CN108025080A - 含环孢霉素且无刺激性的眼药组合物及便利的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供水性介质的眼药组合物，包含：环孢霉素，作为有效成分；以及聚氧乙烯硬脂酸酯，作为增溶剂。

Description

含环孢霉素且无刺激性的眼药组合物及便利的制备方法
技术领域
本发明涉及含有环孢霉素的眼药组合物。
背景技术
干眼症在老年人群中有很高的患病率，最近，随着智能设备和电脑使用时间的增加，年轻人的患病率也处于增加的趋势。
干眼症的治疗法是非常有限的，目前，作为具有干眼症治疗活性的药物，实际上只知道环孢霉素、地夸磷索四钠、透明质酸，尤其，透明质酸不是一种治疗剂，而更接近于一种辅助治疗剂。其中，据悉，环孢霉素可广泛使用于轻度至重度干眼症，并且安全性高。
但是，据悉，由于环孢霉素对水的溶解度非常低(溶解度为0.004％w/w)，因此难以制成滴眼剂。
为了解决这些问题，开发了使用作为增溶剂的蓖麻油和作为乳化剂的聚山梨醇酯80来制备乳剂(emulsion)的技术(韩国专利第368181号及第450703号)。但是，由于此技术需要使用高压式均质器或高速剪切机，因此设备复杂，制备费用上升，当进行乳化时，导致温度上升。尤其，为了稳定组合物，因使用卡波姆等聚合体，而需要使用高压灭菌法，因此存在不能使用对热弱的成分。
为了解决这些问题，开发了如下的技术，即，通过使用聚氧乙烯蓖麻油(polyethoxylated castor oil)，如聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophore EL)及表面活性剂，如丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯来制备纳米乳液(韩国专利第1151235号)，或者使用聚氧乙烯蓖麻油和作为溶解助剂的乙醇制备纳米乳液(韩国授权专利第1211902号)。
据报告，多个上述技术都为了溶解作为水难溶性的环孢霉素而使用蓖麻油或聚氧乙烯35蓖麻油，但是这些油或表面活性剂对结膜细胞具有细胞毒性，或者对内皮细胞或上皮细胞具有毒性。(Investigative Ophthalmology&Visual Science，Nov 2007，vol 48，No.11；European Journal of pharmaceutical science 45(2012)492-498；J.PharmacolExp Ther 1977Apr；201(1):259-266；AgentActions 12，64-80，1982；等)。
为此，研究了在不使用蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油的情况下，制备环孢霉素乳剂的技术，由此开发了通过使用丙二醇、聚山梨醇酯80及利用高频处理的纯水来制备环孢霉素滴眼剂的技术(韩国授权专利第1510764号)。
但是，在上述技术中，由于对混合溶解有环孢霉素的丙二醇与表面活性剂的溶液放入适用高频的纯水的期间，而且在放入后，以3000～5000rpm的速度继续进行强力搅拌5～10分钟并施加剪切力，因此，存在制备时的设备复杂，且制备费用上升的问题。
发明内容
解决的技术问题
本发明的技术问题在于，在不使用对于人体有害的蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油的同时，使作为水难溶性的环孢霉素溶解、乳化，易于制备眼药组合物，从而提高医药品的安全性。
技术方案
作为解决上述问题的方案，在本发明中公开一种眼药组合物，包含：环孢霉素，作为有效成分；以及聚氧乙烯硬脂酸酯(优选为硬脂酸聚烃氧40酯)，作为增溶剂。
发明的效果
在本发明中，由于通过使用对人体无害的成分来使环孢霉素增溶，因此非常安全。尤其，在保证安全性的多个物质中，可通过仅使用对环孢霉素的增溶或含环孢霉素的滴眼剂的稳定化效果优秀的物质，来提高环孢霉素的增溶性、安全性及稳定性，当适用于眼睛时，可以降低刺激。并且，当制备本发明的眼药组合物时，不需要进行加热或高频处理等工序，即使不使用高压均质器或高速剪切式机械，也可以借助表面活性剂和水性介质的单纯搅拌(搅拌速度为500rpm至700rpm以下)来制备环孢霉素粒径为50nm以下的纳米乳液的眼药组合物，因此制备时不需要复杂的设备，从而可以降低费用。并且，本发明的眼药组合物不需要使用作为溶解助剂的乙醇，可进行灭菌过滤，安全性优秀，且刺激少。
附图说明
图1为在实验例1中测定根据本发明制备的眼药组合物(实施例4-C)的粒子大小分布的结果。
