CN107648181A - 一种利他唑酮磷脂复合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种利他唑酮磷脂复合物及其制备方法和在制备抗菌类药物中的用途。该磷脂复合物通过利他唑酮与磷脂在适宜的溶剂中反应制备而成。本发明还公开了一种包含上述利他唑酮磷脂复合物的亚微乳注射剂。本发明提供的利他唑酮磷脂复合物亚微乳剂，提高了利他唑酮的脂溶性，载药量高达1mg/mL。同时本发明提供了一种制备工艺简单、反应条件温和、适合工业化大生产的制备利他唑酮磷脂复合物及其亚微乳制剂的方法。

Description

一种利他唑酮磷脂复合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利他唑酮磷脂复合物、其制备方法，包含所述磷脂复合物的制剂和应用。
背景技术
利他唑酮即(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，为国内全新合成的恶唑烷酮类抗菌药，最早在CN1355165A中记载。研究发现，利他唑酮的溶解性低，水、油均难溶，口服基本无法吸收，成药难度大，难形成高载药量制剂。目前国内外均无利他唑酮制剂方面的相关报道。如何提高药物的溶解性，解决药物的成药性问题，是目前亟待解决的问题。
80年代，意大利学者Bombardelli等在研究脂质体时，发现某些活性成分与磷脂具有特殊的亲和力。将活性成分与磷脂在一定条件下进行复合得到的磷脂复合物(phytosomes 或phospholipid complex)，其理化性质和生物特性较原活性成分均有不同程度的改变，主要体现在：遇水可快速均匀的分散，同时具有较强的亲脂性，可有效地提高活性成分在体内的吸收，显著改变其生物有效性。磷脂复合物的药理活性一般比母体药物更强。
目前未见公开利他唑酮磷脂复合物的相关文献，利他唑酮能否形成磷脂复合物以及形成磷脂复合物后的抗菌效果难以预料。
静脉注射用亚微乳是由脂肪乳衍变而来，乳滴粒径100-1000nm，介于乳剂和微乳之间。亚微乳具有毒副作用小、生物相容性好、给药剂量大等优点，能够提高药物稳定性、延长药物作用时间、降低毒副作用，使药物具有缓控释和靶向作用，是目前医药领域中发展较快的剂型之一。将难溶性药物溶解或增溶于油相中制成静脉注射亚微乳，可以提高其溶解度。与其它增溶方法相比较，亚微乳具有避免药物析出、减少有机溶剂使用量、减少刺激性等优势。
目前未见公开利他唑酮磷脂复合物亚微乳制剂的相关文献。
发明内容
为解决利他唑酮的成药性问题，一方面，本发明提供一种利他唑酮磷脂复合物，所述磷脂复合物由利他唑酮和磷脂复合而成。
所述利他唑酮和磷脂的重量比为1:1～1:15；优选1:2～1:10；进一步优选1:2～1:6。
进一步地，所述利他唑酮和磷脂的重量比为1:3。
所述磷脂为天然磷脂、合成磷脂或其混合物。
进一步的，所述天然磷脂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或多种，优选大豆磷脂。
进一步的，所述合成磷脂选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺中的一种或多种。
另一方面，本发明还公开了制备上述利他唑酮磷脂复合物的方法，包括如下步骤：
①按重量比称取利他唑酮和磷脂原料，20～70℃下于有机溶剂中搅拌1～12h；
②将步骤①所得的反应液除去有机溶剂，得磷脂复合物粗品；
③向步骤②所得磷脂复合物粗品中加入无水乙醇使其复溶，过滤，取滤液除去无水乙醇即得利他唑酮磷脂复合物。
所述步骤①中每1mg利他唑酮对应0.1～1mL有机溶剂。
优选地所述步骤①中每1mg利他唑酮对应0.2mL有机溶剂。
所述步骤①中有机溶剂的介电常数＜50，优选地，所述有机溶剂的介电常数＜10。
所述步骤①中的有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、无水乙醇中的一种或一种以上的混合物。
进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或一种以上的混合物；优选四氢呋喃。
另一方面，本发明还公开了包含上述利他唑酮磷脂复合物的亚微乳注射剂。
所述亚微乳注射剂中利他唑酮磷脂复合物以利他唑酮计质量百分比为：0.05～0.1%。
进一步地，所述亚微乳注射剂还包括注射用植物油，渗透压调节剂，稳定剂，乳化剂，助溶剂和助乳剂。
所述注射用植物油选自大豆油、中链脂肪酸甘油酯中的一种或其任意组合。
在本发明的一个实施例中，所述渗透压调节剂为丙三醇。
在本发明的一个实施例中，所述稳定剂为油酸或其钠盐。
在本发明的部分实施例中，所述乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂或其任意组合。在本发明的部分实施例中，所述助溶剂选自ELP、RH40、HS15或其任意组合。
在本发明的一个实施例中，所述助乳剂为泊洛沙姆188。
另一方面，本发明进一步公开了制备上述亚微乳注射剂的方法，包括如下步骤：
