na struju kratkog strujanja na primarnim ćelijama, za ovu svrhu korišćen je isti Snapwell™ za dodavanje povećanih količina jedinjenja i povećanje ISCsignala pri svakom koraku je zatim transformisano u krivu doznog odgovora. Inh-172, inhibitor specifičan za CFTR, korišćen je za ispitivanje specifičnosti ispitivanih jedinjenja.
TECC ispitivanje
Protokol primarnih bronhijalnih epitelnih ćelija
[0328] TECC (Transepitelial Clamp Circuit, EP-dizajn) meri funkcionalnost Transmembranskog regulatora provodljivosti cistične fibroze (CFTR) merenjem struje kratkog strujnog kola (ISC) generisane preko bazolateralne i apikalne membrane epitelnih ćelija pluća.
12
U TECC-u su transepitelni potencijal PD i transepitelni otpor (Rt) mereni u otvorenom kolu i transformisani u ISCkoristeći Omov zakon. 24 bazenčića se mogu istovremeno meriti omogućavajući veću propustljivost u odnosu na Ussing komore.
[0329] U tu svrhu, bronhijalne epitelne ćelije izolovane od pacijenata sa CF, homozigotnih za mutaciju CFTR ΔF508 (hAEC-CF, McGill, UNC), postavljaju se na Transwell®-nosače obložene kolagenom tipa IV (Costar). Epiteli humanih disajnih puteva nastaje obezbeđivanjem međuveze vazduh-tečnost tokom 21 dana da bi se formirale dobro diferencirane polarizovane kulture koje podsećaju na in vivo pseudo-stratifikovani cilijarni epitel (Fulcher, M.L., Gabriel, S., Burns, K.A., Yankaskas, J.R., Randell, S.H., 2005. Dobro diferencirane humane ćelijske kulture epitela disajnih puteva. Methods Mol. Med. 107, 183-206). U slučaju homozigotnih ΔF508 CFTR uzoraka, diferencirane ćelije su tretirane sa 3 μΜ VX809 (2626 South Loop West, Suite 225, Houston, TX 77054 USA, kat br. # S 1565) ili 0,15 μΜ GLPG2222 da bi se omogućila dovoljna ekspresija pravilno uvijenog CFTR proteina na membrani (48 sati bazolateralni tretman i 24 sata apikalni tretman), pre elektrofizioloških snimanja.
[0330] Informacije o jedinjenjima se mogu naći na homozigotnim uzorcima ΔF508 CFTR uočavajući povećanu aktivnost CFTR-a kada su jedinjenja dodata u akutnom ili hroničnom režimu.
[0331] Za akutni režim, za elektrofiziološko snimanje, epiteli humanih disajnih puteva su montirani na TECC grejnu ploču za elektrofiziološko merenje i čuvani na 37 ° C. Epiteli su ispirani u NaCl-Ringerovom rastvoru (120 mM NaCl, 25 mM NaHCO3, 1,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 0,8 mM KH2PO4, 0,8 mM K2HPO4, pH 7,4, 5 mM glukoze) i na bazolateralnim i na apikalnim stranama. Apikalni amilorid je korišćen za inhibiranje endogenih struja ENaC dok je Forskolin primenjen i na apikalnoj i na bazolateralnoj strani da stimuliše CFTR. Nakon aktiviranja Forskolinom, jedinjenja su dodata sa obe strane kako bi se testirao njihov potencijal za povećanje propuštanja CFTR-a. Merenja su vršena tokom vremenskog okvira od 20 minuta sa snimanjima svaka 2 minuta. Povećanje u ISCje korišćeno kao mera povećane aktivnosti CFTR-a, EC50vrednosti mogu biti generisane merenjem uticaja različitih koncentracija jedinjenja na ISCna primarnim ćelijama, u tu svrhu je svaki trans bazenčić tretiran sa različitom koncentracijom jedinjenja. Inh-172, inhibitor specifičan za CFTR, korišćen je za testiranje specifičnosti testiranih jedinjenja.
[0332] Slična TECC snimanja su izvođena koristeći primarne ćelije za druge CFTR mutante sa oštećenim zatvaranjem kanala ili oštećenom provodljivošću kanala, za određivanje uticaja jedinjenja na aktivnost kanala. Primeri mutanata uključuju R117H, G178R. Slično primarne
12
ćelije koje sadrže CFTR mutante klase I, uključujući G542X, W1282X; i dodatne mutante klase II, uključujući N1303K, mogu biti korišćene za elektrofiziološka snimanja.
