KR20010085887A - 항균제로서의 헤테로시클릭 아미노 메틸옥사 졸리디논 - Google Patents

항균제로서의 헤테로시클릭 아미노 메틸옥사 졸리디논 Download PDF

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Abstract

본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르는 항균제로서 유용하며, 이를 함유하는 약학 조성물과 이를 제조하는 방법이 제공된다.
화학식 I
화학식 Q1 화학식 Q2 화학식 TC5
상기 식에서, HET는, 예컨대 N, O 및 S에서 각각 선택된 2 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의 치환된 C 결합 5원 헤테로아릴 고리이며; Q는, 예컨대 Q1 및 Q2에서 선택되고; R2및 R3은 각각 수소 또는 플루오로이며; T는, 예컨대 N-결합된 (완전히 불포화된) 5원 헤테로아릴 고리계 또는 화학식 (TC5)의 기로부터 선택되고; 여기서 Rc는, 예컨대 R13CO-, R13SO2- 또는 R13CS-이며; R13은, 예컨대 임의 치환된 (1-10C)알킬 또는 R14C(O)O(1-6C)알킬이며, 이때 R14는 임의 치환된 (1-10C)알킬이다.

Description

항균제로서의 헤테로시클릭 아미노 메틸옥사 졸리디논{HETEROCYCLYL AMINO METHYLOXA ZOLIDINONES AS ANTIBACTERIALS}
국제 미생물학회는, 항생제 내성이 진화되어 현재 이용가능한 항균제가 무력한 종을 초래할 수 있다는 심각한 우려를 계속 나타내고 있다. 일반적으로, 세균성 병원체는 그람 양성 또는 그람 음성 병원체로서 분류할 수 있다. 그람 양성 및 그람 음성 병원체에 대해 효과적인 활성이 있는 항생제 화합물은 일반적으로 광범위한 활성을 보유하는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은 그람 양성 병원체에 대해 특히 우수한 활성을 나타내기 때문에 주로 이 병원체에 대해 효과적인 것으로 생각된다.
그람 양성 병원체, 예컨대 스타필로코커스, 엔테로코커스, 스트렙토코커스 및 마이코박테리아 등은, 일단 생기면 병원 환경으로부터 근절하기도 어렵고 치료하기도 어려운 내성 종을 형성하기 때문에 특히 중요하다. 이러한 종의 예로는 메티실린 내성 스타필로코커스(MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로코커스(MRCNS), 페니실린 내성 스타필로코커스 뉴모니아 및 다중 내성 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium) 등이 있다.
이러한 내성이 있는 그람 양성 병원체 치료용의 임상적으로 효과적인 주요 항생제는 반코마이신이다. 반코마이신은 글리코펩티드이며, 신독성 및 이독성(耳毒性)과 관련이 있다. 또한, 더욱 중요한 것은 반코마이신 및 기타 글리코펩티드에 대한 항균 내성이 나타나고 있다는 것이다. 이러한 내성은 정상 속도로 증가하여, 이들 제제의 그람 양성 병원체의 치료에 대한 효과를 더욱 감소시킨다.
옥사졸리디논 고리를 포함하는 일부 항균성 화합물이 당업계의 문헌에 개시되어 있다(예컨대, Walter A. Gregory 등의 문헌[J.Med.Chem. 1990, 33, 2569-2578] 및 Chung-Ho Park 등[J.Med.Chem. 1992, 35, 1156-1165]). 5-메틸아세트아미드 측쇄를 갖는 이러한 항균성 옥사졸리디논 화합물에 포유류 펩티다제 대사 작용을 가할 수 있다. 또한, 기존의 항균제에 대한 세균 내성은, 예컨대 i) 이전의 활성 약물 작용 발생단의 효과를 줄이거나 과다하게 하는 세균내 활성 결합 부위의 진화 및/또는 (ii) 소정의 약물 작용 발생단을 화학적으로 탈활성화시키는 수단의 진화에 의해 형성할 수 있다. 따라서, 바람직한 약리학적 프로필을 갖는 신규 항균제, 특히 신규 약물 작용 발생단을 함유하는 화합물에 대한 요구는 계속되고 있다.
본 발명은 항생제 화합물, 구체적으로는 치환된 옥사졸리디논 고리를 함유하는 항생제 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이의 제조 방법, 이의 제조에 유용한 중간체, 치료제로서의 용도 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 MRSA 및 MRCNS를 비롯하여 그람 양성 병원체에 대항하는 유용한 활성과, 특히 반코마이신에 대한 내성을 나타내는 각종 균주에 대항하는 활성 및 아미노글리코시드 및 임상적으로 사용되는 β-락탐에 대한 내성이 있는 E. 패시움 균주에 대항하는 활성을 보유한 신규 종류의 치환된 옥사졸리디논 고리를 포함하는 항생제 화합물류를 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
상기 식에서,
HET는 N, O 및 S로부터 각각 선택된 2∼4개의 헤테로원자를 포함하는 C-결합된 5원 헤테로아릴 고리로서, 고리는 경우에 따라서 (1-4C)알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐 및 할로겐으로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환체로 이용가능한 탄소 원자상에서 치환되고/또는 (1-4C)알킬이 이용가능한 질소 원자 상에서 치환되거나(단 고리는 이에 의해 4차화되지 않음); 또는
HET는 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 C-결합된 6원 헤테로아릴 고리로서, 고리는 경우에 따라 (1-4C)알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐 및 할로겐으로부터 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의의 이용가능한 C 원자상에서 치환되며;
Q는 하기 화학식 Q1 내지 Q9로부터 선택되고:
상기 식에서,
R2및 R3은 각각 수소 또는 플루오로이고;
A1은 탄소 또는 질소이며; B1은 O 또는 S(또는 Q9에서만 NH)이고; Xq는 O, S 또는 N-R1(이 때 R1은 수소, (1-4C)알킬 또는 히드록시-(1-4C)알킬임)이며; Q7에서 각 A1은 각각 탄소 또는 질소로부터 선택되고, 6원 고리중에는 최대 2개의 질소 헤테로원자가 있으며, Q7은 임의의 A1원자(A1이 탄소인 경우)를 통해 T에 연결되어 있고, 특정 탄소 원자를 통해, 또는 A1이 탄소인 경우 A1을 통해 5-원 고리에 연결되어 있으며; Q8은 5원 고리 중 특정 탄소 원자 중 하나를 통해 T에 연결되어 있고, 제시된 연결 결합 측면에 2개의 특정 탄소 원자 중 하나를 통해 벤조 고리내에연결되어 있으며; Q9는 제시된 연결 결합 측면에 2개의 특정 탄소 원자 중 하나를 통해 연결되어 있고;
T는 하기 (TA) 내지 (TD)기(여기서, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2는 하기에 정의되어 있음)로부터 선택되며;
(TA)T는 하기 TAa 내지 TAg로부터 선택된다:
(TAa)AR1, AR1-(1-4C)알킬-, AR2(탄소 결합됨), AR3;
(TAb)AR1-CH(OH), AR2-CH(OH)-, AR3-CH(OH)-;
(TAc)AR1-CO-, AR2-CO-, AR3-CO-, AR4-CO-;
(TAd)AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-;
(TAe)AR1-S(O)q- , AR2-S(O)q- , AR3-S(O)q- (q는 0, 1 또는 2);
(TAf)1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 임의 치환된 N-결합된(완전히 불포화된) 5원 헤테로아릴 고리계;
(TAg)탄소 결합된 트로폴-3-온 또는 트로폴-4-온, 경우에 따라 결합 위치에 인접하지 않은 위치에서 치환됨; 또는
(TB)T는 하기 TBa 내지 TBd로부터 선택된다:
(TBa)할로 또는 (1-4C)알킬
{경우에 따라 히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, -NRvRw, (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2), CY1, CY2 또는 AR1으로부터 각각 선택된 1종 이상의 기로 치환됨};
(TBb)-NRv1Rw1;
(TBc)에테닐, 2-(1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐;
(TBd)R10CO- , R10S(O)q- (q는 0, 1 또는 2) 또는 R10CS-
여기서 R10은 하기TBda내지TBdc로부터 선택된다:
( TBda )CY1 또는 CY2;
( TBdb )수소,(1-4C)알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, -NRvRw, 에테닐, 2-(1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐 또는 2-(AR2)에테닐; 또는
( TBdc )(1-4C)알킬 {경우에 따라서, 상기 (TBa)에서 정의한 바와 같이 치환되거나, 또는 (1-4C)알킬S(O)pNH- 또는 (1-4C)알킬S(O)p-(1-4C)알킬)N-(p는 1 또는 2임)에 의해 치환됨};
여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬이며; Rv1은 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-8C)시클로알킬이고; Rw1은 수소, (1-4C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (1-4C)알킬-CO- 또는 (1-4C)알킬S(O)q-(q는 1 또는 2임)임; 또는
(TC)T는 하기 TCa 내지 TCc로부터 선택된다.
(TCa)O, N 및 S(경우에 따라 산화됨)로부터 선택되고, 고리 질소 또는 sp3탄소 원자를 통해 결합되어 있는 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된, 완전히 포화된 4원 단일환 고리;
(TCb)O, N 및 S(경우에 따라 산화됨)로부터 선택되고, 고리 질소 원자 또는 sp3또는 sp2탄소 원자를 통해 결합되어 있는 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 단일환 고리(단일환 고리는 (적절한 곳에서) 연결 sp2탄소 원자 이외에서 완전히 포화되어 있음);
(TCc)O, N 및 S(경우에 따라 산화됨)로부터 각각 선택되고, 고리 질소 원자 또는 sp3또는 sp2탄소 원자를 통해 결합되어 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 6원 또는 7원 단일환 고리(단일환 고리는 (적절한 곳에서) 연결 sp2탄소 원자 이외에서 완전히 포화되어 있음);
(TD)T는 하기 (TDa) 및 (TDb)로부터 선택된다:
(TDa)3원, 4원 또는 5원 스피로-탄소 결합된 고리로 치환된(그러나 결합 위치에 인접하지 않음) 5원 또는 6원 고리계로 구성된 구조(고리 질소 원자 또는 고리 sp3또는 sp2탄소 원자를 통해 결합됨)인, 유일한 고리 헤테로원자로서 0, 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하는 비시클릭 스피로 고리계; 비시클로 고리계는
(i) (적절한 곳에서) 결합 sp2탄소 원자 이외에서 완전히 포화되고,
(ii) 고리계내 하나의 -N(Rc)-기(결합이 질소 원자 또는 sp2탄소 원자를 통한 것일 때 2개 이상의 탄소 원자가 결합 위치로부터 멀리 있음) 또는 임의의 치환체(결합 위치에 인접하지 않음) 중 하나의 -N(Rc)-기를 포함하며,
(iii) 경우에 따라 이용가능한 고리 탄소 원자에서 추가로 치환된다; 또는
(TDb)1, 2 또는 3개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 구조인, 0, 1 또는 2개의 고리 질소 원자(및 경우에 따라 추가의 O 또는 S 고리 헤테로 원자)를 함유하는 7원, 8원 또는 9원 비시클릭 고리계(질소 원자 또는 고리 sp3또는 sp2탄소 원자를 통해 결합됨); 비시클릭 고리계는
(i) (적절한 곳에서) 결합 sp2탄소 원자 이외에서 완전히 포화되고,
(ii) 하나의 O 또는 S 헤테로원자, 또는 고리계내 하나의 -N(Rc)-기(결합이 질소 원자 또는 sp2탄소 원자를 통한 것일 때 2개 이상의 탄소 원자가 결합 위치로부터 멀리 있음) 또는 임의의 치환체(결합 위치에 인접하지 않음) 중 하나의 -N(Rc)-기를 포함하며,
(iii) 경우에 따라 이용가능한 고리 탄소 원자에서 추가로 치환된다;
여기서 Rc는 (Rc1) 내지 (Rc5)에서 선택된다:
(Rc1) (1-6C)알킬 {경우에 따라서 1 이상의 (1-4C)알카노일기(제미날 2치환체 포함)로 치환되고/또는 경우에 따라 시아노, (1-4C)알콕시, 트리플루오로메틸,(1-4C)알콕시카르보닐, 페닐(경우에 따라 이하 정의된 AR에 대한 것과 같이 치환됨), (1-4C)알킬S(O)q-(q는 0, 1 또는 2)로 단일 치환되거나; 또는 (1-6C)알킬쇄의 임의의 그러나 제1 탄소 원자상에서 경우에 따라 히드록시 및 플루오로로부터 각각 선택된 1종 이상의 기(제미날 2치환체 포함)로 치환되고/또는 경우에 따라 옥소, -NRvRw [여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬], (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬S(O)pNH- 또는 (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N- (p는 1 또는 2)로 단일치환됨};
(Rc2) R13CO- , R13SO2- 또는 R13CS-
여기서 R13은 (Rc2a) 내지 (Rc2e)로부터 선택된다:
(Rc2a) AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2;
(Rc2b) 수소, (1-4C)알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, -NRvRw[여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임], 에테닐, 2-(1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐, 2-(AR2a)에테닐;
(Rc2c) (1-10C)알킬
{경우에 따라서, 히드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, 포스포릴[-O-P(O)(OH)2, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴[-O-P(OH)2및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 및 아미노로부터 각각 선택된 1종 이상의 기(제미날 2치환체 포함)에 의해 치환되고; 및/또는 포스포네이트[포스포노, -P(O)(OH)2, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피네이트[-P(OH)2, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체] ,시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노,(1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬아미노카르보닐, 디((1-4C)알킬)아미노카르보닐, (1-4C)알킬S(O)pNH-, (1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)pNH-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-, (1-4C)알킬S(O)q- [(1-4C)알킬S(O)q- 중 (1-4C)알킬기는 경우에 따라 히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, 포스포릴[-O-P(O)(OH)2, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴[-O-P(OH)2및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 아미노, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, 카르복시, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬아미노카르보닐, 디((1-4C)알킬)아미노카르보닐, (1-4C)알킬S(O)pNH-, (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N-, (1-4C)알킬S(O)q-, AR1-S(O)q- , AR2-S(O)q- , AR3-S(O)q-와 AR2 및 AR2 함유기의 AR2a, AR2b, AR3a 및 AR3b 형태로부터 선택된 하나의 치환체로 치환됨], CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH-(p는 1 또는 2이고 q는 0, 1 또는 2임), 및 AR2 및 AR3 함유기의 AR2a, AR2b, AR3a 및 AR3b 형태로부터 선택된 하나의 기로 경우에 따라 치환됨};
(Rc2d) R14C(O)O(1-6C)알킬
여기서, R14는 AR1, AR2, (1-4C)알킬아미노((1-4C)알킬기는 경우에 따라 (1-4C)알콕시카르보닐 또는 카르복시에 의해 치환됨), 벤질옥시-(1-4C)알킬 또는 (1-10C)알킬{경우에 따라 (Rc2c)에 대해 정의된 바와 같이 치환됨}이다;
(Rc2e) R15O-
여기서 R15는 벤질, (1-6C)알킬{경우에 따라 (Rc2c)에 대해 정의된 바와 같이 치환됨}, CY1 , CY2 또는 AR2b이다;
(Rc3) 수소, 시아노, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐, 또는 화학식 (Rc3a)의 화합물:
상기 식에서
X00은 -OR17,-SR17, -NHR17및 -N(R17)2이고;
이 때 R17은 수소(X00이 -NHR17및 -N(R17)2일 때)이고, R17은 (1-4C)알킬, 페닐 또는 AR2(X00이 -OR17, -SR17및 -NHR17인 경우)이며; R16은 시아노, 니트로, (1-4C)알킬설포닐, (4-7C)시클로알킬설포닐, 페닐설포닐, (1-4C)알카노일 및 (1-4C)알콕시카르보닐이다;
(Rc4) 트리틸, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b;
(Rc5) RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, RgN=C(Rh)C(=O)- 또는 RiNHC(Rj)=CHC(=O)-
여기서 Rd는 (1-6C)알킬이고; Re는 수소 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rd 및 Re는 함께 (3-4C)알킬렌쇄를 형성하며; Rf는 수소, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시(1-6C)알킬, -NRvRw[여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임], (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시(1-6C)알콕시, 히드록시(2-6C)알콕시, (1-4C)알킬아미노(2-6C)알콕시, 디-(1-4C)알킬아미노(2-6C)알콕시이며; Rg는 (1-6C)알킬, 히드록시 또는 (1-6C)알콕시이고; Rh는 수소 또는 (1-6C)알킬이며; Ri는 수소, (1-6C)알킬, AR1, AR2, AR2a, AR2b이고 Rj는 수소 또는 (1-6C)알킬이다;
여기서,
AR1은 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 나프틸이고;
AR2는 고리 탄소 원자를 통해 결합되거나, 또는 고리가 4차화되지 않는 경우 고리 질소 원자를 통해 결합되고, O, N 및 S로부터 각각 선택된 최대 4개의 헤테로 원자를 함유하는(그러나 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합을 함유하지 않음) 임의 치환된 5-원 또는 6-원의 완전히 불포화된(즉, 최대의 불포화도) 단일환 헤테로아릴 고리이며;
AR2a는 고리 탄소 원자 또는 고리가 4차화되지 않는다면 고리 질소 원자를 통해 결합된, AR2의 부분적으로 수소첨가된 형태(즉, AR2 계는 일부, 그러나 완전하지는 않은 불포화도를 보유함)이고;
AR2b는 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 결합된 AR2의 완전히 수소 첨가된 형태(즉 불포화가 없는 AR2계)이며;
AR3은 비시클릭계를 포함하는 고리 중 고리 탄소를 통해 결합된, O, N 및 S로부터 각각 선택된 최대 4개의 헤테로 원자를 포함하는(그러나 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합을 함유하지 않음) 임의 치환된 8원, 9원 또는 10원의 완전히 불포화된(즉, 최대 불포화도) 비시클릭 헤테로아릴 고리이며;
AR3a는 비시클릭계를 포함하는 고리 중에서 고리 탄소 원자, 또는 고리가 4차화되지 않는다면 고리 질소 원자를 통해 결합된, AR3의 부분적으로 수소첨가된형태(즉, AR3계는 일부, 그러나 완전하지는 않은 불포화도를 보유함)이고;
AR3b는 비시클릭계를 포함하는 고리 중 고리 탄소 원자를 통해, 또는 고리 질소 원자를 통해 결합된, AR3의 완전히 수소첨가된 형태(즉, AR3계는 불포화가 없음)이며;
AR4는 트리시클릭계를 포함하는 임의의 고리 중 고리 탄소 원자를 통해 결합된, O, N 및 S로부터 각각 선택된 최대 4개의 헤테로원자를 포함하는(그러나 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합을 함유하지 않음) 임의 치환된 13원 또는 14원의 완전히 불포화된(즉, 최대 불포화도) 트리시클릭 헤테로아릴 고리이고;
AR4a는 트리시클릭계를 포함하는 임의의 고리 중 고리 탄소 원자를 통해, 또는 고리가 4차화되지 않는다면 고리 질소 원자를 통해 결합된, AR4의 부분적으로 수소첨가된 형태(즉, AR4계는 일부, 그러나 완전하지는 않은 불포화도를 보유함)이고;
CY1은 임의 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리이며;
CY2는 임의 치환된 시클로펜틸 또는 시클로헥세닐 고리이다.
본 명세서에서, 고리가 sp2탄소 원자를 통해 결합되고, 결합 sp2탄소 원자 이외에서(적절한 곳에서) 완전히 포화되었다는 것은, 고리가 C=C 이중 결합 중 하나를 통해 결합되어 있는 것으로 이해해야 한다.
또 다른 양태에서, (Rc1)은 (1-6C)알킬상에 임의의 페닐 치환체가 하기 정의된 AR1에 대한 바와 같이 임의 치환된 것 이외에는 전술한 바와 같고; (Rc2c)는 전술한 바와 같으며, (1-10C)알킬과 같은 R13상에 임의의 치환체로서 카르복시를 추가로 포함한다.
(TAf)T가 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 임의 치환된 N-결합된(완전히 불포화된) 5원 헤테로아릴 고리계인 경우, 하기 화학식 (TAf1) 내지 (TAf6)으로부터 선택하는 것이 바람직하다(구체적으로 (TAf1), (TAf2), (TAf4) 및 (TAf5), 특히 (TAf1) 및/또는 (TAf2)). 상기 바람직한 (TAf)의 값은 Q1 또는 Q2, 특히 Q1에 존재하는 경우 특히 바람직하다.
상기 식에서,
R6은 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알카노일, 카르바모일 및 시아노로부터 (적절한 곳에서 독립적으로) 선택되고;
R4및 R5는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬S(O)q-(q는 0, 1 또는 2), (1-4C)알카노일, (1-4C)알콕시카르보닐, (2- 4C)알카노일옥시-(1-4C)알킬, 벤족시-(1-4C)알킬, (2-4C)알카노일아미노, -CONRvRw, -NRvRw 및 (1-4C)알킬{경우에 따라 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2임), (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알카노일아미노, -CONRvRw, -NRvRw(여기서 RvRw는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임)에 의해 치환됨}로부터 각각 선택되며;
또는 R4는 하기 (TAfa) 내지 (TAfc) 중 하나로부터 선택되거나, 또는 (적절한 곳에서) R4및 R5중 하나는 상기 R4및 R5값의 목록으로부터 선택되며, 기타의 것은 하기 (TAfa) 내지 (TAfc) 중 하나로부터 선택된다:
(TAfa) 화학식 (TAfa1)으로 표시되는 기
상기 식에서,
Z0는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
X0및 Y0는 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시카르보닐, 할로, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2), RvRwNSO2-, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, (1-4C)알카노일 및 -CONRvRw[여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 각각 선택되거나; 또는
X0및 Y0중 하나는 X0및 Y0값의 상기 목록으로부터 선택되고, 다른 것은 페닐, 페닐카르보닐, -S(O)q-페닐 (q는 0, 1 또는 2임), N-(페닐)카르바모일, 페닐아미노설포닐, AR2, (AR2)-CO-, (AR2)-S(O)q-(q는 0, 1 또는 2임), N-(AR2)카르바모일 및 (AR2)아미노설포닐로부터 선택되며; (TAfa) 중 임의의 페닐기는 (1-4C)알킬,시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 할로 및 (1-4C)알킬설포닐로부터 각각 선택된 최대 3개의 치환체로 임의 치환될 수 있다;
(TAfb) -≡-H 또는 -≡-(1-4C)알킬의 아세틸렌;
(TAfc) -X1-Y1-AR2, -X1-Y1-AR2a, -X1-Y1-AR2b, -X1-Y1-AR3, -X1-Y1-AR3a 또는 -X1-Y1-AR3b;
여기서 X1은 직접 결합 또는 -CH(OH)-이고
Y1은 -(CH2)m-, -(CH2)n-NH-(CH2)m-, -CO-(CH2)m-, -CONH-(CH2)m-, -C(=S)NH-(CH2)m- 또는 -C(=O)O-(CH2)m-이며;
또는 여기서 X1은 -(CH2)n- 또는 -CH(Me)-(CH2)m- 이고
Y1은 -(CH2)m-NH-(CH2)m-, -CO-(CH2)m-, -CONH-(CH2)m-, -C(=S)NH-(CH2)m-, -C(=O)O-(CH2)m- 또는 -S(O)q-(CH2)m-이거나;
또는 X1은 -CH2O-, -CH2NH- 또는 -CH2N((1-4C)알킬)-이고
Y1은 -CO-(CH2)m-, -CONH-(CH2)m- 또는 -C(=S)NH-(CH2)m-이며;
또한, X1이 -CH2NH- 또는 -CH2N((1-4C)알킬)-일 때 Y1은 -SO2-이고, X1이 -CH2O- 또는 -CH2N((1-4C)알킬)-일 때 Y1은 -(CH2)m-이며 ;
n은 1, 2 또는 3이고; m은 0, 1, 2 또는 3이며 q는 0, 1 또는 2이고;
Y1이 -(CH2)m-NH-(CH2)m-이면 각 m은 0, 1, 2 또는 3에서 각각 선택된다.
-X1-에 대한 값이 2원자 결합이고, 예컨대 -CH2NH-로 기재되어 있는 경우, 화학식 (TAf1) 내지 (TAf6)의 기에 결합되어 있는 것은 왼쪽 부분(즉, -CH2-)이고 (TAfc)의 정의에서 -Y1-에 결합된 것은 오른쪽 부분(즉, -NH)이다. 유사하게, -Y1-에 대한 값이 2원자 결합이고, 예컨대 CONH-로 기재되어 있는 경우, X1-의 우측 부분에 결합되어 있는 것은 -Y1-의 좌측 부분(즉, -CO-)이고, (TAfc)의 정의에서 AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a 또는 AR3b 부분에 결합되는 것은 -Y1-의 우측 부분(즉, -NH)이다.
R6는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R4및 R5는 수소, (1-4C)알킬로부터 각각 선택되거나, 또는 R4및 R5중 하나는 기(TAfa)로부터 선택된다. (TAf1) 내지 (TAf6)에 대한 기타 바람직한 치환체는 첨부된 실시예에 예시되어 있다. 이러한 바람직한 치환체를 보유한 (TAf2)가 가장 바람직하다.
(TAg)T가 결합 위치(TAg)에 인접하지 않은 위치에서 임의 치환된 탄소 결합된 트로폴-3-온 또는 트로폴-4-온인 경우, 하기 화학식 (TAg1), (TAg2) 또는 (TAg3)의 기로부터 선택되는 것이 바람직하다. (TAg)에 대한 바람직한 값은, Q1 또는 Q2, 특히 Q1이 존재하는 경우 특히 바람직하다.
상기 식에서, R7은 하기 (TAga) 내지 (TAgc)로부터 선택된다.
(TAga) 수소, (1-4C)알킬{경우에 따라 플루오로, 히드록시, (1-4C)알콕시 및 -NRvRw로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환체(제미날 2치환체 제외)에 의해 치환됨)}; 또는
(TAgb) R8-O-, R8-S-, R8-NH- 또는 R8R8-N-;
여기서 R8은 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-8C)시클로알킬{경우에 따라 히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐 및 -NRvRw로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환체(제미날 2치환체 제외)에 의해 임의 치환됨}, (2-4C)알케닐{1 또는 2개의 -NRvRw 치환체에 의해 임의 치환됨}, (1-4C)알카노일(-NRvRw 및 히드록시로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환됨}, 페닐-(1-4C)알킬 또는 피리딜-(1-4C)알킬{페닐 및 피리딜(바람직하게는 피리딘-4-일) 고리는 1 또는 2개의 -NRvRw 치환체에 의해 임의 치환됨}로부터 (적절한 곳에서 독립적으로) 선택된다; 또는
(TAgc)모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리디노{3- 및/또는 4-위치에서 (1-4C)알킬로 각각 임의 치환됨}, 4-위치에서 R9-, R9-O-, R9-S-, R9-NH- 또는 R9R9-N-에 의해 치환된 피페리디노[여기서 R9는 수소, (1-4C)알킬{1 또는 2개의(제미날 2치환체 제외) 히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐 또는 -NRvRw로 임의 치환됨} 및 피페라지노{4-위치에 (1-4C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (1-4C)알카노일, (1-4C)알콕시카르보닐 또는 (1-4C)알킬설포닐로 임의 치환되고, 3- 및 5-위치에 (1-4C)알킬로 임의 치환됨}에서 선택되고; Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임].
(TC)(TCa) 내지 (TCc)에 정의된 임의의 치환체 및 기에 대한 바람직한 값은 하기 화학식 (TC1) 내지 (TC4)로 정의된다.
상기 (TC1)에서: >A3-B3-는 >C(Rq)-CH(Rr)-이고 G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N(Rc)이며;
상기 (TC2)에서: m1은 0, 1 또는 2이고; >A3-B3-는 >C=C(Rr)- 또는 >C(Rq)-CH(Rr)-이며 G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N(Rc)이며;
상기 (TC3)에서: m1은 0, 1 또는 2이고; >A3-B3-는 >C(Rq)-CH(Rr)- (Rq 및 Rr이 모두 수소인 경우 이외)이고, G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N(Rc)이며;
상기 (TC4)에서 : n1은 1 또는 2이고; o1은 1 또는 2이며, n1 + o1 = 2 또는 3이며; >A3-B3-은 >C=C(Rr)- 또는 >C(Rq)-CH(Rr)- 또는 >N-CH2-이며, G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N(Rc)이며; Rp는 수소, (1-4C)알킬(이러한 치환이 >A3-B3-에 의해 한정되는 경우 이외), 히드록시, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알카노일옥시이며;
(TC1), (TC2) 및 (TC4)에서; m1, n1 및 o1은 후술하는 바와 같다:
>A3-B3-은 >N-CH2-이고 G는 >C(R11)(R12), >C=O, >C-OH, >C-(1-4C)알콕시, >C=N-OH, >C=N-(1-4C)알콕시, >C=N-NH-(1-4C)알킬, >C=N-N((1-4C)알킬)2(G에서 상기 마지막 2개의 (1-4C)알킬기는 경우에 따라 히드록시에 의해 치환됨) 또는 >C=N-N-CO-(1-4C)알콕시[여기서 >는 2개의 단일 결합을 나타냄]이며;
Rq는 수소, 히드록시, 할로, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일옥시이고;
Rr은 (각각 적절히) 수소 또는 (1-4C)알킬이며;
R11은 수소, (1-4C)알킬, 플루오로(1-4C)알킬, (1-4C)알킬-티오-(1-4C)알킬 또는 히드록시-(1-4C)알킬이고, R12는 -[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc)[여기서 m2는 0, 1 또는 2임]이며;
G, >A3-B3- 및 Rp에 의해 정의된 고리 치환체 외에, 각 고리계는 >A3-에서 결합에 인접하지 않은 탄소 상에 (1-4C)알킬, 플루오로(1-4C)알킬(트리플루오로메틸 포함), (1-4C)알킬-티오-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 아미노, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알카노일아미노, (1-4C)알카노일아미노-(1-4C)알킬, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, AR-옥시메틸, AR-티오메틸, 옥소(=O)(G가 >N-Rc이고 Rc가 하기 정의된 기(Rc2)인 경우 제외)에서 각각 선택되거나, 또는 Rc에서 각각 선택된 최대 2개의 치환체로 추가로 치환될 수 있으며; 히드록시 또는 할로(G가 -O- 또는-S-인 경우에만 마지막 2개의 임의 치환체)이며;
AR(또는 ARp)는 하기 화학식 (IP)에 대해 정의한 바와 같고; Rc는 후술하는 기 (Rc1) 내지 (Rc5)로부터 선택된다.
의혹을 피하기 위해서, ( )m1, ( )n1and ( )o1는 각각 (-CH2-)m1, (-CH2-)n1및 (-CH2-)o1(전술한 바와 같이 임의 치환됨)을 나타낸다.
(TC1) 내지 (TC4)의 정의와 추가의 임의 치환체의 정의에서, AR은 AR2인 것이 바람직하고, 추가의 임의의 치환체는 Rc에 대해 제시한 값으로부터 선택하지 않는 것이 바람직하다. G에 대한 바람직한 값은 >N(Rc) 또는 >C(R11)(R12)이다.
(TCa) 내지 (TCc)와 (TC1) 내지 (TC4)에 정의된 임의 치환체 및 기에 대한 특히 바람직한 값은 하기 (TC5) 내지 (TC11)의 정의에 포함된다.
상기 식에서, Rc는 전술 또는 후술된 임의의 값이다.
(TC5), (TC6), (TC7) 및 (TC9)가 특히 바람직하고, Rc가 전술 또는 후술된 임의의 값인(특히 바람직한 R13값이 후술하는 바와 같은 R13CO-) (TC5)가 가장 바람직하다. (TC5)에서 Rc는 기 (Rc2), 특히 R13값이 후술하는 바와 같은 R13CO-인 것으로부터 선택하는 것이 바람직하다. (TC7)에서 Rc는 (Rc3) 또는 (RC4)에서 선택되는것이 바람직하다.
상기 바람직한 (TCa) 내지 (TCc)의 값은, Q1 또는 Q2, 특히 Q1에 존재하는 경우(구체적으로 HET가 이속사졸인 경우) 특히 바람직하다.
(TDa)T가 (TDa)에서 정의된 바와 같이 비시클릭 스피로 고리계이면, 하기 화학식 (TDa1) 내지 (TDa9)에서 선택하는 것이 바람직하다. (TDa)의 바람직한 값은 Q1 또는 Q2, 특히 Q1에 존재하는 경우, 특히 바람직하다.
상기 식에서;
(i) A4결합기는 질소 원자 또는 sp3또는 sp2탄소 원자(이중 결합은, 적절한 경우, 한 방향으로 배향됨)이고;
(ii) * 및 ** 표시된 위치에서 고리 탄소 원자 중 하나는 -NRc-, >CH-NHRc, >CH-NRc-(1-4C)알킬, >CH-CH2-NHRc, >CH-CH2-NRc-(1-4C)알킬[여기서 중심 -CH2- 쇄 결합은 (1-4C)알킬에 의해 임의적으로 단일치환 또는 이치환됨] 중 하나로 치환되고; 단 A4가 질소 원자 또는 sp2탄소 원자인 경우 * 표시된 위치는 A4결합을 함유하는 고리내 -NH-에 의해 치환되지 않고, * 표시된 위치는 (TDa1), (TDa4) 및 (TDa5)내 3원 고리 중 -NH-에 의해 치환되지 않으며;
(iii) 고리계는 (1-4C)알킬, 플루오로(1-4C)알킬(트리플루오로메틸 포함), (1-4C)알킬-티오-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 아미노, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알카노일아미노, (1-4C)알카노일아미노-(1-4C)알킬, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, AR2-옥시메틸, AR2-티오메틸, 옥소(=O)(고리가 >N-Rc을 함유하고 Rc가 기(Rc2)인 경우 제외) 및 히드록시 또는 할로로 구성된 군에서 각가 선택된 최대 2개의 치환체로 이용가능한 고리 탄소 상에서 경우에 따라 (추가) 치환되고;
Rc는 전술 또는 후술한 값 중 임의의 값이다.
(TDb)T가 (TDb)에 정의되는 바와 같은 1, 2 또는 3개의 탄소의 브리지를 함유하는 7원, 8원 또는 9원 비시클릭 고리계인 경우, 하기 화학식 (TDb1) 내지 (TDb14)에 표시된 고리 골격에 의해 정의된 기로부터 선택되는 것이 바람직하다:
7원 고리 골격
8원 고리 골격
9원 고리 골격
상기 식에서;
(i) 고리계는 0, 1 또는 2개의 고리 질소 원자(및 경우에 따라서 추가의 O 또는 S 고리 헤테로원자)를 포함하고, 존재하는 경우 고리 질소, O 또는 S 헤테로원자(들)는 (TDb1) 중 3원 고리의 일부가 아닌 임의의 위치에 있고;
(ii) 고리계는 고리 중 임의의 위치[(TDb2), (TDb6) 및 (TDb11)에서 4원 고리 중 브리지헤드 위치 또는 sp2탄소 원자 제외]로부터 고리 질소 원자 또는 고리 sp3또는 sp2탄소 원자를 통해 결합되어 있으며(적절한 곳에서 한 방향으로 배향된 이중 결합 이용);
(iii) 결합 위치에 인접하지 않은 위치에서 고리 탄소 원자 중 하나가 -NRc-[브리지헤드 위치에서는 아님], >C(H)-NHRc, >C(H)-NRc-(1-4C)알킬, >C(H)-CH2-NHRc, >C(H)-CH2-NRc-(1-4C)알킬[여기서 괄호안에 제시된 수소 원자는 브리지헤드 위치에서 치환된 경우 존재하지 않으며, 중심 -CH2-쇄 결합은 (1-4C)알킬에 의해 임의적으로 단일 치환 또는 이치환됨] 중 하나로 치환되고(고리가 O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 경우 제외); 단 고리계는 고리 질소 원자 또는 sp2탄소 원자를 통해 결합되어 있는 경우, -NRc-, O 또는 S에 의한 고리 탄소 원자의 임의의 치환은 결합 위치로부터 멀리 있는 2개 이상의 탄소 원자에서 일어나며;
(iv) 고리계는 (TDa)에 개시된 비시클릭 스피로-고리계의 경우와 같이 이용가능한 고리 탄소 상에 임의적으로 (추가) 치환되며; Rc는 전술 또는 후술된 값 중 임의의 값이다.
불안정한 안티-Bredt 화합물은 본 정의에 포함되지 않는다(즉, sp2탄소 원자가 브리지헤드 위치를 향하고 있는 구조(TDb3), (TDb4), (TDb7), (TDb8), (TDb9), (TDb12), (TDb13) 및 (TDb14))를 갖는 화합물.
특히 바람직한 (TDb)는 하기 화학식 (TDb4), (TDb8) 및/또는 (TDb9)로 표시되며; 여기서 Rc는 전술 또는 후술할 임의의 값이다. 상기 바람직한 (TDb) 값은 Q1또는 Q2, 특히 Q1에 존재하는 경우, 특히 바람직하다.
(TDb4a 및 b)
(TDb8)
(TDb9)
또 다른 양태에서, 하기 화학식 IP로 정의되는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용염이 제공된다:
상기 식에서,
T1은 이용가능한 탄소 원자상에서 (1-4C)알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)알콕시 및 할로겐으로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 C 결합된 이속사졸 고리이고;
Q는이며
여기서,
R2및 R3은 각각 수소 또는 플루오로이고;
R6P는 수소, (1-4C)알킬, 히드록시, (1-4C)알콕시 또는 (2-4C)알카노일옥시이며;
>A-B-는 식 >C=C(Ra)- , >CHCHRa- , >C(OH)CHRa- 또는 >N-CH2-(>는 2개의 단일 결합을 의미함)(이 때 Ra는 수소 또는 (1-4C)알킬임)이고;
D는 O, S, SO, SO2또는 NR7p이며;
R4P및 R5P는 각각 옥소(=O)[그러나 R7P가 하기 (PC)기인 경우는 아님], (1-4C)알킬, (1-4C)알카노일아미노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, ARp-옥시메틸, ARp-티오메틸(여기서, ARp는 하기 정의되는 바와 같음) 또는 각각 하기 R7p에 정의된 바와 같으나, 단 R4p및 R5P는 페닐, 벤질, ARp(후술하는 바와 같음), 테트라졸 고리계, 시클로펜틸 또는 시클로헥실은 아니고; D는 O 또는 S인 경우, R4p및 R5p는 또한 각각 히드록시 또는 브로모이고;
R7p는 하기 (PA) 내지 (PE)로부터 선택된다:
(PA)수소, 시아노, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-시아노에테닐,2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐;
(PB)페닐, 벤질, ARp(후술하는 바와 같음) 또는 테트라졸 고리계[테트라졸 고리의 1번 또는 2번 위치에서 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐 또는 (1-4C)알카노일에 의해 임의적으로 단일 치환됨](여기서 테트라졸 고리계는 고리 탄소 원자에 의해 NR7p내 질소에 결합되어 있음);
(PC)R10pCO- , R1OpSO2- 또는 R10pCS-
여기서, R10p는 (PCa) 내지 (PCf)로부터 선택된다:
(PCa) ARp(후술하는 바와 같음);
(PCb) 시클로펜틸 또는 시클로헥실 또는 1,3-디옥솔란-4-일 또는 1,4-디옥산-2-일 또는 1,3-디옥산-4-일[(1-4C)알킬(제미날 2치환체 포함), 히드록시(그러나 히드록시로 치환된 1,3-디옥솔란-4-일, 1,4-디옥산-2-일 및 1,3-디옥산-4-일 제외), (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 아세트아미도, (1-4C)알카노일, 시아노 및 트리플루오로메틸로부터 각각 선택된 치환체로 경우에 따라 단일 치환 또는 이치환됨];
(PCc) 수소, (1-4C)알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, 2-(5원 또는 6원 헤테로아릴)에테닐, 2-(5원 또는 6원(부분적으로) 수소첨가된 헤테로아릴)에테닐, 2-페닐에테닐[여기서 헤테로아릴 또는 페닐 치환체는 이용가능한 탄소 원자 상에 (1-4C)알콕시, 할로, 시아노 및 (페닐 치환체의 경우에만) (1-4C)알킬설포닐로부터 각각 선택된 최대 3개의 치환체로 임의 치환됨];
(PCd) (1-1OC)알킬[경우에 따라 히드록시 및 아미노로부터 각각 선택된 1종 이상의 기(제미날 2치환체 포함)로 치환되거나, 또는 경우에 따라 시아노, 할로, (1-10C)알콕시, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노,N-(1-4C)알킬-N-(2-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬S(O)pNH-, (1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)pNH-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-, 포스포노, (1-4C)알콕시(히드록시)포스포릴, 디-(1-4C)알콕시포스포릴, (1-4C)알킬S(O)q- , 페닐, 나프틸, 페녹시, 나프톡시, 페닐아미노, 나프틸아미노, 페닐S(O)q-, 나프틸S(O)q-[여기서 상기 페닐 및 나프틸기는 (1-4C)알콕시, 할로 및 시아노로부터 각각 선택된 최대 3개의 치환체로 임의 치환됨], 또는 CYp(후술되는 바와 같음)로 단일 치환되고, 여기서, (적절한 곳에서) p는 1 또는 2이고 q는 0, 1또는 2임];
(PCe) R11pC(O)O(1-6C)알킬(여기서 R11p는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 임의 치환되거나, 페닐, (1-4C)알킬아미노, 벤질옥시-(1-4C)알킬로 임의 치환되거나, 또는 (1-1OC)알킬로 임의 치환됨);
(PCf) R12pO-(여기서, R12p는 벤질 또는 경우에 따라 (1-6C)알킬 치환됨);
(PD)RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, RgN=C(Rh)C(=O)- 또는 RiNHC(Rj)=CHC(=O)-(여기서, Rd는 (1-6C)알킬이고, Re는 수소 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rd및 Re는 함께 (3-4C)알킬렌 사슬을 형성하고, Rf는 수소, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시(1-6C)알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시(1-6C)알콕시, 히드록시(2-6C)알콕시, (1-4C)알킬아미노(2-6C)알콕시, 디-(1-4C)알킬아미노(2-6C)알콕시이며, Rg는 (1-6C)알킬, 히드록시 또는 (1-6C)알콕시이고, Rh는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, Ri는 수소, (1-6C)알킬, 경우에 따라 치환된 페닐 또는 경우에 따라 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴[및 이의 (부분적으로) 수소첨가된 형태]이고 Rj는 수소 또는 (1-6C)알킬임);
(PE)R14pCH(R13P)(CH2)m[여기서, m은 0 또는 1이고, R13p는 플루오로, 시아노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬설포닐, (1-4C)알콕시카르보닐 또는 히드록시(단 m은 0인 경우 R13p는 플루오로 또는 히드록시는 아님))이고, R14p는 수소 또는 (1-4C)알킬이며;
ARp는 경우에 따라 치환된 페닐, 경우에 따라 치환된 페닐(1-4C)알킬, 경우에 따라 치환된 나프틸, 경우에 따라 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
ARp는 또한 경우에 따라 치환된 5/6 또는 6/6 비시클릭 헤테로아릴 고리계이고, 비시클릭 헤테로아릴 고리계는 비시클릭계를 포함하는 고리 중 하나에서 원자를 통해 결합되어 있을 수 있으며, 모노시클릭 및 비시클릭 헤테로아릴 고리계는 고리 탄소 원자를 통해 결합되고, (부분적으로) 수소첨가될 수 있고;
CYp는 다음 (i) 내지 (iv)에서 선택된다:
(i) 4-, 5- 또는 6-원 시클로알킬 고리;
(ii) 5- 또는 6-원 시클로알케닐 고리;
(iii) 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시, 5- 또는 6-원 헤테로아릴-S(O)q-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴아미노 [및 이의(부분적으로) 수소첨가된 형태] 및
(iv) 5/6 또는 6/6 비시클릭 헤테로아릴, 5/6 또는 6/6 비시클로아릴옥시, 5/6 또는 6/6 비시클릭 헤테로아릴-S(O)q-, 5/6 또는 6/6 비스클릭 헤테로아릴아미노 [및 이의 (부분적으로) 수소첨가된 형태]
이 때 q는 0, 1 또는 2이며, 상기 CYp의 고리계 중 어떤 것은 할로, (1-4C)알킬[CYp가 시클로알킬 또는 시클로알케닐 고리인 경우 제미날 이치환체 포함], 아실, 옥소 및 니트로(1-4C)알킬로부터 각각 선택된 최대 3개의 치환체로 경우에 따라 치환될 수 있다.