①油相的制备：将处方量的利他唑酮磷脂复合物，植物油，稳定剂，乳化剂，助溶剂混合均匀，40～70℃搅拌至溶解，即得油相；
②水相的制备：将处方量的渗透压调节剂，助乳剂加入到适量的注射用水中，40～70℃水浴搅拌至溶解，即得水相；
③初乳的制备：1200～2000rpm条件下，温度为40～70℃水浴，将步骤①制得的油相缓慢滴加至步骤②制得的水相中，滴加完成后，5000～21000rpm高速剪切5～15min，冷却至室温，定容至处方量；用pH调节剂调节pH至5～9，形成初乳；
④精乳的制备：将步骤③制得的初乳经400～800bar高压反复均质5～20次，得精乳；
⑤灌封，121℃×15min或115℃×30min灭菌，即得。
再一方面，本发明公开了上述利他唑酮磷脂复合物在制备抗菌类药物中的应用。
进一步地，所述抗菌类药物为口服制剂或注射剂。
磷脂包括天然磷脂和合成磷脂两类。天然磷脂以卵磷脂（磷脂酰胆碱，PC）为主，来源于蛋黄和大豆，显中性。合成磷脂主要有DPPC（二棕榈酰磷脂酰胆碱）、DPPE（二棕榈酰磷脂酰乙醇胺）、DSPC（二硬脂酰磷脂酰胆碱）等，其均属氢化磷脂类，具有性质稳定，抗氧化性强，成品稳定等特点。天然磷脂与合成磷脂的区别主要在于制取方法的不同。
介电常数：介质在外加电场时会产生感应电荷而削弱电场，介质中电场与原外加电场（真空中）的比值即为相对介电常数(relative permittivity或dielectricconstant)，又称诱电率，与频率相关。介电常数是相对介电常数与真空中绝对介电常数乘积。一般而言，介电常数越小，溶剂分子极性越小。
复溶：本发明所述复溶是指利用利他唑酮磷脂复合物易溶于无水乙醇而利他唑酮不溶或难溶于无水乙醇这一特性，在利他唑酮磷脂复合物粗品中加入无水乙醇，过滤，滤除去未反应的利他唑酮，取滤液经除去无水乙醇，从而得到纯净的利他唑酮磷脂复合物。因此，复溶的目的在于除去未复合的利他唑酮。
本发明将利他唑酮磷脂复合物作为利他唑酮中间载体，改变药物分散状态，改善药物溶解性等理化性质。在磷脂复合物的基础上，通过水包油亚微乳设计，提高制剂载药量和稳定性，克服溶解度低对注射剂发展的限制。通过药效学评价，提供了一种安全、稳定、有效的利他唑酮亚微乳注射剂。磷脂复合物作为中间载体，可显著增加油相中药物浓度和制剂载药量，提高亚微乳耐高温灭菌能力和长期贮存稳定性。
本发明的利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂使用时可不经稀释直接注射，用于下述疾病的治疗：耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的败血症。院内获得性肺炎由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐药的菌株)或肺炎链球菌(包括多药耐药的菌株[MDRSP])引起的院内获得性肺炎。社区获得性肺炎，由肺炎链球菌(包括对多药耐药的菌株[MDRSP])引起的社区获得性肺炎，包括伴发的菌血症，或由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌株)引起的社区获得性肺炎。复杂性皮肤和皮肤软组织感染，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐药的菌株)、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染。非复杂性皮肤和皮肤软组织感，由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌株)或化脓性链球菌引起非复杂性皮肤和皮肤软组织感染。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明将利他唑酮与磷脂在适宜的溶剂中反应制备成利他唑酮磷脂复合物，以磷脂复合物为载体，大幅提高了利他唑酮的溶解性，使其易于成药；
2、通过本发明公布的方法制得的利他唑酮磷脂复合物复合率较高，最高可达99.35%；
3、以本发明公开的利他唑酮磷脂复合物为载体，利他唑酮脂溶性显著提高，利用本发明公开的利他唑酮磷脂复合物制备得到的亚微乳注射剂载药量高达1mg/mL，突破了利他唑酮难形成高载药量制剂的技术瓶颈，为后续的药品药理毒理试验及安全性评价提供了合适的给药途径及给药剂型；
4、本发明的利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂对革兰阳性球菌有很好的抗菌作用，从该药的ED50值可以看出，利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂对MRSA敏感度与利奈唑胺相似，对VRE敏感度高于利奈唑胺；
5、本发明公开的利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂MTD＞40mg/kg，初步安全性良好；
6、本发明公开的利他唑酮磷脂复合物及其亚微乳注射剂的制备方法工艺简单，反应条件温和，适合工业化大生产；亚微乳注射剂可不经稀释直接注射，临床使用方便。