Rezultati
[0333] Kada su podvrgnute ovom protokolu, dobijene su sledeće vrednosti. Razlika između ΔIsc izmerenog kao DMSO (osnovna vrednost) i ΔIsc izmerenog sa ispitivanim jedinjenjem.
CFTR ΔF508 TECC test EC50merenja
[0334]
Tabela VII. TECC ispitivanje u CFTR ΔF508 EC50 za ilustrativna jedinjenja
pronalaska.
[0335] Obezbeđeni podaci u sadašnjoj prijavi pokazuju da jedinjenja prema pronalasku pokazuju aktivnost in vitro i mogu biti korisna in vivo u lečenju cistične fibroze.
[0336] Razume se da su prethodni detaljni opis i prateći primeri samo ilustrativni.
1

Claims (19)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
    pri čemu X<1>i X<2>su nezavisno izabrani H; halo; C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; C1-4alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih -OH; C1-4alkoksi; ili -NR<8A>R<8B>; -NR<9A>R<9B>; ciklopropil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; fenoksi opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; ili fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; R<1>je C1-4alkil po izboru supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih -OH; C1-4alkoksi; ili 4-6-članim monocikličnim heterociklom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<4>grupa; N-vezani 4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od N, O i S, pri čemu je monociklični heterocikl opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; N-vezani 4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od N, O i S, fuzionisan za fenil, pri čemu su monociklični heterocikl i fenil opcionalno supstituisani sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; ili -NR<6>R<7>; R<2>je 5-6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N, pri čemu je monociklični heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<3>grupa; svaki R<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih C3-7cikloalkilom; gde je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; 4-6-članim monocikličnim heterociklom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heterocikl opcionalno supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; fenilom; gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; C1-4alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih C3-7cikloalkil, halo ili -OCH3; -OR<11>; -OH; halo; -CN; -OC(O)R<10>; -OS(O)2OH; -NHC(= S)R<11>; ili -OP(O)(OH)(OH); -C(O)NH2; fenil; gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; 5-6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; C3-7cikloalkil; pri čemu je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; i 4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heterocikl opcionalno supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koju čine : halo; C1-4alkil opcionalno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; i C1-4alkoksi opcionalno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: -OH; halo; C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih C1-4alkoksi, halo ili -OH; i C1-4alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; R<6>je H, C1-4alkil ili C3-7cikloalkil, gde je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; 1 R<7>je C1-4alkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih grupa halo; fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih grupa halo; C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; ili C1-4alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; C1-4alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; ili 4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heterocikl opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<5>grupa; svaki R<8a>i R<8b>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H; i C1-4alkil; R<9a>i R<9b>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H; C1-4alkila; i C3-7cikloalkila; i svaki R<10>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C1-6alkila; i fenila; gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 4-6-člani monociklični heterocikl koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heterocikl po izboru supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; 5-6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; pri čemu je monociklični heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; C3-7cikloalkil; pri čemu je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; i fenil; gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<A>grupa; i svaki R<A>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -CN, halo; C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo; i C1-4alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih halo.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<1>fenil opcionalno supstituisan sa jednom nezavisno izabranom R<4>grupom.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<1>fenil supstituisan sa jednim -OCF3.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, da je svaki od X<1>i X<2>H.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, da R<2>je 5-6-člani monociklični heteroaril koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S i N; gde je monociklični heteroaril po izboru supstituisan sa jednom R<3>grupom.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, da R<2>je 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil ili tiazolil, gde su 1 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil i tiazolil supstituisani sa jednom nezavisno odabranim R<3>.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, da R<3>je C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih -OH; halo; ili -OP(O)(OH)(OH).
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, da R<3>je C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih -OH; halo; ili -OP(O)(OH)(OH).