본 명세서의 이 양태(IP)에서, '알킬'은 직쇄 및 분지쇄 구조를 포함한다. 예를 들어 (1-6C)알킬은 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 그러나, "프로필"과 같이 개개의 알킬기를 언급할 때에는 직쇄 형태를 특정하는 것이며, "이소프로필"과 같은 개개의 분지쇄 알킬기를 언급하는 것은 분지쇄 형태만을 특정하는 것이다. 유사한 규정을 기타 라디칼에도 적용한다. 예컨대 할로(1-4C)알킬은 1-브로모에틸 및 2-브로모에틸을 포함한다.
본 명세서의 이 양태(IP)에서, '5원 또는 6원 헤테로아릴' 및 '헤테로아릴 (모노시클릭) 고리'는 (기타의 언급이 없으면) 1, 2 또는 3개의 고리 원자를 질소, 산소 및 황으로부터 선택한 5원 또는 6원 아릴 고릴를 의미한다. 기타의 언급이 없으면, 이러한 고리는 완전히 방향족이다. 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리계의 구체적인 예로는 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸 및 티오펜 등이 있다.
본 명세서의 이 양태(IP)에서, '5/6 또는 6/6 비시클릭 헤테로아릴 고리계' 및 '헤테로아릴(비시클릭)고리'는 5원 고리 또는 다른 6원 고리에 융합된 6원 고리를 포함하는 방향족 비시클릭 고리계를 의미하며, 상기 비시클릭 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 기타의 언급이 없으면, 이러한 고리는 완전히 방향족이다. 5/6 및 6/6 비시클릭 고리계의 구체적인 예로는 인돌, 벤조푸란, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 벤즈이소티아졸, 벤족사졸,벤즈이속사졸, 피리도이미다졸, 피리미도이미다졸, 퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린 및 나프티리딘 등이 있다.
본 명세서의 이 양태(IP)에서, '4원, 5원 또는 6원 시클로알킬 고리'는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 의미하며; '5원 또는 6원 시클로알케닐 고리'는 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐 고리를 의미한다.
R11p, R12p, Ri및 ARp에서 헤테로아릴(모노 또는 비시클릭) 고리 중 고리 탄소 원자와 알킬, 페닐 (및 페닐 함유 부분) 및 나프틸 기에 대한 구체적인 임의의 치환체로는 할로, (1-4C)알킬, 히드록시, 니트로, 카르바모일, (1-4C)알킬카르바모일, 디-((1-4C)알킬)카르바모일, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-4C)알킬S(O)q-(여기서 q는 0, 1 또는 2임), 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알카노일, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬S(O)2아미노, (1-4C)알카노일아미노, 벤조일아미노, 벤조일, 페닐(경우에 따라 할로, (1-4C)알콕시 또는 시아노로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환됨), 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 티오펜, 히드록시이미노(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시이미노(1-4C)알킬,히드록시-(1-4C)알킬, 할로-(1-4C)알킬, 니트로(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, 시아노(1-4C)알킬, (1-4C)알칸술폰아미도, 아미노설포닐, (1-4C)알킬아미노설포닐 및 디-((1-4C)알킬)아미노설포닐 등이 있다. R11p, Ri및 ARp 중 페닐 및 나프틸기와 헤테로아릴(모노시클릭 또는비시클릭) 고리는 고리 탄소 원자 상에서 상기 언급한 구체적인 선택 치환체로부터 각각 선택된 치환체로 단일 치환 또는 이치환될 수 있다.
의혹을 남기지 않기 위해서, 포스포노는 -P(O)(OH)2이고; (1-4C)알콕시(히드록시)-포스포릴은 -O-P(O)(OH)2의 모노-(1-4C)알콕시 유도체이며; 디-(1-4C)알콕시포스포릴은 -O-P(O)(OH)2의 디-(1-4C)알콕시 유도체이다.
화학식 (IP)의 양태에서, '5원 또는 6원 헤테로아릴' 및 '헤테로아릴(모노시클릭) 고리'는 5원 또는 6-원 아릴 고리를 의미하며, 여기서 (특별한 언급이 없으면) 고리 원자 중 1, 2 또는 3개는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다. 기타의 언급이 없으면 이러한 고리는 완전히 방향족이다. 5원 또는 6-원 헤테로아릴 고리계의 구체적인 예로는 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸 및 티오펜 등이 있다.
N, O 및 S에서 각각 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴 고리(단 O-O, O-S 또는 S-S 결합은 없으며; 대안적인 양태에서 N-S 결합은 없음)의 구체적인 예로는 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸 등이 있으며; 또 다른 양태에서는 이소티아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 또는 1,2,3-티아디아졸 등이 있다.
화학식 (IP)의 양태에서, '5/6 또는 6/6 비시클릭 헤테로아릴 고리계' 및 '헤테로아릴 (비시클릭) 고리'는 5원 고리 또는 또 다른 6원 고리에 융합된 6원 고리를 포함하는 방향족 비시클릭 고리계를 의미하며, 비시클릭 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 기타의 언급이 없으면, 이러한 고리는 완전히 방향족이다. 5/6 및 6/6 비시클릭 고리계의 구체적인 예로는 인돌, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤조티오펜, 벤즈이소티아졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 피리도이미다졸, 피리미도이미다졸, 퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린 및 나프티리딘 등이 있다.
R14p, R15p, Ri 및 ARp에서 헤테로아릴(모노 또는 비시클릭) 고리 중 알킬, 페닐(및 페닐 함유 부분) 및 나프틸기와 고리 탄소 원자의 구체적인 임의 치환체로는 할로, (1-4C)알킬, 히드록시, 니트로, 카르바모일, (1-4C)알킬카르바모일, 디-((1-4C)알킬)카르바모일, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-((1-4C)알킬)아미노, (1-4C)알킬 S(O)q-(q는 0, 1 또는 2), 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알카노일, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬S(O)2아미노, (1-4C)알카노일아미노, 벤조일아미노, 벤조일, 페닐(경우에 따라 할로, (1-4C)알콕시 또는 시아노로 부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환됨), 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 티오펜, 히드록시이미노(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시이미노(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 할로-(1-4C)알킬, 니트로(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, 시아노(1-4C)알킬, (1-4C)알칸설폰아미도, 아미노설포닐, (1-4C)알킬아미노설포닐 및 디-((1-4C)알킬)아미노설포닐 등이 있다. R14p, Ri,ARp에서 페닐 및 나프틸기와 헤테로아릴 (모노- 또는 비시클릭) 고리는 고리 탄소 원자 상에 상기 구체적인 선택 치환체로부터 각각 선택된 치환체로 모노치환 또는 이치환시킬 수 있다.
본 명세서에서, '알킬'은 직쇄 또는 분지쇄 구조를 의미한다. 예를 들어 (1-6C)알킬은 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 그러나, "프로필"과 같이 개개의 알킬기를 언급할 때에는 직쇄 형태를 특정하는 것이며, "이소프로필"과 같은 개개의 분지쇄 알킬기를 언급하는 것은 분지쇄 형태만을 특정하는 것이다. 유사한 규정을 기타 라디칼에도 적용한다. 예컨대 할로(1-4C)알킬은 1-브로모에틸 및 2-브로모에틸을 포함한다.
본 명세서에서 바람직한 일부 치환체 및 기에 대한 구체적이고 적절한 값이 개시되어 있다. 이들 값은 전술 또는 후술되어 있는 임의의 정의 및 양태에서 적절한 곳에 사용할 수 있다.
(1-4C)알킬및(1-5C)알킬로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 있으며;(1-6C)알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 있고;(1-1OC)알킬로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 노닐이 있으며;(1-4C)알카노일아미노-(1-4C)알킬의 예로는 포름아미도메틸, 아세트아미도메틸 및 아세트아미도에틸이 있으며;히드록시(1-4C)알킬및히드록시(1-6C)알킬의 예로는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필이 있고;(1-4C)알콕시카르보닐의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐이 있으며;2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐의 예로는 2-(메톡시카르보닐)에테닐 및 2-(에톡시카르보닐)에테닐이 있으며;2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐의 예로는 2-시아노-2-메틸에테닐 및 2-시아노-2-에틸에테닐이 있고;2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐로는 2-니트로-2-메틸에테닐 및 2-니트로-2-에틸에테닐이 있으며;2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐의 예로는 2-(메틸아미노카르보닐)에테닐 및 2-(에틸아미노카르보닐)에테닐이 있고;(2-4C)알케닐의 예로는 알릴 및 비닐이 있으며;(2-4C)알키닐의 예로는 에티닐 및 2-프로피오닐이 있고;(1-4C)알카노닐의 예로는 포르밀, 아세틸 및 프로피오닐이 있으며;(1-4C)알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 있고;(1-6C)알콕시및(1-10C)알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 펜톡시가 있으며;(1-4C)알킬티오의 예로는 메틸티오 및 에틸티오가 있고;(1-4C)알킬아미노의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아미노가 있으며;디-((1-4C)알킬)아미노의 예로는 디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노 및 디프로필아미노가 있고; 할로기의 예로는 플루오로, 클로로 및 브로모가 있으며;(1-4C)알킬설포닐의 예로는 메틸설포닐 및 에틸설포닐이 있고;(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시및(1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시의 예로는 메톡시메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시 및 3-메톡시프로폭시가 있으며;(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시의 예로는 2-(메톡시메톡시)에톡시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 3-(2-메톡시에톡시)프로폭시 및 2-(2-에톡시에톡시)에톡시가 있고;(1-4C)알킬S(O) 2 아미노의 예로는 메틸설포닐아미노 및 에틸설포닐아미노가 있으며;(1-4C)알카노일아미노및(1-6C)알카노일아미노의 예로는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미도가 있고;(1-4C)알콕시카르보닐아미노의 예로는 메톡시카르보닐아미노 및 에톡시카르보닐아미노가 있으며;N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노의 예로는 N-메틸아세트아미도, N-에틸아세트아미도 및 N-메틸프로피온아미도가 있고;(1-4C)알킬S(O)pNH-(p는 1 또는 2임)의 예로는 메틸술피닐아미노, 메틸설포닐아미노, 에틸술피닐아미노 및 에틸설포닐아미노가 있으며;(1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-(여기서 p는 1 또는 2임)의 예로는 메틸술피닐메틸아미노, 메틸설포닐메틸아미노, 2-(에틸술피닐)에틸아미노 및 2-(에틸설포닐)에틸아미노가 있고;플루오로(1-4C)알킬S(O)pNH-(여기서, p는 1 또는 2임)의 예로는 트리플루오로메틸술피닐아미노 및 트리플루오로메틸설포닐아미노가 있으며;플루오로(1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)NH-(여기서, p는 1 또는 2임)의 예로는 트리플루오로메틸술피닐메틸아미노 및 트리플루오로메틸설포닐메틸아미노가 있고;(1-4C)알콕시(히드록시)포스포릴의 예로는 메톡시(히드록시)포스포릴 및 에톡시(히드록시)포스포릴이 있으며;디-(1-4C)알콕시포스포릴의 예로는 디-메톡시포스포릴, 디-에톡시포스포릴 및 에톡시(메톡시)포스포릴이 있고;(1-4C)알킬S(O)q-(여기서, q는 0, 1 또는 2임)의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸설포닐 및 에틸설포닐 등이 있으며;페닐S(O)q및나프틸S(O)q-(여기서, q는 0, 1 또는 2임)의 예는 각각 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐설포닐 및 나프틸티오, 나프틸술피닐 및 나프틸설포닐이며;벤질옥시-(1-4C)알킬의 예로는 벤질옥시메틸 및 벤질옥시에틸이 있으며;(3-4C)알킬렌사슬의 예는 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이며;(1-6C)알콕시-(1-6C)알킬의 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 2-메톡시에틸이 있고;히드록시-(2-6C)알콕시의 예로는 2-히드록시에톡시 및 3-히드록시프로폭시가 있으며;(1-4C)알킬아미노-(2-6C)알콕시의 예로는 2-메틸아미노에톡시 및 2-에틸아미노에톡시가 있고;디-(1-4C)알킬아미노-(2-6C)알콕시의 예로는 2-디메틸아미노에톡시 및 2-디에틸아미노에톡시가 있으며;페닐(1-4C)알킬의 예로는 벤질 및 펜에틸이 있고;(1-4C)알킬카르바모일의 예로는 메틸카르바모일 및 에틸카르바모일이 있으며;디((1-4C)알킬)카르바모일의 예로는 디(메틸)카르바모일 및 디(에틸)카르바모일이 있고;히드록시이미노(1-4C)알킬의 예로는 히드록시이미노메틸, 2-(히드록시이미노)에틸 및 1-(히드록시이미노)에틸이 있으며;(1-4C)알콕시이미노-(1-4C)알킬의 예로는 메톡시이미노메틸, 에톡시이미노메틸, 1-(메톡시이미노)에틸 및 2-(메톡시이미노)에틸이 있고;할로(1-4C)알킬의 예로는 할로메틸, 1-할로에틸, 2-할로에틸, 및 3-할로프로필이 있고;니트로(1-4C)알킬의 예로는 니트로메틸, 1-니트로에틸, 2-니트로에틸 및 3-니트로프로필이 있으며;아미노(1-4C)알킬의 예로는 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸 및 3-아미노프로필이 있고;시아노(1-4C)알킬의 예로는 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸 및 3-시아노프로필등이 있으며;(1-4C)알칸술폰아미도의 예로는 메탄술폰아미도 및 에탄술폰아미도가 있고;(1-4C)알킬아미노설포닐의 예로는 메틸아미노설포닐 및 에틸아미노설포닐이 있으며;디-(1-4C)알킬아미노설포닐의 예로는 디메틸아미노설포닐, 디에틸아미노설포닐 및 N-메틸-N-에틸아미노설포닐이 있고;(1-4C)알칸설포닐옥시의 예로는 메틸설포닐옥시, 에틸설포닐옥시 및 프로필설포닐옥시가 있으며;(1-4C)알카노일옥시의 예로는 아세톡시가 있고;(1-4C)알킬아미노카르보닐의 예로는 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이 있으며;디((1-4C)알킬)아미노카르보닐의예로는 디메틸아미노카르보닐 및 디에틸아미노카르보닐이 있으며;(3-8C)시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있고;(4-7C)시클로알킬의 예로는 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있으며; 디(N-(1-4C)알킬)아미노메틸이미노의 예로는 디메틸아미노메틸이미노 및 디에틸아미노메틸이미노가 있다.
AR2에 대한 특히 바람직한 값은, 예컨대 하나의 헤테로 원자를 함유하는 AR2의 경우, 푸란, 피롤, 티오펜이고; 1 내지 4개의 N 원자를 힘유하는 경우 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 1,2,3- 및 1,2,4-트리아졸 및 테트라졸이고; 하나의 N 및 하나의 O 원자를 함유하는 AR2의 경우, 옥사졸, 이속사졸 및 옥사진이고; 하나의 N 및 하나의 S 원자를 함유하는 AR2의 경우 티아졸 및 이소티아졸이고; 2개의 N 원자 및 하나의 S원자를 포함하는 AR2의 경우 1,2,4- 및 1,3,4-티아디아졸이다.
AR2a의 특히 바람직한 예로는 디히드로피롤(구체적으로 2,5-디히드로피롤-4-일) 및 테트라히드로피리딘(특히 1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)이 있다.
AR2b의 특히 바람직한 예로는 테트라히드로푸란, 피롤리딘, 모르폴리(바람직하게는 모르폴리노), 티오모르폴린(특히 티오모르폴리노), 피페라진(바람직하게는 피페라지노), 이미다졸린 및 피페리딘, 1,3-디옥솔란-4-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일 및 1,4-디옥산-2-일이 있다.
AR3에 대한 구체적인 값은, 예컨대 하나의 질소 원자와 경우에 따라서 산소, 황 및 질소에서 선택된 추가의 1∼3개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 포함하는 비시클릭 벤조 융합계가 있다. 이러한 고리계의 구체적인 예로는, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진 및 신놀린 등이 있다.
AR3의 기타 구체적인 예로는 양 고리에 헤테로원자를 포함하는 5/5-, 5/6 및 6/6 비시클릭 고리계가 있다. 이러한 고리계의 구체적인 예로는 푸린 및 나프티리딘이 있다.
AR3의 추가의 구체적인 예로는 하나 이상의 브리지헤드와 경우에 따라 산소, 황 및 질소로부터 선택된 추가의 1∼3개의 헤테로원자를 포함하는 비시클릭 헤테로아릴 고리계가 있다. 이러한 고리계의 구체적인 예로는
3H-피롤로[1,2-a]피롤, 피롤로[2,1-b]티아졸, 1H-이미다조[1,2-a]피롤, 1H-이미다조[1,2-a]이미다졸, 1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸, 1H-이미다조[1,5-a]피롤, 피롤로[1,2-b]이속사졸, 이미다조[5,1-b]티아졸, 이미다조[2,1-b]티아졸, 인돌리진, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[1,5-a]피리딘, 피라졸[1,5-a]피리딘, 피롤로[1,2-b]피리다진, 피롤로[1,2-c]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피리다진, 피롤로[1,2-a]피리미딘, 피리도[2,1-c]-s-트리아졸, s-트리아졸[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-c]피리미딘, 이미다조[1,2-a]피라진, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 이미다조[1,5-a]피리다진, 이미다조[1,5-a]피리미딘, 이미다조[1,2-b]-피리다진, s-트리아졸로[4,3-a]피리미딘, 이미다조[5,1-b]옥사졸 및 이미다조[2,1-b]옥사졸 등이 있다. 이러한 고리계의 기타 구체적인 예로는 [1H]-피롤로[2,1-c]옥사진, [3H]-옥사졸로[3,4-a]피리딘, [6H]-피롤로[2,1-c]옥사진 및 피리도[2,1-c][1,4]옥사진 등이 있다. 5/5 비시클릭 고리계의 구체적인 예로는 이미다조옥사졸 또는 이미다조티아졸이 있으며, 특히 이미다조[5,1-b]티아졸, 이미다조[2,1-b]티아졸, 이미다조[5,1-b]옥사졸 또는 이미다조[2,1-b]옥사졸 등이 있다.
AR3a 및 AR3b의 구체적인 예로는 인돌린, 1,3,4,6,9,9a-헥사히드로피리도[2,1c][1,4]옥사진-8-일,1,2,3,5,8,8a-헥사히드로이미다조[1,5a]피리딘-7-일, 1,5,8,8a-테트라히드로옥사졸로[3,4a]피리딘-7-일, 1,5,6,7,8,8a-헥사히드로옥사졸로[3,4a]피리딘-7-일, (7aS)[3H,5H]-1,7a-디히드로피롤로[1,2c]옥사졸-6-일, (7aS)[5H]-1,2,3,7a-테트라히드로피롤로[1,2c]이미다졸-6-일, (7aR)[3H,5H]-1,7a-디히드로피롤로[1,2c]옥사졸-6-일, [3H,5H]-피롤로[1,2-c]옥사졸-6-일, [5H]-2,3-디히드로피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일, [3H,5H]-피롤로[1,2-c]티아졸-6-일, [3H,5H]-1,7a-디히드로피롤로[1,2-c]티아졸-6-일, [5H]-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일, [1H]-3,4,8,8a-테트라히드로피롤로[2,1-c]옥사진-7-일, [3H]-1,5,8,8a-테트라히드로옥사졸로[3,4-a]피리드-7-일, [3H]-5,8-디히드록사졸[3,4-a]피리드-7-일 및 5,8-디히드로이미다조[1,5-a]피리드-7-일 등이 있다.
AR4에 대한 구체적인 값으로는 피롤로[a]퀴놀린, 2,3-피롤로이소퀴놀린, 피롤로[a]이소퀴놀린, 1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸, 9H-이미다조[1,2-a]인돌, 5H-이미다조[2,1-a]이소인돌, 1H-이미다조[3,4-a]인돌, 이미다조[1,2-a]퀴놀린, 이미다조[2,1-a]이소퀴놀린, 이미다조[1,5-a]퀴놀린 및 이미다조[5,1-a]이소퀴놀린 등이 있다.
사용된 명명법은, 예컨대 "Heterocyclic Compounds(Systmes with bridgehead nitrogen)", W.L.Mosby(뉴욕에 소재하는 인터사이언스 퍼블리셔 인코포레이티드), 1961, 파트 1 및 2에서 찾을 수 있다.
선택 치환체를 제시한 경우, 이러한 치환체는 특별한 언급이 없으면 제미날 2치환체가 아닌 것이 바람직하다. 그 밖의 언급이 없으면, 특정 기에 대한 적절한 임의의 치환체는 본 명세서에 개시된 유사한 기에 대해 언급한 바와 같다.
AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2 상의 적절한 치환체는 (이용가능한 탄소 원자 상에서) (1-4C)알킬{경우에 따라 히드록시, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬S(O)q-(q는 0, 1 또는 2임)(이는 바람직하게는 AR1 상에서만 지속됨), (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, (1-4C)알카노일아미노, -CONRvRw 또는 -NRvRw로부터 각각 선택된 (바람직하게는 하나의) 치환체로 치환됨}, 트리플루오로메틸, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노, 티올, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일옥시, 디메틸아미노메틸렌아미노카르보닐, 디(N-(1-4C)알킬)아미노메틸이미노, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알카노일, (1-4C)알킬SO2아미노, (2-4C)알케닐{경우에 따라 카르복시 또는 (1-4C)알콕시카르보닐로 치환됨}, (2-4C)알키닐, (1-4C)알카노일아미노, 옥소(=O), 티옥소(=S), (1-4C)알카노일아미노{(1-4C)알카노일기는 경우에 따라 히드록시로 치환됨}, (1-4C)알킬S(O)q-(q는 0, 1 또는 2임){(1-4C)알킬기는 시아노, 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 각각 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환됨}, -CONRvRw 또는 -NRvRw[여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 각각 선택된 최대 3개의 치환체이다.
AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2(이용가능한 탄소에서) 및 알킬기(특별한 언급이 없는 경우)에서 적절한 치환체는 트리플루오로메톡시, 벤조일아미노, 벤조일, 페닐{경우에 따라 할로, (1-4C)알콕시 또는 시아노로부터 각각 선택된 최대 3개의 치환체로 치환됨}, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 티오펜, 히드록시이미노(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시이미노(1-4C)알킬, 할로-(1-4C)알킬, (1-4C)알칸술폰아미도, -SO2NRvRw[상기 식에서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬임; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 각각 선택된 최대 3개의 치환체이다.
1,3-디옥솔란-4-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일 또는 1,4-디옥산-2-일로서 Ar2b에서의 바람직한 임의 치환체는 (1-4C)알킬(제미날 이치환체 포함), (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 아세트아미도, (1-4C)알카노일, 시아노, 트리플루오로메틸 및 페닐로부터 각각 선택된 치환체에 의한 단일치환체 또는 이치환체이다.
CY1 및 CY2에서의 바람직한 임의 치환체는 (1-4C)알킬(제미날 이치환체 포함), 히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 아세트아미도, (1-4C)알카노일, 시아노, 및 트리플루오로메틸로부터 각각 선택된 치환체에 의한 단일치환체 또는 이치환체이다.
AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4 및 AR4에서의 적절한 치환체는 (이러한 치환체가 사량체화를 초래하지 않는 경우 이용가능한 질소 원자에서) (1-4C)알킬, (1-4C)알카노일{여기서, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알카노일기는 시아노,히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬S(O)q-(q는 0, 1 또는 2임), (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알카노일아미노, -CONRvRw 또는 -NRvRw[여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임]으로부터 각각 선택된 (바람직하게는 하나의) 치환체로 임의 치환됨}, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시카르보닐 또는 옥소(N-옥시드 형성)이다.
적절한 약학적 허용염으로는 메탄설포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 시트레이트, 말레이트, 타르타레이트 및 (덜 바람직하게는) 히드로브로마이드와 같은 산 부가염이 있다. 인산 및 황산으로 형성된 염도 적절하다. 또 다른 측면에서, 적절한 염은 염기성 염, 예컨대 나트륨과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속염, 유기 아민염, 예컨대 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민, 트리스-(2-히드록시에틸)아민, N-메틸 d-글루카민 및 리신과 같은 아미노산 등이다. 하전된 기의 수 및 양이온 또는 음이온의 원자가에 따라 1 이상의 양이온 또는 음이온이 있을 수 있다. 바람직한 약학적 허용염은 나트륨염이다.
그러나, 조제 과정에서 염의 분리를 용이하게 하기 위해서, 선택된 용매 중에 덜 가용성인 염은 약학적 허용염이든 아니든 바람직할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 인간 또는 동물 체내에서 분해되어 화학식 I의 화합물을 제공하는 프로드럭의 형태로 투여할 수 있다. 프로드럭을 사용하여 모화합물의물리적 및/또는 약물동력학적 프로필을 변경 또는 개선시킬 수 있으며, 모 화합물이 유도체화되어 프로드럭을 형성할 수 있는 적절한 기 또는 치환체를 포함하는 경우 프로드럭을 형성할 수 있다. 프로드럭의 예로는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르 또는 이의 약학적 허용염이 있다.
각종 형태의 프로드럭이 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대
a) H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)에 의해 편집된 Design of Prodrugs, 및 K. Widder 등 (Academic Press, 1985)에 의해 편집된 Methods in Enzymology, 제42권, p309-396 ;
b) Krogsgaard-Larsen에 의해 편집된 A Textbook of Drug Design and Development, 및 H. Bundgaard의 H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", p113-191(1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews,8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, 등, Journal of Pharmacutical Sciences, 77, 285 (1988); 및
e) N. Kakeya, 등, Chem Pharm Bull, 32, 692(1984) 참조.
카르복시 또는 히드록시기를 포함하는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용염의 생체내 가수분해성 에스테르는, 예컨대 인간 또는 동물의 체내에서 가수분해되어 본래의 산 또는 알코올을 생성하는 약학적 허용 에스테르이다. 카르복시에 대한 적절한 약학적 허용 에스테르로는 (1-6C)알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸, (1-6C)알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, (3-8C)시클로알콕시카르보닐옥시(1-6C)알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔란-2-온일메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸; 및 (1-6C)알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시에틸이 있으며, 본 발명의 화합물 중 임의의 카르복시기에서 형성할 수 있다.
히드록시기(들)를 함유하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 생체내 가수분해성 에스테르는 무기 에스테르, 예컨대 인산염 에스테르(포스포르아미드 환형 에스테르 포함) 및 α-아실옥시알킬 에테르와 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로서 분해되어 모 히드록시기(들)를 제공하는 관련 화합물이 있다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시가 있다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해성 에스테르 형성기의 예로는, (1-1OC)알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일과 페닐아세틸, (1-1OC)알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르 형성), 디-(1-4C)알킬카르바모일 및 N-(디-(1-4C)알킬아미노에틸)-N-(1-4C)알킬카르바모일(카르바메이트 제공), 디-(1-4C)알킬아미노아세틸 및 카르복시옥시아세틸이 있다. 벤조일에서의 치환체의 예로는 클로로메틸 또는 아미노메틸, (1-4C)알킬아미노메틸 및 디-((1-4C)알킬)아미노메틸과, 벤조일 고리의 3번 또는 4번 위치에 메틸렌 결합기를 통해 고리 질소 원자로부터 결합된 모르폴리노 또는 피페리자노 등이 있다.
화학식 I의 화합물의 일부 적절한 생체내 가수분해성 에스테르의 예는 본 명세서 제시된 정의내에 설명되어 있다. 예를 들어, 에스테르는 (Rc2d) 정의내에 설명되어 있고 (Rc2c)내에 일부 기가 설명되어 있다. 화학식 I의 화합물의 적절한 생체내 가수분해성 에스테르의 예는 다음과 같다. 예컨대, 1,2-디올은 환형화되어 하기 화학식 (PD1)의 시클릭 에스테르 또는 화학식 (PD2)의 피로포스페이트를 형성할 수 있다:
1,2-디올이 (TC4)에서 질소 원자에 의해 제공된 Rc의 치환체에서 카르보닐기에 결합된 (1-4C)알킬쇄인 경우 환형화된 프로드럭이 특히 관심의 대상이 된다. (PD1) 및 (PD2)에서 HO 기(들)가 (1-4C)알킬, 페닐 또는 벤질에 의해 보호되는 화학식 I의 화합물의 에스테르는 이러한 프로드럭의 제조에 유용한 중간체이다.
또 다른 생체내 가수분해성 에스테르로는 포스포르아미드산 에스테르와, 임의의 유리 히드록시기가 각각 화학식 (PD3)의 포스포릴(npd는 1) 또는 포스피릴(nps는 0) 에스테르를 형성하는 화학식 I의 화합물이 있다:
이러한 에스테르 제조용으로 유용한 중간체로는 (PD3)에서 -OH기 중 하나 또는 두개가 (1-4C)알킬(이러한 화합물은 그 오른쪽에 해당 화합물이 있음), 페닐 또는 페닐-(1-4C)알킬(이러한 페닐기는 경우에 따라 (1-4C)알킬, 니트로, 할로 및 (1-4C)알콕시로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 기로 임의 치환됨)에 의해 각각 보호된 화학식 (PD3)의 기(들)를 함유하는 화합물이 있다.
따라서, (PD1), (PD2) 및 (PD3)와 같은 기를 함유하는 프로드럭은 적절한 히드록시기(들)를 함유하는 화학식 I의 화합물을 적절히 보호된 포스포릴화제(예컨대 클로로 또는 디알킬아미노 이탈기를 포함함)와 반응시킨 다음, 산화(필요에 따라) 및 탈보호시켜 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 다수의 유리 히드록시기를 함유하는 경우, 프로드럭 작용기로 전환되지 않는 이들기는 보호(예컨대 t-부틸-메틸실릴기를 사용)한 후 나중에 탈보호시킬 수 있다. 또한, 알코올 작용기를 선택적으로 포스포릴화 또는 탈포스포릴화하여 효소적 방법을 사용할 수 있다.
기타 흥미로운 생체내 가수분해성 에스테르로는, 예컨대 Rc가 R14C(O)O(1-6C)알킬-CO-(여기서 R14는, 예컨대 벤질옥시-(1-4C)알킬 또는 페닐임)에 의해 정의된 것들이 있다. 이러한 에스테르에서 페닐기에서의 적절한 치환체로는, 예컨대 4-(1-4C)피페라지노-(1-4C)알킬, 피페라지노-(1-4C)알킬 및 모르폴리노-(1-4C)알킬이 있다.
생체내 가수분해성 에스테르의 약학적 허용염을 형성할 수 있는 경우, 종래의 기법으로 제조한다. 따라서, 예컨대 화학식 (PD1), (PD2) 및/또는 (PD3)의 기를 함유하는 화합물은 (전체 또는 부분적으로) 이온화되어 적절한 수의 반대 이온과 염을 형성할 수 있다. 따라서, 예로서 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르 프로드럭이 2개의 (PD3)기를 포함하는 경우, 전체 분자 중에 4개의 HO-P 작용기가 존재하는데, 이들 각각은 적절한 염을 형성할 수 있다(즉, 전체 분자는, 예컨대 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-나트륨염을 형성할 수 있다).
본 발명의 화합물은 옥사졸리디논 고리의 C-5 위치에서 키랄 중심을 갖는다. 약학적 활성 에난티오머는 화학식 IA로 표시된다.
본 발명은 상기 제시한 순수한 에난티오머 또는 5R 및 5S 에난티오머의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함한다. 에난티오머의 혼합물을 사용하는 경우, 약학적 활성 에난티오머의 동일한 중량으로서 동일한 효과를 달성하는데 다량(에난티오머의 비율에 따라 다름)이 필요하다. 의혹을 남기지 않기 위해서, 상기 에난티오머는 5(S)에난티오머이다.
또한, 화학식 I의 일부 화합물은 기타 키랄 중심을 가질 수 있다. 본 발명은 항균 활성이 있는 이러한 모든 광학 이성체 및 부분입체이성체와, 라세미 혼합물을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 광학적으로 활성인 형태(예컨대 재결정화 기법, 키랄 합성, 효소 분할, 생체변형 또는 크로마토그래피 분리에 의해서)를 제조하는 방법 및 후술할 바와 같은 항균 활성을 측정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명은 항균 활성을 보유한 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성체 형태에 관한 것이다.
화학식 I의 일부 화합물은, 예컨대 수화된 형태와 같은 용해화된 형태 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 항균 활성을 보유한 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
화학식 I의 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수 있으며, 본 발명은 항균 활성을 보유한 형태를 모두 포함하는 것으로 이해해야 한다.
전술한 바와 같이, 본 발명자들은 가장 통상적으로 사용되는 항생제에 대해 내성이 있는 것으로 알려진 유기체를 비롯하여 광범위한 그람 양성 병원체에 대한 우수한 활성을 보유한 화합물을 발견하였다. 물리적 및/또는 약물동력학적 특성, 예컨대 포유류 펩티다제 대사작용에 대한 증가된 안정성 및 바람직한 독성학 프로필이 중요한 특징이다. 하기 화합물은 바람직한 물성 및/또는 약물동력학적 특성을 가지며, 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 IP의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르이며, 치환체 Q, HET,T, T1및 전술한 기타 치환체는 전술한 값, 또는 임의의 후술된 값(전술 또는 후술되는 임의의 정의 및 양태와 함께 적절한 곳에 사용됨)을 갖는다.
바람직하게는 Q는 Q1, Q2, Q4, Q6 및 Q9; 특히 Q1, Q2 및 Q9; 더욱 구체적으로는 Q1 및 Q2에서 선택되고; 가장 바람직하게는 Q는 Q1이다.
T는 바람직하게는 (TAf), (TDb) 또는 (TC); 특히 기(TAf2), (TCb) 및 (TCc); 더욱 구체적으로는 (TC2), (TC3) 및 (TC4); 가장 바람직하게는 (TC5), (TC7) 또는 (TC9), 가장 바람직하게는 (TC9) 및 (TC5)로부터 선택된다. Q1 및 Q2, 특히 Q1에 존재하는 경우 이들 각각의 T의 값은 특히 바람직하다.
기타 치환체(전술 또는 후술되는 임의의 정의 및 양태와 적절히 사용할 수 있음)는 다음과 같다:
(a0) 일양태에서, HET는 본 명세서에 정의된 바와 같이 6원 헤테로아릴이며, 또 다른 양태에서 HET는 5원 헤테로아릴이다.
(a) HET가 본 명세서에 개시된 바와 같이 6원 헤테로아릴인 경우, 바람직하게는 HET는 피리미딘, 피리다진 또는 피라진이고; 더욱 바람직하게는 HET는 피리미딘-2-일, 피리다진-3-일 또는 피라진-2-일이며; HET는 비치환된 것이 바람직하다.
(b) HET가 전술한 바와 같은 5원 헤테로아릴이면, 바람직하게는 HET는 티아졸이 아니며; 바람직하게는 HET는 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 이소티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸이다.
(c) 더욱 바람직하게는 HET는 피라졸-3-일, 이미다졸-2-일(경우에 따라 3-메틸 치환됨), 이미다졸-4-일(경우에 따라 1-메틸 치환됨), 옥사졸-2-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-5-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-티아이다졸-3-일 또는 1,3,4-티아디아졸-2-일이다.
(d) 추가의 바람직한 HET는 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-5-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일 또는 1,3,4-티아디아졸-2-일이다.
(e) 특히 바람직한 HET는 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-5-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일 또는 1,3,4-티아디아졸-2-일이다.
(f) 이속사졸(경우에 따라서 후술되는 바와 같이 치환됨), 특히 이속사졸-3-일로서의 HET가 가장 바람직하다.
(g) HET는 치환되지 않는 것이 바람직하다.
(h) 바람직하게는 R6p는 수소이고;
(i) R4p및 R5p는 수소, (1-4C)알킬, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, 히드록시메틸, (1-4C)알콕시메틸 또는 카르바모일로부터 각각 선택되는 것이 바람직하며;
(j) 더욱 바람직하게는 R4p및 R5p는 수소이고;
(k) 바람직하게는 R2및 R3은 수소 또는 플루오로이며;
(l) 본 발명의 일측면에서, R2및 R3중 하나는 수소이고 다른 것은 플루오로인 것이 더욱 바람직하다. 본 발명의 또 다른 측면에서, R2및 R3는 모두 플루오로이고;
(m) 바람직하게는 >A-B-는 화학식 >C=CH-(즉, Ra는 바람직하게는 수소임) 또는 >N-CH2-이며;
(n) 바람직하게는 D는 O 또는 NR7p이고;
(o) 바람직하게는R7p는 ARp, R1OpCO-, R10pSO2-, R10pCS-이며;
(p) 더욱 바람직하게는 R7p는 ARp(가장 바람직하게는 벤질, 피리미딜, 피리디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐) 또는 R10pCO-이고;
(q) 특히 R7p는 R10pCO-이고;
(q1) 특히 R10pCO-(또는 R13CO-)가 바람직한데, 여기서 R10p(또는 R13)은 히드록시 또는 (1-4C)알킬S(O)q-(이 때 q는 0, 1 또는 2임)으로 경우에 따라 치환된 (1-1O)알킬이고, (1-4C)알킬기는 이 특정 치환체에 대해 정의된 바와 같이 치환될 수 있으며;
(r) 바람직하게는 ARp는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고; 더욱 바람직하게는 ARp는 6원 헤테로아릴, 예컨대 피리디닐이며;
(s) ARp, R11p및 Ri에 있어서 헤테로아릴(모노시클릭 및 비시클릭) 고리계 중 페닐 및 탄소 원자에 대하여 바람직한 치환체로는 할로, (1-4C)알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, (1-4C)알킬S(O)p-및 (1-4C)알콕시 등이 있고;
(t) ARp, R11p및 Ri중 임의적으로 치환된 고리계는 치환되지 않는 것이 바람직하며;
(u) 양태(IP)의 (PC) 중 R10p의 정의에 있어서의 또 다른 양태에서, 1,3-디옥솔란-4-일 및 1,4-디옥산-2-일은 제외한다.