附图说明
图1.a为实施例1所得利他唑酮磷脂复合物DSC扫描图谱。
图1.b为利他唑酮-磷脂物理混合物DSC扫描图谱，磷脂为大豆磷脂。
图2大豆磷脂（1）、利他唑酮（2）、利他唑酮-磷脂（大豆磷脂）物理混合物（3）及实施例10所得利他唑酮磷脂复合物（4）紫外扫描图谱，空白溶剂为乙腈-四氢呋喃，扫描波长范围200-400nm。
图3利他唑酮（A）、大豆磷脂（B）及实施例10所得利他唑酮磷脂复合物（C）IR图谱。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本领域技术人员应当知道，根据已经公开的所有教导，可以对细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。
利他唑酮即(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，参考CN1355165A中记载的相关合成方法制备得到。除此外，本发明所用原料、试剂均市购得到。
实施例1
配方：利他唑酮 200mg，大豆磷脂 1.20g。
制备方法：称取利他唑酮200mg，大豆磷脂1.20g，加入至含有40mL四氢呋喃的圆底烧瓶中，于25℃恒温水浴搅拌4h，反应完成后，再在40℃水浴条件下，旋转蒸发挥去四氢呋喃，干燥后的样品用适量的无水乙醇复溶，经0.22μm微孔滤膜过滤，取滤液旋转蒸发挥去溶剂，得淡黄色半固体样品，即利他唑酮磷脂复合物。
实施例2
配方：利他唑酮 200mg，蛋黄卵磷脂E80 1.20g。
制备方法：称取利他唑酮200mg，蛋黄卵磷脂E80 1.20g加入至含有40mL四氢呋喃的圆底烧瓶中，于30℃恒温水浴搅拌2h，反应完成后，再在40℃水浴条件下，旋转蒸发挥去四氢呋喃，干燥后的样品用适量的无水乙醇复溶，经0.22μm微孔滤膜过滤，取滤液旋转蒸发挥去溶剂，得淡黄色半固体样品，即利他唑酮磷脂复合物。
实施例3
配方：利他唑酮 200mg，大豆磷脂 200mg，蛋黄卵磷脂200mg。
制备方法：称取利他唑酮200mg，大豆磷脂 200mg，蛋黄卵磷脂200mg，加入至含有100mL 1,4-二氧六环的圆底烧瓶中，于70℃恒温水浴搅拌1h，反应完成后，再在40℃水浴条件下，旋转蒸发挥去1,4-二氧六环，干燥后的样品用适量的无水乙醇复溶，经0.45μm微孔滤膜过滤，取滤液旋转蒸发挥去溶剂，得淡黄色半固体样品，即利他唑酮磷脂复合物。
实施例4
配方：利他唑酮 200mg，二棕榈酰磷脂酰胆碱 3g。
制备方法：称取利他唑酮200mg，二棕榈酰磷脂酰胆碱 3g，加入至含有20mL二氯甲烷、20mL三氯甲烷的圆底烧瓶中，于50℃恒温水浴搅拌12h，反应完成后，再在40℃水浴条件下，旋转蒸发挥去二氯甲烷、三氯甲烷，干燥后的样品用适量的无水乙醇复溶，经0.45μm微孔滤膜过滤，取滤液旋转蒸发挥去溶剂，得淡黄色半固体样品，即利他唑酮磷脂复合物。
实施例5
配方：利他唑酮 200mg，二棕榈酰磷脂酰乙醇胺 0.6g。
制备方法：称取利他唑酮200mg，二棕榈酰磷脂酰乙醇胺0.6g，加入至含有20mL乙腈的圆底烧瓶中，于40℃恒温水浴搅拌10h，反应完成后，再在40℃水浴条件下，旋转蒸发挥去乙腈，干燥后的样品用适量的无水乙醇复溶，经0.22μm微孔滤膜过滤，取滤液旋转蒸发挥去溶剂，得淡黄色半固体样品，即利他唑酮磷脂复合物。
实施例6
配方：利他唑酮 200mg，大豆磷脂 0.2g，二棕榈酰磷脂酰胆碱 0.2g。
制备方法：制备方法：称取利他唑酮200mg，大豆磷脂 0.2g，二棕榈酰磷脂酰胆碱0.2g，加入至含有30mL四氢呋喃、10mL无水乙醇的圆底烧瓶中，于20℃恒温水浴搅拌8h，反应完成后，再在40℃水浴条件下，旋转蒸发挥去四氢呋喃和乙醇，干燥后的样品用适量的无水乙醇复溶，经0.22μm微孔滤膜过滤，取滤液旋转蒸发挥去溶剂，得淡黄色半固体样品，即利他唑酮磷脂复合物。
实施例7
配方：利他唑酮200mg，大豆磷脂 2g
制备方法：制备方法：称取利他唑酮200mg，大豆磷脂 2g，加入至含有40mL四氢呋喃的圆底烧瓶中，于30℃恒温水浴搅拌4h，反应完成后，再在40℃水浴条件下，旋转蒸发挥去四氢呋喃，干燥后的样品用适量的无水乙醇复溶，经0.22μm微孔滤膜过滤，取滤液旋转蒸发挥去溶剂，得淡黄色半固体样品，即利他唑酮磷脂复合物。
实施例8
配方：利他唑酮200mg，大豆磷脂 1g
制备方法：制备方法：称取利他唑酮200mg，大豆磷脂 1g，加入至含有40mL四氢呋喃的圆底烧瓶中，于30℃恒温水浴搅拌4h，反应完成后，再在40℃水浴条件下，旋转蒸发挥去四氢呋喃，干燥后的样品用适量的无水乙醇复溶，经0.22μm微孔滤膜过滤，取滤液旋转蒸发挥去溶剂，得淡黄色半固体样品，即利他唑酮磷脂复合物。
实施例9
配方：利他唑酮200mg，大豆磷脂 200mg
制备方法：称取利他唑酮200mg，大豆磷脂 200mg，加入至含有70mL四氢呋喃的圆底烧瓶中，于30℃恒温水浴搅拌12h，反应完成后，再在40℃水浴条件下，旋转蒸发挥去四氢呋喃，干燥后的样品用适量的无水乙醇复溶，经0.22μm微孔滤膜过滤，取滤液旋转蒸发挥去溶剂，得淡黄色半固体样品，即利他唑酮磷脂复合物。