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 Formule I-a, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
    gde n je 0, 1 ili 2; R<4A>je H, F, CH3, -CH(CH3)2, t-Bu, CF3, -OCH3, -OCH(CH3)2ili -OCF3; svaki R<4B>je nezavisno F ili -OCF3, i X<1>i R<2>su kao što je navedeno u zahtevu 1. 1
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je X<1>H.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde n je 0; i R<4A>je -OCF3.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde X<1>je H; n je 0; R<4A>je -OCF3; R<2>je 1,3,4-oksadiazolil ili tiazolil supstituisan sa jednim R<3>; i R<3>je C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih -OH; halo; ili -OP(O)(OH)(OH).
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: (5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol; (5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metildihidrogen fosfat; 2-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 1-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol; (2-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3-tiazol-5-il) metanol; 2-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; (5-{3-amino-5-[4-(trifluorometil) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol- 1 2-il) metanol; 5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid; {5-[3-amino-5-(4-fluorobenzen-1-sulfonil) piridin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il} metanol; 2-(5-cikloheksil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-{5-[(S)-metoksi (fenil) metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-{5-[(ciklopropilmetoksi) metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-[5-(fenoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-[4-(trifluorometoksi)benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-{5-[(ciklopentiloksi) metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil]-2-{5-[(trifluorometoksi) metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il} piridin-3-amin; 2-(5-{[(oksolan-3-il) oksi] metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-{5-[(2-metoksietoksi) metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; N-[(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-tiadiazol-2-il) metil] ciklopropan karbotioamid; 2-{5-[(S)-metoksi (fenil) metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; (2S)-2-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-{5-[(1R)-1-metoksietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi)benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-[5-(1-metoksietil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-[4-(trifluorometoksi)benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-{5-[(1S)-1-metoksietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-{5-[(ciklopropilmetoksi) metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) 1 benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-[5-(etoksimetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-[5-(metoksimetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-(5-{[(piridin-3-il) oksi] metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil]-2-{5-[(trifluorometoksi) metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il} piridin-3-amin; 2-(5-{[(oksolan-3-il) oksi] metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-{5-[(difluorometoksi) metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-(5-{[(2S)-oksolan-2-il] metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-(5-{[(2R)-oksolan-2-il] metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-{5-[(2-metoksietoksi) metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-{5-[(1R)-1-metoksietil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-{5-[(1S)-1-metoksietil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-[5-(etoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-l-sulfonil] piridin-3-amin; 2-[5-(metoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-l-sulfonil] piridin-3-amin; 2-(5-{[(piridin-3-il) oksi] metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-{5-[(difluorometoksi) metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-(5-{[(2S)-oksolan-2-il] metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-(5-{[(2R)-oksolan-2-il] metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[4-(trifluorometoksi) 1 benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 1-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) etan-1-ol; 2-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) propan-2-ol; (1S)-1-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-feniletan-1-ol; (S)-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) (fenil) metanol; 2-[3-(2-metoksipropan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-[3-(1-metoksietil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-[3-(oksan-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-{3-[(4-fluorofenoksi) metil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-[3-(ciklopropilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-{3-[(oksolan-2-il) metil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-[3-(oksolan-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-(3-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-[3-(2-metoksietil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; 2-[3-(metoksimetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-3-amin; (5-{3-amino-4-hloro-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol; (5-{3-amino-5-[3-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4- 14 oksadiazol-2-il) metanol; (5-{3-amino-5-[2-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol; 5-amino-N-benzil-6-[5-(hidroksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-N-metilpiridin-3-sulfonamid; {5-[3-amino-5-(benzensulfonil) piridin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il} metanol; (5-{3-amino-5-[4-(trifluorometil) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-tiadiazol-2-il) metanol; (5-{3-amino-6-bromo-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil]piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol; (5-{3-amino-6-hloro-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol; (5-{3-amino-5-[2-(propan-2-il) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol; (5-{3-amino-4-bromo-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol; 2-(5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,2,4-oksadiazol-3-il) etan-1-ol.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13, koje je (5-{3-amino-5-[4-(trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] piridin-2-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il) metanol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Farmaceutski preparat koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 15, za upotrebu kao lek.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 15, za upotrebu u lečenju cistične fibroze.
  18. 18. Farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više korektora ili jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa.