(v) 본 발명의 일측면에서, R10p는 (1-4C)알콕시카르보닐, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬(1 또는 2개의 히드록시기, 또는 (1-4C)알카노일기로 경우에 따라 치환될 수 있음), (1-4C)알킬아미노, 디메틸아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시메틸, (1-4C)알카노일메틸, (1-4C)알카노일옥시(1-4C)알킬, (1-5C)알콕시 또는 2-시아노에틸인 것이 바람직하고,
(w) 본 발명의 일측면에서, 더욱 바람직하게는 R10p는 1,2-디히드록시에틸,1,3-디히드록시프로프-2-일, 1,2,3-트리히드록시프로프-1-일, 메톡시카르보닐, 히드록시메틸, 메틸, 메틸아미노, 디메틸아미노메틸, 메톡시메틸, 아세톡시메틸, 메톡시, 메틸티오, 나프틸, t-부톡시 또는 2-시아노에틸이며;
(x) 본 발명의 일측면에서, 특히 R10p는 1,2-디히드록시에틸, 1,3-디히드록시프로프-2-일 또는 1,2,3-트리히드록시프로프-1-일이며;
(y) 본 발명의 또 다른 바람직한 측면에서, 바람직하게는 R10p는 수소, (1-10C)알킬 [1개 이상의 히드록시로 치환될 수도 있음] 또는 R11pC(O)O(1-6C)알킬이다.
(z) 본 발명의 또 다른 측면에서, 더욱 바람직하게는 R10p는 수소, 히드록시메틸, 1,2-디히드록시에틸 또는 아세테옥시아세틸이고; 및/또는 Rc2c는 (1-4C)알킬 S(O)q-(q는 0∼2임)에 의해 치환될 수 있고, 경우에 따라서는 청구항 1에서와 같이 치환된 (1-10C)알킬이다.
(aa) 바람직하게는 R11p는 (1-10C)알킬이고;
(ab) R11p에서 (1-10C)알킬에 대한 바람직한 임의 치환체는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-4C)알킬S(O)p(여기서 p는 1 또는 2임), 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시, 피페라지노 또는 모르폴리노이며;
(ac) R12p에 있어서 (1-6C)알킬에 대한 바람직한 임의 치환체는 히드록시, (1-4C)알콕시, 시아노, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디((1-2C)알킬)아미노, (1-4C)알킬S(O)p-(여기서 p는 1 또는 2임)이고;
(ad) 바람직하게는 R11p중 5원 또는 6원 헤테로아릴은 피리디닐 또는 이미다졸-1-일이며;
(ae) 바람직하게는 R12p는 (1-6C)알킬이고; 가장 바람직하게는 R12p는 t-부틸 또는 메틸이며;
(af) 바람직하게는 R13p는 시아노 또는 플루오로이며;
(ag) 바람직하게는 R14p는 수소이고;
(ah) 바람직하게는 CYp는 나프톡시, 특히 나프트-1-옥시 또는 나프트-2-옥시이다.
화학식 IP의 화합물에 있어서 치환체에 대한 바람직한 값이 제공되면, 화학식 I의 화합물에 있어서 해당 치환체는 동일한 바람직한 값을 갖는다(따라서, 예컨대 화학식 I에 있어서 Rc 및 R13은 화학식 IP에 있어서 R7p및 R11p에 해당하고, D 및 G에 대해서도 유사하다). 예를 들어, IP를 참조하여 정의된 R7p의 바람직한 값은 Rc의 바람직한 값이며, 화학식 I의 임의의 화합물에서 Rc의 바람직한 값으로서 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 경우, Rc에 대한 바람직한 값은 Rc를 함유하는것으로 본원에 개시된 임의의 정의에 존재할 때, 예를 들어 (TC5) 또는 (TC9)고리계가 있는 화합물에 존재할 때 기 (Rc2)에 있는 것들이다. 화학식 IP에서 전술한 R10p에 대한 바람직한 값은 화학식 I의 화합물에서 R13에 대한 바람직한 값이다. (Rc2c)의 정의에서, AR2 및 AR3의 AR2a, AR2b, AR3a 및 AR3b 형태를 함유하는 기는 제외하는 것이 바람직하다.
또 다른 측면에서, HET는 N, O 및 S에서 각각 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C-결합된 5원 헤테로아릴 고리(단 O-O, O-S, S-S 또는 N-S 결합은 없음)이며, 이 고리는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서(단, N 원자가 NH 결합에 인접한 경우, 이 N 원자에 인접한 임의의 C 원자에는 치환체가 없음) (1-4C)알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)알콕시 및 할로겐으로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고/또는 이용가능한 N 원자상에서(단 고리는 이에 의해 4차화되지 않음) (1-4C)알킬에 의해 치환될 수 있다.
일측면에서, HET는 하기 화학식 (HET1) 내지 (HET3)으로부터 선택된다.
상기 식에서, A2는 탄소 또는 질소이고, B2는 O, S 또는 N(고리당 최대 3개의 헤테로 원자)이며, 탄소 또는 질소 고리 원자는 전술한 HET에 대해 개시된 바와 같이 치환될 수도 있다(지정된 N 원자에 인접한 임의의 탄소 원자에는 치환체가 없는 것이 바람직함).
상기 HET 정의는 양태 IP에서 특히 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염이다.
상기 식에서,
HET는 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 이소티아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일 또는 1,2,5-티아디아졸-3-일이며;
R2및 R3는 각각 수소 또는 플루오로이고; Rp1 및 Rp2는 각각 수소, 히드록시, (1-4C)알킬, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, 히드록시메틸, (1-4C)알콕시메틸 또는 카르바모일이다.
본 발명의 추가의 특히 바람직한 화합물은, HET가 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 이소티아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일 또는 1,2,5-티아디아졸-3-일이고, R2및 R3는 각각 수소 또는 플루오로이며; Rp1 및 Rp2는 각각 수소, AR-옥시메틸 또는 AR-티오메틸(여기서 AR은 페닐, 페닐-(1-4C)알킬, 나프틸, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸 또는 티오펜임)인 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염이다.
본 발명의 화학식 IB의 특히 바람직한 화합물 중에서, Rp1 및 Rp2가 수소인 화합물이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 IC의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염이다:
상기 식에서,
HET는 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 이소티아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일 또는 1,2,5-티아디아졸-3-일이고; R2및 R3는 각각 수소 또는 플루오로이며; Rp1 및 Rp2는 각각 수소, AR-옥시메틸 또는 AR-티오메틸(여기서, AR은 페닐, 페닐-(1 -4C)알킬, 나프틸, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸 또는 티오펜임), (1-4C)알킬, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, 히드록시메틸, (1-4C)알콕시메틸 또는 카르바모일이고 Rcp는 시아노, 피리미딘-2-일, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐이거나 Rcp는 화학식 R10pCO-, R10pSO2- 또는 R10pCS-(여기서, R10P는 수소, (1-5C)알킬[히드록시 및 아미노로부터 각각 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는 (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬S(O)q-, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)알카노일, 나프톡시, (2-6C)알카노일아미노 또는 (1-4C)알킬S(O)pNH-(이 때 p는 1 또는 2이고 q는 0, 1 또는 2임)에 의해 경우에 따라 단일 치환됨], 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리도이미다졸, 피리미도이미다졸, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린 또는 나프티리딘이거나, 또는 R10p는 화학식 R11pC(O)O(1-6C)알킬(이 때 R11p는 (1-6C)알킬임)임)이거나, 또는 Rcp는 화학식 RfC(=O)C(=O)-(여기서 Rf는 (1-6C)알콕시임)이다.
화학식 IC로 표시되는 본 발명의 특히 바람직한 화합물 중에서, HET는 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 이소티아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일 또는 1,2,5-티아디아졸-3-일이고; R2및 R3는 각각 수소 또는 플루오로이며; Rp1 및 Rp2는 각각 수소, AR-옥시메틸 또는 AR-티오메틸(여기서 AR은 페닐, 페닐-(1-4C)알킬, 나프틸, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸 또는 티오펜임), (1-4C)알킬, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, 히드록시메틸, (1-4C)알콕시메틸 또는 카르바모일이고, Rcp는 시아노, 피리미딘-2-일, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐이거나 또는 Rcp는 화학식 R10pCO-, R10pSO2- 또는 R10pCS-(여기서 R10p는 수소, (1-5C)알킬[경우에 따라 히드록시 및 아미노로부터 각각 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는 (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬S(O)q , (1-4C)알킬아미노, (1-4C)알카노일, (2-6C)알카노일아미노 또는 (1-4C)알킬S(O)pNH-(여기서 p는 1 또는 2이고 q는 0, 1 또는 2임)에 의해 임의로 단일 치환됨], 피리딘이거나, 또는 R10p는 화학식 R11pC(O)O(1-6C)알킬(여기서 R11p는 (1-6C)알킬임)임) ,또는 Rcp는 화학식 RfC(=O)C(=O)(이 때 Rf는 (1-6C)알콕시임)인 화합물, 또는 이의 약학적 허용염도 또한 바람직하다.
화학식 IC로 표시되는 특히 바람직한 본 발명의 화합물 중에서, HET가 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 이소티아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일 또는 1,2,5-티아디아졸-3-일이고; R2및 R3는 각각 수소 또는 플루오로이고; Rp1 및 Rp2는 수소이며, Rcp는 피리딘-2-일(경우에 따라 시아노로 치환됨) 또는 Rcp는 화학식 R10pCO-(여기서 R10p는 수소, 1,3-디옥솔란-4-일(경우에 따라 (1-4C)알킬로 이치환됨) 또는 (1-5C)알킬[경우에 따라 1개 이상의 히드록시기로 치환됨] 또는 R10p는 화학식 R11pC(O)O(1-6C)알킬(여기서 R11p는 (1-6C)알킬)임)인 화합물, 또는 이의 약학적 허용염이 특히 바람직한 화합물이다.
화학식 IC로 표시되는 특히 바람직한 본 발명의 화합물 중에서, Rcp는 화학식 R10pCO-(여기서 R10p는 수소, 1,3-디옥솔란-4-일(경우에 따라 (1-4C)알킬로 이치환됨) 또는 (1-5C)알킬[2개의 히드록시기로 치환됨])인 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 특히 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 HET가 이속사졸-3-일이고; R2및 R3가 각각 수소 또는 플루오로이며; Rp1 및 Rp2는 수소이고 Rcp는 R10pCO-(여기서 R10p는 수소, (1-5C)알킬[경우에 따라서 1 또는 2개의 히드록시기로 치환됨], 또는 R10p는 화학식 R11pC(O)O(1-6C)알킬(여기서 R11p는 (1-6C)알킬)임)인 화학식 IC의 화합물, 및 이의 약학적 허용염이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, HET가 이속사졸-3-일, 이소티아졸-3-일 또는 1,2,5-티아디아졸-3-일인 경우 전술한 화학식 IB 또는 IC의 화합물은 모두 바람직하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 HET가 이속사졸-3-일 또는 1,2,4-옥사디아졸-3-일인 전술한 모든 화학식 IB 또는 IC의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 HET가 이속사졸-3-일인 전술한 화학식 IB 또는IC의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, HET는 이속사졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 이소티아졸-3-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일이며; >A-B-는 >N-CH2-이고 D는 NR7p(또는 D는 O임)이며, 여기서 Rcp는 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자를 유일한 고리 헤테로원자로서 포함하는 6원 헤테로아릴 고리이고, 고리 탄소 원자를 통해 결합되어 있으며, 고리 탄소 원자 상에서 (1-4C)알킬, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬 S(O)q-(여기서 q는 0, 1 또는 2임), (1-4C)알킬S(O)2아미노, (1-4C)알카노일아미노, 카르복시, 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, 디-(N-(1-4C)알킬)카르바모일, (1-4C)알콕시, 시아노 또는 니트로로부터 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의 치환된 바람직한 화학식 IP의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다.
또 다른 일측면에서, 본 발명은 >A-B-가 >N-CH2-이고 D는 NR7p이며 HET는 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 이소티아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일 또는 1,2,5-티아디아졸-3-일인 바로 앞에서 개시한 모든 화학식 IP의 화합물에 관한 것이다.
화학식 IB 또는 IC의 모든 바람직한 화합물 및 상기 측면에서, 생체내 가수분해성 에스테르가 바람직하며, 적절한 곳에서 특히 포스포릴 에스테르(화학식 PD3에서 npd를 1로서 정의한 바와 같음)는 바람직하다.
상기 모든 정의에서 바람직한 화합물은 화학식 IA의 화합물, 즉 약학적 활성 (5(S))에난티오머로 제시된다.
본 발명의 구체적 화합물은 다음과 같다:
5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(3-플루오로-4-(3,6-디히드로-(2H)-피란-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온;
5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-옥사졸리딘-2-온;
5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-[3-플루오로-4-(1-히드록시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온;
5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-[3-플루오로-4-(1-(2(S),3-디히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온;
5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(3,5-디플루오로-4-(1-히드록시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온;
5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(3,5-디플루오로-4-(1-(2(S),3-디히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온;
5(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)-3-(1-히드록시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온;
5(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)-3-(1-(2(S),3-디히드록시프로파노일)-1 ,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온.
따라서, 가장 바람직한 실시예는 실시예 1, 2, 5, 6, 34, 35, 46 및 48의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염이다. 특히 바람직한 염은 나트륨염이다. 실시예 5, 6, 34, 35, 46 및 48의 생체내 가수분해성 에스테르, 특히 포스포릴 에스테르가 바람직하다.
방법 섹션
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 혹은 생체내 가수분해성 에스테르를 제공하는 방법을 제공한다. 하기 방법의 일부 과정에서 어떤 치환체는 바라지 않는 반응을 방지하기 위해 보호해야 함을 알 것이다. 숙련된 화학자라면, 보호가 필요한 경우, 이러한 보호를 적소에 배치하는 방법과 나중에 제거하는 방법을 알 것이다.
보호기의 예로는 이 주제에 관한 여러 일반적인 문헌 중 하나, 예컨대 Theodora Green의 'Protective Groups in Organic Synthesis'(발행자; John Wiley & Sons)에서 찾아볼 수 있다. 보호기는 해당 보호기를 제거하는 데 적절한 것으로 문헌에 개시되거나 화학자들에게 공지된 임의의 방법으로 제거할 수 있으며, 이러한 방법은 분자내 어느 곳에서나 방해를 최소화하는 기로 보호기를 제거하도록 선택한다.
따라서, 반응물이, 예컨대 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우 본원에 개시된 일부 반응에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노기에 대한 적절한 보호기의 예로는, 아실기, 예컨대 아세틸과 같은 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐또는 아로일기, 예컨대 벤조일 등이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 알카노일 또는 알콕시카르보닐기와 같은 아실기 또는 아로일기는, 예컨대 알칼리 금속 수산화물(예, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)과 같은 적절한 염기로 가수분해하여 제거할 수 있다. 한편으로, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는, 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로 처리하여 제거할 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는, 예컨대 탄소상 팔라듐과 같은 촉매에서 수소첨가하여 또는 예컨대 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)와 같은 루이스산으로 처리하여 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적절한 대안적인 보호기는, 예컨대 알킬아민(예, 디메틸아미노프로필아민)으로 또는 히드라진으로 처리하여 제거할 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기에 대한 적절한 보호기로는, 아실기, 예컨대 아세틸과 같은 알카노일기, 아롤일기, 예컨대 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질기 등이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 예컨대 알카노일 및 아로일기와 같은 아실기는, 알칼리 금속 수산화물(예, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)과 같은 적절한 염기로 가수분해하여 제거할 수 있다. 대안적으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는, 에컨대 탄소상 팔라듐과 같은 촉매에서 수소첨가하여 제거할 수 있다.
카르복시기에 대한 적절한 보호기로는, 예컨대 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해하여 제거할 수 있는 에스테르화기, 예컨대 메틸 또는 에틸기, 또는 산,예컨대 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리하여 제거할 수 있는 t-부틸기, 예컨대 탄소상 팔라듐과 같은 촉매에서 수소첨가하여 제거할 수 있는 벤질기 등이 있다.
수지는 보호기로서 사용할 수 있다.
보호기는 화학 분야에 공지된 통상적인 기법을 사용한 합성 단계 중 임의의 편리한 단계에서 제거할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염이나 생체내 가수분해성 에스테르는, 화학적으로 관련된 화합물을 제조하는데 이용가능한 것으로 알려진 임의의 공정으로 제조할 수 있다. 이러한 공정은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염이나 생체내 가수분해성 에스테르를 제조하는데 사용되는 경우, 본 발명의 추가의 특징으로서 제공되며, 하기 대표적인 실시예에 의해 예시된다. 필수 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차로 얻을 수 있다(예컨대, Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience), Jerry March 참조). 이러한 출발 물질의 제조는 하기 비제한적인 실시예에 개시되어 있다(예컨대, 3,5-디플루오로페닐, 3-플루오로페닐 및 (des-플루오로)페닐 함유 중간체는 유사한 절차; 또는 대안적인 절차에 의해서 제조할 수 있으며, 예컨대 피란 또는 (테트라히드로)피리딘 화합물과 (플루오로)페닐스타난을 반응시킨 (T기)-(플루오로)페닐 중간체를 음이온 화학으로 제조할 수 있다(예컨대, WO 97/30995 참조). 한편, 필요한 출발 물질은 유기 화학 분야에 예시된 것들과 유사한 절차로 얻을 수 있다. 필요한 출발 재료 또는 관련 화합물의 제조에 대한 정보(필수 출발 재료를 형성하도록 채용할 수 있음)는 다음 특허 및출원 공개 공보의 관련 공정 섹션에서 찾을 수 있으며, 본원에서 참조로 인용하였다:
WO99/02525; WO98/54161; WO97/37980; WO97/30981(& US5,736,545); WO97/21708(& US5,719,154); WO97/10223; WO97/09328; WO96/35691; WO96/23788; WO96/15130; WO96/13502; WO95/25106(& US5,668,286); WO95/14684(& US5,652,238); WO95/07271(& US5,688,792); WO94/13649; WO94/01110; WO93/23384 (& US5,547,950 & US5,700,799); WO93/09103(& US5,565,571, US5,654,428, US5,654,435, US 5,756,732 & US5,801,246); US5,231,188; US5,247,090; US5,523,403; WO97/27188; WO97/30995; WO97/31917; WO98/01447; WO98/01446; WO99/10342; WO99/10343; WO99/11642; 유럽 특허 출원 번호 0,359,418호 및 0,609,905호; 0,693,491 A1(& US5,698,574); 0,694,543 A1(& AU 24985/95); 0,694,544 A1(& CA 2,154,024); 0,697,412 A1 (& US5,529,998); 0,738,726 A1(& AU 50735/96); 0,785,201 A1(& AU 10123/97); 독일 특허 출원 DE 195 14 313 A1(& US5,529,998); DE 196 01 264 A1(& AU 10098/97); DE 196 01 265 A1(& AU 10097/97); DE 196 04 223 A1(& AU 12516/97); DE196 49 095 A1(& AU 12517/97).
하기 특허 및 출원 공개 공보는 유용한 정보를 제공할 수 있으며, 관련 공정 섹션의 내용은 본원에서 참고로 인용하였다.
FR 2458547; FR 2500450(& GB 2094299, GB 2141716 & US 4,476,136); DE 2923295(& GB 2028306, GB 2054575, US4,287,351, US4,348,393, US4,413,001, US4,435,415 & US4,526,786), DE 3017499(& GB 2053196, US4,346,102 &US4,372,967); US4,705,799; 유럽 특허 출원 0,312,000호; 0,127,902호; 0,184,170호; 0,352,781호; 0,316,594호.
숙련된 유기 화학자는 상기 참조문헌에 포함되고 인용된 정보를 이용하고 적용하여 필요한 출발 물질을 얻을 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용염과 생체내 가수분해성 에스테르를 제공하며, 다음 공정 (a) 내지 (d)에 의해 제조할 수 있다(기타의 언급이 없으면 변수는 전술한 바와 같음):
(변수는 기타의 언급이 없으면 전술한 바와 같음):
(a) 화학식 I의 또 다른 화합물에서 치환체를 변형시키거나 또는 치환체를 도입하는 공정;
(b) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 공정;
(여기서 Y는 (i) 히드록시 또는 (ii) 치환가능한 기임)
HN(Pg)-HET
(여기서 Pg는 적절한 보호기임)
(c) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 에폭시드와 반응시키는 공정;
Q-Z
(여기서 Z는 이소시아네이트, 아민 또는 우레탄기임)
(d) Y가 아미노기인 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IIIA의 화합물과 반응시키는 공정:
Lg-HET
(여기서 Lg는 이탈기임)
그 다음, 필요에 따라 (i) 임의의 보호기를 제거하는 단계; (ii) 약학적 허용염을 형성하는 단계; (iii) 생체내 가수분해성 에스테르를 형성하는 단계를 수행한다.
탈보호, 염형성 또는 생체내 가수분해성 에스테르 형성은 각각 특정 최종 공정 단계로서 제공될 수 있다.
Y가 치환가능한 기인 경우, Y에 대한 적절한 값은, 예컨대 할로게노 또는 설포닐옥시기, 예컨대 클로로, 브로모, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기이다.
반응 조건 및 시약에 대한 일반적인 안내는 Advanced Organic Chemistry, 4판, Jerry March(발행자; J. Wiley & Sons)(1992)에서 얻을 수 있다. 필요한 출발 물질은 유기 화학자들에게 공지된 유사 절차 또는 방법 섹션에 개시된 바와 같은 실시예에서 유기 화학 표준 절차로 얻을 수 있다. 일부 적절한 출발 물질의 제조 방법을 개시한 일부 참조 문헌, 예컨대 본원에서 참고로 인용한 국제 특허 출원 공개 공보 WO 97/37980호가 제공되어 있다. 보통의 유기 화학자들은 참조 문헌에 개시된 것과 유사한 공정을 사용하여 필요한 출발 물질을 얻을 수 있다.
(a)치환체를 다른 치환체로 전환시키는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 알킬티오기는 알킬설피닐 또는 알킬설포닐기로 산화시킬 수 있으며, 시아노기는 아미노기로 환원시킬 수 있고, 니트로기는 아미노기로 산화시킬 수 있으며, 히드록시기는 메톡시기로 알킬화할 수 있고, 히드록시기를 아릴티오메틸 또는 헤테로아릴티오메틸기로 티오메틸화할 수 있으며(예컨대 Tet. Lett., 585, 1972 참조), 카르보닐기는 티오카르보닐기로 전환시킬 수 있으며(예컨대 Lawsson 시약 사용), 또는 브로모기는 알킬티오기로 전환시킬 수 있다. 예컨대 화학식 TC5(Rc는 수소임)의 기의 아실화와 같이 화학식 I의 화합물을 제조하는데 있어서 최종 단계로서 하나의 Rc기를 또 다른 Rc기로 전환시킬 수 있다.
(b)(i)반응 (b)(i)은 미츠노부 조건, 예컨대 0∼60℃의 온도, 그러나 바람직하게는 상온에서 THF와 같은 유기 용매 중 트리-n-부틸포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)의 존재하에 수행한다. 미츠노부 반응의 상세한 설명은 문헌[Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol. 42, 335-656 및 Progress in Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, vol 28, 127-164]에 개시되어 있다.
Pg에 대한 특히 적절한 값은, 다음과 같은 것, 또는 이의 적절한 유도체이다; 카바메이트를 제공하는 것과 같은 Pg(예컨대 t-BOC 또는 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐로서의 Pg), (1-4C)알카노일(예컨대 아세틸 또는 클로로아세틸), 포스포르아미데이트, 알릴옥시, 벤질옥시(및 이의 메틸/니트로 유도체) 또는 설포닐(예컨대 토실레이트, 메실레이트, 4-니트로페닐설포닐, 4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐설포닐)로서의 Pg. Pg의 특정 값에 대한 하기 실시예 참조.
Pg는 숙련된 화학자들에게 이용가능한 기법으로 제거할 수 있다(본원에 개시된 기법 참조). 예컨대, 토실레이트 및 메실레이트는 표준 탈보호 조건, 또는 표준 조건하에 Na/Li 아말감 또는 Mg/MeOH를 사용하여 제거할 수 있다; 4-니트로페닐설포닐은 염기 및 페닐티오 또는 티오아세트산을 사용하여 제거할 수 있고; 4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐설포닐은 표준 조건하에서 TFA 탈보호를 사용하여 제거할 수 있다.
Y가 히드록시인 화학식 II의 화합물은 본 명세서에서 인용한 참조 문헌(특히 보호기의 논의에 관한 섹션)에 개시된 바와 같이, 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 식에서,
R21은 (1-6C)알킬 또는 벤질이고, R22는 (1-4C)알킬 또는 -S(O)n(1-4C)알킬(여기서 n은 1 또는 2임)이다. R22는 (1-4C)알킬인 것이 바람직하다.
특히, 화학식 II, VI 및 VII의 화합물은, 본 명세서에서 참고로 인용한 국제 특허 출원 공개 공보 WO 95/07271호, WO 97/27188호, WO 97/30995호, WO 98/01446호 및 WO 98/01446호에 개시된 바와 같이 당업자가 유사한 공정으로 제조할 수 있다.
상업적으로 이용가능하지 않은 경우, 화학식 III의 화합물은 표준 화학 기법으로부터 선택된 절차로 제조할 수 있으며, 상기 기법은 기존의 구조적으로 유사한 화합물의 합성과 유사한 기법 또는 실시예에 개시된 절차와 유사한 기법일 수 있다. 예를 들어, 표준 화학적 기법은 문헌[Houben Weyl, Methoden der Organische Chemie, E8a, Pt.I(1993), 45-225, B.J.Wakefield]에 개시되어 있다. 여러 아미노-HET 화합물은 시판되며, 표준 기법에 의해 HN(Pg)-HET로 전환시킬 수 있다.
(b)(ii)반응 (b)(ii)는, 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토금속 카보네이트, 알콕시드 또는 히드록시드, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 적절한 염기의 존재하에, 또는 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린 또는 디아자비시클로-[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 유기 아민 염기의 존재하여 통상적으로 수행하며, 이 반응은, 25∼60℃에서 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드와 같은 적절한 불활성 용매 또는 희석제에서 수행하는 것이 바람직하다.
Y는 클로로인 경우, 화학식 III의 화합물은 Y가 히드록시인 화학식 II의 화합물(히드록시 화합물)을 염소첨가제와 반응시켜 형성할 수 있다. 예를 들어, 상온 내지 환류 온도에서, 경우에 따라 디클로로메탄과 같은 염소첨가된 용매 중에서 티오닐 클로라이드와 히드록시 화합물을 반응시키거나, 또는 0℃∼상온에서 디클로로메탄 중 4염화탄소/트리페닐 포스핀과 히드록시 화합물을 반응시켜 형성할 수 있다. Y가 클로로 또는 요오도인 화학식 II의 화합물은, 상온 내지 환류 온도에서 THF와 같은 적절한 유기 용매 중에서 염화리튬 또는 요오드화리튬 및 크라운 에테르와 Y가 메실레이트 또는 토실레이트인 화학식 II의 화합물을 반응시킴으로써 이로부터 제조할 수 있다.
Y가 (1-4C)알칸설포닐옥시 또는 토실레이트인 경우, 화학식 II의 화합물은 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 온화한 염기의 존재하에 (1-4C)알칸설포닐 클로라이드 또는 토실 클로라이드와 히드록시 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
Y가 포스포릴 에스테르(예, Ph2O-P(O)-O-) 또는 Ph2-(O)-O-인 경우, 화학식 II의 화합물은 표준 조건하에서 히드록시 화합물로부터 제조할 수 있다.
(c)반응 (c)는 적절하고 유사한 출발 물질을 얻을 수 있는 방법을 개시한 하기 참조 문헌에 개시된 바와 유사한 조건하에서 수행한다.
반응 (c)는 HET가 전자 결핍 헤테로아릴(예컨대 티아디아졸 또는 트리아진)인 화합물에 대해 특히 적절하다.
Z가 이소시아네이트인 화학식 Q-Z의 화합물은 숙련된 화학자에 의해, 예컨대 문헌[Walter A. Gregory 등, J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 및 Chung-Ho Park 등, J.Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165]에 개시된 유사한 공정으로 제조할 수 있다. Z가 우레탄인 화학식 Q-Z의 화합물은 숙련된 화학자에 의해 국제 특허 출원 공개 공보 WO 97/30995호 및 WO 97/37980호에 개시된 것과 유사한 공정으로 제조할 수 있다.
Z가 아민기인 Q-Z를 에폭시드와 반응시키고(경우에 따라 유기 염기의 존재하에), 생성물을, 예컨대 포스젠과 반응시켜 옥사졸리디논 고리를 형성하는 반응 (c)와 유사한 반응을 수행할 수 있다. 이러한 반응 및 출발 물질의 제조는 유사한 반응 및 제조 방법을 개시한 상기 인용한 문헌을 참조하여 통상의 화학자들에게 공지되어 있다.
화학식 V의 에폭시드는 하기 화학식 VIII의 해당 화합물로부터 제조할 수 있다:
일부 이러한 에폭시드 및 알켄 중간체는 신규하며, 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다. 예를 들어, T 또는 T1은 이속사졸-3-일인 경우, 3-(2,3-옥시란프로필아미노)이속사졸은 3-알릴아미노이속사졸로부터 제조할 수 있다. 비대칭 에폭시드화를 사용하여 목적하는 광학적 이성체를 제공할 수 있다.
(d)당업자는 Y가 아미노기인 화학식 II의 화합물을 화학식 IIIA의 화합물 Lg-HET와 반응시키는 경우, 트리아진 및 피리다진과 같은 일부 반응성 헤테로아릴 HET가 만족스럽게 반응함을 알 것이다. Lg에 대한 적절한 값은 클로로이다. 반응은 불활성 용매 중에서 적절한 염기(예, 트리에틸아민)의 존재하에서 표준 조건하에 수행한다.
Y가 아미노인 화학식 II의 화합물은 본 명세서에 인용된 참조 문헌에 개시된 바와 같이, 예컨대 Y가 히드록시인 해당 화합물로부터(아지드를 통해) 얻을 수 있다.
임의의 보호기의 제거, 약학적 허용염의 형성 및/또는 생체내 가수분해성 에스테르의 형성은 표준 기법을 사용한 통상의 유기 화학 분야에 공지되어 있다. 또한, 이들 단계에 대한 상세한 설명, 예컨대 생체내 가수분해성 에스테르 프로드럭의 제법은 이러한 에스테르에 대한 상기 섹션에서 및 일부 하기 비제한적인 실시예에 제공되어 있다.
화학식 I의 화합물의 광학적 활성 형태가 필요한 경우, 이는 광학적으로 활성인 출발 물질(예컨대 적절한 반응 단계의 비대칭 유도에 의해 형성됨)을 사용하여 상기 절차 중 하나를 수행하거나, 또는 표준 절차를 사용하여 화합물 또는 중간체의 라세미 형태를 분할하거나, 또는 부분입체이성체(생성된 경우)의 크로마토그래피의 분리에 의해서 얻을 수 있다. 효소 기법은 광학적으로 활성인 화합물 및/또는 중간체의 제조에 유용할 수 있다.
유사하게, 화학식 I의 화합물의 순수 위치이성체가 필요한 경우, 출발 물질로서 순수한 위치이성체를 사용한 상기 절차 중 하나를 수행하거나, 또는 표준 절차를 사용하여 위치이성체 또는 중간체의 혼합물을 분할하여 얻을 수 있다.
본 발명의 추가의 특징에 따라서, 처치에 의한 인간 또는 동물 체내의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이나 생체내 가수분해성 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따라서, 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항균 효과를 생성하는 방법을 제공하며, 이 방법은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염이나 생체내 가수분해성 에스테르의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염이나 생체내 가수분해성 에스테르 화합물; 온혈 동물, 에컨대 인간에게 항균 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염이나 생체내 가수분해성 에스테르의 용도를 제공한다.
인간을 비롯한 포유류의 처치(예방학적 처치 포함) 치료, 특히 감염의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물, 이의 생체내 가수분해성 에스테르 또는 약학적 허용염(생체내 가수분해성 에스테르의 약학적 허용염 포함)(이하 약학적 조성물에 관한 섹션에서 "본 발명의 화합물")을 사용하기 위해서, 약학 조성물로서 표준 약학적 실시에 따라 통상적으로 제형화한다.
따라서, 일측면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 생체내 가수분해성 에스테르 또는 약학적 허용염(생체내 가수분해성 에스테르의 약학적 허용염 포함)과 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은, 예컨대 경구, 직장 또는 비경구 투여로 처리하는 것이 바람직한 질병 증상에 대해 표준 방식으로 투여할 수 있다. 이러한 목적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로, 예컨대 정제, 캡슐, 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액, (지질)에머졀, 분산성 분말, 좌약, 연고, 크림, 에어로졸(또는 스프레이), 소적 및 멸균 주사성 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액의 형태로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물 이외에, 본 발명의 약학 조성물은 기타 임상적으로 유용한 항균제(예, β-락탐 또는 아미노글리코시드) 및/또는 기타 감염 억제제(예, 항진균성 트리아졸 또는 암포테리신)로부터 선택된 1종 이상의 공지된 약물을 포함하거나, 이와 동시 투여할 수 있다. 이들은 카르바페넴, 예컨대 메로페넴 또는 이미페넴을 포함하여 치료 효과를 높일 수 있다. 본 발명의 화합물은 살균/투과성 증가 단백질(BPI) 생성물 또는 유출 펌프 억제제를 함유하거나 또는 이와 동시투여하여 항미생물제에 대한 내성이 있는 박테리아 및 그람 음성 박테리아에 대항하는 활성을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 적절한 약학 조성물은 단위 용량 형태, 예컨대 본 발명의 화합물 1 ㎎∼1 g, 바람직하게는 100 ㎎∼1 g을 포함하는 정제 또는 캡슐의 경구 투여용을 적절한 것이다. 본 발명의 화합물 50∼800 ㎎, 바람직하게는 100∼500 ㎎을 함유하는 정제 또는 캡슐이 바람직하다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 약학 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 주사, 예컨대 본 발명의 화합물 0.1∼50% w/v(1∼500 ㎎/㎖)를 함유하는 주사에 적절한 것이다.
각 환자는 본 발명의 화합물 0.5∼20 ㎎kg-1의 용량을, 예컨대 매일 정맥내, 피하 또는 근육내로 수용할 수 있으며, 조성물은 1일 1∼4회 투여한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 5∼20 ㎎kg-1의 일일 용량을 투여한다. 정맥내, 피하 및 근육내 용량은 환괴 주사로 제공할 수 있다. 대안적으로, 정맥내 용량은 일정 시간 동안 연속 주입으로 제공할 수 있다. 한편, 각 환자에게 일일 비경구 용량과 대략 동일할 수 있는 일일 경구 용량을 제공할 수 있으며, 조성물은 1일 1∼4회 투여한다.
정맥내 투여하고자 하는 약학 조성물은 (예컨대 안정성을 개선시키기 위해)적절한 살균제, 항산화제 또는 환원제, 또는 적절한 격리제를 포함하는 것이 유리할 수 있다.
기타 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 특징에 있어서, 본 발명의 화합물의 대안적인 양태 및 바람직한 양태를 적용할 수 있다.
항균 활성:
본 발명의 약학적 허용 화합물은 표준 그람 양성 유기체에 대항하는 양호한 범위의 시험관내 활성을 보유한 유용한 항균제이며, 이를 이용하여 병원체 박테리아에 대항하는 활성을 스크리닝할 수 있다. 그 중에서도 본 발명의 약학적 허용 화합물은 엔테로코커스, 뉴모코커스 및 S.아우레우스(S. aureus) 및 코아굴라제 음성 스타필로코서스의 메티실린 내성 균주에 대한 활성을 나타낸다. 특정 화합물의 항균 범위 및 효능은 표준 시험 시스템에서 결정할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 (항균) 특성은, 표준 기법을 사용하여 온혈 포유류에게 화합물을 경구 및/또는 정맥내 투여하여 통상적인 시험으로 생체내에서 입증 및 평가할 수 있다.
하기 결과는 표준 시험관내 시험 시스템에서 얻었다. 104CFU/스폿의 접종 크기로 아가-희석 기법으로 측정된 최소 억제 농도(MIC) 측면에서 활성을 개시한다. 통상적으로 화합물은 0.01∼256 ㎍/㎖의 범위에서 활성이 있다.
스타필로코커스는 104CFU/스폿의 접종 및 24시간 동안 37℃에서의 항온처리-메티실린 내성의 표현에 대한 표준 시험 조건-를 사용하여 시험하였다.
스트렙토코커스 및 엔테로코커스는 5% 탈섬유화된 말 혈액(혈액은 일부 시험 미생물의 성장에 필요함)을 보충한 아가에서, 104CFU/스폿의 접종 및 48시간 동안 5% 이산화탄소의 대기 중에서 37℃에서의 항온처리로 시험하였다.
예를 들어, 하기 결과는 실시예 2의 화합물에 대해 얻었다.
유기체 MIC(㎍/㎖)
스타필로코커스 아우레우스
(Stapylococcus aureus)
Oxford 0.5
Novb. Res 1
MRQR 1
코아굴라제 음성 스타필로코커스
MS 0.5
MR 1
스트렙토코커스 피오젠스
C203 1
엔테로코커스 패칼리스 2
바실러스 서브틸리스 0.5
Novb.Res= 노보비오신 내성
MRQR=메티실린 내성 퀴놀론 내성
MR=메티실린 내성
MS=메티실린 감수성
후술되어 있는 일부 중간체 및/또는 참조예(특히 HET에 대한 -NH-의 결합은 BOC기에 의해 보호되는 것)는 유용한 활성을 보유할 수 있으며, 이후 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다.
본 발명은 기타의 언급이 없으면 하기 실시예에 의해 예시되는 것이며, 이에 의해 제한되는 것은 아니다:
(i) 진공에서의 회전식 증발로 증발시키고 여과로 잔여 고체를 제거한 후에 워크업(work-up) 절차를 수행하였다;
(ii) 조작은 기타의 언급이 없으면 상온, 즉 통상적으로 18∼26℃ 및 공기중에서 수행하였으며, 또는 그렇지 않으면 당업자는 불활성 대기하에서 기타의 조작을 하였다.
(iii) 컬럼 크로마토그래피(섬광 절차)를 사용하여 화합물을 순수하게 하고, 기타의 언급이 없으면 머크 키젤겔 실리카(Art. 9385)에서 수행하였다.
(iv) 수율은 단지 예시용이며, 얻을 수 있는 최대 값일 필요는 없다.
(v) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 일반적으로 NMR 및 질량 분광 기법으로 확인하였다[양성자 자기 공명 스펙트럼은 일반적으로 기타의 언급이 없으면 300 MHz의 자기장 강도에서 조작하는 Varian Gemini 2000 스펙트로미터, 또는 250 MHz의 자기장 강도에서 조작하는 Bruker AM250 스펙트로미터를 사용하여 DMSO-D6에서 측정하였으며; 화학적 이동은 내부 표준(δ규모)으로서 테트라메틸실란으로부터100만 다운필드 당 부로서 보고되며, 따라서 피크 다중성은 s, 단일; d, 이중; AB 또는 dd, 이중선의 이중; t, 삼중, m, 다중을 나타내며; 고속 원자 충격(FAB) 질량 스펙트럼 데이타는 일반적으로 전기스프레이에서 작동하는 플랫폼 분광기(마이크로매스가 공급)를 사용하여 얻었으며, 적절한 곳에서 양성 이온 데이타 또는 음성 이온 데이타를 수거하였다];
(vi) 중간체는 일반적으로 완전히 특성규명되어 있지 않으며, 순도는 박막 크로마토그래피, 적외선(IR), 질량 분광기(MS) 또는 NMR 분석으로 평가할 수 있다;
(vii) 하기 약어를 사용하였다:
(등록상표)는 상표명이며; DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고; DMA는 N,N-디메틸아세트아미드이며; TLC는 박막 크로마토그래피이고; HPLC는 고압 액체 크로마토그래피이며; MPLC는 중간압 액체 크로마토그래피이고; DMSO는 디메틸설폭시드이며; CDCl3은 중수소화된 클로로포름이고; MA는 질량 분광기이며; ESP는 전자스프레이이며; THF는 테트라히드로푸란이고; TFA는 트리플루오로아세트산이며; NMP는 N-메틸피롤리돈이고; HOBT는 1-히드록시-벤조트리아졸이며; EtOAc는 에틸 아세테이트이고; MeOH는 메탄올이고; 포스포릴은 (HO)-P(O)-0이며; 포스피릴은 (HO)2-P-O이고; EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(염산염)이며; PTSA는 파라 톨루엔술폰산이다.
실시예 1 : 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(3-플루오로-4-(3,6-디히드로-(2H)-피란-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
질소 대기하에서 건조 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 중 3-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐아미노)이속사졸(631 ㎎, 2.43 mmol)의 교반된 용액에 헥산 중 수소화나트륨(유중 60% 분산액 107 ㎎, 2.67 mmol) 용액의 현탁액을 첨가한 다음 건조 DMF(3㎖) 중 5(R)-메탄설포닐옥시메틸-3-(3-플루오로-4-(3,6-디히드로-(2H)-피란-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온(WO 97/09328 참조; 226 ㎎, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 24 시간 동안 수소화나트륨 총 배치(오일 중 60% 분산액 428 ㎎, 10.7mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 50∼60℃로 가열한 다음, 시간 TLC로부터 소정의 생성물의 형성을 알 수 있었다(Rf 0.34, 50% 에틸 아세테이트/헥산). 대부분의 N,N-디메틸포름아미드를 고 진공하에서 증발시키고, MPLC(50% THF/헥산)로 생성물을 분리한 다음 에테르로 분쇄하여 백색 비정질 고체로서 표제 화합물(63.4 ㎎, 29%)을 얻었다.