实施例10
配方：利他唑酮200mg，大豆磷脂 600mg
制备方法：称取利他唑酮200mg，大豆磷脂 600mg，加入至含有40mL四氢呋喃的圆底烧瓶中，于25℃恒温水浴搅拌4h，反应完成后，再在40℃水浴条件下，旋转蒸发挥去四氢呋喃，干燥后的样品用适量的无水乙醇复溶，经0.22μm微孔滤膜过滤，取滤液旋转蒸发挥去溶剂，得淡黄色半固体样品，即利他唑酮磷脂复合物。
实施例11
配方：利他唑酮200mg，大豆磷脂 600mg
制备方法：称取利他唑酮200mg，大豆磷脂 600mg，加入至含有200mL四氢呋喃的圆底烧瓶中，于25℃恒温水浴搅拌4h，反应完成后，再在40℃水浴条件下，旋转蒸发挥去四氢呋喃，干燥后的样品用适量的无水乙醇复溶，经0.22μm微孔滤膜过滤，取滤液旋转蒸发挥去溶剂，得淡黄色半固体样品，即利他唑酮磷脂复合物。
实施例1所得利他唑酮磷脂复合物与利他唑酮-磷脂物理混合物的DSC扫描图谱见图1a和图1b，磷脂为大豆磷脂。从DSC扫描图谱可以看出，利他唑酮磷脂复合物不同于两者的物理混合物，利他唑酮与磷脂之间存在着比分子间吸引力更强的结合力，从而比物理混合物更加稳定。
实施例10所得利他唑酮磷脂复合物（4）、利他唑酮-磷脂（大豆磷脂）物理混合物（3）、利他唑酮（2）、大豆磷脂（1）的紫外扫描图谱见图2；实施例10所得利他唑酮磷脂复合物（C）、大豆磷脂（B）、利他唑酮（A）的IR图谱见图3。IR图谱采用KBr压片法。
通过紫外扫描图谱可知，利他唑酮、利他唑酮-磷脂物理混合物及利他唑酮磷脂复合物的特征吸收峰完全一致，说明结构中的生色基团未变，利他唑酮磷脂复合物的生成过程中并没有新的化合物产生。
通过IR光谱可以看出，利他唑酮及磷脂的特征吸收峰，在形成磷脂复合物前后并没有发生明显的改变，这表明利他唑酮磷脂复合物并没有产生新的化合物，但是指纹区的吸收峰又有所区别，说明本发明所制备的利他唑酮磷脂复合物不同于利他唑酮与磷脂的简单混合，是以一种复合物的形式存在。
实施例12利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂
制剂配方：
利他唑酮磷脂复合物（以利他唑酮计） 50mg
大豆油 10g
MCT（中链脂肪酸甘油三酯） 10g
大豆磷脂 1.2g
甘油 2.25g
油酸 0.24g
注射用水 至100mL
制备方法：
利他唑酮磷脂复合物的制备：利他唑酮与大豆磷脂的质量比为1:4，其余同实施例1的制备方法。
油相的制备：称取处方量的利他唑酮磷脂复合物、大豆油、MCT、大豆磷脂及油酸，加入适量的无水乙醇，于70℃水浴搅拌至溶解，作为油相。
水相的制备：称取处方量的甘油，加入适量的注射用水，在70℃水浴溶解，作为水相。
亚微乳注射剂的制备：在70℃水浴，1200rpm条件下，将油相缓慢滴加至水相中，滴加完成后，放入高速剪切机中，21000rpm高速剪切5min，所得乳液冷却至室温，然后用注射用水定容至100mL，得初乳。所得的初乳经NaOH或HCl溶液调节pH至6.0，再经400bar高压均质20次，得精乳，灌封，121℃×15min灭菌，即得利他唑酮大豆磷脂亚微乳注射剂。
实施例13亚微乳注射剂
利他唑酮磷脂复合物（以利他唑酮计） 100mg
大豆油 10g
MCT（中链脂肪酸甘油三酯） 10g
蛋黄卵磷脂 0.6g
油酸 0.24g
ELP（Cremophor®ELP，氢化蓖麻油聚烃氧酯35） 0.2g
甘油 1.5g
F-68（泊洛沙姆188） 0.6g
注射用水 至100mL
制备方法：
利他唑酮磷脂复合物的制备：利他唑酮与大豆磷脂的质量比为：1:3，其余同实施例10的制备方法。
油相的制备：称取处方量的利他唑酮磷脂复合物、RH30，于适量无水乙醇中混合均匀。再称取处方量的大豆油、MCT、油酸、蛋黄卵磷脂，于40℃水浴搅拌至溶解，减压蒸馏除去无水乙醇，即得油相。
水相的制备：称取处方量的甘油、F68加入到适量的注射用水中，于40℃水浴搅拌至溶解，即得水相。
亚微乳注射剂的制备：2000rpm、40℃水浴条件下，将油相缓慢滴加至水相中，滴加完成后，在5000rpm高速剪切条件下，剪切15min，冷却至室温，定容至100mL。调节pH为9.0，形成初乳。将制得的初乳经高压800bar反复均质5次，得精乳，灌封，115℃×30min灭菌，即得利他唑酮蛋黄卵磷脂复合物亚微乳注射剂。
实施例14亚微乳注射剂
利他唑酮磷脂复合物（以利他唑酮计） 100mg
大豆油 10g
MCT（中链脂肪酸甘油三酯） 10g
大豆磷脂 1.2g
油酸 0.24g
HS15（Solutol HS15，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯） 0.2g
甘油 1.5g
F68（泊洛沙姆188） 0.6g
注射用水 至100mL
制备方法：利他唑酮磷脂复合物的制备：利他唑酮与蛋黄卵磷脂的质量比为：1:4，其余同实施例1的制备方法。