  19. 19. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 18, naznačen time, da su dodatni terapijski agensi izabrani iz grupe koja se sastoji od CFTR modulatora i CFTR amplifikatora, poželjno CFTR modulatora. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200829A 2016-06-03 2017-05-24 Heteroaril supstituisani piridini i metode upotrebe RS60574B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662345315P 2016-06-03 2016-06-03
EP17728272.0A EP3464282B1 (en) 2016-06-03 2017-05-24 Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
PCT/IB2017/053068 WO2017208115A1 (en) 2016-06-03 2017-05-24 Heteroaryl substituted pyridines and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60574B1 true RS60574B1 (sr) 2020-08-31

Family

ID=59014678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200829A RS60574B1 (sr) 2016-06-03 2017-05-24 Heteroaril supstituisani piridini i metode upotrebe

Country Status (35)

Country Link
US (2) US10138227B2 (sr)
EP (1) EP3464282B1 (sr)
JP (3) JP6968094B2 (sr)
KR (2) KR102719916B1 (sr)
CN (2) CN114671864B (sr)
AR (2) AR108672A1 (sr)
AU (3) AU2017273215B2 (sr)
CA (1) CA3022216A1 (sr)
CL (1) CL2018003323A1 (sr)
CO (1) CO2018012171A2 (sr)
CR (1) CR20180547A (sr)
CY (1) CY1124031T1 (sr)
DK (1) DK3464282T3 (sr)
DO (1) DOP2018000257A (sr)
EC (1) ECSP18094790A (sr)
ES (1) ES2806873T3 (sr)
HR (1) HRP20201068T1 (sr)
HU (1) HUE050248T2 (sr)
IL (3) IL303196B2 (sr)
LT (1) LT3464282T (sr)
MX (2) MX385054B (sr)
MY (1) MY199604A (sr)
PE (1) PE20190511A1 (sr)
PH (1) PH12018502534B1 (sr)
PL (1) PL3464282T3 (sr)
PT (1) PT3464282T (sr)
RS (1) RS60574B1 (sr)
RU (2) RU2021127810A (sr)
SG (1) SG11201808842VA (sr)
SI (1) SI3464282T1 (sr)
SM (1) SMT202000394T1 (sr)
TW (4) TW202515560A (sr)
UY (2) UY40612A (sr)
WO (1) WO2017208115A1 (sr)
ZA (1) ZA201808423B (sr)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100921397B1 (ko) * 2009-02-09 2009-10-14 (주)오엠티 인쇄회로기판의 세척장비 및 이를 이용한 세척방법
EP3798214B1 (en) 2014-10-06 2022-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US10138227B2 (en) * 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
SG10201913595YA (en) 2016-09-30 2020-02-27 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
MA49235B1 (fr) 2016-12-09 2021-02-26 Vertex Pharma Modulateur de régulateur de conductance transmembranaire de fibrose kystique, compositions pharmaceutiques, procédés de traitement et procédé de fabrication du modulateur
EP3558982A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 AbbVie S.À.R.L. Deuterated cftr modulators and methods of use
TW201831471A (zh) 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
EP3634402B1 (en) 2017-06-08 2026-01-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
BR112020000941A2 (pt) 2017-07-17 2020-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
TWI799435B (zh) 2017-08-02 2023-04-21 美商維泰克斯製藥公司 製備化合物之製程
US10988454B2 (en) 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
IL273831B2 (en) 2017-10-19 2024-10-01 Vertex Pharma Crystalline forms and compositions of cftr modulators
CN111757874B (zh) 2017-12-08 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
EP3752510B1 (en) 2018-02-15 2022-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cycstic fibrosis, and process for making them
US10710994B2 (en) 2018-03-19 2020-07-14 Genentech, Inc. Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
WO2019193062A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Abbvie S.Á.R.L Substituted pyrrolidines and their use
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
IT201900000687A1 (it) 2019-01-16 2020-07-16 Fondazione St Italiano Tecnologia Composti e composizioni per il trattamento della fibrosi cistica
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
EP3747882A1 (en) 2019-06-03 2020-12-09 AbbVie Overseas S.à r.l. Prodrug modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
TW202115014A (zh) 2019-07-12 2021-04-16 美商奧佛麥德公司 用於治療囊腫纖維化之化合物
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
KR20220064366A (ko) 2019-08-14 2022-05-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cftr 조절제의 결정질 형태
PE20221461A1 (es) * 2019-11-12 2022-09-21 Genzyme Corp Heteroarilaminosulfonamidas de 5 miembros para tratar afecciones mediadas por una actividad deficiente de cftr
CA3188787A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
BR112023002651A2 (pt) 2020-08-20 2023-04-04 Univ Leland Stanford Junior Métodos de tratamento de doenças respiratórias definidas por hipersecreção de muco
CA3204725A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US20220213041A1 (en) 2021-01-06 2022-07-07 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use
WO2022150174A1 (en) 2021-01-06 2022-07-14 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
MX2024002008A (es) 2021-08-19 2024-03-05 Syngenta Crop Protection Ag Metodo para controlar plagas resistentes a diamidas y compuestos para el mismo.