NMR: 2.42(m, 2H), 3.45(m, 2H), 3.81(m,3H), 4.15(t,1H), 4.21(d,2H), 4.90(m, 1H), 6.01(d, 1H), 6.09(m, 1H), 6.53(t, 1H),7.31(dd, 1H), 7.40(t, 1H), 7.48(dd, 1H), 8.39(d, 1H); m/z: ES+(M+H) = 360.
3-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐아미노)이속사졸(참조예 1) 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
0∼5℃에서 아세톤/물(45 ㎖, 2:1) 중 3-아미노이속사졸(2.0 g, 23.8 mmol)및 탄산수소나트륨(5.0 g, 59.5 mmol)의 교반된 용액에 아세톤(15 ㎖) 중 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(5.55 g, 26.2 mmol, 3.6㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음 다시 0∼5℃로 냉각하고, 아세톤(10 ㎖) 중 추가 부분의 탄산수소나트륨(5.0 g, 59.5 mmol) 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(5.55 g, 26.2 mmol, 3.6 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 추가의 3 시간 동안 교반하였다. 이 후 박층 크로마토그래피로 완전한 반응을 확인하였다(Rf=0.79, 5% MeOH/CH2Cl2). 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(4×)로 추출한 다음 추출물을 혼합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 다음 회전식 증발기로 농축하여, 황색 오일(11.2 g)을 얻었다. 이를 MPLC(3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하고, 시클로헥산으로 재결정화하여, 백색 보풀 결정으로서 표제 화합물(4.91g, 80%)을 얻었다.NMR: 4.95(s, 2H), 6.74(d, 1H),8.78(d, 1H), 11.19(s, 1H);m/z: ES+(M+H)=259.
실시예 2: 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-옥사졸리딘-2-온
질소 대기하에 실온에서 빙초산(6 ㎖) 중 5(R)-[N-이속사졸-3-일-N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)아미노메틸]-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)옥사졸리딘-2-온(140㎎, 0.26mmol)의 교반된 용액에 아연 분진(산 세척됨, 68 ㎎, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후에, 추가 부분의 아연(68 ㎎, 1.04 mmol)을 첨가하고, 반응이 종결될 때까지 추가의 1.5 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을여과하고 회전식 증발기로 농축하여 무색 결정(347 ㎎)을 얻었으며, 이를 디클로로메탄(2×)으로 추출하고, 초음파 처리하였다. 생성 현탁액을 여과하고, MPLC(3% MeOH/CH2Cl2) 및 추가의 MPLC(40∼80% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 크로마토그래피하였다. 표제 화합물은 에테르로 농축된 분획을 분쇄하여 비정질 고체로서 분리하였다(23.4 ㎎, 25%).NMR: 2.94(t, 4H), 3.41(t, 2H), 3.71(m, 4H), 3.77(t, 1H), 4.10(t, 1H), 5.98(s, 1H), 6.50(t, 1H), 7.04(t, 1H), 7.17(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 8.37(s, 1H).MS: ES+(M+H) = 363.
5(R)-[N-이속사졸-3-일-N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)아미노메틸]-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)옥사졸리딘-2-온(참조예 2) 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
질소 대기하에 0℃에서 건조 테트라히드로푸란(10 ㎖) 중 3-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐아미노)이속사졸(260 ㎎, 1.0 mmol), 5(R)-히드록시메틸-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)옥사졸리딘-2-온(WO95/07271 참조; 293 ㎎, 1 mmol) 및 트리부틸포스핀(303 ㎎, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 건조 테트라히드로푸란(10 ㎖) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(378.5 ㎎, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온하고, 백색 현탁액이 형성되는 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔여물을 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 여과물을 진공 증발기로 농축시켜 황색 오일(1.2 g)을 얻었으며, 이를 MPLC(30% 에틸 아세테이트/헥산, ICN 알루미나 N32-63)으로 정제하고, 추가의 MPLC(100% CH2Cl2, ICN 알루미나 N 32-63)로 정제하였다. 진공 증발에 의한 분획물의 농축으로 뻣뻣한(crisp) 백색 발포체로서 표제 화합물(296 ㎎, 55 %)을 얻었다.
NMR: 2.97(t, 4H), 3.73(t, 4H), 3.88(m, 1H), 4.17(m, 2H), 4.38(m, 1H), 5.04(m, 3H), 6.90(s, 1H), 7.06(t, 1H), 7.18(dd, 1H), 7.46(dd, 1H), 8.91(d, 1H);m/zES+(M+H) = 537.
실시예 3: 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(3-플루오로-4-(1-포르밀-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
아세트산(3㎖) 중 5(R)-[N-이속사졸-3-일-N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)-아미노메틸]-3-[3-플루오로-4-(1-포르밀-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온(110 ㎎, 0.2 ㎖)의 교반된 용액에 아연 분진(130 ㎎, 2.0 mM)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 초음파조에서 유지한 다음, 상온에서 질소 대기하에 48시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔여물을 무기 재료의 여과로 ∼5% MeOH/CH2Cl2(5 ㎖)로 취하고, MPLC(4% MeOH/CH2Cl2)로 표제 화합물을 분리하였다. 고진공하에서 증발시 취성 유리로서 얻었다(22 ㎎, 28%).
NMR: 2.41(s, 2H), 3.45(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.84(t, 1H), 4.08(m, 2H),4.19(t, 1H), 4.91(m, 1H), 6.00(m, 2H), 6.53(m, 1H), 7.36(m, 2H), 7.54(d, 2H), 8.11 및 8.19(2s, 1H), 8.37(s, 1H);m/zES+(M+H) = 387.
5(R)-[N-이속사졸-3-일-N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)아미노메틸]-3-[3-플루오로-4-(1-포르밀-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온(참조예 5) 출발 물질은 다음과 같이 얻었다:
5(R)-[N-이속사졸-3-일-N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)아미노메틸]-3-[3-플루오로-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온(참조예 3)
0℃에서 질소 대기하에 건조 테트라히드로푸란(50 ㎖) 중 3-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐아미노)이속사졸(1.30 g, 5.0 mmol), 5(R)-히드록시메틸-3-(3-플루오로-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온(WO 97/30995호; 1.91 g, 5.0 mmol) 및 트리부틸포스핀(1.52 g,7.5 mmol)의 교반된 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(1.89 g, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 30 분 동안 0℃에서 교반한 다음 실온으로 하고, 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공식 증발기로 농축한 다음 MPLC(30% 에틸 아세테이트/헥산, ICN 알루미나 N 32-63로 크로마토그래피하고, 에테르로 분쇄하여 백색 비정질 고체로서 표제 화합물을 제공하였다(1.62g, 52%).NMR: 2.41(m, 2H), 2.60(t, 2H), 3.15(m, 2H), 3.90(dd, 1H), 4.18(m, 2H), 4.37(dd, 1H), 5.04(dd, 3H), 5.95(broad s, 1H), 6.88(s, 1H), 7.32(m, 3H), 8.89(s, 1H);m/zES+(M+H) =623.
5(R)-[N-이속사졸-3-일-N-(2,2,2-트리클로로에틸카르보닐)아미노메틸]-3-[3-플루오로-4-(1,2,5,6-테르라히드로피리드-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온(참조예 4)
질소 대기하에 디클로로메탄(40㎖) 중 5(R)-[N-이속사졸-3-일-N-(2,2,2-트리클로로 에틸옥시카르보닐)아미노메틸]-3-[3-플루오로-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온(720 ㎎, 1.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(44.8 ㎎, 0.34 mmol, 60 ㎕)의 얼음 냉각된 교반 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(214 ㎎, 1.5 mmol, 162 ㎕)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 30분 후에 반응을 종결시켰다. MPLC(40% 에틸 아세테이트/헥산)로 크로마토그래피하여 투명한 오일(737 ㎎)을 얻었으며, 이를 메탄올에 용해시키고 20분 동안 60℃에서 교반한 후 용매를 회전식 증발기로 제거하여 비정질 고체로서 표제 화합물을 제공하였다(538 ㎎, 94%).
NMR: 2.71(m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.80(m, 2H), 4.00(m, 1H), 4.27(m, 2H), 4.45(dd, 1H), 5.13(m, 3H), 6.10(m, 1H), 6.96(s, 1H), 7.38-7.60(m, 3H), 9.00(s, 1H), 9.21(broad s, 2H);m/zES+(M+H) = 533.
5(R)-[N-이속사졸]-3-일-N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)아미노메틸]-3-[3-플루오로-4-(1-포르밀-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온(참조예 5)
에틸 포르메이트(5 ㎖) 중 5(R)-[N-이속사졸-3-일-N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)아미노메틸]-3-[3-플루오로-4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온(100 ㎎, 0.175 mmol)의 현탁액에 교반하면서 트리에틸아민(20㎎, 27 ㎕, 0.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 에틸 포르메이트를 첨가하고, 혼합물을 2M 염산 및 포화된 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 다음 회전식 증발기로 농축하여 황색 검으로서 미정제 표제 화합물(115 ㎎, 117%)을 얻었다.m/zES+(M+H) = 561.
실시예 4: 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-[3-플루오로-4-(1-아세톡시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온
아세트산(15 ㎖) 중 5(R)-[N-이속사졸-3-일-N-(2,2,2-트리클로로 에틸옥시카르보닐)아미노메틸]-3-[3-플루오로-4-(1-아세톡시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온(1.14 g, 1.8 mM)의 교반된 용액에 아연 분진(1.17 g, 18 mM)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동온 초음파조에 방치하고, 물(2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 질소하에 24시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여과물을 증발시켰다. 표제 화합물을 MPLC(4% MeOH/CH2Cl2)로 분리하였다. 에테르로 분쇄하여 결정질 고체(473 ㎎, 57%)로서 얻었다.
NMR: 2.10(s, 3H), 2.42(s, 2H), 3.45(t, 2H), 3.58(t, 1H), 3.67(t, 1H), 3.85(d of d, 1H), 4.09(s, 2H), 4.18(t, 1H), 4.86(m, 3H), 6.00(d, 2H), 6.52(t, 1H), 7.29(d of d, 1H), 7.38(t, 1H), 7.50(d, 1H), 8.38(s, 1H);m/zES+(M+H) 459.
5(R)-[N-이속사졸-3-일-N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)아미노메틸]-3-[3-플루오로-4-(1-아세톡시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온(참조예 6) 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
아세톤(10 ㎖)/물(5 ㎖) 중 5(R)-[N-이속사졸-3-일-N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)아미노메틸]-3-[3-플루오로-4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온(102 ㎎, 0.18 mmol) 및 중탄산나트륨(75 ㎎, 0.89 mmol)의 얼음 냉각된 교반 용액에 아세톡시아세틸 클로라이드(49 ㎎, 0.36 mmol, 38.5 ㎕)를 적가하였다. 15분 후에, TLC(10% MeOH/CH2Cl2, UV 가시화, Rf=0.75)에 의해 완전한 반응이 발생하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 생성 유기 상을 물, 2M 염산 및 포화된 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 회전식 증발기로 농축하여 미정제 황색 검으로서 표제 화합물(105 ㎎, 93%)을 얻었다.
NMR: 2.10(broad s, 3H), 2.42(m, 2H), 3.62(dt, 2H), 3.94(m, 1H), 4.19(m, 4H), 4.40(dd, 1H), 4.84(d, 2H), 5.05(m, 3H), 6.01(broad s, 1H), 6.91(s, 1H), 7.31(d, 1H), 7.43(m, 2H), 8.91(s, 1H);m/z:ES+(M+H) = 633.
실시예 5: 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-[3-플루오로-4-(1-히드록시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐옥사졸리딘-2-온
포화된 메탄올 암모니아(10 ㎖) 중 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸3-[3-플루오로-4-(1-아세톡시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온(40O ㎎, O.87 mM) 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 소량으로 증발시 표제 화합물은 결정화되고, 에테르(334 ㎎, 92%)로 분쇄하였다.
NMR: 2.45(s, 2H), 3.46(t, 2H), 3.69(t, 1H), 3.84(d of d, 1H), 4.12(m, 5H), 4.55(m, 1H), 4.90(6 라인, 1H), 6.00(m, 2H), 6.54(t, 1H), 7.31(d of d, 1H), 7.37(t,1H), 7.51(d,1H), 8.38(s, 1H);m/zES+(M+H) 417.
실시예 6: 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-[3-플루오로-4-(1-(2(S),3-디히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온
아세트산(3 ㎖) 중 5(R)-[N-이속사졸-3-일-N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)아미노메틸]-3-{3-플루오로-4-[N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일]페닐}옥사졸리딘-2-온(200 ㎎, 0.3 mM)의 교반된 용액에 아연 분진(195 ㎎, 3.0 mM)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 초음파조에서 정치시킨 다음, 상온에서 질소하에 24시간 동안 격렬히 교반하였다. 물(0.5 0)을 첨가하고, 추가의 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 테트라히드로푸란(15 ㎖)/1.0M 수성 HC1(10㎖)에 용해시키고, 3일 동안 상온에서 교반하였다. 증발하여 건조시키고, 잔여물을 MPLC(8% MeOH/CH2Cl2, 25%로의 구배)로 크로마토그래피하였다. 표제 화합물은 에테르/에탄올(68 ㎎, 50 %)로 분쇄하여 백색 분말로서 얻었다.
NMR: δ 2.42(s, 2H, 부분적으로 불명료함), 3.43(m, 2H), 3.57(m, 1H), 3.79(m, 3H), 4.16(m, 2H), 4.27(m, 1H), 4.38(m, 1H), 4.72(m, 1H), 4.91(m, 1H), 5.00(m, 1H), 6.00(m, 2H), 6.57(t, 1H), 7.30(d of d, 1H), 7.39(t, 1H), 7.50(dof d, 1H), 8.40(s, 1H);m/zES+(M+H) = 447.
5(R)-[N-이속사졸-3-일-N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)아미노메틸]-3-{3-플루오로-4-[N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일]페닐}옥사졸리딘-2-온(참조예 7) 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
0∼4℃에서 건조 디클로로메탄(5 ㎖) 중 5(R)-[N-이속사졸-3-일-N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)-아미노메틸]-3-[3-플루오로-4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온(228 ㎎, 0.4 mM)의 교반된 용액에 피리딘(158 ㎎, 2.O mM)을 첨가한 다음 디클로로메탄(1 ㎖) 중 (S)-(+)-2,3,0-이소프로필리덴글리시노일 클로라이드(EP 0 413 401 A2; 200 ㎎, 1.2 mM) 용액를 적하 방식으로 첨가하였다. 용액을 10분 동안 0∼4℃에서 교반하고, 상온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조한 다음 검으로 증발시켰다. 표제 화합물을 MPLC(60% 에틸 아세테이트/이소헥산)로 분리한 다음 증발시켜 뻣뻣한 발포체(158 ㎎, 60%)로서 얻었다.
NMR: 1.36(m, 6H), 2.42(s, 2H), 3.79(m, 2H), 3.92(m, 1H), 4.15(m, 6H), 4.40(d of d, 1H), 4.90(5 라인, 1H), 5.05(4 라인, 3H), 6.03(s, 1H), 6.90(s,1H), 7.25-7.50(m, 3H), 8.91(s, 1H);m/z: ES+(M+H) = 661.
실시예 7: 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(4-이미다졸-1-일-3-플루오로페닐)-옥사졸리딘-2-온
5(R)-(N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)-이속사졸-3-일아미노메틸)-3-(4-이미다졸-1-일-3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온(미정제, 1.7 g, ∼2.5 mM)을 아세트산(40 ㎖) 및 물(18 ㎖)의 혼합물에서 교반하였다 아연 분진(824 ㎎, 12.5 mM)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 추가 부분(200 ㎎)의 아연을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 필터 패드를 아세트산 및 물(5:1)의 혼합물로 잘 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 잔여물을 염산(0.5 M, 200 ㎖) 및 디클로로메탄(2×150 ㎖) 사이에서 분배하였다. 수성상을 디클로로메탄(100 ㎖)으로 세척한 다음, 농축된 암모니아 용액 최소량으로 염기성을 만든 다음, 디클로로메탄(2 x 150 ㎖)으로 재 추출하고, 건조(황산마그네슘)하고, 증발시켰다. 이소프로판올(40 ㎖)로부터의 재결정화로 소정의 생성물(470 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 3.46(t, 2H); 3.87(dd, 1H); 4.21(t, 1H); 4.92(m, 1H); 6.01(d, 1H); 6.53(t, 1H); 7.12(t, 1H); 7.46(dd, 1H); 7.53(d, 1H); 7.66(t, 1H); 7.74(dd, 1H); 7.98(m, 1H); 8.39(d, 1H).MS(ESP): C16H14FN5O3의 경우 362(MH+)
5(R)-( N -(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)-이속사졸-3-일아미노메틸)-3-(4-이미다졸-1-일-3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온중간체를 다음과 같이 제조하였다:
3-(4-이미다졸-1-일-3-플루오로페닐)-5(R)-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(693㎎, 2.5 mM, WO 96-23788 참조) 및 3-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐아미노)이속사졸(649 ㎎, 2.5 mM)을 얼음조에서 질소하에 건조 테트라히드로푸란(25 ㎖)중에서 교반하면서 현탁시켰다. 트리부틸포스핀(808 ㎎, 4 mM)을 첨가한 다음 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(945 ㎎, 3.75 mM)을 테트라히드로푸란(10 ㎖) 중에서 10분 동안 용해시켰다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하여, 온도를 상온으로 상승시키고, 여과시킨 다음 필터 케이크를 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 혼합된 여과물을 증발시키고, 디클로로메탄 중 메탄올을 0에서 50%로 극성을 증가시키는 구배로 용출시켜 20 g 실리카 Mega Bond Elut(등록상표)상에서 크로마토그래피로 잔여물을 정제하였다. 관련 분획을 혼합하고, 증발시킨 다음, 잔여물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 소정의 생성물(1.36 g)을 얻었으며, 이는 트리부틸포스핀 옥시드로 오염되어 있었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 3.95(dd, 1H); 4.16(dd, 1H); 4.26(t, 1H); 4.41(dd, 1H); 4.99(dd, 1H); 5.08(dd와 중첩하는 m, 2H); 6.89(d, 1H); 7.10(t, 1H); 7.44(dd, 1H); 7.52(d, 1H);7.66(t, 1H); 7.71(dd, 1H); 7.98(m, 1H); 8.90(d, 1H).
MS(ESP): C19H15Cl3FN5O5에 대해 518(MH+)
실시예 8: 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(4-(4-히드록시에틸이미다졸-1-일)-3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
3-(4-(4-히드록시메틸이미다졸-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(360 ㎎, 0.76 mM)을 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(10 ㎖)으로 처리하였다. 30분 동안 교반한 다음, 용매를 증발시키고, 디클로로메탄(3 ×10 ㎖)로 반복적으로 잔여물을 증발 건조시키고, 생성 검을 물(10 ㎖)에 용해시켰다. 생성물은 농축된 수성 암모니아를 사용하여 염기성으로 만들었으며, 생성 침전물을 여과시키고, 물로 세척한 다음 건조시켜 표제 생성물(190 ㎎)을 얻었다.
MS(ESP): C17H16FN5O4에 대해 374(MH+)
NMR(DMSO d 6 )δ: 3.45(t, 2H); 3.85(dd, 1H); 4.19(t, 1H); 4.39(d, 2H); 4.88(t, 1H); 4.95(m, 1H); 5.99(d, 1H); 6.53(t, 1H); 7.31(d, 1H); 7.43(dd, 1H); 7.62(t, 1H); 7.72(dd, 1H), 7.90(d, 1H); 8.36(d, 1H).
3-(4-(4-히드록시메틸이미다졸-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온중간체는 다음과 같이 제조하였다:
3-(4-(4-t-부틸디메틸실릴옥시메틸이미다졸-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-히드록시-메틸옥사졸리딘-2-온(842 ㎎, 2 mM, WO97-31917 참조) 및 3-(t-부톡시카르보닐-아미노)이속사졸(405 ㎎, 2.2 mM)을 얼음조에서 질소하에 건조 테트라히드로푸란(15 ㎖) 중에서 교반하면서 현탁시켰다. 테트라히드로푸란(10 ㎖) 중에 용해된 트리부틸포스핀(444 ㎎, 2.2 mM)과 1,1'-(아조-디카르보닐)디피페리딘(555 ㎎, 2.2 mM)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하여, 상온으로 상승시키고, 여과한 다음 필터 케이크를 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 혼합된 필터를 증발시키고,0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 수중 10% 내지 50% 구배로 용출시킨 10 g 역상 C18 컬럼에서 크로마토그래피로 잔여물을 정제하였다. 관련 분획물을 혼합하고, 증발시킨 다음, 디클로로메탄 중 0% 내지 20% 메탄올로 극성을 증가시키는 구배를 이용하여 용출시킨 10 g 실리카 Mega Bond Elut(등록상표) 컬럼에서 잔여물을 재크로마토그래피하였다. 관련 분획물을 혼합하고 증발시켜 소정의 생성물(104 ㎎)을 얻었다. MS(ESP): C22H24FN5O6에 대해 474(MH+)
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.49(s, 9H); 3.92(m, 1H); 4.00(m, 1H); 4.27(m, 2H); 4.50(s, 2H); 5.05(m, 1H); 6.85(d, 1H); 7.53(t, 1H); 7.66(d, 1H); 7.76(중첩 m, 2H); 8.67(d, 1H); 8.80(d, 1H). (OH 중 H 누락-교환됨).
실시예 9: 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(4-(2-메틸이미다졸-1-일)-3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
실시예 8의 기법을 주로 사용하지만, 단 3-(4-(2-메틸이미다졸-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-t-부톡시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(510 ㎎, 1.12 mM)으로 출발하고, 최종적으로 디클로로메탄으로 추출 분리하여 표제 생성물(358 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 2.16(s, 3H); 3.46(t, 2H); 3.87(dd, 1H); 4.22(t, 1H); 4.93(m, 1H); 6.01(d, 1H); 6.53(t, 1H); 6.93(d, 1H); 7.21(d, 1H); 7.46(dd, 1H); 7.55(t, 1H); 7.75(dd, 1H); 8.39(d, 1H). MS(ESP): C17H16FN5O3에 대해358(MH+).
이 화합물에 대한 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
3-플루오로-4-(2-메틸이미다졸-1-일)니트로벤젠
2-메틸이미다졸(9.02 g, 0.11 M) 및N,N-디이소프로필에틸아민(32.2 g, 0.25 M)을 아세토니트릴(160 ㎖)에 용해시키고, 3,4-디플루오로니트로벤젠(15.9 g, 0.1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 질소하에서 24시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(300 ㎖)에 용해시키고, 물(150 ㎖), 염수(150 ㎖)로 세척한 다음 건조(황산마그네슘)시켰다. 목탄을 첨가하면서 에틸 아세테이트(25 ㎖) 및 시클로헥산(150 ㎖)의 혼합물로부터 잔여물을 재결정화하여 표제 화합물(11.5 g), mp 106∼107℃을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 2.25(s, 3H); 7.00(d, 1H); 7.35(t, 1H); 7.87(t, 1H); 8.23(dd, 1H); 8.43(dd, 1H).MS(ESP): C10H8FN3O2에 대해 222(MH+),
5-아미노-2-(2-메틸이미다졸-1-일)플루오로벤젠
3-플루오로-4-(2-메틸이미다졸-1-일)니트로벤젠(40 g, 0.181 M)을 메탄올(200 ㎖) 및 테트라히드로푸란(800 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 질소 하에서 0℃로 냉각한 다음 포름산암모늄(57 g, 0.905 M)과 목탄상 팔라듐(100%, 2 g)으로 차례로 처리하였다. 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하고, 셀라이트에 통과시킨 다음, 셀라이트를 메탄올(100 ㎖)로 세척하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트(800 ㎖) 및 10% 수성 중탄산나트륨(250 ㎖)사이에서 잔여물을 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수(250 ㎖)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)한 다음 증발시켜 표제 화합물(34.6 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d6) δ: 2.08(s, 3H); 5.68(s, 2H); 6.45(중첩 m,2H); 6.84(d, 1H);7.03(중첩 m, 2H). MS(ESP): C10H10FN3에 대해 192(MH+)
5-벤질옥시카르보닐아미노-2-(2-메틸이미다졸-1-일)플루오로벤젠
질소하에서 5-아미노-2-(2-메틸이미다졸-1-일)플루오로벤젠(34.25 g, 0.179 M)을 건조 디클로로메탄(600 ㎖)중에 용해시키고, -5℃로 냉각시켰다. 피리딘(17.7 g, 0.224 M)을 첨가한 다음 벤질 클로로포르메이트(33.7 g, 0.197 M)를 20분 동안 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 16시간 동안 온도를 상온으로 상승시켰다. 수성 중탄산나트륨(5%, 250 ㎖)을 첨가하고, 유기층을 분리한 다음, 수성층을 디클로로메탄(2 x 300 ㎖)으로 재추출한 다음 혼합물 추출물을 건조(황산마그네슘)하였다. 여과 및 증발 후에, 잔여물을 톨루엔(400 ㎖)으로부터 재결정화하여 표제 생성물(54.5 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 2.13(s, 3H); 5.18(s, 2H); 6.89(s, 1H); 7.17(s, 1H); 7.41(중첩 m, 7H); 7.73(dd, 1H); 10.21(br, 1H).MS(ESP): C18H16FN3O2에 대해 326(MH+)
3-(3-플루오로-4-(2-메틸이미다졸-1일)페닐)-5(R)-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온
5-벤질옥시카르보닐아미노-2-(2-메틸이미다졸-1-일)플루오로벤젠(54 g, 0.166 M)을 질소 하에서 건조 테트라히드로푸란(600 ㎖) 및 1,3-디메틸-2,4,5,6-테트라히드로- 2(1H)-피리미디논(100 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, -70℃로 냉각시킨 다음 30분 동안 n-부틸리튬(헥산 중 1.6M, 114 ㎖) 용액으로 처리하였다. -70℃에서 30분 동안 교반한 후에, 건조 테트라히드로푸란(50 ㎖) 중에 (R)-글리시딜부티레이트(26.35 g, 0.183 M)의 용액을 15분 동안 첨가하였다. 16시간 동안 계속 교반하여 온도를 상온으로 올렸다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨(5%, 500 ㎖) 및 에틸 아세테이트(800 ㎖)로 처리하고, 유기층을 분리한 다음, 수성층을 추가로 에틸 아세테이트(3 ×750 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 건조(황산마그네슘)하고, 증발시킨 다음, 생성된 오일을 디에틸에테르로 분쇄하였다. 생성 고체를 이소프로판올로부터 재결정화시켜 표제 화합물(2.15 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 2.16(s, 3H); 3.56(dt, 1H); 3.69(dt, 1H); 3.88(dd, 1H); 4.15(t, 1H); 4.74(m, 1H); 5.24(t, 1H); 6.92(s, 1H); 7.20(s, 1H); 7.48(dd, 1H); 7.53(t, 1H); 7.74(dd, 1H).MS(ESP): C14H14FN3O3에 대한 292(MH+).
3-(4-(2-메틸이미다졸-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-( N -(t-부톡시카르보닐)이속사졸-3-일-아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
3-(2-메틸이미다졸-1-일-3-플루오로페닐)-5(R)-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(582 ㎎,2 mM), 3-(t-부톡시카르보닐아미노)이속사졸(552 ㎎, 3 mM), 및 트리페닐포스핀(786 ㎎, 3 mM)을 얼음조에서 질소 하에 건조 N,N-메틸포름아미드(10 ㎖)에교반하면서 용해시켰다. 디이소프로필아조디카르복실레이트(606 ㎎, 3 mM)를 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하여, 온도를 상온으로 올렸다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고, 물(100 ㎖), 2% 수성 중탄산 나트륨(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘) 후에, 디클로로메탄 중 메탄올을 0%에서 5%로 극성을 증가시키는 구배로 20 g 실리카 Mega Bond Elut(등록상표) 컬럼에서 크로마토그래피하여 잔여물을 정제하였다. 관련 분획물을 혼합하여 목적하는 생성물(590 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.47(s, 9H), 2.14(s,3H); 3.91(dd, 1H); 4.00(dd, 1H); 4.25(dd, 1H); 4.29(t, 1H); 5.02(m, 1H); 6.85(d, 1H); 6.92(d, 1H); 7.20(d, 1H); 7.47(dd, 1H);7.55(t, 1H); 7.71(dd, 1H); 8.79(d, 1H).MS(ESP): C22H24FN5O5에 대해 458(MH+).
실시예 10: 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(4-(4-메틸이미다졸-1-일)-3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
실시예 9와 거의 유사한 기법을 사용하였으나, 3-(4-(4-메틸이미다졸-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(190 ㎎, 0.41 mM)에서 출발하고, 디클로로메탄 중 메탄올을 0%에서 10%로 극성을 증가시키는 구배로 용출시켜 20 g 실리카 Mega Bond Elut(등록상표) 컬럼에서 크로마토그래피로 메탄올디클로로메탄 추출로부터 물질을 정제하였다. 관련 분획물을 합하여 표제 생성물(128 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 2.15(s, 3H); 3.45(t, 2H); 3.86(dd, 1H); 4.21(t, 1H); 4.91(m, 1H); 5.99(d, 1H); 6.56(t, 1H); 7.21(d, 1H); 7.43(dd, 1H); 7.63(t, 1H); 7.74(dd, 1H); 7.86(d, 1H); 8.39(d, 1H).MS(ESP): C17H16FN5O3에 대해 358(MH+).
이 화합물에 대한 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
3-플루오로-4-(4-메틸이미다졸-1-일)니트로벤젠
4-메틸이미다졸(45.1 g, 0.55 M) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(161 g, 1.25 M)을 아세토니트릴(800 ㎖) 중에 용해시키고, 3,4-디플루오로니트로벤젠(79.5 g, 0.5 M)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 24시간 동안 질소하에서 가열 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(800 ㎖) 중에 용해시키고, 물(400 ㎖), 염수(200 ㎖)로 세척하고 건조(황산마그네슘)시켰다. 잔여물을 톨루엔(250 ㎖) 중에 용해시키고, 목탄으로 처리하고, 여과시킨 다음, 고온 시클로헥산(75 ㎖)으로 희석하여 3-클로로-4-(4-메틸이미다졸-1-일)니트로벤젠(64.7 g)으로 희석하였다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 2.18(s, 3H); 7.29(s, 1H); 7.92(t, 1H); 8.07(s, 1H); 8.18(dd, 1H); 8.38(dd, 1H).MS(ESP): C10H8FN3O2에 대해 222(MH+).
5-아미노-2-(4-메틸이미다졸-1-일)플루오로벤젠
3-플루오로-4-(4-메틸이미다졸-1-일)니트로벤젠(64.7 g, 0.293 M)를메탄올(200 ㎖) 및 테트라히드로푸란(800 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 질소하에서 0℃로 냉각한 다음 포름산암모늄(99 3 g, 1.46 M)으로 처리하고 나서 목탄상 팔라듐(10%, 2.5 g)으로 처리하였다. 혼합물을 48 시간 동안 상온에서 교반하고, 셀라이트에 통과시킨 다음, 셀라이트를 메탄올(200 ㎖)로 세척한 다음, 여과물을 증발 건조시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(800 ㎖) 및 10% 수성 중탄산나트륨(250 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수(250 ㎖)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)한 다음 증발시켜 표제 화합물(50.6 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 2.12(s, 3H); 5.60(br s, 2H); 6.42(dd, 1H); 6.47(dd, 1H); 6.98(s, 1H); 7.11(t, 1H); 7.60(s, 1H).MS(ESP): C10H10FN3에 대해 192(MH+).
5-벤질옥시카르보닐아미노-2-(4-메틸이미다졸-1-일)플루오로벤젠
5-아미노-2-(4-메틸이미다졸-1-일)플루오로벤젠(50.6 g, 0.265 M)을 질소 하에서 건조 디클로로메탄(800 ㎖)에 용해시키고, -5℃로 냉각하였다. 피리딘(26.1 g, 0.33 M)을 첨가한 다음, 30분 동안 벤질 클로로포르메이트(49.9 g, 0.292 M)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 온도를 16시간 동안 상온으로 올렸다. 수성 중탄산나트륨(5%, 350 ㎖)을 첨가하고, 유기층을 분리한 다음, 수성층을 디클로로메탄(2 ×100 ㎖)으로 재추출하고, 혼합된 유기물을 건조(황산마그네슘)시켰다. 여과 및 증발 후에, 잔여물을 톨루엔(300 ㎖)으로부터 재결정화시켜 표제 생성물(80 g)을 얻었다.
NMR (DMSO-d 6 )δ: 2.15(s, 3H); 5.16(s, 2H); 7.13(s, 1H); 7.31(dd, 1H);7.41(m, 5H); 7.48(t, 1H); 7.57(dd, 1H); 7.78(s, 1H); 10.15(br s, 1H).MS(ESP): C18H16FN3O2에 대해 326(MH+).
3-(3-플루오로-4-(4-메틸이미다졸-1-일)페닐)-5(R)-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온
질소 하에서 5-벤질옥시카르보닐아미노-2-(4-메틸이미다졸-1-일)플루오로벤젠(54 g, 0. 166 M)을 건조 테트라히드로푸란(600 ㎖) 및 1,3-디메틸-2,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(100 ㎖)의 혼합물에 용해시키고,-70℃로 냉각하고, n-부틸리튬(이소헥산 중 1.6 M, 114 ㎖)의 용액으로 30분 동안 처리하였다. 30분 동안 -70℃에서 교반한 후에, 건조 테트라히드로푸란(50 ㎖) 중 (R)-글리시딜부티레이트(26.35 g, 0.183 M)의 용액을 15분 동안 첨가하였다. 16시간 동안 계속 교반하여 온도를 상온으로 올렸다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨(5%, 500 ㎖) 및 에틸 아세테이트(800 ㎖)로 처리하고, 미용해된 고체를 제거한 다음 디에틸 에테르로 잘 세척하여 표제 생성물(16.3 g)을 얻었다.
수성 층을 에틸 아세테이트(2 ×750 ㎖)로 추가로 추출하고, 혼합된 추출물을 건조(황산마그네슘)한 다음 증발시키고, 잔여물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성 고체는 에탄올로부터 재결정화하여 추가의 생성물(10.9 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 2.13(s, 3H); 3.56(dd, 1H); 3.68(dd, 1H); 3.86(dd, 1H); 4.11(t, 1H); 4.73(m, 1H); 5.21(br, 1H); 7.18(s, 1H); 7.45(dd, 1H); 7.60(t,1H); 7.73(dd, 1H); 7.83(s, 1H).MS(ESP): C14H14FN3O3에 대해 292(MH+).
3-(3-플루오로-4-(4-메틸이미다졸-1-일)페닐)-5(R)-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온
얼음조에서 질소 하에 3-(3-플루오로-4-(4-메틸이미다졸-1-일)페닐)-5(R)-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(11.8 g, 40.5 mM)을 피리딘(200 ㎖) 및 트리에틸아민(4.86 g, 48.2 mM)의 혼합물에서 교반하였다. 메탄설포닐 클로라이드(5.16 g, 45 mM)를 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하여, 온도를 상온으로 증가시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 수성 중탄산나트륨(5%, 200 ㎖) 및 이소헥산(200 ㎖)의 혼합물과 함께 격렬히 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음 이소헥산으로 세척하고, 건조하였다. 잔여물은 이소헥산(300 ㎖)으로 희석하여 고온 아세톤으로부터 제결정화하여 표제 생성물(11.7 g), mp 151∼ 153℃을 얻었다.
NNR(DMSO-d 6 )δ: 2.16(s, 3H); 3.27(s, 3H); 3.88(dd, 1H); 4.24(t, 1H); 4.47(dd, 1H); 4.54(dd, 1H); 5.04(m, 1H); 7.20(d, 1H); 7.45(dd, 1H); 7.63(t, 1H); 7.73(dd, 1H); 7.85(t, 1H).MS(EI): C15H16FN3O5S에 대해 369(M+).
3-(4-(4-메틸이미다졸-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)이속사졸-3-일-아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
수소화나트륨(유중 50%, 72 ㎎, 1.5 mM)을 질소 하에서 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)에서 교반하고, N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖) 중에 용해된 3-(t-부톡시카르보닐아미노)이속사졸(276 ㎎, 1.5 mM)를 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후에, 3-(4-메틸이미다졸-1-일-3-플루오로페닐)-5(R)-메탄설포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온(369 ㎎, 1 mM)을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 35 ℃로 가온하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨(30 ㎖)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 ×20 ㎖)로 추출하고, 추출물을 물(2 ×20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘)시킨 후에, 디클로로메탄 중 0%에서 50% 아세톤으로 극성을 증가시키는 구배로 용출시켜 실리카 Mega Bond Elut(등록상표) 컬럼에서 크로마토그래피하여 잔여물을 정제하였다. 관련 분획물은 혼합하여 소정의 생성물(228 ㎎)을 제공하였다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.49(s, 9H); 2.17(s, 3H); 3.90(dd, 1H); 4.01(m, 1H); 4.25(t, 1H); 4.28(dd, 1H); 5.04(m, 1H); 6.86(d, 1H); 7.22(d, 1H); 7.46(dd, 1H); 7.63(t, 1H); 7.72(dd, 1H); 7.86(d, 1H); 8.81(d, 1H).MS(ESP): C22H24FN5O5에 대해 458(MH+).
실시예 11: 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(4-(3(S)-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
표제 화합물은 3-(4-(3(S)-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(320 ㎎, 0.5 mM)으로부터 출발하여 실질적으로 실시예 7의 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 여과 및 증발 후에 잔여물을 물(10 ㎖) 및 에틸 아세테이트(10 ㎖) 사이에 분배하고, 유기상을 물(2 ×10 ㎖), 수성 중탄산나트륨(10 ㎖)으로 세척하고, 건조(황산마그네슘)한 다음 증발시켰다. 이소프로판올(40 ㎖)로부터 재결정화하여 목적하는 생성물(173 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.37(s, 9H); 1.80(6중선, 1H); 2.07(6중선,1H); 3.10(m, 1H); 3.24(H2O에 의해 중첩된 m, ~1H); 3.42(중첩 m, 3H); 3.48(m, 1H); 3.74(dd, 1H); 4.06(중첩 m, 2H); 4.81(m, 1H); 5.98(d, 1H); 6.50(t, 1H); 6.71(t, 1H); 7.07(dd, 1H); 7.12(br, 1H); 7.37(dd, 1H); 8.37(d, 1H).
MS(ESP): C22H28FN5O5에 대해 462(MH+).
이 화합물을 위한 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
3-플루오로-4-(3(S)-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)니트로벤젠
3,4-디플루오로니트로벤젠(17.1 g, 0.108 M)을 아세토니트릴(300 ㎖)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(34.8 g, 0.27 M) 및 3(S)-(t-부톡시카르보닐)-아미노피롤리딘(20 g, 0.108 M)으로 처리하였다. 혼합물을 교반하고, 18시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트(600 ㎖)에 잔여물을 용해시켰다. 유기층을 물(150 ㎖), 수성 인산2수소나트륨(수중 5%, 150 ㎖), 수성 중탄산나트륨(100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)하였다. 증발시켜 정제 없이 사용하기 위한 충분한 양의 황색 고체로서 소정의 생성물(33.5 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.36(s, 9H); 1.87(m, 1H); 2.08(m, 1H); 3.36(m, 1H); 3.54(m, 1H); 3.62(tm, 1H); 3.73(m, 1H); 4.09(m, 1H); 6.72(t, 1H); 7.19(d, 1H); 7.88(중첩 m, 2H).MS(ESP): C15H20FN3O4에 대해 326(MH+).
5-아미노-2-(3(S)-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)플루오로벤젠
3-플루오로-4-(3(S)-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)니트로벤젠(33.5 g, 0.103 M)을 에틸 아세테이트(500 ㎖) 중에 용해시키고, 팔라듐 촉매(탄소상 10%, 5 g)로 처리하고, 기체의 이론적인 흡수시까지 대기압에서 수소첨가하였다. 셀라이트를 통한 여과 및 증발 후, 추가의 정제 없이 사용하기 위한 충분한 품질의 필요한 생성물을 적색 검(30.4 g)으로서 얻었다.
NMR(DMSO-d6)δ: 1.35(s, 9H); 1.71(m, 1H); 2.06(m, 1H); 2.87(dd, 1H); 3.05(m, 1H); 3.11(m, 1H); 3.26(H2O와 중첩하는 m, ~1H); 3.97(m, 1H); 4.68(s, 2H); 6.25(dd, 1H); 6.31(dd, 1H); 6.51(t, 1H); 7.03(d, 1H).MS(ESP): C15H22FN3O2에 대해 296(MH+).
5-에톡시카르보닐아미노-2-(3(S)-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)플루오로벤젠
5-아미노-2-(3(S)-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)플루오로벤젠(30.4 g, 0.103 M)을 건조 피리딘(150 ㎖)에 용해시키고, 질소 하에서 교반하면서 0℃로 냉각하였다. 에틸 클로로포르메이트(12.3, 0.113 M)를 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 얼음 물(250 ㎖)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성 침전물을 수거하고, 물로 완전히 세척하고, 공기 건조하였다. 잔여물을 톨루엔으로 처리하고, 1/2 부피로 공비시킨 다음, 이소헥산(500 ㎖)으로 처리하여 소정의 생성물(35.3 g)을 침전시켰다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.21(t, 3H); 1.37(s, 9H); 1.77(m, 1H); 2.06(m, 1H); 3.04(m, 1H); 3.20(dd, 1H); 3.30(H2O와 중첩하는 m, 1H); 3.42(tm, 1H); 4.02(br, 1H); 4.08(q, 2H); 6.63(t, 1H); 7.02(d, 1H); 7.08(br, 1H), 7.22(d, 1H); 9.38(s, 1H).MS(ESP): C18H26FN3O4에 대해 368(MH+).