油相的制备：称取处方量的利他唑酮磷脂复合物、HS15，于适量无水乙醇中混合均匀。再称取处方量的大豆油、MCT、油酸、大豆磷脂，于55℃水浴搅拌至溶解，减压蒸馏除去无水乙醇，即得油相。
水相的制备：称取处方量的甘油、F68加入到适量的注射用水中，于55℃水浴搅拌至溶解，即得水相。
亚微乳注射剂的制备：1800rpm、55℃水浴条件下，将油相缓慢滴加至水相中，滴加完成后，在10000rpm高速剪切条件下，剪切10min，冷却至室温，定容至100mL。调节pH为8.0，形成初乳。将制得的初乳经高压600bar反复均质10次，得精乳，灌封，115℃×30min灭菌，即得利他唑酮蛋黄卵磷脂复合物亚微乳注射剂。
实施例15亚微乳注射剂
利他唑酮磷脂复合物（以利他唑酮计） 100mg
大豆油 10g
MCT（中链脂肪酸甘油三酯） 10g
蛋黄卵磷脂 1.2g
油酸 0.24g
RH40（Cremophor® RH40，聚氧乙烯氢化蓖麻油，氢化蓖麻油聚烃氧酯40） 0.2g
甘油 1.5g
F68（泊洛沙姆188） 0.6g
注射用水 至100mL
制备方法：
利他唑酮磷脂复合物的制备：利他唑酮与蛋黄卵磷脂的质量比为：1:4，其余同实施例1的制备方法。
油相的制备：称取处方量的利他唑酮磷脂复合物、RH40，于适量无水乙醇中混合均匀。再称取处方量的大豆油、MCT、油酸、蛋黄卵磷脂，于60℃水浴搅拌至溶解，减压蒸馏除去无水乙醇，即得油相。
水相的制备：称取处方量的甘油、F68加入到适量的注射用水中，于50℃水浴搅拌至溶解，即得水相。
亚微乳注射剂的制备：1600rpm、60℃水浴条件下，将油相缓慢滴加至水相中，滴加完成后，在16000rpm高速剪切条件下，剪切10min，冷却至室温，定容至100mL。调节pH为5.0，形成初乳。将制得的初乳经高压600bar反复均质10次，得精乳，灌封，121℃×15min灭菌，即得利他唑酮蛋黄卵磷脂复合物亚微乳注射剂。
实施例12～实施例15所得亚微乳注射剂的部分理化性质：
实施例 粒径（nm） PDI 亚微乳含量（%）
实施例12 304.2 0.373 95.30
实施例13 196.0 0.176 98.50
实施例14 185.0 0.156 99.07
实施例15 287.6 0.378 96.54
粒径测定：采用马尔文激光粒度仪测定亚微乳乳滴粒径。
PDI（多分散指数）测定：采用马尔文激光粒度仪测定亚微乳乳滴的PDI值。
亚微乳含量，即一定体积的亚微乳中所含活性成分的含量，用于检验亚微乳的剂量准确性与含量分布均匀程度。亚微乳含量测定：精密量取亚微乳含量待测的亚微乳注射剂适量，置25 mL容量瓶中，加乙腈-四氢呋喃溶剂破乳定容至刻度，摇匀，过滤。取续滤液20μL用HPLC法测定。按外标法，以峰面积计算，得亚微乳含量。
实施例12～实施例15亚微乳注射剂的质量符合标准。
试验部分
以下试验部分，如果无特殊说明，利他唑酮磷脂复合物选自实施例10制备的利他唑酮磷脂复合物，利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂选自实施例13制备的亚微乳注射剂。利他唑酮-磷脂物理混合物中的磷脂为大豆磷脂。
试验1：复合率测定
本发明公开的利他唑酮磷脂复合物的评价指标为复合率。磷脂复合物的复合率检测方法为：根据磷脂及利他唑酮磷脂复合物易溶于无水乙醇（溶解度：磷脂>1g/mL，磷脂复合物>25mg/mL），而利他唑酮难溶于无水乙醇（溶解度：约1mg/mL）的特点，选择无水乙醇作为分离溶剂，取一定量的利他唑酮磷脂复合物（利他唑酮初始投药量为w1）粗品，加入适量无水乙醇，充分溶解后，过滤，用差量法计算不溶物质量，得未反应的利他唑酮（w2），按照下式计算利他唑酮磷脂复合物的复合率。
实施例1～实施例11所得磷脂复合物的复合率：
实施例 复合率
实施例1 97.62%
实施例2 95.91%
实施例3 90.38%
实施例4 83.21%
实施例5 81.58%
实施例6 81.35%
实施例7 85.74%
实施例8 91.25%
实施例9 80.55%
实施例10 99.35%
实施例11 91.41%
试验例2：溶解性试验
试验方法：称取一定量的利他唑酮、利他唑酮-磷脂物理混合物及利他唑酮磷脂复合物于容量瓶中，为一组，共四组，分别向不同组的三份样品中加入一定量的水，无水乙醇，大豆油及MCT，37℃的空气恒温振荡器中，振摇3天，于室温放置1天后，各取5mL至离心管中，以10000r/min离心5min，取上层清液至容量瓶中，加入乙腈-四氢呋喃的混合溶剂稀释至刻度，过0.45μm微孔滤膜，取续滤液按利他唑酮含量测定方法测定。
利他唑酮含量测定方法为：色谱柱为agilent C18色谱柱，流动相：溶液A，甲酸铵/ 甲酸溶液（pH4.0）；溶液B，乙腈。检测波长为254nm，流速为1mL/min，柱温：35℃，进样量为20 μL，按下表进行线性梯度洗脱。
时间/min 溶液A/% 溶液B/%
0 60 40
10 60 40
20 20 80
24 20 80
25 60 40
30 60 40
计算公式
，式中：
Ax——供试品溶液中主峰峰面积；