CN119894906A (zh) 2022-09-15 2025-04-25 爱杜西亚药品有限公司 大环cftr调节剂
WO2024056791A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of macrocyclic cftr modulators with cftr correctors and / or cftr potentiators
CN116813569B (zh) * 2023-07-10 2024-07-02 衡阳市中心医院 一种抗癌药中间体的制备方法和抗癌药的制备方法
WO2025186214A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005228685B2 (en) * 2004-03-30 2010-08-19 The Regents Of The University Of California Hydrazide-containing CFTR inhibitor compounds and uses thereof
AU2005251745A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
MX341797B (es) 2004-06-24 2016-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated * Moduladores de transportadores con casete de union con atp.
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP2142498A2 (en) * 2007-04-02 2010-01-13 Institute for Oneworld Health Cftr inhibitor compounds and uses thereof
HUE025553T2 (en) 2007-05-25 2016-02-29 Vertex Pharma CFTR modulators
EP2231280B1 (en) 2007-12-10 2016-08-10 Novartis AG Amiloride-like Pyrazine-carboxamides as ENaC blockers
WO2009076593A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
NZ592685A (en) * 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
DK2358680T3 (da) 2008-10-23 2013-06-24 Vertex Pharma Faste former af n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluormethyl)phenyl)-3-oxo-5-(trifluormethyl)-1,4-dihydroquinolin-3-carboxamid
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2011008931A2 (en) * 2009-07-15 2011-01-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Arylpyrimidine compounds and combination therapy comprising same for treating cystic fibrosis & related disorders
US8247436B2 (en) * 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
PT2624695E (pt) 2010-10-08 2015-12-01 Nivalis Therapeutics Inc Novos compostos de quinolina substituídos como inibidores de s-nitrosoglutationa redutase
WO2012154880A1 (en) * 2011-05-09 2012-11-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators for treating cystic fibrosis and other protein misfolding diseases
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
ES2558457T3 (es) * 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
US9056867B2 (en) * 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
PL2760463T3 (pl) 2011-09-20 2019-05-31 Univ North Carolina Chapel Hill Regulacja kanałów sodowych przez białka PLUNC
MX368263B (es) 2013-05-07 2019-09-26 Galapagos Nv Compuestos novedosos y composiciones farmaceuticas de los mismos para el tratamiento de fibrosis quistica.
PE20160286A1 (es) 2013-08-08 2016-05-22 Galapagos Nv DERIVADOS DE TIENO [2,3-c] PIRANO Y SUS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA FIBROSIS QUISTICA
EP3116501A1 (en) 2014-03-13 2017-01-18 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
EP3116870A1 (en) 2014-03-13 2017-01-18 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
MX2017005663A (es) 2014-10-31 2018-03-01 Abbvie Sarl Tetrahidropiranos sustituidos y metodo de uso.