3-(3-플루오로-4-(3(S)-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-5(R)-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온
질소 하에서 5-에톡시카르보닐아미노-2-(3(S)-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)플루오로벤젠(35.2 g, 0.096 M)을 건조 테트라히드로푸란(400 ㎖)에 용해시키고,-70℃로 냉각한 다음 리튬 t-부톡시드의 용액으로 20 분 동안 적가 처리하고, n-부틸 리튬(66 ㎖, 헥산 중 1.6 M) 및 건조 테트라히드로푸란(70 ㎖) 중 t-부탄올(9.3 g, 123 mM)로부터 제조하였다. 20분 동안 교반한 후에 테트라히드로푸란(20 ㎖) 중 (R)-글리시딜부티레이트(15.2 g, 0.102 M)를 10 분 동안 첨가하고, 온도를 16시간 동안 상온으로 올렸다. 혼합물을 메탄올(10 ㎖)로 처리하고, 상온에서 10분 동안 교반한 다음 5% 중탄산나트륨 수용액(250 ㎖) 및 에틸 아세테이트(500 ㎖)의 혼합물로 처리하였다. 침전물을 수거하고, 에틸 아세테이트및 물로 세척하여 소정의 생성물(19.5 g)을 얻었다. 여과물을 유기층으로 분리하고, 건조(황산마그네슘)한 다음 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 간단히 환류시키고, 여과시켜 추가의 생성물(16.6 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ; 1.37(s, 9H); 1.79(m, 1H); 2.07(m, 1H); 3.08(m, 1H); 3.24(H2O와 중첩한 m, ~1H); 3.36(m, 1H); 3.48(tm, 1H); 3.53(d, 1H); 3.63(d, 1H); 3.74(dd, 1H); 3.99(t, 1H); 4.04(m, 1H); 4.63(m, 1H); 5.15(s, 1H); 6.71(t, 1H); 7.08(br과 중첩하는 dd, 2H); 7.39(dd, 1H).MS(ESP): C19H26FN3O5에 대해 396(MH+).
3-(4-(3-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-( N -(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
표제 화합물은 3-(3-플루오로-4-(3(S)-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘- 1-일)-5(R)-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(2.0 g, 5.06 mM)으로부터 출발하여 실질적으로 실시예 7의 방법을 사용하여 제조하였다. 미정제 물질은 디클로로메탄 중 메탄올을 0에서 5%로 극성을 증가시키는 구배로 용출시켜 90 g Biotage 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피로 미정제 물질을 정제하였다. 관련 분획을 혼합하고 증발시켜 소정의 생성물(2.92 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.38(s, 9H); 1.81(6중선, 1H); 2.08(6중선, 1H); 3.11(m, 1H); 3.25(H2O와 중첩하는 m, ~1H); 3.37(m, 1H); 3.48(tm, 1H); 3.82(dd, 1H);4.03(m, 1H); 4.13(중첩 m, 2H); 4.35(dd, 1H); 4.98(d 중첩 m, 2H); 5.08(d, 1H); 6.71(t, 1H); 6.88(d, 1H); 7.08(dd 중첩 br, 2H); 7.34(dd, 1H); 8.89(d, 1H). MS(ESP): C25H29Cl3FN5O7에 대해 636(MH+).
실시예 12: 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(4-(3(S)-아세트아미도피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
표제 화합물은 3-(4-(3(S)-아세트아미도피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리-클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(250 ㎎, 0.432 mM)으로부터 출발하여, 실질적으로 실시예 11의 방법을 사용하여 제조하였다. 추출 워크업 후에 디클로로메탄 중 메탄올을 0에서 10%로 극성을 증가시키는 구배로 용출시켜 10 g 실리카 Mega Bond Elut(등록상표)상에서 크로마토그래피로 잔여물을 정제하였다. 관련 분획물을 모으고 증발시켜 소정의 생성물(104 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.78(s 중첩 m, 4H); 2.11(6중선, 1H); 3.09(m, 1H); 3.24(H2O에 의해 중첩되는 m, ~1H); 3.40(t 중첩 m, 3H); 3.47(m, 1H); 3.72(dd, 1H); 4.06(t, 1H); 4.26(6중선, 1H); 4.81(m, 1H); 5.97(d, 1H); 6.49(t, 1H); 6.72(t, 1H); 7.08(dd, 1H); 7.39(dd, 1H); 8.08(d, 1H); 8.37(d, 1H).MS(ESP): C19H22FN5O4에 대해 404(MH+).
본 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
3-(4-(3(S)-아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-( N -(2,2,2-트리클로로-에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸]옥사졸리딘-2-온
3-(4-(3(S)-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(1.03 g, 1.62 mM)을 질소하에서 디클로로메탄(5 ㎖)중에 용해시키고, 에탄올(3.8 M, 25 ㎖) 중 염화수소 용액으로 처리하였다. 상온에서 5시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거하고, 일부 디클로로메탄을 이용하여 잔여물을 반복적으로 증발시켜, 백색 발포체로서 소정의 생성물의 염산염(962 ㎎)을 제공하였다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 2.02(6중선, 1H), 2.25(6중선, 1H); 3.26(dd, 1H); 3.42(용매에 의해 중첩되는 m, ~1H); 3.53(m, 2H); 3.84(dd 중첩 m, 2H); 4.15(m, 2H); 4.35(dd, 1H); 4.97(d, 1H); 5.02(m, 1H); 5.08(d, 1H); 6.77(t, 1H); 6.88(d, 1H); 7.12(dd, 1H); 7.39(dd, 1H); 8.48(br, 3H), 8.91(d, 1H). (HCl 염에 대한 +1 양성자).MS(ESP): C20H21Cl3FN5O5에 대해 536(MH+).
3-(4-(3(S)-아세트아미도피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-( N -(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
3-(4-(3(S)-아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온 염산염(400 ㎎, 0.74 mM)을 물(5 ㎖)에 용해시키고, 얼음조에서 수성 중탄산나트륨 용액(5 ㎖) 및 디클로로메탄(10 ㎖)으로 처리하였다. 아세트산 무수물(216 ㎎, 2 M)을 첨가하고,혼합물을 18 시간 동안 교반하여, 온도를 상온으로 상승시킨 다음, 추가 부분의 아세트산 무수물(216 ㎎)을 첨가하고, 추가로 10 시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수성 인산이수소나트륨(2%, 2 ×15 ㎖), 염수(10 ㎖)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)하였다. 증발로 소정의 생성물(338 ㎎)을 제공하였다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.79(s 중첩 m, 4H); 2.11(6중선, 1H); 3.11(m, 1H); 3.26(H2O에 의해 중첩된 m, ~1H); 3.40(dd, 1H); 3.49(m, 1H); 3.82(dd, 1H); 4.13(t 중첩 dd, 2H); 4.27(dd, 1H); 4.35(dd, 1H); 4.97(d, 1H); 5.01(m, 1H); 5.07(d, 1H); 6.73(t, 1H); 6.88(d, 1H), 7.08(dd, 1H); 7.35(dd, 1H); 8.08(d, 1H); 8.89(d, 1H).MS(ESP):C22H23Cl3FN5O6에 대해 578(MH+).
실시예 13: 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(4-(3(S)-메탄설폰아미도-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
표제 화합물은 3-(4-(3(S)-메탄설폰아미도피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(250 ㎎, 0.407 mM)으로부터 출발하여, 실질적으로 실시예 11의 방법을 사용하여 제조하였다. 추출 워크업 후에, 디클로로메탄 중 메탄올을 0에서 7%로 극성을 증가시키는 구배로 용출시켜 10 g 실리카 Mega Bond Elut(등록상표)상에서 크로마토그래피로 잔여물을 정제하였다. 관련 분획물을 모으고 증발시켜 소정의 생성물(94 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.86(6중선, 1H); 2.19(6중선, 1H); 2.94(s, 3H); 3.20(m, 1H); 3.27(H2O에 의해 중첩되는 m, ~1H); 3.34(m, 1H); 3.40(t, 2H); 3.54(t, 1H); 3.72(dd, 1H); 3.97(m, 1H); 4.06(t, 1H); 4.81(m, 1H); 5.98(d, 1H); 6.48(t, 1H); 6.72(t, 1H); 7.08(dd, 1H); 7.35(s, 1H); 7.37(dd, 1H); 8.36(d, 1H).MS(ESP): C18H22FN5O5S에 대해 440(MH+).
3-(4-(3(S)-메탄설폰아미도피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온중간체는 다음과 같이 제조하였다:
3-(4-(3(S)-아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온 염산염(400 ㎎, 0.74 mM) 및 메탄설포닐클로라이드로부터 출발하여 실질적으로 실시예 12의 중간체에 대한 방법을 사용하여 소정의 생성물(361 ㎎)을 제공하였다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.87(6중선, 1H); 2.19(6중선, 1H); 2.97(s, 3H); 3.20(m, 1H); 3.30(m, 1H); 3.37(m, 1H); 3.54(H2O에 의해 중첩된 m, ∼1H); 3.83(dd, 1H); 3.97(dd, 1H); 4.13(dd 중첩 m, 2H); 4.36(dd, 1H); 4.97(d, 1H); 5.02(m, 1H); 5.07(d, 1H); 6.74(t, 1H); 6.88(d, 1H); 7.09(dd, 1H); 7.36(dd 중첩 br,2H); 8.89(d, 1H).MS(ESP): C21H23Cl3FN5O7S에 대해 578(NH+).
실시예 14: 3-(4-(3(S)-메톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
표제 화합물은 3-(4-(3(S)-메톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(250 ㎎, 0.407 mM)으로부터 출발하여, 실질적으로 실시예 11의 방법을 사용하여 제조하였다. 추출 워크업 후에, 디클로로메탄 중 아세톤을 0%에서 100%로 극성을 증가시키는 구배로 용출시켜 10 g 실리카 Mega Bond Elut(등록상표) 컬럼에서 크로마토그래피하여 잔여물을 정제하였다. 관련 분획물은 혼합하고 증발시켜 소정의 생성물(91 ㎎)을 제공하였다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.82(6중선, IH); 2.10(6중선, 1H); 3.13(m, 1H); 3.26(H2O에 의해 중첩된 m, ∼1H); 3.39(m, 3H); 3.48(t, 1H); 3.52(s, 3H); 3.73(dd, 1H); 4.07(t, 1H); 4.10(m, 1H); 4.82(m, 1H); 5.98(d, 1H); 6.48(t, 1H); 6.71(t, 1H); 7.08(dd, 1H); 7.37(dd, 1H), 7.42(s, 1H); 8.35(d, 1H).MS(ESP): C19H22FN5O5에 대해 420(MH+).
3-(4-(3(S)-메톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온중간체를 다음과 같이 제조하였다:
3-(4-(3(S)-아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온 염산염(360 ㎎, 0.63 mM) 및 메틸클로로포르메이트로부터 출발하여, 실질적으로 실시예 12의 중간체에 대한 방법을 사용하여 소정의 생성물(280 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.84(6중선, 1H); 2.13(6중선, 1H); 3.15(m, 1H); 3.35(H2O에 의해 중첩되는 m, ∼2H); 3.55(s 중첩 m, 4H); 3.84(dd, 1H); 4.13(중첩 m, 3H); 4.36(dd, 1H); 4.98(d, 1H); 5.04(m, 1H); 5.08(d, 1H); 6.73(t, 1H); 6.89(d, 1H); 7.08(dd, 1H); 7.35(dd, 1H); 7.43(br, 1H); 8.93(d, 1H).MS(ESP): C22H23Cl3FN5O7에 대해 594(MH+).
실시예 15: 3-(4-(3(S)-아세톡시아세트아미도피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
표제 화합물은 3-(4-(3(S)-아세톡시아세트아미도피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(390 ㎎, 0.62 mM)으로부터 출발하여, 실질적으로 실시예 11의 방법을 사용하여 제조하였다. 추출 워크업 후에, 디클로로메탄 중 아세톤을 0%에서 100%로 극성을 증가시키는 구배로 용출시켜 10 g 실리카 Mega Bond Elut(등록상표) 컬럼상에서 크로마토그래피로 잔여물을 정제하였다. 관련 분획물은 혼합하고 증발시켜 소정의 생성물(100 ㎎)을 제공하였다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.83(6중선, 1H); 2.06(s, 3H); 2.14(6중선, 1H); 3.13(m, 1H); 3.24(H2O에 의해 중첩된 m, ∼2H); 3.40(t, 2H); 3.49(m, 1H); 3.73(dd, 1H); 4.06(t, 1H); 4.32(m, 1H); 4.42(s, 2H); 4.81(m, 1H); 5.97(d, 1H); 6.49(t,1H);6.73(t, 1H); 7.08(dd, 1H);7.39(dd, 1H); 8.23(d, 1H); 8.36(d, 1H).MS(ESP): C21H24FN5O6에 대해 462(MH+).
3-(4-(3(S)-아세톡시아세트아미도피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온중간체는 다음과 같이 제조하였다:
3-(4-(3(S)-아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온 염산염(400 ㎎, O.698 mM)을 0℃에서 질소하에 디클로로메탄(10 ㎖)에 현탁시켰다. 트리에틸아민(282 ㎎, 2.79 mM)을 첨가하고, 용액을 아세톡시아세틸 클로라이드(145 ㎎, 1.05 mM)로 적가 처리하고, 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(1O ㎖)으로 희석하고, 수성 인산2수소나트륨(1O%, 1O㎖), 수성 중탄산나트륨(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)하였다. 증발 후에 디에틸 에테르/이소헥산(1:1, 10 ㎖)으로 잔여물을 분쇄하여 소정의 생성물(440 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.83(6중선, 1H); 2.06(s, 3H); 2.13(6중선, 1H); 3.14(m, 1H); 3.27(H2O에 의해 중첩되는 m, ∼1H); 3.40(m, 1H); 3.50(m, 1H); 3.82(dd, 1H); 4.13(중첩 m, 2H); 4.33(중첩 m, 2H); 4.52(s, 2H); 4.97(d, 1H); 5.03(m, 1H); 5.07(d, 1H); 6.74(t, 1H); 6.88(d, 1H); 7.09(dd, 1H); 7.35(dd, 1H);8.25(d, 1H); 8.89(d, 1H).MS(ESP): C24H25Cl3FN5O8에 대해636(MH+).
실시예 16: 3-(4-(3(S)-히드록시아세트아미도피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
3-(4-(3(S)-아세톡시아세트아미도피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(S)-(3-이속사졸릴아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(105 ㎎, 0.23 mM) 및 탄산칼륨(30O ㎎, 2.2 mM)을 20분 동안 메탄올(20 ㎖) 중 질소하에 상온에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 물(10 ㎖)로 분쇄하여 소정의 생성물(77 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.83(6중선, 1H); 2.14(6중선, 1H); 3.20(m, 1H); 3.29(H2O에 의해 중첩된 m, ∼1H); 3.42(t 중첩 m, 3H); 3.49(m, 1H); 3.75(dd, 1H); 3.82(s, 2H); 4.07(t, 1H); 4.37(m, 1H); 4.83(m, 1H); 5.37(br, 1H); 6.00(d, 1H); 6.51(t, 1H); 6.75(t, 1H); 7.10(dd, 1H); 7.41(dd, 1H); 7.85(d, 1H); 8.37(d, 1H).
MS(ESP): C19H22FN5O5에 대해 420(MH+).
실시예 17: 3-(4-(3(S)-(2(S),3-디히드록시프로파노일)피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
표제 화합물은 3-(4-(3(S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐아미도)피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(380 ㎎, 0.572 mM)로부터 출발하여, 실질적으로 실시예 7의 방법을 사용하여 제조하였다. 여과 및 증발 후에 잔여물을 테트라히드로푸란(6 ㎖)에 용해시키고, 2 M 수성 염산(4 ㎖)으로 처리한 다음 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 과량의 무수 탄산칼륨을 첨가하고, 용액을 여과시키고, 증발시킨 다음, 디클로로메탄 중 메탄올을 0%에서 20%로 극성을 증가시키는 구배로 용출시켜 10 g 실리카 Mega Bond Elut(등록상표) 컬럼에서 크로마토그래피하여 잔여물을 정제하였다. 관련 분획물은 혼합하고 증발시켜 소정의 생성물(130 ㎎)을 제공하였다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.91(6중선, 1H); 2.13(6중선, 1H); 3.20-3.50(중첩 m, 7H); 3.57(dd, 1H); 3.74(dd, 1H); 3.87(t, 1H); 4.08(t, 1H); 4.35(m, 1H); 4.83(m, 1H); 6.00(d, 1H); 6.50(t, 1H); 6.73(t, 1H); 7.11(dd, 1H); 7.40(dd, 1H); 7.80(d, 1H); 8.38(d, 1H).(2 x OH 교환, 관찰되지 않음).
MS(ESP): C20H24FN5O6에 대해 450(MH+).
3-(4-(3(S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐아미도)피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)-옥사졸리딘-2-온중간체를 다음과 같이 제조하였다:
피리딘(5 ㎖) 중 3-(4-(3(S)-아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온 염산염(400 ㎎, 0.698 mM)을 디클로로메탄(2 ㎖) 중 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐 클로라이드(200 ㎎, 1.2 mM) 용액으로 적가 처리하고, 혼합물을상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15 ㎖) 및 물(15 ㎖)로 희석하고, 유기층을 분리하고, 수성 중탄산나트륨(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, 증발시킨 다음, 톨루엔(20 ㎖)과 함께 공비시켰다. 디클로로메탄 중 에틸아세테이트를 0%에서 100%로 극성을 증가시키는 구배로 용출시켜 10 g 실리카 Mega Bond Elut(등록상표) 컬럼에서 크로마토그래피로 잔여물을 정제하였다. 관련 분획물은 혼합하고 증발시켜 소정의 생성물(435 ㎎)을 제공하였다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.30(s, 3H); 1.37(s, 3H); 1.89(6중선, 1H); 2.13(6중선, 1H); 3.20(m, 1H); 3.24(H2O에 의해 중첩되는 m, ∼1H); 3.39(m, 1H); 3.48(m, 1H); 3.82(dd, 1H); 3.91(dd, 1H); 4.12(중첩 m, 3H); 4.33(t 중첩 m, 2H); 4.42(dd, 2H); 4.97(d, 1H); 5.02(m, 1H); 5.06(d, 1H); 6.75(t, 1H); 6.87(d, 1H); 7.08(dd, 1H); 7.34(dd, 1H); 7.94(d, 1H), 8 89(d, 1H).MS(ESP): C26H29Cl3FN5O8에 대해 664(MH+).
실시예 18: 3-(4-(3(S)-(2-메톡시에톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
3-(4-(3(S)-(2-메톡시에톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(400 ㎎, 0.5 mM)을 아세트산(10 ㎖) 및 물(2 ㎖)의 혼합물에서 교반하였다. 아연 분진(203 ㎎, 3.1 mM)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과시키고, 증발 후에 잔여물을 에틸아세테이트(10 ㎖) 및 수성 중탄산나트륨(15 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 중탄산나트륨(2 x 15 ㎖), 물(15 ㎖)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)하고, 증발시켰다. 미정제 생성물은 디클로로메탄에서 에틸 아세테이트로의 구배를 사용하여 용출시킨 10 g Biotage 실리카 컬럼에서 크로마토그래피로 정제하였다. 관련 분획을 혼합하여 소정의 생성물(141 ㎎)을 얻었다
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.83(6중선, 1H); 2.09(6중선, IH); 3.13(m, 1H); 3.26(s, 3H); 3.40, 3.47(t 중첩 m, 7H); 3.73(dd, 1H); 4.04(중첩 m, 4H); 4.82(m, 1H); 6.01(d,1H); 6.52(t, 1H); 6.72(t, 1H); 7.08(dd, 1H); 7.39(dd, 1H); 7.52(d, 1H); 8.37(d, 1H).MS(ESP): C21H26FN5O6에 대해 464(MH+).
3-(4-(3(R)-(2-메톡시에톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온중간체를 다음과 같이 제조하였다:
3-(4-(3(S)-아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온 염산염(419 ㎎, 0.73 mM) 및 2-메톡시에틸클로로포르메이트(450 ㎎, 3.27 mM)로부터 출발하여, 실질적으로 실시예 12의 중간체에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물(442 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.82(6중선, 1H); 2.09(6중선, 1H); 3.13(m, 1H); 3.23(s, 3H); 3.27(m, 1H); 3.39(m, 1H); 3.46(t 중첩 m, 3H); 3.81(dd 중첩 m, 2H);4.05(m, 2H); 4.13(m, 2H); 4.32(m, 1H); 4.97(d, 1H); 5.02(m, 1H); 5.08(d, 1H); 6.71(t, 1H);6.88(d, 1H); 7.08(dd, 1H); 7.34(dd, 1H); 7.52(d, 1H); 8.89(d, 1H).MS(ESP): C24H27FN5O8Cl3에 대해 638(MH+).
실시예 19: 3-(4-(3(R)-메톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
표제 화합물은 3-(4-(3(R)-메톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(1.38 g, 2.32 mM)으로부터 출발하여, 실질적으로 실시예 11의 방법을 사용하여 제조하였다. 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트를 0%에서 100%로 극성을 증가시키는 구배로 용출시켜 20 g 실리카 Mega Bond Elut(등록상표) 컬럼에서 크로마토그래피하여 잔여물을 정제하였다. 관련 분획물은 혼합하고 증발시켜 소정의 생성물(490 ㎎)을 제공하였다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.81(6중선, 1H); 2.11(6중선, 1H); 3.10(m, 1H); 3.24(H2O에 의해 중첩되는 m, ∼1H); 3.42(t 중첩 m, 3H); 3.50(s 중첩 m, 4H); 3.73(dd, 1H); 4.07(t 중첩 m, 2H); 4.81(m, 1H); 5.98(d, 1H); 6.49(t, 1H); 6.72(t, 1H); 7.08(dd, 1H); 7.37(dd, 1H); 7.43(s, 1H); 8.37(d, 1H).MS(ESP): C19H22FN5O5에 대해 420(MH+).
이 화합물에 대한 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
3-플루오로-4-(3(R)-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)니트로벤젠
3,4-디플루오로니트로벤젠(16.03 g, 0.101 M)을 아세토니트릴(300 ㎖)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(32.63 g, 0.253 M) 및 3(R)-(t-부톡시카르보닐)-아미노피롤리딘(20.65 g, 0.111 M)으로 처리하였다. 혼합물을 교반하고 18시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(300 ㎖) 및 물(200 ㎖)로 처리하였다. 유기층을 물(150 ㎖), 구연산 용액(수중 10%, 2 ×150 ㎖)으로 처리하고, 건조(황산마그네슘)하였다. 증발시켜, 정제 없이 사용하기 위한 충분한 품질의 황색 고체로서 목적하는 생성물(32.7 g)을 얻었다.
NMR(CDCl 3 )δ: 1.43(s, 9H); 1.85(m, 1H); 2.25(m, 1H); 3.44(dt, 1H); 3.65(중첩 m, 2H); 3.84(dm, 1H); 4.34(br m, 1H); 4.69(br, 1H); 6.53(t, 1H); 7.87(dd, 1H); 7.92(dd, 1H).MS(ESP): C15H20FN3O4에 대해 326(MH+).
5-아미노-2-(3(R)-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)플루오로벤젠
3-플루오로-4-(3(R)-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)니트로벤젠(32.7 g, 0.101 M)을 에틸 아세테이트(500 ㎖) 중에 용해시키고, 팔라듐 촉매(탄소상 10%, 7.5 g)로 처리하고, 이론적인 수율의 기체를 얻을 때까지 대기압에서 수소첨가하였다. 셀라이트를 통한 여과 및 증발 후에, 정제없이 사용하기 위한 충분한 품질의 적색 검으로서 필요한 생성물(29.85 g)을 얻었다.
NMR(CDCl 3 )δ: 1.44(s, 9H); 1.82(m, 1H); 2.27(m, 1H); 3.11(m, 2H); 3.37(m,2H); 3.43(br, 2H); 4.27(br m, 1H); 4.82(br, 1H); 6.38(dd, 1H);6.44(dd, 1H); 6.57(t, 1H).MS(ESP): C15H22FN3O2에 대해 296(MH+).
5-에톡시카르보닐아미노-2-(3(R)-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)플루오로벤젠
5-아미노-2-(3(R)-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)플루오로벤젠(27.33 g, 0.093 M)을 건조 피리딘(150 ㎖)에 용해시키고, 교반하면서 질소하에 0℃로 냉각하였다. 에틸 클로로포르메이트(11.01, 0.102 M)를 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 얼음물(250 ㎖)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성 침전물을 수거하고, 물로 철저히 세척한 다음 건조시켜 정제 없이 사용하기에 충분한 품질의 소정의 생성물(33.6 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.21(t, 3H); 1.36(s, 9H); 1.90(m, 1H); 2.05(m, 1H); 3.04(m, 1H); 3.20(m, 1H); 3.32(m, 1H); 3.40(m, 1H); 4.02(br, 1H); 4.05(q, 2H); 6.62(t, 1H); 7.02(d, 1H); 7.08(d, 1H); 7.22(d, 1H); 9.38(br, 1H).MS(ESP): C18H26FN3O4에 대해 368(MH+).
3-(3-플루오로-4-(3(R)-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-5(R)-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온
질소하에서 5-에톡시카르보닐아미노-2-(3(R)-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)플루오로벤젠(33.6g, 0.092 M)을 건조 테트라히드로푸란(300 ㎖)에 용해시키고,-70℃로 냉각한 다음 리튬 t-부톡시드(테트라히드로푸란 중 1 M, 100.7 ㎖)용액을 30분 동안 적가 처리하고, -65℃ 이하의 온도를 유지하였다. 5분 동안 교반한 후에, (R)-글리시딜부티레이트(14.52 g, 0.101 M)를 첨가하고, 1 시간 동안 -65℃에서 계속 교반한 다음, 16시간 동안 온도를 상온으로 상승시켰다. 혼합물을 메탄올(50 ㎖)로 처리하고, 1 시간 동안 상온에서 교반한 다음 침전물을 수거하고, 테트라히드로푸란으로 잘 세척하여 소정의 생성물(21.8 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.36(s, 9H); 1.80(m, 1H); 2.07(m, 1H); 3.09(m, 1H); 3.26(t, 1H); 3.35(m, 1H); 3.49(m, 2H), 3.62(m, 1H); 3.73(dd, 1H); 3.98(t, 1H); 4.04(m,1H); 4.63(m, 1H); 5.15(t, 1H); 6.70(t, 1H); 7.09(dd 중첩 br, 2H); 7.39(dd, 1H).MS(ESP): C19H26FN3O5에 대해 396(M+H+).
3-(4-(3(R)-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-( N -(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
3-(4-(3(R)-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(2.0 g, 5.06 mM)으로부터 출발하여, 실시예 7의 중간체에 대한 기본적인 방법을 사용하였다. 미정제 생성물은 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트를 0%에서 5%로 극성을 증가시키는 구배로 용출시킨 90 g Biotage 실리카 컬럼에서 크로마토그래피로 정제하였다. 관련 분획을 혼합하여 소정의 생성물(1.56 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.37(s, 9H); 1.81(6중선, 1H); 2.08(6중선, 1H); 3.09(m, 1H); 3.25(용매에 의해 중첩된 m, ∼1H); 3.38(dd, 1H); 3.48(t, 1H); 3.82(dd,1H); 4.04(m, 1H); 4.14(m, 2H); 4.35(dd, 1H); 4.97(d, 1H); 5.01(m, 1H); 5.07(d, 1H); 6.71(t, 1H); 6.88(d, 1H); 7.08(dd, 1H); 7.11(br, 1H); 7.34(dd, 1H); 8.89(d, 1H).MS(ESP): C25H29Cl3FN5O7에 대해 636(MH+).
3-(4-(3(R)-아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-( N -(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
3-(4-(3(R)-(t-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리-클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(2.18 g, 3.42 mM)으로부터 출발하여, 실질적으로 실시예 12의 중간체에 대한 방법을 사용하여 백색 발포체로서 소정의 생성물의 염산염(1.79 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 2.02(6중선, 1H); 2.26(6중선, 1H); 3.25(dd, 1H); 3.42(용매에 의해 중첩되는 m, ∼1H); 3.53(m, 2H); 3.83(dd 중첩 m, 2H); 4.15(m, 2H); 4.35(dd, 1H); 4.98(d, 1H); 5.02(m, 1H); 5.07(d, 1H); 6.79(t, 1H); 6.87(d, 1H); 7.12(dd, 1H); 7.39(dd, 1H); 8.38(br, 3H); 8.89(d, 1H)(HCl염에 대한 +1 양성자).MS(ESP): C20H21Cl3FN5O5에 대해 536(MH+).
3-(4-(3(R)-메톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-( N -(2,2,2-트리클로로-에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
3-(4-(3(R)-아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온 염산염(1.61 g,2.81 mM) 및 메틸 클로로포르메이트로부터 출발하여, 실질적으로 실시예 12의 중간체에 대한 방법을 사용하여 소정의 생성물(1.61 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.82(6중선, 1H); 2.11(6중선,1H); 3.13(m, 1H); 3.28(dd, 1H); 3.39(dd, 1H); 3.52(s 중첩 m, 4H); 3.82(dd, 1H); 4.14(중첩 m, 3H); 4.36(dd, 1H); 4.97(d, 1H); 5.03(m, 1H); 5.08(d, 1H); 6.72(t, 1H); 6.89(d, 1H); 7.08(dd, 1H); 7.35(dd, 1H); 7.41(br, 1H); 8.89(d, 1H).MS(ESP): C22H23Cl3FN5O7에 대해 594(MH+).
실시예 20: 3-(4-(1-(2(S),3-디히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(S)-(3-메틸이속사졸-5-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-3-메틸이속사졸-5-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(400 ㎎, 0.65 mM)을 디클로로메탄(6 ㎖)중에 용해시키고, 0℃에서 트리플루오로아세트산(6 ㎖)으로 처리하였다. 상온에서 30분 동안 교반한 후에, 물(1.2 ㎖)을 첨가하고, 1 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 제거하고, 메탄올(20 ㎖) 중에 잔여물을 용해시키고, 수성 암모니아로 처리하여 pH7∼8로 만들었다. 용매를 제거하고, 디클로로메탄 중 메탄올을 0%에서 5%로 극성을 증가시키는 구배를 이용하여 용출시킨 10 g 실리카 Mega Bond Elut(등록상표) 컬럼에서 잔여물을 크로마토그래피하였다. 관련 분획을 혼합하고 증발시켜 소정의생성물(181 ㎎)을 얻었다
NMR(DMSO-d 6 )δ: 2.02(s, 3H); 2.29(m, 1H); 2.35(m, 1H); 3.41(t, 2H); 3.47(m, 1H); 3.54(m, 1H); 3.71(m, 1H); 3.75(dd, 1H); 4.04(dd, 1H); 4.08(m, 1H); 4.13(t, 1H); 4.24(m, 1H); 4.36(t, 1H); 4.66(t, 1H); 4.82(m, 1H); 4.95(t, 1H); 4.99(s, 1H); 5.85(s, 1H); 7.30(d, 2H); 7.36(t, 1H).MS(ESP): C22H24F2N4O6에 대해 479(MH+).
이 화합물의 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-아세톡시메틸옥사졸리딘-2-온
3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-히드록시-메틸옥사졸리딘-2-온(20 g, 50 mM, WO 97-30995 참조)를 0℃에서 질소하에 건조 디클로로메탄(400 ㎖)중에서 교반하면서 현탁시키고, 트리에틸아민(5.5 g, 54.4 mM) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.3 g, 2.7 mM)으로 처리하였다. 아세트산 무수물(5.3 g, 52 mM)을 적가하여 용액을 얻었으며, 이를 1 시간 동안 교반하여 온도를 상온으로 상승시켰다. 이산화탄소의 방출이 멈출 때까지 혼합물을 5% 수성 중탄산나트륨(200 ㎖)과 함께 진탕하였다. 유기상을 분리하고, 건조(황산마그네슘)하고, 증발시킨 다음 톨루엔(2 ×50 ㎖)과 함께 공비시켜 다음 단계에서 충분한 속도의 반정질의 생성물(24 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 2.03(s, 3H); 2.30(br, 2H); 2.61(t, 2H); 3.04(m, 2H);3.58(s, 2H); 3.82(dd, 1H); 4.14(t, 1H); 4.23(dd, 1H); 4.30(dd, 1H); 4.95(m, 1H); 5.78(s, 1H); 7.30(s 중첩 m, 7H).MS(ESP): C24H24F2N2O4에 대해 443(MH+).
3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-아세톡시메틸옥사졸리딘-2-온 염산염
3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-아세톡시-메틸옥사졸리딘-2-온(22.1 g, 50 mM)을 0℃에서 질소하에 건조 디클로로메탄(400 ㎖)중에서 교반하고, 1-클로로에틸 클로로포르메이트(8.58 g, 60 mM)로 적가 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트를 0%에서 20%로 극성을 증가시킨 구배로 용출시키고, 디클로로메탄으로 미리 세척한 실리카 300 g에서 급속 진공 규화 크로마토그래피로 반응 혼합물을 정제하였다. 관련 분획을 혼합하여 검으로서 중간 클로로에틸 카르바메이트(20 g)를 제공하였다. 중간체를 메탄올(400 ㎖)로 즉시 처리하여 고체를 얻었으며, 18시간 동안 상온에서 교반하면서 서서히 용해시켰다. 용매를 소량으로 증발시키고 여과시켜 회백색 고체로서 표제 생성물(14.7 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 2.03(s, 3H); 2.53(br, 2H); 3.26(t, 2H); 3.73(br, 2H); 3.84(dd, 1H); 4.16(t, 1H), 4.24(dd, 1H), 4.30(dd, 1H); 4.95(m, 1H); 5.88(s, 1H); 7.37(d, 2H); 9.39(s, 2H); (NH2 +에 대해 +1H).
3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-아세톡시메틸옥사졸리딘-2-온
3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-아세톡시메틸옥사졸리딘-2-온 염산염(14.5 g, 37.3 mM)을 0℃에서 질소하에 건조 디클로로메탄(300 ㎖)에 현탁시키고, 피리딘(9.78 g, 0.12 M)으로 처리하였다. 디클로로메탄(100 ㎖) 중 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐 클로라이드(9.59 g, 75.6 mM)의 용액을 적가하고, 3시간 동안 계속 교반하여 온도를 상온으로 올렸다. 수성 중탄산나트륨(5%, 300 ㎖)을 첨가하고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 유기상을 분리하고, 건조(황산마그네슘)하고, 여과시킨 다음 톨루엔(20 ㎖)을 첨가한 후에 증발 건조시켰다. 고체 잔여물을 디에틸 에테르(250 ㎖) 및 이소헥산(150 ㎖)의 혼합물로 분쇄하고, 고체를 여과하여 표제 화합물(17.5 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ 1.30(2 x s, 6H); 2.02(s, 3H); 2.28(br, 1H); 2.39(br, 1H); 3.67(t 중첩 m, 2H); 3.83(dd, 1H); 4.00-4.32(중첩 m, 7H); 4.90(중첩 m, 2H); 5.86(s, 1H); 7.34(d, 2H).MS(ESP): C23H26F2N2O7에 대해 481(MH+).
3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온
3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-아세톡시메틸옥사졸리딘-2-온(8.64 g, 18 mM)을 메탄올(350 ㎖)중에 현탁시키고, 질소하에 실온에서 교반하였다. 탄산칼륨(3.73 g, 27 mM)을 첨가하고, 혼합물을 단 20분 동안만 교반한 다음 아세트산(2 ㎖)을 첨가하여 즉시 중화시켰다. 포화된 수성 중탄산나트륨(50 ㎖)을 첨가하고, 메탄올을 증발시키고, 유기물을 디클로로메탄(250 ㎖ + 100 ㎖)으로 추출하기 전에 물(100 ㎖)로 잔여물을 희석하였다. 추출물을 염수(100 ㎖)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)하고, 증발시킨 다음, 디클로메탄 중 0∼20% 메탄올 구배로 용출시킨 300 g 실리칸 진공 규화 컬럼에서 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하였다. 관련 분획을 혼합하여 소정의 생성물(7.3 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.29(s, 3H); 1.32(s, 3H), 2.29(br, 1H); 2.38(br, 1H); 3.48-3.76(복합 m, 4H); 3.82(dd, 1H); 4.05(복합 m, 4H); 4.21(dd, 1H); 4.72(m, 1H); 4.90(dd, 1H); 5.22(t, 1H); 5.86(s, 1H); 7.35(d, 2H).MS(ESP): C21H24F2N2O6에 대해 439(MH+).
3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3 5-디플루오로페닐)-5(R)-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온
3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(2.19 g, 5 mM)을 0℃에서 질소하에 건조 디클로로메탄(40 ㎖) 중에 용해시키고, 트리에틸아민(0.81 g, 8 mM)으로 처리하였다. 메탄술포닐 클로라이드(0.687 g, 6 mM)를 첨가하고, 2 시간 동안 계속 교반하여, 온도를 상온으로 올렸다. 수성 중탄산나트륨(5%, 20 ㎖)을 첨가하고 10분 동안 계속 교반하였다. 유기상을 분리하고, 건조(황산마그네슘)한 다음 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성 검을 디에틸 에테르(50 ㎖)로 분쇄하고, 고체를 여과하여 표제 화합물(2.4 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.30(s, 3H); 1.33(s, 3H); 2.30(br, 1H); 2.39(br, 1H); 3.26(s, 3H);3.67(t 중첩 m, 2H); 3.82(dd, IH); 4.01-4.31(복합 중첩 m, 5H); 4.45(dd, 1H); 4.51(dd, 1H); 4.90(dd, 1H); 5.03(m, 1H); 5.87(s, 1H); 7.35(d, 2H).MS(ESP): C22H26F2N2O8S에 대해 517(MH+).
3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-( N -(t-부톡시카르보닐)-3-메틸이속사졸- 5-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
수소화나트륨(유중 60%, 72 ㎎, 1.8 mM)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)에 현탁시키고, 질소하에 0℃로 냉각한 다음, N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 중 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸이속사졸(356 ㎎, 1.8 mM) 용액을 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 다음, N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 중 3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-메탄설포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온(516 ㎎, 1.5 mM) 용액을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 40℃로 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 물(50 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄(4 ×20 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 건조(황산마그네슘)하고, 증발시킨 다음, 이소헥산 중 50%∼75% 에틸 아세테이트 구배로 용출시킨 10 g 실리카 Mega Bond Elut(등록상표) 컬럼에서 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하였다. 관련 분획을 혼합하여 소정의 생성물(420 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.30(s, 3H); 1.32(s, 3H); 1.46(s, 9H); 2.18(s, 3H);2.30(m, 1H); 2.41(m, 1H); 3.67(t, 1H); 3.74(m, 1H); 3.81(dd, 1H); 4.00(중첩 m, 3H); 4.06(dd, 1H); 4.18(m, 3H); 4.89(m, 2H); 5.87(s, 1H); 6.04(s, 1H); 7.31(d, 2H).MS(ESP): C30H36F2N4O8에 대해 619(MH+).
5-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸이속사졸
5-아미노-3-메틸이속사졸(4.91 g, 0.05 M)을 건조 디클로로메탄(80 ㎖) 중에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘(100 ㎎) 및 디-t-부틸 디카르보네이트(21.85 g, 0.1 M)를 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 상온에서 교반하고, 증발하여 건조시켰다. 디클로로메탄 중 0∼5% 디에틸 에테르로 극성을 증가시키는 구배로 용출시켜 90 g Biotage 실리카 컬럼에서 크로마토그래피로 잔여물을 정제하였다. 관련 분획을 모으고, 증발시켜, 소정의 생성물(0.67 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.46(s, 9H); 2.12(s, 3H); 5.81(s, 1H); 10.85(br, 1H).MS(ESP): C9H14N2O3에 대해 199(MH+).
실시예 21: 3-(4-(1-(2(S),3-디히드로프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(S)-(1,2,4-티아디아졸-5-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
실질적으로 실시예 20의 조건을 사용하였으나, 3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(200 ㎎, 0.32 mM)으로부터 출발하여 표제 생성물(91 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 2.31(m, 1H); 2.37(m, 1H); 3.47(m, 1H); 3.55(m, 1H); 3.71(m, 4H); 3 79(dd, 1H); 4.10(m, 1H); 4.16(t, 1H); 4.26(m, 1H); 4.35(t, 1H); 4.66(t, 1H); 4.93(m, 2H); 5.85(s, 1H); 7.31(d, 2H); 7.92(s, 1H); 8.72(br, 1H).MS(ESP): C20H21F2N5O5S에 대해 482(MH+).