Cx——供试品溶液浓度，mg/ml；
As——对照品溶液中主峰峰面积；
Cs——对照品溶液浓度，mg/ml；
LOD——供试品的干燥失重；
Ps——对照品的含量。
利他唑酮、利他唑酮-磷脂物理混合物及利他唑酮磷脂复合物在各溶剂中的溶解 度见下表：
样品名称 水（μg/mL） 乙醇(μg/mL） 大豆油（μg/mL） MCT（μg/mL）
利他唑酮 4.88 154.22 9.19 84.15
利他唑酮-磷脂物理混合物 9.25 186.54 16.87 136.73
利他唑酮磷脂复合物 109.52 2587.65 520.58 1259.33
由上表可知，利他唑酮在水或油中的溶解度极低；制备成本发明的利他唑酮磷脂复合物后，以磷脂复合物为载体，利他唑酮在水或油中的溶解度大幅提高，其中在水中的溶解度提高了20多倍，在大豆油中的溶解度提高了近56倍之多。本发明通过提高利他唑酮在水或油中的溶解性，使其成药难度降低：其中，水中溶解度的提高降低了利他唑酮普通注射剂的研究开发难度，油中溶解度的提高降低了利他唑酮亚微乳注射剂的研究开发难度。
试验例3：利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂体内抗菌试验
试验药品：
试验药 对照药
名称 利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂 利奈唑胺注射液
批号 20140806-1 14C07U93
含量 90% 100%
生产厂家 自制 辉瑞制药有限公司
试验菌株：
试验动物：ICR小鼠200只，SPF级，体重18～22 g，雌雄各半。北京市斯贝福试验动物有限公司提供，动物许可证号：SYXK（京）2006-025。
保护剂：高活性干酵母，安琪牌，生产日期：2013年4月8日。
MIC，minimum inhibitory concentration，最小抑菌浓度，在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度即最小抑菌浓度，用于定量测定体外抗菌活性。试验菌株MIC测定方法：根据体外琼脂平皿二倍稀释法测定MIC，筛选所用试验菌株。本试验中金黄色葡萄球菌需要增毒。具体增毒方法为：将试验用菌于试验前1天接种于2 mL营养肉汤中，37 ℃培养6 h，取此菌液0.1 mL转种于10 mL营养肉汤内，37 ℃培养18h，即为试验用菌原液。将菌原液用5 %高活性干酵母液做10-1、10-2稀释，每只鼠腹腔注射0.5 mL菌液，解剖感染死亡鼠取心血培养细菌后再用相同方法感染小鼠，按此法重复实验2～3次，得到可致实验鼠70 %～100 %死亡的菌浓度（即MLD浓度）。
本试验中VRE致小鼠败血症模型必须先将试验小鼠制备成免疫低下模型。具体制备方法为：分别于试验的第1天和第4天皮下注射环磷酰胺，剂量为每次200 mg/kg，使小鼠的白细胞值降至1.00～1.50×109 /L，再感染细菌，以提高感染的成功率。
试验细菌感染方法：小鼠败血症模型采用腹腔注射菌液的方式感染，试验细菌菌液用5 %高活性干酵母液配制成MLD浓度，注射剂量为0.5 mL/只。
试验药液稀释方法：采用低比值系列稀释，两个相临剂量组剂量差i值为0.1～0.15。称药量＝所给药液的最高剂量×小鼠平均体重÷给药体积×容量瓶容积÷效价。最高药物剂量能保证70～100%感染鼠存活率，最低药物剂量使感染鼠低于30%存活率。需要7个药物浓度组。
败血症ED50（50％有效剂量）动物保护试验方法：禁食后体重18～20 g的ICR种小鼠随机分组，每组10只，雌雄各半。用0.5 mL的MLD感染小鼠，1小时后给予不同浓度的药物，每只0.2 mL，尾静脉注射给药。记录感染后7日各给药组（即本发明组）及阳性对照组（即利奈唑胺组）（MLD和0.1 MLD感染组）小鼠的死亡数或存活数，用DAS2.1.1软件进行ED5、ED50、ED95及P值等结果处理。
表1败血症模型试验分组及给药剂量记录表
表2.利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂对革兰阳性菌感染小鼠败血症体内保护作用结果
试验结果总结及分析：
治疗MRSA致小鼠感染败血症模型试验结果表明，利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂对该模型的ED50值为：1.271 mg/kg；对照药利奈唑胺注射液的ED50值为0.922 mg/kg， 略低于利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射液。但以DAS2.1.1软件进行两药间ED50值比较结果为：p>0.05，无显著差异，提示利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂对MRSA致小鼠感染败血症模型体内保护作用与利奈唑胺注射液相似。