EP3212189B1 (en) 2014-10-31 2020-09-09 AbbVie Overseas S.à r.l. Substituted chromanes and method of use
WO2016160945A1 (en) * 2015-03-31 2016-10-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated vx-661
CN107922338A (zh) 2015-06-02 2018-04-17 艾伯维公司 经取代的吡啶及使用方法
US9840513B2 (en) 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
KR20180083323A (ko) 2015-10-09 2018-07-20 애브비 에스.에이.알.엘. N-설포닐화 피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드 및 사용 방법
JP2018530557A (ja) 2015-10-09 2018-10-18 アッヴィ・エス・ア・エール・エル 置換ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸およびこの使用
EP3448842A1 (en) 2016-04-26 2019-03-06 AbbVie S.À.R.L. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein
US10138227B2 (en) * 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
HUE050248T2 (hu) 2020-12-28
CN114671864B (zh) 2025-04-08
NZ788542A (en) 2025-06-27
TWI797926B (zh) 2023-04-01
CN109311864A (zh) 2019-02-05
KR102719916B1 (ko) 2024-10-23
ES2806873T3 (es) 2021-02-18
IL262415B (en) 2021-12-01
AU2017273215A1 (en) 2018-10-25
DK3464282T3 (da) 2020-07-27
IL303196A (en) 2023-07-01
JP2023172889A (ja) 2023-12-06
HRP20201068T1 (hr) 2020-11-13
IL303196B2 (en) 2025-04-01
SI3464282T1 (sl) 2020-12-31
JP7622122B2 (ja) 2025-01-27
UY40612A (es) 2024-02-15
CN114671864A (zh) 2022-06-28
JP6968094B2 (ja) 2021-11-17
MX385054B (es) 2025-03-14
MX2018014758A (es) 2019-04-29
RU2018138707A3 (sr) 2020-08-24
EP3464282B1 (en) 2020-04-22
TW202515560A (zh) 2025-04-16
KR20220162806A (ko) 2022-12-08
TW201802085A (zh) 2018-01-16
MY199604A (en) 2023-11-08
TWI752961B (zh) 2022-01-21
IL303196B1 (en) 2024-12-01
AR108672A1 (es) 2018-09-12
AU2024202468A1 (en) 2024-05-02
AU2017273215B2 (en) 2021-09-09
AR124916A2 (es) 2023-05-17
ECSP18094790A (es) 2019-01-31
US20170349576A1 (en) 2017-12-07
TW202329959A (zh) 2023-08-01
AU2021282409B2 (en) 2024-01-18
KR102469995B1 (ko) 2022-11-24
SG11201808842VA (en) 2018-11-29
AU2021282409A1 (en) 2021-12-23
MX2021009322A (es) 2021-09-08
NZ747222A (en) 2025-06-27
RU2021127810A (ru) 2021-10-25
CO2018012171A2 (es) 2018-11-30
JP2022009448A (ja) 2022-01-14
IL288243B1 (en) 2023-07-01
LT3464282T (lt) 2020-09-10
CY1124031T1 (el) 2022-03-24
RU2018138707A (ru) 2020-07-14
PL3464282T3 (pl) 2020-12-14
PE20190511A1 (es) 2019-04-10
IL288243A (en) 2022-01-01
TW202214614A (zh) 2022-04-16
CR20180547A (es) 2019-10-30
WO2017208115A1 (en) 2017-12-07
CL2018003323A1 (es) 2019-03-22
IL262415A (en) 2018-12-31
PT3464282T (pt) 2020-07-17
IL288243B2 (en) 2023-11-01
JP2019517455A (ja) 2019-06-24
ZA201808423B (en) 2019-08-28
UY37272A (es) 2018-01-02
SMT202000394T1 (it) 2020-09-10
PH12018502534A1 (en) 2019-10-21
KR20190015215A (ko) 2019-02-13
JP7392211B2 (ja) 2023-12-06
EP3464282A1 (en) 2019-04-10
TWI849782B (zh) 2024-07-21
US10604515B2 (en) 2020-03-31
RU2756743C2 (ru) 2021-10-05
PH12018502534B1 (en) 2020-09-23
US10138227B2 (en) 2018-11-27
CN109311864B (zh) 2022-05-10
US20190055229A1 (en) 2019-02-21
CA3022216A1 (en) 2017-12-07
BR112018074815A2 (pt) 2019-03-19
DOP2018000257A (es) 2018-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7622122B2 (ja) ヘテロアリール置換されたピリジン類及び使用方法
US10047051B2 (en) Substituted pyridines and method of use
US9586956B2 (en) Isoquinoline and naphthyridine derivatives
HK40006841A (en) Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
HK40006841B (en) Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
BR122024019066A2 (pt) Composto de piridina substituída com heteroarila, composições farmacêuticas que compreendem o mesmo e usos do mesmo para tratar fibrose cística
BR112018074815B1 (pt) Composto de piridina substituída com heteroarila
BR122024019066B1 (pt) Composto de piridina substituída com heteroarila, composições farmacêuticas que compreendem o mesmo e usos do mesmo para tratar fibrose cística