이 화합물의 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-( N -(t-부톡시카르보닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
실질적으로 실시예 20에서의 관련 중간체의 기법을 사용하였으나, 아미노 성분으로서 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1,2,4-티아디아졸(330 ㎎, 1.5 mM)을 사용하여 표제 화합물(221 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.30(s, 3H); 1.33(s, 3H); 1.53(s, 9H); 2.31(m, 1H); 2.39(m, 1H); 3.67(t, 1H); 3.75(m, 1H); 3.94(dd, 1H); 4.08(t 중첩 m, 2H); 4.23(t 중첩 m, 3H); 4.30(dd, 1H); 4.46(dd, 1H); 4.96(dd, 1H); 5.07(m, 1H); 5.87(s, 1H); 7.33(d, 2H); 8.43(s, 1H).MS(ESP): C28H33F2N5O7S에 대해 622(MH+).
5-(t-부톡시카르보닐아미노)-1,2,4-티아디아졸
5-아미노-1,2,4-티아디아졸 염산염(1.38 g, 0.01 M)을 건조 디클로로메탄(50㎖) 중에서 교반하면서 현탁시키고, 트리에틸아민(1.21 g, 0.012 M)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 상온에서 교반하여 용액을 얻었다. 디-t-부틸 디카르보네이트(4.8 g, 0.022 M)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하여, 증발 건조시켰다. 디클로로메탄 중 0∼10% 디에틸 에테르 구배로 용출시킨 20 g 실리카 Mega Bond Elut(등록상표)에서 크로마토그래피로 잔여물을 정제하였다. 관련 분획을 혼합하여 소정의 생성물(1.05 g)을 얻었다.NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.50(s, 9H); 8.33(s, 1H); 12.31(br, 1H).MS(ESP): C7H11N3O2S에 대해 202(MH+).
실시예 22: 3-(4-(1-(2(S),3-디히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(S)-피라진-2-일아미노메틸옥사졸리딘-2-온
3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)피라진-2-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(400㎎, 0.65 mM)을 디클로로메탄(4 ㎖) 중에 용해시키고, 상온에서 트리플루오로아세트산(4 ㎖)으로 처리하였다. 상온에서 30분 동안 교반한 후에, 물(0.8 ㎖)을 첨가하고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 메탄올(20 ㎖) 중에 용해시키고, 수성 암모니아로 처리하여 pH를 8로 하고, 용매를 제거한 다음 , 디클로로메탄 중 0∼5% 메탄올의 극성을 증가시키는 구배로 용출시킨 10 g 실리카 Mega Bond Elut(등록상표) 컬럼에서 잔여물을 크로마토그패리하였다. 관련 분획을 혼합하고 증발시켜 소정의 생성물(315 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 2.28(br, 1H), 2.37(br, 1H); 3.46(m, 1H); 3.54(m, 1H),3.64(t, 2H); 3.71(m, 1H); 3.81(dd, 1H); 4.10(중첩 m, 4H); 4.36(m, 1H); 4.71(t, 1H);4.89(m, 1H); 5.01(t, 1H); 5.85(s, 1H); 7.32(d, 2H); 7.43(t, 1H); 7.70(d, 1H); 7.94(d, 1H); 7.99(s, 1H).MS(ESP): C22H23F2N5O5에 대해 476(MH+).
이 화합물에 대한 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-( N -(t-부톡시카르보닐)피라진-2-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
수소화나트륨(유중 50%, 72 ㎎, 1.5 mM)을 질소하에 건조 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)에 현탁시키고, N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 중 t-부톡시카르보닐아미노피라진(293 ㎎, 1.5 mM) 용액을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 중 3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-메탄설포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온(516 ㎎, 1.5 mM, 실시예 20)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 40℃로 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 수성 중탄산나트륨(5%, 30 ㎖)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 ×30 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 물(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)하고, 증발시킨 다음, 디클로로메탄 중 0∼60% 에틸 아세테이트 구배로 용출시킨 10 g Mega Bond Elut(등록상표)에서 크로마토그래피하여 미정제 생성물을 정제하였다. 관련 분획을 혼합하여 소정의 생성물(450 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.30(s, 3H); 1.33(s, 3H); 1.45(s, 9H); 2.28(br, 1H); 2.39(br, 1H); 3.67(t, 1H); 3.75(m, 1H); 3.87(dd, 1H); 4.02-4.25(중첩 m, 6H); 4.32(dd, 1H); 4.90(dd, 1H); 5.01(m, 1H); 5.87(s, 1H); 7.33(d, 2H); 8.37(d, 1H); 8.44(d, 1H); 8.91(s, 1H).MS(ESP): C30H35F2N5O7에 대해 616(MH+).
t-부톡시카르보닐아미노피라진
아미노피라진(3 g, 31.6 mM)을 건조 디클로로메탄(100 ㎖) 중에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘(200 ㎎) 및 디-t-부틸디카르보네이트(14 g, 64.2 mM)를 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반한 다음 증발 건조시켰다. 디클로로메탄으로 용출시킨 50 g Isolute 실리카 컬럼에서 크로마토그래피로 잔여물을 정제하였다. 관련 분획을 혼합하고 증발시켜 디-(t-부톡시카르보닐)아미노피라진(2.4 g)을 얻었다.NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.36(s, 18H); 8.55(d, 1H); 8.58(d, 1H); 8.73(s, 1H).MS(ESP): C14H21N3O4에 대해 296(MH+).
질소하에 메탄올(50 ㎖) 중 디-(t-부톡시카르보닐)아미노피라진(2.1 g, 7.1 mM)을 수성 수소화나트륨(2.5 M, 2.84 ㎖, 7.1 mM)으로 처리하고, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(25 ㎖) 및 고체 이산화탄소를 첨가하여 혼합물을 중화시킨 다음, 메탄올을 증발시켰다. 잔여 수용액을 디클로로메탄(2 ×20 ㎖)으로 추출하고, 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고 증발시켰다. 생성 고체를 이소헥산(50 ㎖)으로 분쇄하여 표제 생성물을 백색 고체(1.03 g)로서 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.47(s, 9H); 8.25(d, 1H); 8.30(d, 1H); 9.03(s, 1H); 10.14(s, 1H).
MS(ESP): C9H13N3O2에 대해196(MH+).
실시예 23: 3-(4-(1-(2(S),3-디히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(S)-피리미딘-2-일아미노메틸옥사졸리딘-2-온
실질적으로 실시예 22의 기법을 사용하였으나, 3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5R)-(N-(t-부톡시카르보닐)피리미딘-2-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(40O ㎎, O.65 mM)으로부터 출발하여, 크로마토그래피 후에 표제 생성물(284 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 2.29(br, 1H); 2.38(br, 1H); 3.47(m, 1H); 3.54(m, 1H); 3.61(m, 3H); 3.72(m, 1H); 3.85(dd, 1H); 4.13(t 중첩 m, 3H); 4.36(m, 1H); 4.70(t, 1H);4.88(m, 1H); 4.99(t, 1H); 5.85(s, 1H); 6.61(t, 1H); 7.32(d, 2H); 7.44(t, 1H); 8.28(d, 2H).MS(ESP): C22H23F2N5O5에 대해 476(MH+).
이 화합물에 대한 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)피리미딘-2-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
피라진 유사체를 2-(t-부톡시카르보닐아미노)피리미딘(293 ㎎, 1.5 mM)으로 대체하여 실질적으로 실시예 22의 적절한 중간체에 대한 기법을 사용하였다. 반응을 완전하게 하기 위해서, 1 시간 동안 80℃로 가열하고, 2% 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 중 0∼50% 에틸 아세테이트 구배로 크로마토그래피를 수행하였다. 관련 분획을 혼합하여 소정의 생성물(427 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.32(s, 3H); 1.34(s, 3H); 1.41(s, 9H); 2.30(br, 1H); 2.38(br, 1H); 3.67(t, 1H); 3.75(m, 1H); 3.87(dd, 1H); 4.00-4.33(중첩 m, 7H); 4.90(dd, 1H); 5.01(m, 1H); 5.87(s, 1H); 7.27(t, 1H); 7.31(d, 2H); 8.73(d, 2H).NS(ESP): C30H35F2N5O7에 대해 616(MH+).
2-(t-부톡시카르보닐아미노)피리미딘
실질적으로 실시예 22의 적절한 중간체에 대한 기법을 사용하였으나, 아미노피라진을 2-아미노피리미딘(3 g, 31.6 mM)으로 대체하였다. 반응을 72 시간 동안 교반하고, 크로마토그래피는 디클로로메탄 중 0∼10% 디에틸 에테르 구배를 사용하였다; 생성물은 마지막으로 이소헥산(10 ㎖)으로 분쇄하여 2-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노)피리미딘(5.7 g)을 얻었다.NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.37(s, 18H); 7.48(t, 1H);8.66(d, 2H).MS(ESP): C14H21N3O4에 대해 296(MH+).
실질적으로 실시예 22의 적절한 중간체에 대한 기법으로 2-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노)피리미딘(5.2 g, 17.6 mM)을 가수분해하여 백색 고체로서 표제 생성물(3.2 g)을 얻었다.NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.43(s, 9H); 7.08(t, 1H); 8.57(d, 2H); 9.91(s, 1H).MS(ESP): C9H13N3O2에 대해 196(MH+).
실시예 24: 3-(4-(1-(2(S),3-디히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(S)-피리다진-3-일아미노메틸옥사졸리딘-2-온
실질적으로 실시예 22의 기법을 사용하였으나, 3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)피리다진-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(300 ㎎, 0.49 mM)으로부터 출발하여, 크로마토그래피 후에 표제 생성물(217 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 2.29(br, 1H); 2.39(br, 1H); 3.47(m, 1H); 3.55(m, 1H); 3.74(t 중첩 m, 4H); 3.83(dd, 1H); 4.16(t 중첩 m, 3H); 4.35(m, 1H); 4.66(m, 1H); 4.94(m, 2H), 5.85(s, 1H); 6.85(d, 1H); 7.15(t, 1H); 7.22(dd, 1H); 7.30(d, 2H); 8.44(d, 1H).MS(ESP): C22H23F2N5O5에 대해 476(MH+)
이 화합물에 대한 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)피리다진-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
실질적으로 실시예 22의 적절한 중간체에 대한 기법을 사용하였지만, 피라진유사체 대신에 3-(t-부톡시카르보닐아미노)피리다진(293 ㎎, 1.5 mM)을 사용하였다. 4시간 동안 45℃에서 가열하여 반응시키고, 디클로로메탄 중 0∼100% 에틸 아세테이트 구배로 크로마토그래피하였다. 관련 분획을 혼합하여 소정의 생성물(315 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.17(s, 3H); 1.20(s, 3H); 1.33(s, 9H); 2.16(br, 1H); 2.25(br, 1H); 3.55(t, 1H); 3.62(t, 1H); 3.76(dd, 1H); 3.84-4.17(중첩 m, 6H); 4.30(dd, 1H); 4.77(dd, 1H); 4.96(m, 1H); 5.84(s, 1H); 7.19(d, 2H); 7.55(dd, 1H); 7.78(d, 1H); 8.89(d, 1H) .MS(ESP): C30H35F2N5O7에 대해 616(MH+).
3-(t-부톡시카르보닐아미노)피리다진
실질적으로 실시예 22의 적절한 중간체에 대한 기법을 사용하였으나, 아미노피라진을 3-아미노피리다진(1.3 g, 13.6 mM)으로 대체하였다. 반응을 18 시간 동안 교반하고, 크로마토그래피는 디클로로메탄 중 0∼20% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 3-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노)피리다진(1.2 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.37(s, 18H); 7.82(d, 2H); 9.18(t,1H).MS(ESP): C14H21N3O4에 대해 296(MH+).
실질적으로 실시예 22의 적절한 중간체에 대한 기법으로 2-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노)피리미딘(5.2 g, 17.6 mM)을 가수분해하여 백색 고체로서 표제 생성물(690 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.47(s, 9H); 7.60(dd, 1H); 8.04(d, 1H); 8.87(d, 1H); 10.41(s, 1H).MS(ESP): C9H13N3O2에 대해 196(MH+).
실시예 25: 3-(4-(1-아세톡시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(S)-(1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 디클로로메탄(10 ㎖) 중 3-(4-(1-아세톡시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(426 ㎎, 0.718 mM)에 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 유지하였다. 용액을 물로 세척하고, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 포화시키고, 건조(황산나트륨)시켰다. 용매를 증발시키고, 디클로로메탄으로 용출시킨 다음, 1.5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킨 실리카 Mega Bond Elut(등록상표) 컬럼에서 잔여물을 정제하여 오일을 얻었으며, 이를 차가운 디에틸 에테르로 분쇄시 고화시켜 표제 생성물(254 ㎎, 72%)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 2.08(s, 3H); 2.31(m, 1H); 2.40(m, 1H); 3.53(t, 1H); 3.63(m, 3H); 3.82(dd, 1H); 4.07(m, 2H); 4.17(t, 1H); 4.82(d, 2H); 4.95(m, 1H); 5.85(m, 1H); 7.32(d, 2H); 7.71(t, 1H); 8.41(s, 1H).MS(ESP): C21H21F2N5O5S에 대해 495(MH+).
이 화합물에 대한 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(680 ㎎, 2.7 mM)을 0℃에서 질소하에 건조 테트라히드로푸란(25 ㎖) 중 3-t-부틸옥시카르보닐아미노-1,2,5-티아디아졸(543 ㎎, 2.7 mM, WO 93-13091 참조), 3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-히드록시-메틸옥사졸리딘-2-온(720 ㎎, 1.8 mM; 3-플루오로 화합물을 이용하여 유사하게 제조- WO 97-30995 참조) 및 트리부틸포스핀(540 ㎎, 2.7 mM)의 교반된 용액에 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 다음, 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔여물은, 이소헥산 중 0∼30% 에틸 아세테이트의 극성을 증가시킨 구배로 용출시킨 실리카 Mega Bond Elut(등록상표) 컬럼에서 먼저 정제한 다음, 디크로로메탄 중 0∼10% 메탄올의 극성을 증가시키는 구배로 세척하고 디클로로메탄/메탄올/0.88 SG 암모니아 87:10:3으로 용출시킨 Isolute SCX 이온 교환 컬럼을 사용하여 정제하여, 고체로서 표제 생성물(669 ㎎, 64%)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.49(s, 9H); 2.30(brs, 2H); 2.61(t, 2H); 3.04(m, 2H); 3.58(s, 2H); 3.88(dd, 1H); 4.13(dd, 1H); 4.20(dd, 1H); 4.35(dd, 1H); 5.02(m, 1H); 5.79(brs, 1H); 7.20-7.33(m, 7H); 8.96(s, 1H).MS(ESP): C29H31F2N5O4S에 대해 584(MH+).
3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온 염산염
크로마토그래피에 사용된 용출제에서의 일반적인 변화는 별개로 하고 실시예 20의 적절한 중간체에 대해 개시된 방법을 사용하여, 메탄올 중에서 1 시간 동안 환류시켜 중간체 카르바메이트를 가수분해한 다음, 3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(650 ㎎, 1.11 mM)으로부터 출발하여 표제 화합물(493 ㎎, 84%)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.54(s, 9H); 2.52(DMSO에 의해 중첩된 m, 2H); 3.28(H2O에 의해 중첩된 m, 2H); 3.76(s, 2H); 3.91(dd, 1H); 4.12-4.25(m, 2H); 4.40(dd, 1H); 5.09(m, 1H); 5.91(s, 1H); 7.40(d, 2H); 9.00(s, 1H); 9.25(brs, 2H);(HCl 염에 대한 +1H).MS(ESP): C22H25F2N5O4S에 대해 494(MH+).
3-(4-(1-아세톡시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온 염산염(485 ㎎, 0.916 mM)을 아세톤(10 ㎖) 및 물(5 ㎖)의 혼합물에 현탁시키고, 중탄산나트륨(770 ㎎, 9.2 mM)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음조에서 냉각하고, 아세톡시아세틸 클로라이드(495 ㎎, 3.63 mM)로 적하 처리한 다음, 7시간 동안 교반하여 온도를 상온으로 상승시켰다. 추가 부분의 중탄산나트륨(770 ㎎) 및 아세톡시아세틸 클로라이드(495 ㎎)를 첨가하고, 18 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물(20 ㎖)로 세척하고, 에틸 아세테이트(3 x 25 ㎖)로 추출한 다음, 혼합된 유기물을 물(2 x 15 ㎖), 수성 염산(1M, 15 ㎖), 염수(15 ㎖)로 세척하고 건조(황산마그네슘)하여 소정의 생성물(434 ㎎, 80%)을 얻었다.
NMR(400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 1.50(s, 9H); 2.10(s, 3H); 2.31(m, 1H); 2.42(m, 1H); 3.57(t, 1H); 3.66(t, 1H); 3.90(dd, 1H); 4.04-4.22(m, 4H); 4.39(dd, 1H); 4.85(d, 2H);5.08(m, 1H); 5.88(s, 1H); 7.35(d, 2H); 9.00(s, 1H).MS(ESP): C26H29F2N5O7S에 대해 (MH+).
실시예 26: 3-(4-(1-히드록시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(S)-(1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
메탄올(7 ㎖)중 암모니아의 포화 용액을 메탄올(7 ㎖) 중 3-(4-(1-아세톡시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(S)-(1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(228 ㎎, 0.462 mM, 실시예 25)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 소량의 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 소량으로 증발시킨 다음 냉각하였다. 침전물을 여과하고, 차가운 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하여 표제 생성물(150 ㎎, 72%)을 얻었다.
NMR(400 MHz DMSO-d 6 )δ: 2.23(m, 1H); 2.30(m, 1H); 3.46(t, 1H); 3.62(m, 3H); 3.79(dd, 1H); 3.97-4.12(m, 5H); 4.52(dt, 1H); 4.90(m, 1H); 5.80(m, 1H);7.32(d, 2H); 7.63(t, 1H); 7.97(s, 1H).MS(ESP): C19H19F2N5O4S에 대해 452(MH+).
실시예 27: 3-(4-(1-(2(S),3-디히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐)-5(S)-(1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
트리플루오로아세트산(2 ㎖) 중 3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N(t-부톡시카르보닐)-1,2,5-티아디아졸-3-일아미노-메틸)옥사졸리딘-2-온(580 ㎎, 0.96 mM)을 2분 동안 60℃에서 가온하고, 상온에서 10분 동안 유지하였다. 수중 트리플루오로아세트산(10 ㎖, 1:l)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 유지하였다. 추가의 트리플루오로아세트산(2 ㎖)을 첨가하고, 추가의 90분 후에 과량의 수성 암모니아를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 혼합된 추출물을 물, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)하였다. 용매를 증발시키고, 디클로로 메탄과 디클로로메탄 중 4% 메탄올로 용출시킨 실리카 Mega Bond Elut(등록상표)에서 잔여물을 정제하여 오일을 얻었으며, 이는 디에틸 에테르로 분쇄시 고화되어 표제 생성물((203 ㎎, 46%)을 얻었다.
NMR(400 MHz, DMSO-d 6 /CD 3 COOD)δ: 2.41(m 중첩 DMSO, 2H); 3.45(m, 1H); 3.54(m, 1H); 3.48(중첩 m, 4H); 3.82(dd, 1H); 4.08-4.25(m, 3H); 4.39(m, 1H); 4.92(m, 1H); 6.01(s, 1H); 7.27(dd, 1H); 7.32(t, 1H); 7.45(dd, 1H); 8.01(s,1H); 2x OH, 1 x NH 누락, 교환됨.MS(ESP): C20H22FN5O5S에 대해 464(MH+).
중간체는 다음과 같이 제조하였다:
실시예 25에서 중간체에 대해 기재된 순서의 방법을 사용하고, 3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-히드록시메틸-옥사졸리딘-2-온(1.5 g, 3.93 mM, WO 97-30995 참조)으로부터 출발하여 표제 생성물(1.77 g, 80%)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.50(s, 9H); 2.42(brs, 2H); 2.61(t, 2H); 3.05(m, 2H); 3.56(s, 2H);3.87(dd, 1H); 4.14(dd, 1H); 4.21(dd, 1H); 4.36(dd, 1H); 5.02(m, 1H); 5.95(s, 1H); 7.21-7.46(중첩 m, 8H); 8.95(s, 1H).MS(ESP): C29H32FN5O4S에 대해 566(MH+).
3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온 염산염
실시예 25에서 중간체에 대해 개시된 순서의 방법을 사용하고, 3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시-카르보닐)-1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(1.72 g, 3.04 mM)으로부터 출발하여 표제 생성물(1.1 g, 71%)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.51(s, 9H); 2.64(m, 2H); 3.28(H2O에 의해 중첩된 m, 2H); 3.75(s, 2H); 3.91(dd, 1H); 4.23(중첩 m, 2H); 4.39(dd, 1H); 5.06(m, 1H);6.04(s, 1H); 7.36(dd, 1H); 7.45(t, 1H); 7.51(dd, 1H); 9.00(s, 1H); 9.22(brs, 2H); (HC1염에 대해 +1H).MS(ESP): C22H26FN5O4S에 대해 476(MH+).
3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
크로마토그래피용 용출제에서의 일반적인 변화는 별개로 하고, 실시예 17의 적절한 중간체에 대해 개시된 방법을 사용하고, 3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드 -4-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온 염산염(512 ㎎, 1 mM)으로부터 출발하여, 표제 생성물(597㎎, 99%)을 얻었다.
NMR(400 MHz, DMSO-d 6 )δ 1.35(6H, s); 1.50(s, 9H); 3.59-3.80(m, 2H); 3.90(m, 2H); 4.05-4.22(m, 7H); 4.40(dd, 1H); 4.91(m, 1H); 5.06(m, 1H); 6.00(s, 1H); 7.33(dd, 1H); 7.40(t, 1H); 7.48(dd, 1H); 9.00(s, 1H).MS(ESP): C28H34FN5O7S에 대해 604(MH+).
실시예 28: 3-(4-(1-아세톡시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐)-5(S)-(1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
트리플루오로아세트산(2 ㎖)을 디클로로메탄(10 ㎖) 중 3-(4-(1-아세톡시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(467 ㎎, 0.812 mM) 용액에 첨가하고, 이 용액을 1 시간 동안 유지하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄 중에 재용해시켰다. 용액을 물, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)하였다. 용매를 증발시키고, 디클로로메탄과 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 차례로 용출시킨 실리카 Mega Bond Elut(등록상표) 컬럼에서 잔여물을 정제하여 오일을 얻었으며, 이는 디에틸 에테르로 분쇄시 고화되어 표제 생성물(227 ㎎, 59%)을 얻었다.
NMR(400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 2.14(s, 3H); 2.51(m 중첩 DMSO, 2H); 3.64(m, 1H); 3.72(m, 3H); 3.90(t, 1H); 4.13(m, 2H); 4.22(t, 1H); 4.89(m, 2H); 5.00(m, 1H); 6.10(brs, 1H); 7.37(m, 1H); 7.43(m, 1H); 7.58(dd, 1H); 7.79(t, 1H); 8.10(s, 1H).MS(ESP): C21H22FN5O5S에 대해 476(MH+).
3-(4-(1-아세톡시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시-카르보닐)-1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온중간체는 다음과 같이 제조하였다:
실시예 25의 중간체에 대해 개시된 방법을 사용하였으나, 3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온 염산염(512 ㎎, 1 mM, 실시예 27 참조)으로부터 출발하여 표제 생성물(472 ㎎, 82%)을 얻었다.
NMR(400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 1.38(s, 9H); 1.97(s, 3H); 2.39(brs, 2H);3.45(t, 1H); 3.53(m, 1H), 3.92-4.14(m, 6H); 4.26(dd, 1H); 4.71(d, 2H); 4.92(m, 1H); 5.88(brs, 1H); 7.20(dd, 1H); 7.28(m, 1H); 7.38(dd, 1H); 8.85(s, 1H).MS(ESP): C26H31FN5O7S에 대해 577(MH+).
실시예 29: 3-(4-(1-히드록시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐)-5(S)-(1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
실시예 26에 개시된 방법을 사용하였으나, 3-(4-(1-아세톡시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐)-5(S)-(1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(199 ㎎, 0.42 mM, 실시예 28 참조)로부터 출발하여 표제 생성물(112 ㎎, 62%)을 얻었다.
NMR(400 MHz. DMSO-d6) 6: 2.58(m 중첩 DMSO, 2H); 3.60(t, 1H); 3.75(m, 3H), 3.91(dd, 1H); 4.10-4.28(중첩 m, 5H); 4.61(dt, 1H); 4.96(m, 1H); 6.09(m, 1H); 7.36(dd, 1H); 7.45(t, 1H); 7.56(dd, 1H); 7.79(t, 1H); 8.10(s, 1H). MS(ESP): C19H20FN5O4S에 대해 434(MH+).
실시예 30: 3-(4-(1-(2(S),3-디히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(S)-(1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
크로마토그래피에 사용되는 용출제에서의 일반적인 변화는 별도로 하고, 실시예 27에 개시된 방법을 사용하여 3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(650 ㎎, 1.05 mM)으로부터 출발하여 표제 화합물(265 ㎎, 53%)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 2.29(m, 1H); 2.38(m, 1H); 3.47(m, 1H); 3.55(dd, 1H); 3.64(t 중첩 m, 4H); 3.81(dd, 1H); 4.07(m, 1H); 4.16(t, 1H); 4.24(m, 1H); 4.36(m, 1H); 4.68(br, 1H); 4.92(m, 2H); 5.85(s, 1H); 7.30(d, 2H); 7.70(t, 1H); 8.03(s, 1H).MS(ESP): C20H21F2N5O5S에 대해 482(MH+).
3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온중간체를 다음과 같이 제조하였다:
크로마토그래피에 사용되는 용출제에서의 일반적인 변화는 별도로 하고, 실시예 17의 적절한 중간체에 대해 개시된 방법을 사용하고, 3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,2,5-티아디아졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온 염산염(800 ㎎, 1.51 mM, 실시예 25 참조)으로부터 출발하여, 표제 생성물(669 ㎎, 71%)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.29(s, 3H); 1.32(s, 3H); 1.52(s, 9H); 2.30(m, 1H); 2.40(m, 1H); 3.68(m, 2H); 3.90(dd, 1H); 4.04-4.28(m, 4H); 4.37(m, 1H); 4.90(m, 1H); 5.06(m, 1H); 5.72(m, 2H); 5.88(m, 1H); 7.31(d, 2H); 8.96(s, 1H).MS(ESP): C28H33F2N5O7S에 대해 622(MH+).
실시예 31: 3-(4-(1-(2(S),3-디히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(S)-(1,3,4-티아디아졸-2-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
크로마토그래피에 사용된 용출제의 변화는 별도로 하여, 실시예 27에 개시된 방법을 사용하고, 3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(190 ㎎, 0.30 mM)을 사용하여 표제 화합물(75 ㎎, 51%)을 얻었다.
NMR(400 MHz. DMSO-d 6 )δ: 2.33(m, 1H); 2.41(m, 1H); 3.48(m, 1H); 3.55(m, 1H); 3.72(중첩 m, 4H); 3.83(dd, 1H); 4.12(m, 1H); 4.09(t, 1H); 4.27(m, 1H); 4.37(m, 1H); 4.69(m, 1H); 4.97(m, 2H); 5.87(s, 1H); 7.34(d, 2H); 8.11(t, 1H); 8.67(s, 1H).MS(ESP): C20H21F2N5O5S에 대해 482(MH+).
이 화합물의 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
크로마토그래피에 사용된 용출제의 일반적인 변화는 별도로 하여, 실시예 25의 적절한 중간체에 대해 개시된 방법을 사용하고, 3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(3 g, 7.5 mM) 및 2-t-부틸옥시카르보닐아미노-1,3,4-티아다졸(1.96 g, 9.75 mM)로부터 출발하여 표제 화합물(1.58 g, 36%)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.50(s, 9H); 2.31(brs, 2H); 2.61(t, 2H); 3.04(m, 2H); 3.58(s, 2H); 3.91(dd, 1H); 4.22(t, 1H); 4.32(dd, 1H); 4.49(dd, 1H); 5.09(m, 1H); 5.79(brs, 1H); 7.23-7.37(중첩 m, 7H); 9.23(s, 1H).MS(ESP): C29H31F2N5O4S에 대해 584(MH+).
2-t-부틸옥시카르보닐아미노-1,3,4-티아다졸
2-아미노-1,3,4-티아다졸(5 g, 49.4 mM)을 건조 피리딘(100 ㎖)에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘(100 ㎎) 및 디-t-부틸 디카르보네이트(21.6 g, 98.9 mM)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 36 시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시키고, 마지막으로 톨루엔과 함께 공비시켰다. 잔여 오일인 모노 및 디-(t-부톡시카르보닐) 화합물의 혼합물을 메탄올(100 ㎖)에 용해시키고, 수성 수산화나트륨(2M, 25 ㎖, 50 mM)으로 처리하고, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 구연산(10% w/v, 80 ㎖)을 첨가하여 혼합물을 산성화하고, 물(500 ㎖)에 첨가한 다음, 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 생성 침전물을 여과하여 회백색 고체로서 표제 생성물을 얻었다(6.69 g, 67%).
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.57(s, 9H); 8.87(s, 1H); 10.67(brSs, 1H).MS(ESP):C7H11N3O2S에 대해 202(MH+).
3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온 염산염
크로마토그래피에 사용된 용출제의 일반적인 변화는 별도로 하고, 실시예 25의 적절한 중간체에 대해 개시된 방법을 사용하여 3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(1.54 g, 2.64 mM)으로부터 출발하여 표제 화합물(845 ㎎, 60%)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.50(s, 9H); 2.53(m, 2H); 3.25(H2O에 의해 중첩된 m, 2H); 3.73(s, 2H); 3.94(t, 1H); 4.32(dd, 1H); 4.49(dd, 1H); 5.10(m, 1H); 5.89(s, 1H); 7.35(d, 2H); 9.21(s, 1H); 9.32(brs, 2H);(HCl 염에 대한 +1H);MS(ESP): C22H25F2N5O4S에 대해 494(MH+).
3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
실시예 17의 적절한 중간체에 대해 기재된 방법을 사용하고, 3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온 염산염(400 ㎎, 0.755 mM)으로부터 출발하여 오일로서 표제 화합물(205 ㎎, 44%)을 얻었다.
MS(ESP): C28H33F2N5O7S에 대해 622(MH+).
실시예 32: 3-(4-(1-아세톡시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(S)-(1,3,4-티아디아졸-2-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
크로마토그래피에 사용된 용출제에서의 일반적인 변화는 별개로 하고, 실시예 28의 방법을 사용하여, 3-(4-(1-아세톡시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(120 ㎎, 0.20 mM)으로부터 출발하여 표제 생성물(21 ㎎, 21%)을 얻었다.
NMR(400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 2.10(s, 3H); 2.34(brs, 1H); 2.43(brs, 1H); 3.60(t, 1H); 3.67(dd, 1H); 3.73(dd, 2H); 3.85(dd, 1H); 4.10(m, 2H); 4.21(t, 1H); 4.85(d, 2H); 4.98(m, 1H); 5.88(d, 1H); 7.34(d, 2H); 8.10(t, 1H); 8.68(s, 1H).
MS(ESP): C21H21F2N5O5S에 대해 494(MH+).
3-(4-(1-아세톡시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온중간체를 다음과 같이 제조하였다:
실시예 25의 적절한 중간체에 대해 기재된 방법을 사용하고, 3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3-플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온 염산염(400 ㎎, 0.755 mM, 실시예 31 참조)으로부터 출발하여 표제 생성물(135 ㎎, 30%)을 얻었다.
MS(ESP): C26H29F2N5O7S에 대해 594(MH+).
실시예 33: 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(3,5-디플루오로-4-(1-아세톡시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
참조예 11의 화합물 (3.21g, 5.57 mmol)을 트리플루오로아세트산(10 ㎖) 및 디클로로메탄(10㎖)의 용액 중에 용해시키고, 10분 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔여물을 톨루엔(2×)과 같이 공비시키고, 에틸 아세테이트로 분쇄 및 세척하고, 건조하여 크림색 비정질 고체로서 표제 화합물(2.65g, 100%)을 얻었다.
NMR(300Mz, DMS0-d6), δ/ppm: 2.08(s, 3H), 2.31(m, 1H), 2.42(m, 1H), 3.44(t, 2H, 부분적으로 분명치 않음), 3.57(t, 1H, 부분적으로 분명치 않음), 3.65(t, 1H, 부분적으로 분명치 않음), 3.82(dd, 1H), 4.13(m, 3H), 4.81(s, 1H), 4.85(s, 1H), 4.90(m, 1H), 5.89(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.55(t, 1H), 7.35(m, 2H), 8.41(d, 1H).
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
참조예 8: 3-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-이속사졸
피리딘(100 ㎖) 중 3-아미노이속사졸(5.00g, 59.5 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(500㎎)이 교반된 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트(25.97g, 119 mmol)를 분할하여 첨가하고 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발기로 제거하여 오일을 얻었으며, 이를 메탄올(100 ㎖) 중에 용해시키고 NaOH 용액(2.5M, 24 ㎖, 60 mmol)으로 처리하고, 2 시간 동안 교반한 다음, 구연산 용액(10% w/v, 80 ㎖)으로 산성화한 다음, 물(500 ㎖)에 첨가하여, 여과 및 건조 후에 황갈색 고체로서 표제 화합물(8.89g, 81%)을 얻었다.
NMR(300Mz, DMS0-d 6 ), δ/ppm: 1.46(s, 9H), 6.72(d, 1H), 8.71(d, 1H), 10.35(s, broad, 1H). MS: ES+(M+H)=129(부틸렌의 손실).
참조예 9A : 3,5-디플루오로-4-(1-벤질-4-히드록시헥사히드로피리드-4-일)아닐린nBuLi(헥산 중 1.32M, 350 ㎖, 0.462 mo1)을 800 ㎖ 건조 THF 중 N,N-(1,2-비스(디메틸실릴)에탄)-3,5-디플루오로아닐린(108.4g, 0.40 mo1, J. Org.Chem., 60, 5255-5261(1995))에 아르곤하에 -70℃에서 20분간 적가하였다. -70 ℃에서 추가의 4 시간 동안 교반한 후에, 건조 TFH 270 ㎖ 중 N-벤질-4-피페리돈(87.8g, 0.46 mol)을 동일한 온도에서 40분 동안 적가하고, 반응물을 교반하여 밤새 상온이 되게 하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 생성물을 얼음 및 진한 HCl로 처리하여 에테르로 추출하였다. 수성 산성상을 냉각하면서 40% NaOH로 처리하고, 에테르로 추출하여(물, 염수로 세척하고 증발 전에 황산마그네슘 또는 황산나트륨과 같은 무수 건조제로 건조하여 작업을 종료하며, 이 워크업 절차는 이하 설명되는 일반적인 방식으로서의 절차를 의미함) 슬러지 144.7 g을 얻었다. 실리카 중 10% MeOH/디클로로메탄을 사용한 TLC로 분석하여 소정의 알코올이 생성물의 약 90%로 존재하며,미정제 생성물은 추가의 정제없이 사용할 수 있음을 알았다. MS: ESP+(M+H)=319.
참조예 9B :3,5-디플루오로-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)아닐린
참조예 9A에서 얻은 미정제 생성물(144.7g)을 400 ㎖의 진한 HCl 중에 현탁시키고, 18 시간 동안 교반하면서 가열 환류시켰다. TLC 결과 모든 출발 물질이 반응하였음을 확인하였으며, 얼음에서 냉각한 후에 반응 혼합물을 진한 NH3(수성)을 사용하여 pH11로 하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 일반적인 워크업 결과 점성 오일 119.5 g을 얻었다. TLC는 약 80%의 순도를 나타내며, 미정제 생성물은 추가의 정제없이 사용하였다. MS:ESP+(M+H) = 301.
참조예 9C: N-벤질옥시카르보닐-3,5-디플루오로-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)아닐린
아세톤 10 ㎖ 중 참조예 9B에서 유래한 미정제 아닐린(3.2g, 10.7 mmol)을 물 30 ㎖ 중 인산2수소나트륨(3.0 g)의 교반 용액에 한번에 첨가하였다. 생성 혼합물을 5∼10℃로 냉각하고, 아세톤 10 ㎖ 중 벤질클로로포르메이트(2.18 g, 1.8 ㎖, 12.8 mmol)를 적가하였다. 얼음조 온도에서 추가의 1시간 동안 혼합물을 교반하고, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 80 ㎖로 희석하고, 진한 NH3(수성)으로 염기화한 다음, EtOAc로 추출하였다. 일반적인 워크업으로 점성 오일을 얻었으며, 이를 섬광 크로마토그래피(머크 9385 실리카, EtOAc/이소헥산(3:7 용출제))로 정제하고 이소헥산으로 분쇄하여 고체(1.53g, 33%)를 얻었다.
MS: ESP+(M+H) = 434.
참조예 9D:5(R)-히드록시메틸-3-(4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
50 ㎖ 건조 THF 중 참조예 9C에서 유래한 벤질우레탄(5.54g, 12.76 mmol)을 질소하에 -70℃로 냉각하고, 헥산(14.08 mmol) 중 1.6M nBuLi 8.80 ㎖를 동일한 온도에서 적가하였다. 동일한 온도에서 20분 후에, (R)-글리시딜 부티레이트(2.00g, 5 ㎖ THF 중 13.88 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반한 다음 상온으로 밤새 교반하였다. 10% 염화암모늄 100 ㎖로 급냉시킨 후에, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 일반적인 워크업으로 오일성 고체를 얻었다. 이를 섬광 크로마토그래피(머크 C60 실리카, 5% MeOH/디클로로메탄 용출제)로 정제하여 결정질 고체(4.40g, 86%)를 얻었다. MS: ESP+(M+H) = 401.
1 H-NMR(250MHz,DMSO-d 6 ): δ=2.32(m, 2H), 2.63(t, 2H), 3.05(m, 2H), 3.50-3.72(m, 4H), 3.82(dd, 1H), 4.06(t, 1H), 4.73(m, 1H), 5.18(t, 1H), 5.78(m, 1H).
참조예 9: 5(R)-(N-이속사졸-3-일-N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸)-3-(3,5-디플루오로-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
N2하에 0℃로 냉각된 건조 THF(250 ㎖) 중 5(R)-히드록시메틸-3-(3,5-디플루오로-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온(참조예 9D; 6.01 g, 15 mmol), 3-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-이속사졸(3.04 g, 16.5mmol; 참조예 8) 및 트리-n-부틸포스핀(4.55 g, 22.5 mmol, 5.55 ㎖)의 교반된 용액에 l,1'-(아조디카르보닐)-디-피페리딘(5.68g, 22.5 mmol)을 분할 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 0℃에서 교반하고, 상온으로 하여 4시간 더 교반하여, 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 회전 증발로 오일로 농축하여, 이를 MPLC(머크 9385 실리카, 50% EtOAc/헥산)로 정제하고, 순수한 분획을 농축시켜 백색 취성 발포체로서 표제 화합물(7.74g, 91%)을 얻었다.
NMR(300Mz, DMS0-d 6 ), δ/ppm: δ 2.33(m, 2H), 3.41(t, 2H), 3.53(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.79(dd, 1H), 4.10(m, 5H), 4.57(m, 1H), 4.89(m, 1H), 5.83(m, 1H), 5.98(d, 1H), 6.50(t, 1H), 7.33(d, 2H), 8.38(d, 1H). MS: ES+(M+H)=567.
참조예 10: 5(R)-(N-이속사졸-3-일-N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸)-3-(3,5-디플루오로-4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온 염산염
N2하에 디클로로메탄(50 ㎖) 중 0∼4℃로 냉각된 참조예 9의 화합물(5.00g, 8.82 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(462 ㎕, 2.65 mmol) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1.64g, 11.5 mmol, 1.24 ㎖)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물은 HPLC(머크 9385 실리카, 40% EtOAc/헥산)로 크로마토그래피하고, 순수한 분획을 회전식 증발로 농축하고, MeOH내로 취하여, 30분 동안 교반하면서 60℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 디에틸에테르로 분쇄하여 백색 비정질 분말로서 표제 화합물(3.66g, 81%)을 얻었다. MS: ES+(M+H)=477.
참조예 11: 5(R)-(N-이속사졸-3-일-N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸)-3-(3,5-디플루오로-4-(1-아세톡시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
N2하에 0℃에서 교반된 아세톤(100㎖)/물(50㎖) 중 참조예 10의 화합물(3.00g, 5.85 mmol) 및 탄산수소나트륨(2.46g, 29.3 mmol)의 현탁액에 아세톤(5 ㎖) 중 아세톡시아세틸 클로라이드(879 ㎎, 6.44 mmol, 692 ㎕)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 추가의 90분 동안 상온에서 교반한 다음, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2×)로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)한 다음 회전 증발로 농축하여 뻣뻣한 백색 발포체로서 표제 화합물(3.29g, 98%)을 얻었다.
NMR(300Mz, DMS0-d 6 ), δ/ppm: 1.48(s, 9H), 2.08(s, 3H), 2.30(m, 1H), 2.42(m, 1H), 3.60(dt, 2H), 3.86(dd, 1H), 3.97(dd, 1H), 4.10(m, 2H), 4.22(m, 2H), 4.82(s, 1H), 4.87(s, 1H), 5.03(m, 1H), 5.89(m, 1H), 6.89(d, 1H), 7.33(m, 2H), 8.81(d, 1H).