在利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂对VRE致小鼠感染败血症模型保护作用研究中，需首先建立粒细胞减少模型，以提高VRE感染的成功率（肖秀美，肖永红，粒细胞减少小鼠大腿金黄色葡萄球菌感染动物模型的建立，中国临床药理学杂志，2007.1.第23卷:45-49）。预实验结果表明：在d1和d4分别皮下注射环磷酰胺，小鼠粒细胞可降至1.50×109/L以下。在此基础上，测得利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂对VRE致小鼠感染败血症模型的ED50值为1.036mg/kg，利奈唑胺ED50值为3.666mg/kg，高于试验药利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂，但两药统计学处理结果为P>0.05，无显著差异，表明利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂对VRE致小鼠感染败血症模型体内保护作用与利奈唑胺相似。
由此可见：本发明的利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂对革兰阳性球菌有很好的抗菌作用，从该药的ED50值可以看出，利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂对MRSA敏感度与利奈唑胺相似，对VRE敏感度高于利奈唑胺，此结果也与利他唑酮口服粉末吻合。以上结果提示利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂是一种可做为临床治疗革兰阳性球菌感染的药物，值得进一步开发研究。
前期研究结果显示，利他唑酮虽然在体外具有与对照药利奈唑胺相似的抗菌活性，但由于其溶解性差，原料药口服无法吸收，如何有效提高药物溶解性是主要难点。本发明制备的利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂，不但大大提高了药物溶解性，而且体内抗菌活性测试与利奈唑胺注射液相当，甚至具有一定优势，为药物进一步开发奠定基础。
试验例4：利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂小鼠急性毒性试验
试验药品：
主要仪器：注射器（1mL）、电子天平、眼科剪、眼科镊、手术手套。
试验方法：取昆明种小鼠（即KM小鼠）雌雄各1只，按25mg/kg剂量（给药量：0.25mL/10g）尾静脉注射，给药后观察动物情况，如果动物不出现死亡，连续观察1小时。如果动物出现死亡，则按0.8的倍数递减稀释，至动物不出现死亡，找到动物最大耐受量和最小致死剂量。
试验结果：见表3。
表3利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂小鼠单次给药毒性试验数据
*：动物死亡用 “+”表示，动物未死亡用“﹣”表示。
由上表内容可知：KM小鼠单次静脉给予利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂，此次已达到最大给药量(0.4mL/10g)，剂量为40mg/kg，观察14天未见动物出现死亡。
MTD，maximum tolerated dose，最大耐受量，又称最大耐受浓度，指药物在除急性毒性动物实验外的实验（短期重复实验、亚慢性毒性实验、慢性毒性实验）中不引起实验动物死亡的最大剂量或浓度。本次试验结果显示试验批次利他唑酮磷脂复合物亚微乳注射剂MTD＞40mg/kg，初步安全性良好。
根据本领域公知常识的教导，本领域技术人员可以将本发明公布的利他唑酮磷脂复合物制备成其他可能的剂型，比如口服制剂，注射用制剂，具体的比如注射用冻干粉或脂肪乳剂或干乳剂或纳米粒等。

Claims (23)

1.一种利他唑酮磷脂复合物，其特征在于，所述利他唑酮和磷脂的重量比为1:1～1:15；优选1:2～1:10；进一步优选1:2～1:6。
2.根据权利要求1所述的利他唑酮磷脂复合物，其特征在于，所述利他唑酮和磷脂的重量比为1:3。
3.根据权利要求1所述的利他唑酮磷脂复合物，其特征在于，所述磷脂为天然磷脂、合成磷脂或其混合物。
4.根据权利要求3所述的利他唑酮磷脂复合物，其特征在于，所述天然磷脂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或多种，优选为大豆磷脂。
5.根据权利要求3所述的利他唑酮磷脂复合物，其特征在于，所述合成磷脂选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺中的一种或多种。
6.制备权利要求1～5任意一项所述的利他唑酮磷脂复合物的方法，包括如下步骤：
①按重量比称取利他唑酮和磷脂原料，20～70℃下于有机溶剂中搅拌1～12h；
②将步骤①所得的反应液除去有机溶剂，得磷脂复合物粗品；
③向步骤②所得磷脂复合物粗品中加入无水乙醇使其复溶，过滤，取滤液除去无水乙醇即得利他唑酮磷脂复合物。