실시예 34: 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(3,5-디플루오로-4-(1-히드록시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
실시예 33의 화합물(2.0g, 4.2mmol)을 포화된 메탄올 암모니아(25 ㎖)에 10분 동안 교반하고 가열하면서 현탁시켜 실온으로 냉각된 고체를 완전히 용해시키고, 18 시간 동안 정치하여 일부 황색 침전물을 얻었으며, 이를 디에틸 에테르로 추가로 침전시키고 여과시켜 황색 비정질 분말로서 표제 화합물(1.82g, 100%)을 얻었다.
NMR(300Mz, DMS0-d 6 ),δ/ppm: 2.32(m, 2H), 3.43(t, 2H), 3.53(t, 1H), 3.67(m, 1H), 3.79(dd, 1H), 4.10(m, 5H), 4.57(m, 1H), 4.88(m, 1H), 5.85(m, 1H), 5.98(d, 1H), 6.50(t, 1H), 7.30(m, 2H), 8.37(d, 1H).MS:ES+(M+H) = 435.
실시예 35: 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(3,5-디플루오로-4-(1-(2(S),3-디히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
참조예 12의 화합물(420 ㎎, 0.69 mmol)을 트리플루오로아세트산(5 ㎖)에 용해시키고, 10분 동안 교반하였다. THF(5 ㎖)/물(5 ㎖)을 첨가하고, 추가의 30분 동안 계속 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응을 에틸 아세테이트(2×)로 추출하고, 추출물을 물, 포화 탄산수소 나트륨 용액(2×) 및 포화 염수로 세척한 다음, 건조(황산나트륨)하고, 회전식 증발로 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(160 ㎎, 50%)을 얻었다.
NMR(300Mz, DMS0-d 6 ), δ/ppm: 2.23-2.42(m, 2H), 3.40-3.60(m, 4H), 3.72(dd, 1H), 3.80(dd, 2H), 4.13(m, 3H), 4.37(m, 1H), 4.67(m, 1H), 4.89(m, 1H), 4.96(m, 1H), 5.85(m, 1H), 5.98(d, 1H), 6.51(t, 1H), 7.32(m, 2H), 8.37(d, 1H).
MS: ES+ (M+H) = 465.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
참조예 12: 5(R)-(N-이속사졸-3-일-N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸)-3-(3,5-디플루오로-4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
N2하에 0℃로 냉각된 디클로로메탄(25 ㎖) 중 참조예 10의 화합물(650 ㎎, 1.27 mmol) 및 피리딘(51.4 ㎕, 6.35 mmol)의 교반된 용액에 (S)-(+)-2,3-0-이소프로필리덴글리시노일 클로라이드(EP 0 41340l A2)(418 ㎎, 2.54 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 유기상을 물(10 ㎖)로 세척하고, 회전식 증발로 농축시키고, 표제 화합물(500㎎, 65%)은 백색 분말로서 메탄올을 이용하여 결정화시켜 얻었다.
NMR(300Mz, DMS0-d 6 ), δ/ppm: 1.30(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.48(s, 9H), 2.31(m, 1H), 2.42(m, 1H), 3.67(t, 1H), 3.75(t, 1H), 3.87(dd, 1H), 3.96(dd, 1H), 4.01-4.32(m, 6H), 4.90(m, 1H), 5.01(m, 1H), 5.90(m, 1H), 6.88(d, 1H), 7.35(m, 2H), 8.82(d, 1H).MS: ES+ (M+H) = 605.
실시예 36 또는 실시예 37은 없다.
실시예 38: 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸)-3-(3,5-디플루오로-4-(3,6-디히드로-(2H)-피란-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
N2하에 AcOH(4.5㎖)/물(0.5㎖) 중 참조예 13의 화합물(273 ㎎,0.49 mmol)의 교반된 용액에 아연 분진(160 ㎎, 2.45 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 교반하고, 혼합물은 셀라이트에 통과시키고, AcOH(0.5 ㎖)로 필터 패드를 세척하였다. 회전식 증발로 여과물로부터 용매를 제거하고, 얻은 검을 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시키고 물(10 ㎖)로 세척하고, 포화 탄산수소나트륨 용액(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(황산나트륨)하고, 증발시키고, 디에틸 에테르로 분쇄 및 건조시 연황색 고체로서 표제 화합물(140 ㎎, 76%)을 얻었다.
NMR(300Mz, DMS0-d 6 ), δ/ppm: δ 2.30(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.81(m, 3H), 4.18(m, 3H), 4.90(m, 1H), 5.91(br s, 1H), 6.00(d, 1H), 6.53(m, 1H), 7.34(m, 2H), 8.40(d, 1H).
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
참조예 13: 5(R)-(N-이속사졸-3-일-N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸)-3-(3,5-디플루오로-4-(3,6-디히드로-(2H)-피란-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
N2하에 0℃로 냉각된 건조 THF(10 ㎖) 중 3-(TROC-아미노)-이속사졸(참조예 1 ; 31O ㎎, 1.20 mmol), 5(R)-히드록시메틸-3-(3,5-디플루오로-4-(3,6-디히드로-(2H)-피란-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온(참조 WO 97/30995 참조예 14; 250 ㎎, O.80 mmol) 및 트리-n-부틸 포스핀(242 ㎎, 1.20 mmol)의 교반된 용액에 건조 THF(1.5 ㎖) 중 1,1'-(아조디카르보닐)-디-피페리딘(303 ㎎, 1.20 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔여물은 디클로로메탄 중에 용해시키고, 30분 동안 냉각하고, 여과하여 백색 침전물을 제거하고, MPLC(머크 9385 실리카, 30% EtOAc/헥산)로 크로마토그래피하여, 순수한 분획을 증발시켜 투명한 유리질로서 표제 화합물(286 ㎎, 65%)을 얻었다.
NMR(400Mz, DMS0-d 6 ), δ/ppm: δ2.27(m, 2H), 3.78(m, 2H), 3.89(dd, 1H), 4.16(m, 4H), 4.35(dd, 1H), 5.02(m, 3H), 5.87(br s, 1H), 6.85(d, 1H), 7.26(m, 2H), 8.87(d, 1H).MS: ES+(M+H) = 552(3x Cl 동위 원소 패턴).
실시예 39: 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(3-플루오로-4-(1-(2-(N-에톡시카르보닐메틸)-카르바모일옥시)-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
부분적으로, 에틸 2-이소시아나토아세테이트(3x170 ㎎, 3.96 mmol)를 디옥산(20 ㎖) 중 실시예 5의 화합물(500 ㎎, 1.2 mmol), 트리에틸아민(334 ㎕, 2.40 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(8 ㎎)의 교반된 현탁액에 적가하고, 반응을 64 시간 동안 80℃로 가열하였다. 회전식 증발로 용매를 제거하고, MPLC(머크 9385 실리카, 80-100% EtOAc/헥산) 및 디에틸 에테르로 분쇄한 후에 백색 분말로서 표제 화합물(410 ㎎, 63%)을 분리하였다.
NMR(300Mz, DMS0-d6), δ/ppm: 1.77(t, 3H), 2.41(m, 2H), 3.43(t, 2H), 3.53(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.74(d, 2H), 3.80(dd, 1H), 4.03-4.18(m, 5H), 4.68- 4.77(m,2H), 4.87(m,1H), 5.98(m,2H), 6.50(t, 1H), 7.27-7.52(m,3H), 7.73(t,1H), 8.37(d,1H).MS: ES+(M+H) = 546.
실시예 40 : 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(3-플루오로-4-(1-(2-(N-카르복시메틸)-카르바모일옥시)-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
메탄올/물(1:1, 25 ㎖) 중 실시예 39(500 ㎎, 0.9 mmol)의 교반된 용액에물(2.5 ㎖) 중 수산화리튬 일수화물(43.5 ㎎, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 20분 동안 상온에서 교반하고, 물(100 ㎖)에 첨가하고, 5분 동안 Dowex 50W×8(H) 수지(4 ㎖)와 교반하였다. 수지는 여과시켜 제거하고, 용매는 회전식 증발로 제거하여 검을 얻었으며, 이를 10% 메탄올/디클로로메탄 중에 용해시키고, 증발 및 건조시켜 뻣뻣한 연황색 발포체로서 표제 화합물(433 ㎎, 93%)을 얻었다.
NMR(300Mz, DMS0-d 6 ), δ/ppm: 2.42(m, 2H), 3.10(t, 1H), 3.33-3.67(m, 6H), 3.81(dd, 1H), 3.98-4.20(m, 3H), 4.72(m, 2H), 4.86(m, 1H), 5.99(m, 2H), 6.52(t, 1H), 7.15-7.53(m, 4H), 8.37(d, 1H).MS: ES-(M-H)- = 516.
실시예 41:5(S)-티아졸-2-일아미노메틸)-3-(3-플루오로-4-(3,6-디히드로-(2H)-피란-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
아르곤 하에 -78℃로 냉각된 건조 THF(5 ㎖) 중 2-아미노티아졸(228 ㎎, 2.22 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(1.33 M, 1.67 ㎖, 2.22 mmol)을 서서히 첨가한 다음 30분 후에 건조 TFH(25 ㎖) 중에 현탁된 5(R)-메틸설포닐옥시메틸-3-(3-플루오로-4-(3,6-디히드로-(2H)-피란-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온(3,5-디플루오로 화합물과 유사하게 5(R)-히드록시메틸 화합물로부터 표준 화학으로 제조됨; WO97/30995 참조; 542 ㎎, 1.46 mol)을 첨가하였다. 반응은 클로로포름(3 ×10 ㎖)과의 혼합물에서 18 시간 동안 교반하였다. 추출물을 건조(황산마그네슘, 상온)한 다음, 2 시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물은 염화암모늄 용액(10% w/v, 30 ㎖)으로 급냉하고 수성 HCl을 이용하여 pH3.0으로 산성화한 다음 회전식 증발로 농축하고, MPLC(머크 9385 실리카, 3% 메탄올/디클로로메탄 용출제)로 크로마토그래피하고,순수한 분획을 혼합하여 미정제 생성물(68 ㎎)을 얻었으며, 이를 에탄올로부터 재결정화하고, 디에틸 에테르로 세척한 다음 건조하여 황색 분말로서 표제 화합물(40 ㎎, 7.3%)을 얻었다.
NMR(300Mz, DMS0-d 6 ), δ/ppm: 2.41(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.65(dd, 1H), 3.80(t, 1H), 3.91(dd, 1H), 3.99(dd, 1H), 4.18(m, 3H), 4.63(m, 1H), 6.06(m, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.38(m, 2H), 7.44(d, 1H), 7.59(dd, 1H).MS: ES+(M+H)=376.
실시예 42: 5(S)-(N-메틸)이미다졸-2-일아미노메틸)-3-(3-플루오로-4-(3,6-디히드로-(2H)-피란-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
아르곤하에 -78℃로 냉각된 건조 THF(10 ㎖)중 1-메틸-2-아미노이미다졸(401 ㎎, 3.0 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(1.33 M, 4.5 ㎖, 6.0 mmol)를 서서히 첨가하고, 1시간 후에 건조 THF(20 ㎖) 중에 현탁된 5(R)-메틸설포닐옥시메틸-3-(3-플루오로-4-(3,6-디히드로-(2H)-피란-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온(실시예 41 참조; 542 ㎎, 1.46 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 한 다음 18 시간 동안 환류시켰다. 반응을 염화암모늄 용액(10%, 30 ㎖)으로 종결하고, 클로로포름(5 ×20 ㎖)으로 혼합물을 추출하였다. 추출물을 건조(황산나트륨)하고, 회전식 증발로 농축시키고, MPLC(머크 9385 실리카, 3% 메탄올/디클로로메탄 용출제)로 크로마토그래피하고, 순수한 분획을 혼합하여 표제 화합물(25 ㎎, 4.6%)을 얻었다. .
NMR(300Mz, DMS0-d 6 ), δ/ppm: 2.40(m, 2H), 3.36-3.56(m, 5H), 3.82(m, 3H), 4.06-4.32(m, 4H), 5.06(m, 1H), 6.05(m, 1H), 6.82(s, 1H), 7.11(s, 1H),7.32(m, 2H), 7.55(d, 1H).MS: ES+(M+H) = 373.
실시예 43: 5(S)-옥사졸-2-일아미노메틸-3-(3-플루오로-4-(3,6-디히드로-(2H)-피란-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
아르곤 하에 -78℃로 냉각된 건조 THF(10 ㎖) 중 2-아미노옥사졸(169 ㎎, 2.0 mmol)의 교반된 일부 용액에 n-BuLi(1.33 M, 1.5 ㎖, 2.0 mmol)을 서서히 첨가하고, 1 시간 후에 건조 THF(20 ㎖) 중에 현탁된 5(R)-메틸설포닐옥시메틸-3-(3-플루오로-4-(3,6-디히드로-(2H)-피란-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온(실시예 41 참조; 371 ㎎, 1.0 mol)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 한 다음, 24 시간 동안 재환류시켰다. 반응을 염화암모늄 용액(10% w/v, 1.0 ㎖)으로 급냉시키고, 클로로포름(3 ×50 ㎖)으로 혼합물을 추출하였다. 추출물을 건조(황산마그네슘)하고, 회전식 증발로 농축시키고, MPLC(머크 9385 실리카, 3∼10% 구배 메탄올/디클로로메탄 용출제)로 크로마토그래피하고, 순수 분획을 혼합하고, 농축한 다음 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(25 ㎎, 4.6%)을 얻었다.
NMR(300Mz, DMS0-d 6 ), δ/ppm: 2.31(m, 2H), 3.35(m, 2H, 불분명함), 3.64(dd, 1H), 3.84(t, 2H), 3.90(m, 1H), 4.15(m, 1H), 4.24(m, 2H), 4.46(m, 1H), 5.97(m, 1H), 6.90(m, 1H), 7.19(m, 2H, 부분적으로 불분명함), 7.37(dd, 1H), 7.44(dd, 1H).
MS: ES+(M+H)=360.
실시예 44: 5(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)-3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온, 트리플루오로아세트산염
출발 물질인 참조예 14의 화합물(2.65 g, 4.9 mM)을 TFA(10 ㎖)에 용해시켜, 일시적인 강한 황색 및 가스 방출을 나타내었다. 그 다음 간단히 가열 환류시켰다. TFA를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트내에 취하였다. 표제 화합물(1.56g, 70%)을 결정화시켰다.
NMR(300Mz, DMS0-d 6 ): δ 2.69(s, 2H), 3.31(d, 2H), 3.44(t, 2H), 3.78(s, 2H), 3.84(d of d, 1H), 4.18(t, 1H), 4.88(m, 1H), 6.00(s, 1H), 6.20(s, 1H), 6.59(t, 1H), 7.53(AB, 4H), 8.40(s, 1H), 8.89(s, 2H).MS: ES+(M+H) = 312.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
참조예 14: 5(R)-(N-이속사졸-3-일-N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸)-3-(4-(1-t-부톡시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
N2하에 건조 THF(30 ㎖) 중 5(R)-히드록시메틸-3-(1-t-부톡시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온(3,5-디플루오로 화합물과 유사하게 제조함- WO97/30995 참조예 11 참고; 2.24 g, 6.0 mM) 및 N-Boc-이속사졸(1.66 g, 9.0 mM)의 교반된 용액에 트리-N-부틸포스핀(1.82 g, 9.0 mM)을 첨가하고 ADDP(2.27 g, 9.0 mM)를 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 증발시키고, MPLC(35% 에틸 아세테이트/이소헥산, 머크 9385 실리카)로 크로마토그래피하였다. 이소헥산으로 분쇄하여 표제 화합물(2.75g, 85%)을 결정화시켰다.
NMR(300Mz, DMS0-d6): δ 1.35(s, 9H), 1.43(s, 9H), 2.4(DMSO에 의해 부분적으로 불분명함), 3.48(t, 1H), 3.78(4 line, 1H), 3.92(m, 3H), 4.18(m, 2H), 4.92(m, 1H), 6.18(s, 1H), 6.80(s, 1H), 7.43(AB, 4H), 8.75(s, 1H).MS: ES+(M+H)=485(-부티렌), 429(- 2x 부티렌).
실시예 45: 5(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)-3-(4-(1-아세톡시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
아세톤(20 ㎖)/물(10 ㎖) 중 출발 물질 실시예 44의 화합물(590 ㎎, 1.3 mM)의 교반된 용액에 NaHCO3(1.09 g, 13 mM)를 첨가하고, 혼합물을 0∼4℃로 냉각하였다. 아세톡시아세틸 클로라이드(350 ㎎, 2.6 mM)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 0∼5℃에서 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조한 다음 증발시켰다. 에테르로 분쇄하여 표제 화합물((570 ㎎, 100%)을 결정화시켰다.
NMR(300Mz, DMS0-d 6 ): δ 2.08(s, 3H), 2.55(DMSO에 의해 부분적으로 불분명함), 3.45(t, 2H), 3.58(t, 1H), 3.67(t, 1H), 3.84(d of d, 1H), 4.10(s, 2H), 4.18(t, 1H), 4.85(m, 3H), 6.00(s, 1H), 6.15(broad d, 1H), 6.53(t, 1H), 7.50(m, 4H), 8.38(s, 1H).MS: ES+(M+H) = 441.
실시예 46: 5(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)-3-(4-(1-히드록시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
포화 NH3/메탄올(15 ㎖) 중 출발 물질 실시예 45의 화합물(500 ㎎, 1.1 mM)의 일부 용액을 가온하여 5분 후에 투명한 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 소량으로 증발시키고 에테르를 첨가하여 결정질 고체로서 표제 화합물(394 ㎎, 90%)을 얻었다.
NMR(300Mz, DMS0-d 6 ): δ 2.5(DMSO에 의해 분명하지 않음), 3.38(t, 2H), 3.48(t, 1H), 3.62(t, 1H), 3.73(d of d, 1H), 4.6(m, 5H), 4.52(m, 1H), 4.79(m, 1H), 5.94(s, 1H), 6.09(d, 1H), 6.50(t, 1H), 7.44(AB, 4H), 8.32(s, 1H).MS: ES+(M+H) = 399.
실시예 47: 5(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)-3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
아세톤(8 ㎖)/물(4 ㎖) 중 출발 물질 실시예 44의 화합물(300 ㎎, 0.66 mM) 및 NaHCO3(278 ㎎, 3.3 mM)의 교반된 일부 용액을 0∼4℃로 냉각하였다. 아세톤(1 ㎖) 중 (S)-(+)-2,3,0-이소프로필리덴글리시놀 클로라이드(217 ㎎, 1.32 mM)의 용액을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 완전한 반응을 위해 아실 클로라이드(139 ㎎, 0.66 mM)를 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 에테르로 분쇄시 표제 화합물(258 ㎎, 84%)을 결정화시켰다.
NMR(300Mz, DMS0-d 6 ): δ 1.32(m, 6H), 2.55(DMSO에 의해 부분적으로 불분명), 3.44(t, 2H), 3.68(m, 2H), 3.82(d of d, 1H), 4.15(m, 5H), 4.88(m, 2H), 6.01(s, 2H), 6.16(s, 1H), 6.55(t, 1H), 7.50(AB, 4H), 8.40(s, 1H).MS: ES+(M+H) = 429.
실시예 48: 5(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)-3-(4-(1-(2(S),3-디히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
THF(6 ㎖)/1N 수성 HCl(2 ㎖) 중 출발 물질 실시예 47의 화합물(220 ㎎, 0.47 mM)의 용액을 3일 동안 상온에서 교반하였다. 용액을 부분적으로 증발시켜 검을 얻었으며, 수성층을 버렸다. 에탄올/에테르를 사용하여 검을 분쇄하여 표제 화합물(141 ㎎, 70%)을 결정화시켰다.
NMR(300Mz, DMS0-d 6 ): δ 2.5(DMSO에 의해 불분명), 3.45(m, 4H), 3.80(m, 3H), 4.25(m, 4H), 4.73(broad s, 1H), 4.89(m, 2H), 5.98(s, 1H), 6.15(s, 1H), 6.55(s, 1H), 7.48(m, 4H), 8.36(s, 1H).MS: ES+(M+H) = 429.
실시예 49: 5(S)-(1,2,4-옥사디아졸-3-일-아미노메틸)-3-(3,5-디플루오로 -4-(1-(2(S),3-디히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄(4 ㎖) 중 참조예 15의 화합물(278 ㎎, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(4 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(0.8 ㎖)을 첨가하고, 추가의 2 시간 동안 반응물을 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성 잔여물을 메탄올(15 ㎖)내로 취하였다. 진한 암모니아 용액을 첨가하여 용액을 약염기(pH 9)로 만들었다. 용매를 증발시켜 제거하고,실리카 Bond Elute(디클로로메탄 중 5% 메탄올)로 반응물을 정제하였다. 다시 용매를 제거하여 백색 발포체로서 표제 화합물(152 ㎎, 71%)을 얻었다.
1 H-NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.27-2.43(m, 2H), 3.40-3.60(m, 4H), 3.73(d, 2H), 3.83(dd, 1H), 4.05-4.41(m, 4H), 4.72(m, 1H), 4.90(m, 1H), 5.02(m, 1H), 5.88(broad s, 1H), 7.26-7.39(m, 3H), 9.04(s, 1H).MS: ESP+(M+H)+= 466.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
참조예 15: 5(R)-(N-1,2,4-옥사디아졸-3-일-N-t-부톡시카르보닐)-아미노메틸)-3-(3,5-디플루오로-4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
질소 대기하에 무수 THF(30 ㎖) 중 실시예 20의 적절한 중간체(600 ㎎, 1.37 mmol)의 교반 용액에 3-t-부틸옥시카르보닐아미노-1,2,4-옥사디아졸(304 ㎎, 1.64 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀(510 ㎕, 2.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 1,1'-(아조디카르보닐)-디-피페리딘(518 ㎎, 2.05 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 감암하에 THF를 제거하고, 생성 잔여물을 디클로로메탄(15 ㎖) 중에 취하고, 0℃로 냉각하였다. 백색 고체를 침전시키고, 용액을 여과하고, MPLC(머크 9385 실리카, 이소헥산 중 40-60% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 용매를 감압하에 제거하여 투명한 무색 오일을 얻었으며, 이를 에테르로 분쇄하여 미세 백색 분말로서 표제 화합물(291 ㎎, 35%)을 얻었다.
1 H-NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ=1.31(d, 6H), 1.47(s, 9H), 2.27-2.48(m, 2H), 3.61-4.28(m, 10H), 4.87-5.02(m, 2H), 5.89(broad s, 1H), 7.33(d, 2H), 9.54(s, 1H).MS: ESP+(M+H)+ = 606.
실시예 50: 5(S)-(1,2,4-옥사디아졸-3-일-아미노메틸)-3-(3,5-디플루오로 -4-(1-히드록시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄(4 ㎖) 중 참조예 19의 화합물(240 ㎎, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(4 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성 잔여물을 메탄올(15 ㎖)내로 취하였다. 진한 암모니아 용액을 첨가하여 용액을 약염기(pH 9)로 만들었다. 용매를 증발시켜 제거하고, MPLC(머크 9385 실리카, 디클로로메탄 중 5% 메탄올)로 반응을 정제하였다. 용매를 감압하에 농축시키고, 생성물은 잔여 용매중에 침전시켰다. 생성물을 여과하고, 새로운 얼음 냉각된 메탄올로 세척한 다음 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(135 ㎎, 69%)을 얻었다.
1 H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ=2.25-2.44(m, 2H), 3.42-3.59(m, 3H), 3.69(m, 1H), 3.83(dd, 1H), 4.0-4.21(m, 5H), 4.55-4.70(m, 1H), 4.89(m, 1H), 5.81-5.91(m, 1H), 7.29-7.40(m, 3H), 9.05(s, 1H).MS: ESP+(M+H)+= 436.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
참조예 16: 5(R)-(N-1,2,4-옥사디아졸-3-일-N-t-부톡시카르보닐)아미노-메틸)-3-(3,5-디플루오로-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
5(R)-히드록시메틸-3-(3,5-디플루오로-4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온(참조예 9D; 1.65 g, 4.13 mmol), 3-t-부틸옥시카르보닐아미노-1,2,4-옥사디아졸(1.14 g, 6.19 mmol), 트리-n-부틸포스핀(1.52 ml, 6.19 mmol), 및 1,1'-(아조디카르보닐)-디-피페리딘(1.56 g, 6.19 mmol)을 참조예 15의 일반적인 방법을 사용하여 무수 THF(60 ㎖) 중에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 MPLC(머크 9385 실리카, 헥산 중 60% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 발포체로서 표제 화합물(1.56 g, 67%)을 얻었다.
1 H-NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ=1.47(s, 9H), 2.32(broad s, 2H), 2.62(t, 2H), 3.05(broad s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.85(dd, 1H), 4.0(m, 1H), 4.14-4.28(m, 2H), 4.97(m, 1H), 5.79(broad s, 1H), 7.21-7.38(m, 7H), 9.53(s, 1H).MS: ESP+(M+H)+= 568.
참조예 17: 5(R)-(N-1,2,4-옥사디아졸-3-일-N-t-부톡시카르보닐)아미노-메틸)-3-(3,5-디플루오로-4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
질소 대기 및 0∼4℃하에 디클로로메탄(25 ㎖) 중 참조예 16의 화합물(1.55 g, 2.73 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(142 ㎕, 20.3 mmol)의 교반된 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(384 ㎕, 3.55 mmol)를 적가하였다. 반응을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 감압하에 디클로로메탄을 제거하여 갈색 잔여물을 얻었다. 메탄올(25 ㎖)을 첨가하고, 수조에서 생성 갈색 용액을 30분 동안 60℃에서 가열하였다. 메탄올을 감압하에 제거하여 황색/적색 잔기를 생성하고, 이를 실키라 Bond Elut(디클로로메탄 중 25% 메탄올)로 정제하였다. 용매를 감압하에 제거하여 백색 발포체로서 표제 화합물(726 ㎎, 52%)을 얻었다.
1 H-NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ=1.44(s, 9H), 2.50(2H, DMSO에 의해 불분명함), 3.28(t, 2H), 3.74(broad s, 2H), 3.86(dd, 1H), 3.95-4.03(m, 1H), 4.15-4.25(m, 2H), 4.98(m, 1H), 5.90(broad s, 1H), 7.37(d, 2H), 9.28(broad s, 2H), 9.55(s, 1H).
MS: ESP+(M+H)+ = 478.
참조예 18: 5(R)-(N-1,2,4-옥사디아졸-3-일-N-t-부톡시카르보닐)아미노-메틸)-3-(3,5-디플루오로-4-(1-아세톡시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)-옥사졸리딘-2-온
0∼4℃에서 아세톤(20 ㎖)/물(10 ㎖) 중 참조예 17의 화합물(720 ㎎, 1.40 mmol) 및 NaHCO3(1.18 g, 14.0 mmol)의 교반된 용액에 아세톡시아세틸 클로라이드(301 ㎕, 2.80 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기상을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조한 다음, 감압하에 증발시켰다. 생성 황색 오일을 에테르로 분쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(647 ㎎, 80%)을 얻었다.
1 H-NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.45(s, 9H), 2.10(s, 3H), 2.26-2.46(m, 2H), 3.51-3.68(m, 2H), 3.85(dd, 1H), 3.95-4.01(m, 1H), 4.07-4.13(m, 2H), 4.16-4.27(m, 2H), 4.79-4.88(m, 2H), 4.96(m, 1H), 5.86(m, 1H), 7.33(d, 2H), 9.53(s, 1H).
MS: ESP+(M+H)+= 578.
참조예 19: 5(R)-(N-1,2,4-옥사디아졸-3-일-N-t-부톡시카르보닐)아미노-메틸)-3-(3,5-디플루우로-4-(1-히드록시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)-옥사졸리딘-2-온
참조예 18의 화합물(640 ㎎, 1.11 mmol)을 약간 가온하면서 포화된 메탄올 암모니아 용액(25 ㎖) 중 질소 대기하에 교반하여 출발 물질의 용해를 보조하였다. 일단 용해되면, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성 잔여물을 MPLC(머크 9385 실리카, 디클로로메탄 중 5% 메탄올)로 정제하였다. 용매를 다시 제거하여 백색 발포체로서 표제 화합물(255 ㎎, 43%)을 얻었다.
1 H-NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ=1.48(s, 9H), 2.25-2.43(m, 2H), 3.53(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.84(dd, 1H), 3.95-4.27(m, 7H), 4.56-4.70(m, 1H), 4.97(m, 1H), 5.84-5.92(m, 1H), 7.35(d, 2H), 9.54(s, 1H).MS: ESP+(M+H)+= 536.
실시예 51: 5(S)-(이속사졸-3-일-아미노메틸)-3-(4-모르폴리노페닐)-옥사졸리딘-2-온
참조예 20의 화합물(400 ㎎, 0.90 mmol)은 가온하면서 트리플루오로아세트산(5 ㎖)에서 교반하여 출발 물질의 용해를 보조하였다. 일단 용해되면, 용액내에서 60℃에서 15분 동안 반응물을 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 감압하에 제거하고, 잔여물을 톨루엔과 같이 공비시켰다. 잔여물을 디클로로메탄 중으로 취하고, 포화 NaHCO3, 물, 포화 NaCl로 세척하고, 마지막으로 MgSO4상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성 고체를 에테르로 분쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(260 ㎎, 84%)을 얻었다.
1 H-NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ=3.06(t, 4H), 3.42(t, 2H), 3.70-3.83(m, 5H), 4.10(t, 1H), 4.81(m, 1H), 6.0(d, 1H), 6.55(t, 1H), 6.97(d, 2H), 7.40(d, 2H), 8.40(d, 1H).MS:ESP+(M+H)+=345.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
참조예 20: 5(R)-(N-이속사졸-3-일-N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸)-3-(4-모르폴리노페닐)옥사졸리딘-2-온
5(R)-히드록시메틸-3-(4-모르폴리노페닐)옥사졸리딘-2-온(3-플루오로 화합물과 유사하게 제조됨)- WO95/07271 참조; 0.50 g, 1.80 mmol), 3-t-부틸옥시카르보닐아미노-이속사졸(0.50 g, 2.70 mmol), 트리-n-부틸포스핀(0.66 ㎖, 2.7O mmol), 및 1,1'-(아조디카르보닐)-디-피페리딘(0.68 g, 2.70 mmol)은 참조예 15의 일반적인 방법을 사용하여 무수 THF(30 ㎖) 중에서 반응시켰다. 반응은 MPLC(머크 9385실리카, 이소헥산 중 70% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 감압하에 용매를 제거하여 고체를 얻었으며, 이를 에테르로 분쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
1 H-NMR(300MHz, DMSO-d 6 ): δ =1.50(s, 9H), 3.08(t, 4H), 3.70-3.80(m, 5H), 3.93-4.01(m, 1H), 4.14-4.30(m, 2H), 4.95(m, 1H), 6.88(s, 1H), 6.99(d, 2H), 7.40(d, 2H), 8.81(s, 1H).MS: ESP+(M+H)+= 445.
실시예 52: 5(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)-3-(3,5-디플루오로-(4-(1-(2(R,S)-히드록시-3-메틸티오프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
참조예 21(300 ㎎, 0.50 mM)을 트리플루오로아세트산(2 ㎖) 및 디클로로메탄(2 ㎖)에 용해시키고 15분 동안 교반하였다. TFA를 톨루엔관 함께 공비시켜 제거하고, 생성 잔여물을 Bond elute(머크 9385 실리카, 헥산 중 60∼100% EtOAc)로 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물(200㎎, 80%)을 얻었다.
1 H-NMR(300MHz, DMSO): δ =2.08(s, 3H), 2.40(m, 2H, DMSO에 의해 부분적으로 불분명함), 2.57, 2.79(m, 2H, DMSO에 의해 부분적으로 불분명함), 3.24(t, 2H) 3.29-3.84(m, 3H), 3.99-4.31(m, 3H), 4.48(m, 1H), 4.88(m, 1H), 5.42(m, 1H), 5.86(s, 1H), 5.98(s, 1H), 6.54(t, 1H), 7.33(d, 2H), 8.38(s, 1H).MS: ESP+(M+H)+= 495.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
참조예 21: 5(R)-(N-이속사졸-3-일-N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸)-3-(3,5-디플루오로-(4-(1-(2(R,S)-히드록시-3-메틸티오프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
참조예 l0의 화합물(1.00 g, 2.10 mM), 2-히드록시-3-(메틸티오)프로피온산(0.23 g, 1.68 mM), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.29 g, 2.18 mM), 및 N-메틸 모르폴린(0.22 g, 2.18 mM)을 DMF(5 ㎖) 중에 취하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.42 g, 2.18 mM)을 첨가하였다. 생성 용액을 밤새 교반하였다. DMF를 증발로 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄 중에 취하고, 물로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 용매를 증발로 감소시켰다. 이를 MPLC(머크 9385 실리카, 헥산 중 40∼60% EtOAc)로 정제하여, 디에틸 에테르로 분쇄한 후에 연황색 고체로서 표제 화합물(310 ㎎, 27%)을 얻었다.
1 H-NMR(300MHz, DMSO): δ=1.48(s, 9H), 2.18(s, 3H), 2.39(m, 2H, DMSO에 의해 부분적으로 불분명함), 2.57, 2.79(m, 2H), 3.68-4.33(m, 8H), 4.48(m, 1H), 5.01(m, 1H), 5.42(dd, 1H), 5.88(s, 1H), 6.84(s, 1H), 7.32(d,2H), 8.79(s,1H).
MS: ESP + (M+H)+= 595.
실시예 53: 5(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)-3-(3,5-디플루오로-(4-(1-(2(R,S)-히드록시-3-메틸설포닐프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
실시예 52의 화합물(188 ㎎, 0.38 mM)을 0℃에서 디클로로메탄(10 ㎖) 중에서 교반하고 3-클로로퍼옥시벤조산(57∼86%, 0.22 g, 0.76 mM)을 분할하여 첨가하였다. 이 용액을 3 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 과량의 디클로로메탄을 첨가하고, 이를 포화된 NaHCO3용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)한 다음 용매를 증발시켜 제거하여, 디에틸 에테르로 분쇄한 후에 백색 분말로서 표제 화합물(60 ㎎, 30%)을 얻었다.
H-NMR(300MHz, DMSO): δ=2.31(m, 2H, DMSO에 의해 부분적으로 불분명함), 3.04(s, 3H), 3.41(m, 4H, 물에 의해 부분적으로 불분명함), 3.52-3.87(m, 3H), 3.91-4.37(m, 3H), 4.86(m, 2H), 5.88(s, 1H), 5.99(s, 1H), 6.07(d, 1H), 6.56(t, 1H), 7.34(d, 2H), 8.39(s, 1H).MS:ESP+(M+H)+= 527.
실시예 54: 5(S)-(이속사졸-3-일-아미노메틸)-3-(3-플루오로-(4-(1-(2(R,S)-히드록시-3-메틸티오프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
참조예 22의 화합물(290 ㎎, 050 mM)을 트리플루오로아세트산(2 ㎖) 및 디클로로메탄(2 ㎖)에 용해시키고, 15분 동안 교반하였다. TFA를 톨루엔과 함께 공비시켜 제거하고, 생성 잔여물을 분쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(150 ㎎, 63%)을 얻었다.
1 H-NMR(300MHz, DMSO): δ=2.10(s, 3H), 2.42(m, 2H, DMSO에 의해 부분적으로 불분명함), 2.61, 2.81(m, 2H, DMSO에 의해 부분적으로 불분명함), 3.43(t, 2H, 물에 의해 부분적으로 불분명함), 3.53- 3.87(m, 3H), 4.02-4.39(m, 3H), 4.50(m,1H), 4.88(5중선, 1H), 5.45(broad, 1H), 5.88(s, 1H), 6.02(s, 1H), 6.56(t, 1H), 7.24-7.56(m, 3H), 8.37(s, 1H).MS: ESP+(M+H)+=477.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
참조예 22: 5(R)-(N-이속사졸-3-일-N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸)-3-(3-플루오로-(4-(1-(2(RS)-히드록시-3-메틸티오프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
5(R)-(N-이속사졸-3-일-N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸)-3-(3-플루오로-4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온, 염산염(참조예 10과 유사한 방식으로 제조됨, 단 3-플루오로-치환된 중간체를 사용함; 1.OOg, 2.02 mM), 2-히드록시-3-(메틸티오)프로피온산(0.22g, 1.62 mM), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.28 g, 2.10 mM) 및 N-메틸 모르폴린(0.22 g, 2.10 mM)을 디클로로메탄(5 ㎖) 중에 취하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.40 g, 2.10 mM)을 첨가하였다. 생성 용액을 밤새 교반하였다. 과량의 디클로로메탄을 첨가하고, 이를 물로 세척하고, 건조(MgSO4)한 다음, 증발시켜 용매를 줄였다. 이를 MPLC(머크 9385 실리카, 헥산 중 40∼60% EtOAc)로 정제하여, 디에틸 에테르로 분쇄한 후에 연황색 고체로서 표제 화합물(300 ㎎, 26%)을 얻었다.
1 H-NMR(300MHz, DMSO): δ=1.47(s, 9H), 2.06(s, 3H), 2.42(m, 2H, DMSO에 의해 부분적으로 불분명함), 2.58, 2.79(m, 2H), 3.48-4.32(m, 8H), 4.48(m, 1H), 4.99(m, 1H), 5.39(dd, 1H), 6.02(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.28-7.53(m, 3H),8.78(s, 1H).
MS: ESP + (M+H) + = 577.
실시예 55: 5(S)-(이속사졸-3-일-아미노메틸)-3-(3-플루오로-(4-(1-(2(R,S)-히드록시-3-메틸설포닐프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
실시예 54의 화합물(140 ㎎, 0.29 mM)을 디클로로메탄(10 ㎖) 중에서 교반하고, 3-클로로퍼옥시벤조산(57∼86%, 0.17 g, 0.76 mM)을 분할 첨가하였다. 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 과량의 디클로로메탄을 첨가하고, 이를 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)한 다음 용매를 증발시켜 제거하고, Bond Elute(머크 9385 실리카, 헥산 중 70∼100% EtOAc)로 정제하여, 디에틸 에테르로 분쇄한 후에 백색 분말로서 표제 화합물(56 ㎎, 27%)을 얻었다.
H-NMR(300MHz, DMSO): δ=2.41(m, 2H, DMSO에 의해 부분적으로 불분명함), 3.02(s, 3H),3.41(m, 4H, 물에 의해 부분적으로 불분명함), 3.49-3.86(m, 3H), 3.86-4.36(m, 3H), 4.72-4.95(m, 2H), 5.95-6.10(m, 3H), 6.54(t, 1H), 7.27-7.57(m, 3H), 8.39(s, 1H).MS: ESP + (M+H) + = 509.
실시예 56: 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-[3-플루오로-4-(1-(2-포스포릴아세틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온
실온에서 트리플루오로아세트산(5.0 ㎖)을 디클로로메탄(5.0 ㎖) 중 참조예 23의 화합물(250 ㎎, 0.41 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음 증발시켜 연황색 검을 얻었다. 디에틸 에테르로 분쇄하여 연황색 고체로서 표제 화합물(200 ㎎, 98%)을 얻었다.
1 H-NMR(300MHz, DMSO-d6 + CD 3 COOD): δ=2.30-2.50(m, 2H), 3.40(d, 2H), 3.52(t) & 3.61(t)(2H), 3.76(dd, 1H), 4.05(m, 2H), 4.10(t, 1H), 4.51(t, 2H), 4.77-4.90(m, 1H), 5.90-6.00(m, 2H), 7.20-7.37(m, 2H), 7.43(d, 1H), 8.30(d, 1H).MS: ESP + (M+H) + = 497.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
참조예 23: 5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(3-플루오로-4-(1-(2-t-부톡시포스포릴아세틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
질소 대기하에 실온에서 디-t-부틸 N,N 디에틸포스포르아미디트(503 ㎎, 1.88 mmol)를 테트라히드로푸란(20 ㎖) 중 실시예 5의 화합물(600 ㎎, 1.44 mmol) 및 1H-테트라졸(303 ㎎, 4.33 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반 한 다음, 추가의 224 ㎎의 포스포르아미디트를 첨가하고, 반응물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 -40℃로 냉각하고, 3-클로로퍼옥시벤조산(750 ㎎ 70% 강도, 3.0 mmol)으로 분할 처리하였다. 반응물을 -40∼-20℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(60 ㎖)으로 희석하고, 10% 수성 중아황산나트륨 용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 연속 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 증발시켜 무색 오일을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(머크 9385 실리카, 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 무색 발포체로서 표제 화합물(550 ㎎, 63%)을 얻었다.
1 H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ=1.42(s, 18H), 2.40-2.60(m, 2H), 3.44(t, 2H), 3.57(t) & 3.66(t)(2H), 3.81(dd, 1H), 4.10(m, 2H), 4.16(t, 1H), 4.60(t, 2H), 4.83-4.95(m, 1H), 5.95-6.05(m, 2H), 6.56(t, 1H), 7.27-7.44(m, 2H), 7.50(d, 1H), 8.38(d,1H).
실시예 57: 5(S)-이속사졸-3-일-아미노메틸-3-(3,5-디플루오로-4-(1-(2(S)-아세톡시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
실온에서 트리플루오로아세트산(2.0 ㎖)을 디클로로메탄(2.0 ㎖) 중 참조예 24의 화합물(167㎎, 0.28mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성 용액을 30분 동안 실온에서 교반한 다음 증발시켜 무색 검을 얻었다. 디에틸 에테르로 분쇄하여 무색 고체로서 표제 화합물(114 ㎎, 82%)을 얻었다.