7.根据权利要求6所述的制备利他唑酮磷脂复合物的方法，其特征在于，步骤①中每1mg利他唑酮对应0.1～1mL有机溶剂。
8.根据权利要求7所述的制备利他唑酮磷脂复合物的方法，其特征在于，步骤①中每1mg利他唑酮对应0.2mL有机溶剂。
9.根据权利要求6或7或8所述的制备利他唑酮磷脂复合物的方法，其特征在于，步骤①中所述有机溶剂的介电常数＜50，优选地，所述有机溶剂的介电常数＜10。
10.根据权利要求9所述的制备利他唑酮磷脂复合物的方法，其特征在于，所述步骤①中的有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、无水乙醇中的一种或一种以上的混合物。
11.根据权利要求10所述的制备利他唑酮磷脂复合物的方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或一种以上的混合物；优选四氢呋喃。
12.包含权利要求1～5任一项所述利他唑酮磷脂复合物的亚微乳注射剂。
13.根据权利要求12所述的亚微乳注射剂，其特征在于，所述亚微乳注射剂中利他唑酮磷脂复合物以利他唑酮计质量百分比为：0.05～0.1%。
14.根据权利要求12所述的亚微乳注射剂，其特征在于，还包括注射用植物油，渗透压调节剂，稳定剂，乳化剂，助溶剂和助乳剂。
15.根据权利要求14所述的亚微乳注射剂，其特征在于，所述注射用植物油选自大豆油、中链脂肪酸甘油酯中的一种或其任意组合。
16.根据权利要求14所述的亚微乳注射剂，其特征在于，所述渗透压调节剂为丙三醇。
17.根据权利要求14所述的亚微乳注射剂，其特征在于，所述稳定剂为油酸或其钠盐。
18.根据权利要求14所述的亚微乳注射剂，其特征在于，所述乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂或其任意组合。
19.根据权利要求14所述的亚微乳注射剂，其特征在于，所述助溶剂选自ELP、RH40、HS15或其任意组合。
20.根据权利要求14所述的亚微乳注射剂，其特征在于，所述助乳剂为泊洛沙姆188。
21.制备权利要求12～20任意一项所述亚微乳注射剂的方法，包括如下步骤：
①油相的制备：将处方量的利他唑酮磷脂复合物，植物油，稳定剂，乳化剂，助溶剂混合均匀，40～70℃搅拌至溶解，即得油相；
②水相的制备：将处方量的渗透压调节剂，助乳剂加入到适量的注射用水中，40～70℃水浴搅拌至溶解，即得水相；
③初乳的制备：1200～2000rpm条件下，温度为40～70℃水浴，将步骤①制得的油相缓慢滴加至步骤②制得的水相中，滴加完成后，5000～21000rpm高速剪切5～15min，冷却至室温，定容至处方量；用pH调节剂调节pH至5～9，形成初乳；
④精乳的制备：将步骤③制得的初乳经400～800bar高压反复均质5～20次，得精乳；
⑤灌封，121℃×15min或115℃×30min灭菌，即得。
22.权利要求1～5任意一项所述利他唑酮磷脂复合物在制备抗菌类药物中的应用。
23.根据权利要求22所述的应用，其特征在于，所述抗菌类药物为口服制剂或注射剂。
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Address after: 528400 Room 401, 4th floor, scientific research building, No. 10, Shennong Road, Torch Development Zone, Zhongshan City, Guangdong Province

Applicant after: Guangdong saifaluo Pharmaceutical Co.,Ltd.

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Applicant before: SICHUAN SAIZHUO PHARMACY Co.,Ltd.

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Address after: No.10, Shennong Road, Torch Development Zone, Zhongshan City, Guangdong Province, 528400

Patentee after: GUANGDONG JINCHENG JINSU PHARMACY Co.,Ltd.

Address before: Room 401, 4th floor, scientific research building, No.10 Shennong Road, Torch Development Zone, Zhongshan City, Guangdong Province 528400

Patentee before: Guangdong saifaluo Pharmaceutical Co.,Ltd.

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