1 H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ=1.27-1.40(m, 3H), 2.05(s, 3H), 2.24-2.50(m, 2H), 3.42(m, 2H), 3.57-3.77(m, 2H), 3.81(dd, 1H), 3.95-4.10(m, 1H), 4.10-4.30(m, 2H), 4.84-4.96(m, 1H), 5.32-5.50(m, 1H), 5.87(m, 1H), 6.00(s, 1H), 6.56(t, 1H), 7.34(d, 2H), 8.40(s, 1H).MS:ESP + (M+H) + = 491.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
참조예 24: 5(R)-(N-이속사졸-3-일-N-t-부톡시카르보닐)-아미노메틸-3-(3,5-디플루오로-4-(1-(2(S)-아세톡시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)-옥사졸리딘-2-온
실온에서 (S)-2-아세톡시프로파노일 클로라이드(65 ㎎, 0.43 mmol)를 디클로로메탄(10 ㎖) 중 참조예 10의 화합물(200 ㎎, 0.39 mmol) 및 N,N 디이소프로필 에틸아민(106 ㎎, 0.82 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 섬광 클로마토그래피(머크 9385 실리카, 에틸 아세테이트 /이소헥산(7/3))로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물(177 ㎎, 77%)을 얻었다.
1 H-NMR(300MHz, CDCl 3 ): δ=1.45-1.52(m, 3H), 1.57(s, 9H), 2.14(s, 3H), 2.42-2.62(m, 2H), 3.69(t, 2H), 3.80(dd, 1H), 3.93-4.20(m, 2H), 4.20-4.26(m, 2H), 4.37(dd, 1H), 5.04-5.16(m, 1H), 5.37-5.55(m, 1H), 5.81(m) & 5.89(m) (1H), 6.90(s(br),1H), 7.16(d, 2H), 8.27(s, 1H).MS: ESP + (M+H) + = 591 .
실시예 58: 5(S)-이속사졸-3-일-아미노메틸-3-(3,5-디플루오로-4-(1-(2(S)-히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온
메탄올 중 암모니아의 포화 용액 4.0 ㎖ 중 실시예 57의 화합물(80 ㎎, 0.16 mmol)을 18 시간 동안 실온에서 교반하고, 생성된 투명 용액을 증발시켜 무색 검을 얻었다. 디에틸 에테르로 분좨하여 무색 고체로서 표제 화합물(59 ㎎, 80%)을 얻었다.
1 H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ=1.20(m, 3H), 2.20-2.45(m, 2H), 3.40-3.65(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.82(dd, 1H), 3.98-4.37(m, 3H), 4.40-4.45(m, 1H), 4.92(m, 1H), 4.96(d) & 5.03(d)(1H), 5.88(m, 1H), 6.00(s, 1H), 6.55(t, 1H), 7.33(d, 2H), 8.40(s, 1H).MS: ESP + (M+H) + = 449.
실시예 59: 3-(4-(1-((2S)-2,3-디히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(S)-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
실질적으로 실시예 20의 기법을 사용하였으나, 3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-3-메틸이소티아졸-5-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(250 ㎎, 0.39 mM)으로부터 출발하고, 크로마토그래피용으로 디클로로메탄 중 메탄올 0∼20%의 극성 증가 구배를 사용하여, 소정의 생성물(92 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 2.16(s, 3H); 2.29(m, 1H); 2.37(m, 1H); 3.42(t, 2H); 3.47(m, 1H); 3.55(m, 1H); 3.73(m, 1H), 3.76(dd, 1H); 4.10(m, 2H); 4.14(t, 1H); 4.24(m, 1H); 4.36(t, 1H); 4.68(t, 1H); 4.87(m, 1H); 4.97(m, 1H); 5.86(s, 1H); 6.97(s, 1H); 7.31(d, 2H); 7.38(t, 1H).MS(ESP): C22H24F2N4O5S에 대해 495(MH+).
이 화합물에 대한 중간체는 다음과 같이 제조하였다:
3-(4-(1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)-3-메틸이소티아졸-5-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
실질적으로 실시예 20에 대한 관련 중간체의 기법을 사용하였으나, 아미노 성분으로서 5-(t-부톡시카르보닐아미노)이소티아졸(321 ㎎, 1.5 mM)로부터 출발하여 표제 생성물(221 ㎎)을 얻었다. 10 g 실리카 Mega Bond Elut(등록상표) 컬럼에서 크로마토그래피 후에, 생성물은 여전히 불순하였으며, 0.1% 포름산을 함유하는 수중 0∼100% 아세토니트릴 구배로 용출시킨 Hichrome 10 ×2.5 cm RPB 컬럼에서 HPLC로 재크로마토그래피하였다. 관련 분획을 혼합하여 소정의 생성물을 얻었다(265 ㎎).
MS(ESP): C30H36F2N4O7S에 대해 635(MH+).
5-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸이소티아졸
실질적으로 실시예 20에 대한 관련 중간체의 기법을 사용하였으나, 아미노 성분으로서 3-메틸-5-아미노이소티아졸 염산염(1.5 g, 1O mM)으로부터 출발하여, 크로마토그래피 후에 표제 생성물(950 ㎎)을 얻었다.
MS(ESP): C9H14N2O2S에 대해 215(MH+).
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.46(s, 9H); 2.23(s, 3H); 6.50(s, 1H); 11.07(br, 1H).
실시예 60: 3-(4-(1-(3-히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드 -4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
3-(4-(1-(3-히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(176 ㎎, 0.32 mM)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 상온에서 트리플루오로아세트산(1 ㎖)으로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후에, 혼합물을 물(15 ㎖) 및 디클로로메탄(15 ㎖)으로 희석하고, 유기층을 분리하고, 물(2 ×15 ㎖)로 세척한 다음 건조(황산마그네슘)하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 소정의 생성물(102 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 2.20(m, 1H); 2.28(m, 1H); 2.48(DMSO에 의해 중첩된, 2H); 3.42(H2O에 의해 중첩된 br m, ~4H); 3.55(br m, ~3H); 3.83(t, 1H); 4.01(m, 1H); 4.06(m, 2H); 4.81(m, 1H); 5.78(s, 1H), 5.92(s, 1H); 6.47(br s, 1H); 7.26(d, 2H); 8.31(s,1H).
MS(ESP): C21H22F2N4O5에 대해 449(MH+).
이 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
3-(4-(1-(3-히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디 플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온
N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 중 3-히드록시프로판산(45 ㎎, 0.5 mM) 용액에 3-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)-3,5-디플루오로페닐)-5(R)-(N-(t-부톡시-카르보닐)이속사졸-3-일아미노메틸)옥사졸리딘-2-온 염산염(256 ㎎, 0.5 mM, 참조예 10), 및 0-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(190 ㎎, 0.5 mM)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, N,N-디이소프로필에틸아민(129 ㎎, l mM)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하여, 온도를 상온으로 올렸다. 혼합물을 에틸 아세테이트(40 ㎖) 및 물(40 ㎖)의 혼합물에 붓고, 유기층을 분리하고 수성 인산이수소나트륨(2%, 40 ㎖), 중탄산나트륨(40 ㎖) 및 염수(40 ㎖)로 세척하였다. 용매를 제거하고, 디클로로메탄 중 2,5% 메탄올의 혼합물로 용출시킨 10 g 실리카 Mega Bond Elut(등록상표) 컬럼에서 잔여물을 크로마토그래피하였다. 관련 분획을 혼합하고 증발시켜 표제 생성물(203 ㎎)을 얻었다.
NMR(DMSO-d 6 )δ: 1.47(s, 9H); 2.28(m, 1H); 2.37(m, 1H); 2.54(DMSO에 의해 중첩된 m, 2H); 3.66(br m, 4H); 3.86(dd, 1H); 3.95(dd, 1H); 4.08(m, 1H); 4.17(m, 1H); 4.26(dd, 2H); 4.53(m, 1H); 5.02(m, 1H); 5.87(s, 1H); 6.86(s, 1H); 7.33(d, 2H); 8.82(s, 1H).MS(ESP): C26H30F2N4O7에 대해 549(MH+).
실시예 61
다음은 인간에서 치료 또는 예방용으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 생체내 가수분해성 에스테르 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 약학적 허용염을 비롯한 약학적 허용염(이하 화합물 X로 부름)을 함유하는 대표적인 약학적 투여 형태를 예시한다.
(a)정제 I ㎎/정제
화합물 X 500
락토스 유럽 약전 430
크로스카멜로스 나트륨 40
폴리비닐피롤리돈 20
스테아르산마그네슘 10
(b)정제 II ㎎/정제
화합물 X 100
락토스 유럽 약전 179
크로스카멜로스 나트륨 12
폴리비닐피롤리돈 6
스테아르산 마그네슘 3
(c)정제 III ㎎/정제
화합물 X 50
락토스 유럽 약전 229
크로스카멜로스 나트륨 12
폴리비닐피롤리돈 6
스테아르산마그네슘 3
(d)정제 IV ㎎/정제
화합물 X 1
락토스 유럽 약전 92
크로스카멜로스 나트륨 4
폴리비닐피롤리돈 2
스테아르산마그네슘 1
(e)캡슐 ㎎/캡슐
화합물 X 10
락토스 유럽 약전 389
크로스카멜로스 나트륨 100
스테아르산마그네슘 1
(f)주사 I
화합물 X 50% w/v
등장성 수용액 100%로
(g)주사 II (예, 환괴)
화합물 X 10% w/v
등장성 수용액 100%로
(h)주사 III
화합물 X 5% w/v
등장성 수용액 100%로
(i)주사 IV(예, 주입)
화합물 X 1% w/v
등장성 수용액 100%로
완충액, 약학적 허용 계면활성제, 오일 또는 공용매, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 에탄올, 활택제(예, 이산화 규소) 또는착제, 예컨대 시클로덱스트린(예, 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 또는 설포-부틸-에테르 β-시클로덱스트린)을 사용하여 제형화를 보조하였다. 또한, 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 인지질(예, (포스포)콜린 유도체)과 접합시켜 미셀 에멀젼을 형성함으로써 수용성을 개선시킬 수 있다.
주: 상기 제제는 약학 분야에 공지된 통상적인 절차, 예컨대 "Remington: The Science & Practice of Pharmacy" Vols, I&II(ED. A.R. Gennaro(Chairman) 등; 발행인: Mack Publishing Company, 펜실베니아주 이스톤, 19판-1995) 및 "Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design"(Ed. M.E.Aulton; 발행인: Churchill Livingstone; 제1판, 1988)에 개시된 통상의 절차로 얻을 수 있다. 정제 (a) 내지 (d)는 통상적인 방법으로 (중합체) 코팅하여, 예컨대 셀롤로스 아세테이트 프탈레이트의 장코팅을 제공할 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 또는 생체내 가수분해성 에스테르:
    화학식 I
    상기 식에서,
    HET는 N, O 및 S로부터 각각 선택된 2∼4개의 헤테로원자를 포함하는 C-결합된 5원 헤테로아릴 고리로서, 고리는 경우에 따라서 (1-4C)알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐 및 할로겐으로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환체로 이용가능한 탄소 원자상에서 치환되고/또는 (1-4C)알킬이 이용가능한 질소 원자 상에서 치환되거나(단 고리는 이에 의해 4차화되지 않음); 또는
    HET는 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 C-결합된 6원 헤테로아릴 고리로서, 고리는 경우에 따라 (1-4C)알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐 및 할로겐으로부터 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의의 이용가능한 C 원자상에서 치환되며;
    Q는 하기 화학식 Q1 내지 Q9로부터 선택되고:
    화학식 Q1
    화학식 Q2
    화학식 Q3
    화학식 Q4
    화학식 Q5
    화학식 Q6
    화학식 Q7
    화학식 Q8
    화학식 Q9
    상기 식에서,
    R2및 R3은 각각 수소 또는 플루오로이고;
    A1은 탄소 또는 질소이며; B1은 O 또는 S(또는 Q9에서만 NH)이고; Xq는 O, S 또는 N-R1(이 때 R1은 수소, (1-4C)알킬 또는 히드록시-(1-4C)알킬임)이며; Q7에서 각 A1은 각각 탄소 또는 질소로부터 선택되고, 6원 고리중에는 최대 2개의 질소 헤테로원자가 있으며, Q7은 임의의 A1원자(A1이 탄소인 경우)를 통해 T에 연결되어 있고, 특정 탄소 원자를 통해, 또는 A1이 탄소인 경우 A1을 통해 5-원 고리에 연결되어 있으며; Q8은 5원 고리 중 특정 탄소 원자 중 하나를 통해 T에 연결되어 있고, 제시된 연결 결합 측면에 2개의 특정 탄소 원자 중 하나를 통해 벤조 고리내에연결되어 있으며; Q9는 제시된 연결 결합 측면에 2개의 특정 탄소 원자 중 하나를 통해 연결되어 있고;
    T는 하기 (TA) 내지 (TD)기(여기서, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2는 하기에 정의되어 있음)로부터 선택되며;
    (TA)T는 하기 TAa 내지 TAg로부터 선택된다:
    (TAa)AR1, AR1-(1-4C)알킬-, AR2(탄소 결합됨), AR3;
    (TAb)AR1-CH(OH), AR2-CH(OH)-, AR3-CH(OH)-;
    (TAc)AR1-CO-, AR2-CO-, AR3-CO-, AR4-CO-;
    (TAd)AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-;
    (TAe)AR1-S(O)q- , AR2-S(O)q- , AR3-S(O)q- (q는 0, 1 또는 2);
    (TAf)1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 임의 치환된 N-결합된(완전히 불포화된) 5원 헤테로아릴 고리계;
    (TAg)탄소 결합된 트로폴-3-온 또는 트로폴-4-온, 경우에 따라 결합 위치에 인접하지 않은 위치에서 치환됨; 또는
    (TB)T는 하기 TBa 내지 TBd로부터 선택된다:
    (TBa)할로 또는 (1-4C)알킬
    {경우에 따라 히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, -NRvRw, (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2), CY1, CY2 또는 AR1으로부터 각각 선택된 1종 이상의 기로 치환됨};
    (TBb)-NRv1Rw1;
    (TBc)에테닐, 2-(1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐;
    (TBd)R10CO- , R10S(O)q- (q는 0, 1 또는 2) 또는 R10CS-
    여기서 R10은 하기TBda내지TBdc로부터 선택된다:
    ( TBda )CY1 또는 CY2;
    ( TBdb )수소,(1-4C)알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, -NRvRw, 에테닐, 2-(1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐 또는 2-(AR2)에테닐; 또는
    ( TBdc )(1-4C)알킬 {경우에 따라서, 상기 (TBa)에서 정의한 바와 같이 치환되거나, 또는 (1-4C)알킬S(O)pNH- 또는 (1-4C)알킬S(O)p-(1-4C)알킬)N-(p는 1 또는 2임)에 의해 치환됨};
    여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬이며; Rv1은 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-8C)시클로알킬이고; Rw1은 수소, (1-4C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (1-4C)알킬-CO- 또는 (1-4C)알킬S(O)q-(q는 1 또는 2임)임; 또는
    (TC)T는 하기 TCa 내지 TCc로부터 선택된다.
    (TCa)O, N 및 S(경우에 따라 산화됨)로부터 선택되고, 고리 질소 또는 sp3탄소 원자를 통해 결합되어 있는 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된, 완전히 포화된 4원 단일환 고리;
    (TCb)O, N 및 S(경우에 따라 산화됨)로부터 선택되고, 고리 질소 원자 또는 sp3또는 sp2탄소 원자를 통해 결합되어 있는 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 단일환 고리(단일환 고리는 (적절한 곳에서) 연결 sp2탄소 원자 이외에서 완전히 포화되어 있음);
    (TCc)O, N 및 S(경우에 따라 산화됨)로부터 각각 선택되고, 고리 질소 원자 또는 sp3또는 sp2탄소 원자를 통해 결합되어 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 6원 또는 7원 단일환 고리(단일환 고리는 (적절한 곳에서) 연결 sp2탄소 원자 이외에서 완전히 포화되어 있음);
    (TD)T는 하기 (TDa) 및 (TDb)로부터 선택된다:
    (TDa)3원, 4원 또는 5원 스피로-탄소 결합된 고리로 치환된(그러나 결합 위치에 인접하지 않음) 5원 또는 6원 고리계로 구성된 구조(고리 질소 원자 또는 고리 sp3또는 sp2탄소 원자를 통해 결합됨)인, 유일한 고리 헤테로원자로서 0, 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하는 비시클릭 스피로 고리계; 비시클로 고리계는
    (i) (적절한 곳에서) 결합 sp2탄소 원자 이외에서 완전히 포화되고,
    (ii) 고리계내 하나의 -N(Rc)-기(결합이 질소 원자 또는 sp2탄소 원자를 통한 것일 때 2개 이상의 탄소 원자가 결합 위치로부터 멀리 있음) 또는 임의의 치환체(결합 위치에 인접하지 않음) 중 하나의 -N(Rc)-기를 포함하며,
    (iii) 경우에 따라 이용가능한 고리 탄소 원자에서 추가로 치환된다; 또는
    (TDb)1, 2 또는 3개의 탄소 원자의 브릿지를 포함하는 구조인, 0, 1 또는 2개의 고리 질소 원자(및 경우에 따라 추가의 O 또는 S 고리 헤테로 원자)를 함유하는 7원, 8원 또는 9원 비시클릭 고리계(질소 원자 또는 고리 sp3또는 sp2탄소 원자를 통해 결합됨); 비시클릭 고리계는
    (i) (적절한 곳에서) 결합 sp2탄소 원자 이외에서 완전히 포화되고,
    (ii) 하나의 O 또는 S 헤테로원자, 또는 고리내 하나의 -N(Rc)-기(결합이 질소 원자 또는 sp2탄소 원자를 통한 것일 때 2개 이상의 탄소 원자가 결합 위치로부터 멀리 있음) 또는 임의의 치환체(결합 위치에 인접하지 않음) 중 하나의 -N(Rc)-기를 포함하며,
    (iii) 경우에 따라 이용가능한 고리 탄소 원자에서 추가로 치환된다;
    여기서 Rc는 (Rc1) 내지 (Rc5)에서 선택된다:
    (Rc1) (1-6C)알킬 {경우에 따라서 1 이상의 (1-4C)알카노일기(제미날 2치환체 포함)로 치환되고/또는 경우에 따라 시아노, (1-4C)알콕시, 트리플루오로메틸,(1-4C)알콕시카르보닐, 페닐[경우에 따라 (1-4C)알킬{경우에 따라 히드록시, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬S(O)q-(q는 0, 1 또는 2임), (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, (1-4C)알카노일아미노, -CONRvRw 또는 -NRvRw로부터 각각 선택된 하나의 치환체로 치환됨}, 트리플루오로메틸, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노, 티올, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일옥시, 디메틸아미노메틸렌아미노카르보닐, 디(N-(1-4C)알킬)아미노메틸이미노, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알카노일, (1-4C)알킬SO2아미노, (2-4C)알케닐{경우에 따라 카르복시 또는 (1-4C)알콕시카르보닐로 치환됨}, (2-4C)알키닐, (1-4C)알카노일아미노, 옥소(=O), 티옥소(=S), (1-4C)알카노일아미노{(1-4C)알카노일기는 경우에 따라 히드록시로 치환됨}, (1-4C)알킬S(O)q-(q는 0, 1 또는 2임){(1-4C)알킬기는 시아노, 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 각각 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환됨}, -CONRvRw, -NRvRw, 트리플루오로메톡시, 벤조일아미노, 벤조일, 페닐{경우에 따라 할로, (1-4C)알콕시 또는 시아노로부터 각각 선택된 최대 3개의 치환체로 치환됨}, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 티오펜, 히드록시이미노(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시이미노(1-4C)알킬, 할로-(1-4C)알킬, (1-4C)알칸술폰아미도, -SO2NRvRw[상기 식에서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬임; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 각각 선택된 최대 3개의 치환체로 치환됨], (1-4C)알킬S(O)q-(q는 0, 1 또는 2)로 단일 치환되거나; 또는 (1-6C)알킬쇄의 임의의 그러나 제1 탄소 원자상에서 경우에 따라 히드록시 및 플루오로로부터 각각 선택된 1종 이상의 기(제미날 2치환체 포함)로 치환되고/또는 경우에 따라 옥소, -NRvRw [여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬], (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬S(O)pNH- 또는 (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N- (p는 1 또는 2)로 단일치환됨};
    (Rc2) R13CO- , R13SO2- 또는 R13CS-
    여기서 R13은 (Rc2a) 내지 (Rc2e)로부터 선택된다:
    (Rc2a) AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2;
    (Rc2b) 수소, (1-4C)알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, -NRvRw[여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임], 에테닐, 2-(1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐, 2-(AR2a)에테닐;
    (Rc2c) (1-10C)알킬
    {경우에 따라서, 히드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, 포스포릴[-O-P(O)(OH)2, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴[-O-P(OH)2및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 및 아미노로부터 각각 선택된 1종 이상의 기(제미날 2치환체 포함)에 의해 치환되고; 및/또는 카르복시, 포스포네이트[포스포노, -P(O)(OH)2, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피네이트[-P(OH)2, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체] ,시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노,(1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬아미노카르보닐, 디((1-4C)알킬)아미노카르보닐, (1-4C)알킬S(O)pNH-, (1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)pNH-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-, (1-4C)알킬S(O)q- [(1-4C)알킬S(O)q- 중 (1-4C)알킬기는 경우에 따라 히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일, 포스포릴[-O-P(O)(OH)2, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴[-O-P(OH)2및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 아미노, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카르보닐, 카르복시, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알콕시카르보닐아미노, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노, (1-4C)알킬아미노카르보닐, 디((1-4C)알킬)아미노카르보닐, (1-4C)알킬S(O)pNH-, (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N-, (1-4C)알킬S(O)q-, AR1-S(O)q- , AR2-S(O)q- , AR3-S(O)q-와 AR2 및 AR3 함유기의 AR2a, AR2b, AR3a 및 AR3b 형태로부터 선택된 하나의 치환체로 치환됨], CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH-(p는 1 또는 2이고 q는 0, 1 또는 2임), 및 AR2 및 AR3 함유기의 AR2a, AR2b, AR3a 및 AR3b 형태로부터 선택된 하나의 기로 경우에 따라 치환됨};
    (Rc2d) R14C(O)O(1-6C)알킬
    여기서, R14는 AR1, AR2, (1-4C)알킬아미노((1-4C)알킬기는 경우에 따라 (1-4C)알콕시카르보닐 또는 카르복시에 의해 치환됨), 벤질옥시-(1-4C)알킬 또는 (1-10C)알킬{경우에 따라 (Rc2c)에 대해 정의된 바와 같이 치환됨}이다;
    (Rc2e) R15O-
    여기서 R15는 벤질, (1-6C)알킬{경우에 따라 (Rc2c)에 대해 정의된 바와 같이 치환됨}, CY1 , CY2 또는 AR2b이다;
    (Rc3) 수소, 시아노, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카르보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카르보닐)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐, 또는 화학식 (Rc3a)의 화합물:
    화학식 Rc3a
    상기 식에서
    X00은 -OR17,-SR17, -NHR17및 -N(R17)2이고;
    이 때 R17은 수소(X00이 -NHR17및 -N(R17)2일 때)이고, R17은 (1-4C)알킬, 페닐 또는 AR2(X00이 -OR17, -SR17및 -NHR17인 경우)이며; R16은 시아노, 니트로, (1-4C)알킬설포닐, (4-7C)시클로알킬설포닐, 페닐설포닐, (1-4C)알카노일 및 (1-4C)알콕시카르보닐이다;
    (Rc4) 트리틸, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b;
    (Rc5) RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, RgN=C(Rh)C(=O)- 또는 RiNHC(Rj)=CHC(=O)-
    여기서 Rd는 (1-6C)알킬이고; Re는 수소 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rd 및 Re는 함께 (3-4C)알킬렌쇄를 형성하며; Rf는 수소, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시(1-6C)알킬, -NRvRw[여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임], (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시(1-6C)알콕시, 히드록시(2-6C)알콕시, (1-4C)알킬아미노(2-6C)알콕시, 디-(1-4C)알킬아미노(2-6C)알콕시이며; Rg는 (1-6C)알킬, 히드록시 또는 (1-6C)알콕시이고; Rh는 수소 또는 (1-6C)알킬이며; Ri는 수소, (1-6C)알킬, AR1, AR2, AR2a, AR2b이고 Rj는 수소 또는 (1-6C)알킬이다;
    여기서,
    AR1은 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 나프틸이고;
    AR2는 고리 탄소 원자를 통해 결합되거나, 또는 고리가 4차화되지 않는 경우 고리 질소 원자를 통해 결합되고, O, N 및 S로부터 각각 선택된 최대 4개의 헤테로 원자를 함유하는(그러나 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합을 함유하지 않음) 임의 치환된 5-원 또는 6-원의 완전히 불포화된(즉, 최대의 불포화도) 단일환 헤테로아릴 고리이며;
    AR2a는 고리 탄소 원자 또는 고리가 4차화되지 않는다면 고리 질소 원자를 통해 결합된, AR2의 부분적으로 수소첨가된 형태(즉, AR2 계는 일부, 그러나 완전하지는 않은 불포화도를 보유함)이고;
    AR2b는 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 결합된 AR2의 완전히 수소 첨가된 형태(즉 불포화가 없는 AR2계)이며;
    AR3은 비시클릭계를 포함하는 고리 중 고리 탄소를 통해 결합된, O, N 및 S로부터 각각 선택된 최대 4개의 헤테로 원자를 포함하는(그러나 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합을 함유하지 않음) 임의 치환된 8원, 9원 또는 10원의 완전히 불포화된(즉, 최대 불포화도) 비시클릭 헤테로아릴 고리이며;
    AR3a는 비시클릭계를 포함하는 고리 중에서 고리 탄소 원자, 또는 고리가 4차화되지 않는다면 고리 질소 원자를 통해 결합된, AR3의 부분적으로 수소첨가된 형태(즉, AR3계는 일부, 그러나 완전하지는 않은 불포화도를 보유함)이고;
    AR3b는 비시클릭계를 포함하는 고리 중 고리 탄소 원자를 통해, 또는 고리 질소 원자를 통해 결합된, AR3의 완전히 수소첨가된 형태(즉, AR3계는 불포화가 없음)이며;
    AR4는 트리시클릭계를 포함하는 임의의 고리 중 고리 탄소 원자를 통해 결합된, O, N 및 S로부터 각각 선택된 최대 4개의 헤테로원자를 포함하는(그러나 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합을 함유하지 않음) 임의 치환된 13원 또는 14원의 완전히 불포화된(즉, 최대 불포화도) 트리시클릭 헤테로아릴 고리이고;
    AR4a는 트리시클릭계를 포함하는 임의의 고리 중 고리 탄소 원자를 통해, 또는 고리가 4차화되지 않는다면 고리 질소 원자를 통해 결합된, AR4의 부분적으로 수소첨가된 형태(즉, AR4계는 일부, 그러나 완전하지는 않은 불포화도를 보유함)이고;
    CY1은 임의 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리이며;
    CY2는 임의 치환된 시클로펜틸 또는 시클로헥세닐 고리이다.
  2. 제1항에 있어서, T가 하기 화학식 (TAf1) 내지 (TAf6)으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 임의 치환된 N-결합된(완전히 불포화된) 5원 헤테로아릴 고리계((TAf)군)인 것이 특징인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 또는 생체내 가수분해성 에스테르:
    화학식 TAf1
    화학식 TAf2
    화학식 TAf3
    화학식 TAf4
    화학식 TAf5
    화학식 TAf6
    상기 식에서,
    R6은 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알카노일, 카르바모일및 시아노로부터 (적절한 곳에서 독립적으로) 선택되고;
    R4및 R5는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬S(O)q-(q는 0, 1 또는 2), (1-4C)알카노일, (1-4C)알콕시카르보닐, (2- 4C)알카노일옥시-(1-4C)알킬, 벤족시-(1-4C)알킬, (2-4C)알카노일아미노, -CONRvRw, -NRvRw 및 (1-4C)알킬{경우에 따라 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2임), (1-4C)알콕시카르보닐, (1-4C)알카노일아미노, -CONRvRw, -NRvRw(여기서 RvRw는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임)로 치환됨}로부터 각각 선택되며;
    또는 R4는 하기 (TAfa) 내지 (TAfc) 중 하나로부터 선택되거나, 또는 (적절한 곳에서) R4및 R5중 하나는 상기 R4및 R5값의 목록으로부터 선택되며, 기타의 것은 하기 (TAfa) 내지 (TAfc) 중 하나로부터 선택된다:
    (TAfa) 화학식 (TAfa1)으로 표시되는 기
    화학식 TAfa1
    상기 식에서,
    Z0는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
    X0및 Y0는 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시카르보닐, 할로, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬S(O)q-(q는 0, 1 또는 2), RvRwNSO2-, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, (1-4C)알카노일 및 -CONRvRw[여기서 Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 각각 선택되거나; 또는
    X0및 Y0중 하나는 X0및 Y0값의 상기 목록으로부터 선택되고, 다른 것은 페닐, 페닐카르보닐, -S(O)q-페닐 (q는 0, 1 또는 2임), N-(페닐)카르바모일, 페닐아미노설포닐, AR2, (AR2)-CO-, (AR2)-S(O)q-(q는 0, 1 또는 2임), N-(AR2)카르바모일 및 (AR2)아미노설포닐로부터 선택되며; (TAfa) 중 임의의 페닐기는 (1-4C)알킬,시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 할로 및 (1-4C)알킬설포닐로부터 각각 선택된 최대 3개의 치환체로 임의 치환될 수 있다;
    (TAfb) -≡-H 또는 -≡-(1-4C)알킬의 아세틸렌;
    (TAfc) -X1-Y1-AR2, -X1-Y1-AR2a, -X1-Y1-AR2b, -X1-Y1-AR3, -X1-Y1-AR3a 또는 -X1-Y1-AR3b;
    여기서 X1은 직접 결합 또는 -CH(OH)-이고
    Y1은 -(CH2)m-, -(CH2)n-NH-(CH2)m-, -CO-(CH2)m-, -CONH-(CH2)m-, -C(=S)NH-(CH2)m- 또는 -C(=O)O-(CH2)m-이며;
    또는 여기서 X1은 -(CH2)n- 또는 -CH(Me)-(CH2)m- 이고
    Y1은 -(CH2)m-NH-(CH2)m-, -CO-(CH2)m-, -CONH-(CH2)m-, -C(=S)NH-(CH2)m-, -C(=O)O-(CH2)m- 또는 -S(O)q-(CH2)m-이거나;
    또는 X1은 -CH2O-, -CH2NH- 또는 -CH2N((1-4C)알킬)-이고
    Y1은 -CO-(CH2)m-, -CONH-(CH2)m- 또는 -C(=S)NH-(CH2)m-이며;
    또한, X1이 -CH2NH- 또는 -CH2N((1-4C)알킬)-일 때 Y1은 -SO2-이고, X1이 -CH2O- 또는 -CH2N((1-4C)알킬)-일 때 Y1은 -(CH2)m-이며 ;
    n은 1, 2 또는 3이고; m은 0, 1, 2 또는 3이며 q는 0, 1 또는 2이고;
    Y1이 -(CH2)m-NH-(CH2)m-이면 각 m은 0, 1, 2 또는 3에서 각각 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, T가 (TDb1) 내지 (TDb14)에 표시된 고리 골격에 의해 정의된 기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 탄소 원자의 브리지를 함유하는 7원, 8원 또는 9원 비시클릭 고리계((TDb)군)인 것이 특징인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 또는 생체내 가수분해성 에스테르:
    7원 고리 골격
    화학식 TDb1
    화학식 TDb2
    화학식 TDb3
    화학식 TDb4
    8원 고리 골격
    화학식 TDb5
    화학식 TDb6
    화학식 TDb7
    화학식 TDb8
    화학식 TDb9
    9원 고리 골격
    화학식 TDb10
    화학식 TDb11
    화학식 TDb12
    화학식 TDb13
    화학식 TDb14
    상기 식에서;
    (i) 고리계는 0, 1 또는 2개의 고리 질소 원자(및 경우에 따라서 추가의 O 또는 S 고리 헤테로원자)를 포함하고, 존재하는 경우 고리 질소, O 또는 S 헤테로원자(들)는 (TDb1) 중 3원 고리의 일부가 아닌 임의의 위치에 있고;
    (ii) 고리계는 고리 중 임의의 위치[(TDb2), (TDb6) 및 (TDb11)에서 4원 고리 중 브리지헤드 위치 또는 sp2탄소 원자 제외]로부터 고리 질소 원자 또는 고리sp3또는 sp2탄소 원자를 통해 결합되어 있으며(적절한 곳에서 한 방향으로 배향된 이중 결합 이용);
    (iii) 결합 위치에 인접하지 않은 위치에서 고리 탄소 원자 중 하나가 -NRc-[브리지헤드 위치에서는 아님], >C(H)-NHRc, >C(H)-NRc-(1-4C)알킬, >C(H)-CH2-NHRc, >C(H)-CH2-NRc-(1-4C)알킬[여기서 괄호안에 제시된 수소 원자는 브리지헤드 위치에서 치환된 경우 존재하지 않으며, 중심 -CH2-쇄 결합은 (1-4C)알킬에 의해 임의적으로 단일 치환 또는 이치환됨] 중 하나로 치환되고(고리가 O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 경우 제외); 단 고리계는 고리 질소 원자 또는 sp2탄소 원자를 통해 결합되어 있는 경우, -NRc-, O 또는 S에 의한 고리 탄소 원자의 임의의 치환은 결합 위치로부터 멀리 있는 2개 이상의 탄소 원자에서 일어나며;
    (iv) 고리계는 (TDa)에 개시된 비시클릭 스피로-고리계의 경우와 같이 이용가능한 고리 탄소 상에 임의적으로 (추가) 치환되며; Rc는 제1항에 개시된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, T가 (TC)(기 (TCa) 내지 (TCc))이고, 하기 화학식 (TC1) 내지 (TC4)로 정의되는 것이 특징인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 또는 생체내 가수분해성 에스테르:
    화학식 TC1
    화학식 TC2
    화학식 TC3
    화학식 TC4
    상기 (TC1)에서: >A3-B3-는 >C(Rq)-CH(Rr)-이고 G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N(Rc)이며;
    상기 (TC2)에서: m1은 0, 1 또는 2이고; >A3-B3-는 >C=C(Rr)- 또는 >C(Rq)-CH(Rr)-이며 G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N(Rc)이며;
    상기 (TC3)에서: m1은 0, 1 또는 2이고; >A3-B3-는 >C(Rq)-CH(Rr)- (Rq 및 Rr이 모두 수소인 경우 이외)이고, G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N(Rc)이며;
    상기 (TC4)에서 : n1은 1 또는 2이고; o1은 1 또는 2이며, n1 + o1 = 2 또는 3이며; >A3-B3-은 >C=C(Rr)- 또는 >C(Rq)-CH(Rr)- 또는 >N-CH2-이며, G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 >N(Rc)이며; Rp는 수소, (1-4C)알킬(이러한 치환이 >A3-B3-에 의해 한정되는 경우 이외), 히드록시, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알카노일옥시이며;
    (TC1), (TC2) 및 (TC4)에서; m1, n1 및 o1은 후술하는 바와 같다:
    >A3-B3-은 >N-CH2-이고 G는 >C(R11)(R12), >C=O, >C-OH, >C-(1-4C)알콕시, >C=N-OH, >C=N-(1-4C)알콕시, >C=N-NH-(1-4C)알킬, >C=N-N((1-4C)알킬)2(G에서 상기 마지막 2개의 (1-4C)알킬기는 경우에 따라 히드록시에 의해 치환됨) 또는 >C=N-N-CO-(1-4C)알콕시[여기서 >는 2개의 단일 결합을 나타냄]이며;
    Rq는 수소, 히드록시, 할로, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일옥시이고;
    Rr은 (각각 적절히) 수소 또는 (1-4C)알킬이며;
    R11은 수소, (1-4C)알킬, 플루오로(1-4C)알킬, (1-4C)알킬-티오-(1-4C)알킬 또는 히드록시-(1-4C)알킬이고, R12는 -[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc)[여기서 m2는 0, 1 또는 2임]이며;
    G, >A3-B3- 및 Rp에 의해 정의된 고리 치환체 외에, 각 고리계는 >A3-에서 결합에 인접하지 않은 탄소 상에 (1-4C)알킬, 플루오로(1-4C)알킬(트리플루오로메틸 포함), (1-4C)알킬-티오-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 아미노, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알카노일아미노, (1-4C)알카노일아미노-(1-4C)알킬, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, AR-옥시메틸, AR-티오메틸, 옥소(=O)(G가 >N-Rc이고 Rc가 제1항에 정의된 기(Rc2)인 경우 제외)에서 각각 선택되거나, 또는 Rc에서 각각 선택된 최대 2개의 치환체로 추가로 임의 치환될 수 있으며; 히드록시 또는 할로(G가 -O- 또는-S-인 경우에만 마지막 2개의 임의 치환체)이며;
    AR은 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 페닐(1-4C)알킬, 임의 치환된 나프틸, 임의 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 임의 치환된 5/6 또는 6/6 비시클릭 헤테로아릴 고리계이고, 여기서 비시클릭 헤테로아릴 고리계는 비시클릭계를 포함하는 고리 중 하나에서 원자를 통해 결합되어 있을 수 있으며, 모노시클릭 및 비시클릭 헤테로아릴 고리계는 고리 탄소 원자를 통해 결합되고, (부분적으로) 수소첨가될 수 있으며; Rc는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, T가 ((TCa) 내지 (TCc)내의 기에서) 하기 화학식 (TC5) 내지 (TC11)에 의해 정의되는 것이 특징인 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 또는 생체내 가수분해성 에스테르:
    화학식 TC5
    화학식 TC6
    화학식 TC7
    화학식 TC8
    화학식 TC9
    화학식 TC10
    화학식 TC11
    상기 식에서, Rc는 제1항에서 정의되는 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IC로 표시되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 또는 생체내 가수분해성 에스테르:
    화학식 IC
    상기 식에서,
    HET는 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 이소티아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일 또는 1,2,5-티아디아졸-3-일이고; R2및 R3는 각각 수소 또는 플루오로이며; Rp1 및 Rp2는 각각 수소, AR-옥시메틸 또는 AR-티오메틸(여기서, AR은 페닐, 페닐-(1 -4C)알킬, 나프틸, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸 또는 티오펜임), (1-4C)알킬, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐, 히드록시메틸, (1-4C)알콕시메틸 또는 카르바모일이고, Rcp는 시아노, 피리미딘-2-일, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐이거나 Rcp는 화학식 R10pCO-, R10pSO2- 또는 R10pCS-(여기서, R10P는 수소, (1-5C)알킬[히드록시 및 아미노로부터 각각 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는 (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬S(O)q-, (1-4C)알킬아미노, (1-4C)알카노일, 나프톡시, (2-6C)알카노일아미노 또는 (1-4C)알킬S(O)pNH-(이 때 p는 1 또는 2이고 q는 0, 1 또는 2임)에 의해 경우에 따라 단일 치환됨], 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리도이미다졸, 피리미도이미다졸, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린 또는 나프티리딘이거나, 또는 R10p는 화학식 R11pC(O)O(1-6C)알킬(이 때 R11p는 (1-6C)알킬임)임)이거나, 또는 Rcp는 화학식 RfC(=O)C(=O)-(여기서 Rf는 (1-6C)알콕시임)이다.
  7. 제1항에 있어서,
    5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(3-플루오로-4-(3,6-디히드로-(2H)-피란-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-[3-플루오로-4-(1-히드록시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-[3-플루오로-4-(1-(2(S),3-디히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(3,5-디플루오로-4-(1-히드록시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-이속사졸-3-일아미노메틸-3-(3,5-디플루오로-4-(1-(2(S),3-디히드록시프로파노일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)-3-(1-히드록시아세틸-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온;
    5(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)-3-(1-(2(S),3-디히드록시프로파노일)-1 ,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)페닐)옥사졸리딘-2-온인 것이 특징인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 또는 생체내 가수분해성 에스테르.
  8. (a) 화학식 I의 또 다른 화합물에서 치환체를 변형시키거나 또는 치환체를 도입하는 단계;
    (b) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계;
    (c) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 에폭시드와 반응시키는 단계;
    (d) Y가 아미노기인 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IIIA의 화합물과 반응시키는 단계; 및
    필요에 따라 (i) 임의의 보호기를 제거하는 단계; (ii) 약학적 허용염을 형성하는 단계; (iii) 생체내 가수분해성 에스테르를 형성하는 단계를 포함하여, 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염이나 생체내 가수분해성 에스테르를 제조하는 방법:
    화학식 II
    (여기서 Y는 (i) 히드록시 또는 (ii) 치환가능한 기임)
    화학식 III
    HN(Pg)-HET
    (여기서 Pg는 적절한 보호기임)
    화학식 IV
    Q-Z
    (여기서 Z는 이소시아네이트, 아민 또는 우레탄기임)
    화학식 V
    화학식 IIIA
    Lg-HET
    (여기서 Lg는 이탈기임)
    (기타의 언급이 없으면 변수는 제1항에 기재된 바와 같음)
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염이나 생체내 가수분해성 에스테르의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 온혈 동물에서 항균 효과를 생성하는 방법.
  10. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르.
  11. 온혈 동물에서 항균 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 용도.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르와 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
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