图2为在实验例1中测定对照组的粒子大小分布的结果。
最佳实施方式
本发明涉及包含一种眼药组合物，包含：环孢霉素，作为有效成分；以及聚氧乙烯硬脂酸酯(优选为硬脂酸聚烃氧40酯(Myrj 52))，作为增溶剂。
在本发明中，相对于眼药组合物总重量，上述环孢霉素的含量为0.01重量百分比至1重量百分比，优选为0.05重量百分比至0.1重量百分比。在本发明中，相对于眼药组合物总重量，上述聚氧乙烯硬脂酸酯的含量为3.0重量百分比至7.0重量百分比，优选为4.0重量百分比至5.0重量百分比。
并且，本发明的眼药组合物还可包含泊洛沙姆等作为表面活性剂。优选地，相对于眼药组合物总重量，泊洛沙姆的含量为0.01重量百分比至0.04重量百分比。
本发明的眼药组合物还可包含增稠剂。作为增稠剂可选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯等中的一种以上。优选地，将聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)用作增稠剂。优选地，相对于组合物总重量，使用0.01重量百分比至1.8重量百分比范围的增稠剂。
并且，本发明的眼药组合物还可包含丙二醇等作为稳定化剂。优选地，相对于组合物总重量，使用0.5重量百分比至1.5重量百分比范围的丙二醇。
并且，本发明的眼药组合物还可包含缓冲剂，作为缓冲剂可使用柠檬酸、柠檬酸钠、依地酸钠或氨基己酸等。
并且，在本发明的眼药组合物中，作为等渗剂可使用氯化钠、甘油等。
本发明的眼药组合物作为环孢霉素的纳米乳液，环孢霉素的平均粒径约为50nm以下(参照实验例1)。
本发明的眼药组合物包括如下步骤：步骤(a)，通过在硬脂酸聚烃氧40酯中溶解环孢霉素，来制备第一溶剂；步骤(b)，通过将泊洛沙姆407、丙二醇、增稠剂、等渗剂、缓冲剂等溶解于纯水，来制备第二溶剂；以及步骤(c)，在第一溶剂中加入第二溶剂并进行单纯搅拌。在本发明的制备方法中，在步骤(c)中，在第一溶剂中加入第二溶剂时或加入后，不使用均质器或高速剪切机，即使简单地以500～700rpm以下的速度进行搅拌，也可以制备纳米乳液。
具体实施方式
在本发明中，在保证安全性的多个物质中，仅使用对环孢霉素的增容或含环孢霉素滴眼剂的稳定化效果优秀的物质，可通过排除已知具有副作用的成分(例如，蓖麻油、改性的蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、磷酸盐等)，来提高环孢霉素的增容性、安全性及稳定性，当适用于眼睛时可减少刺激感。
以下，根据实施例详细说明本发明。但是，下述实施例仅用于例示本发明，但本发明并不局限于此
实施例
实施例1.制备纳米乳液眼药组合物
根据如下述表1的组成将环孢霉素溶解于作为增溶剂的硬脂酸聚烃氧40酯中。将剩余赋形剂(即，泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、柠檬酸、柠檬酸钠)溶解于纯水。在溶解有上述环孢霉素的硬脂酸聚烃氧40酯中加入溶解有上述赋形剂的纯水，并对其进行搅拌而制备纳米乳液。接着，添加纯水，以使总组合物的总重量小于100g。接着，加入NaOH或HCl水溶液，将pH调至7.2至7.6，再加入纯水，得到总重量100g。
表1
实施例2.按缓冲剂种类的纳米乳液组合物
如下述表2，通过调节缓冲剂的种类、量、比率，来以与上述实施例1类似的方法制备纳米乳液组合物。
表2
实施例3.按增稠剂种类的纳米乳液组合物
如下述表3，通过调节增稠剂的种类、量、比率，来以与上述实施例1类似的方法制备纳米乳液组合物。
表3
实施例4.按环孢霉素浓度的纳米乳液组合物
如下述表4，通过调节环孢霉素、增溶剂的量，来以与上述实施例1类似的方法制备纳米乳液组合物：
表4
实验例
实验例1.测定纳米乳液的粒径大小
使用ELSZ-1000(大冢、德国)设备，没有经过稀释测定在上述实施例1至实施例4中制备的纳米乳液的粒子大小分布及平均粒径。
测定结果如下述表5和图1及图2所示：
表5
平均粒径
1-B 4-A 4-C 市售产品
平均粒径(nm) 13.2 14.8 14.5 335.3
参照示出上述实施例4-A的组合物的粒子大小的图1，粒子大小为14.8nm，非常小，且粒度分布均匀。与此相反，测定目前正在市售的产品的粒子大小的结果，粒子大小为335.8nm，非常大，且粒子分布如图2所示，非常宽广。
像这样，在本发明的眼药组合物中，由于环孢霉素粒子的大小小，因此本发明的组合物稳定性优秀，投入时异物感及刺激感也少，还可进行灭菌过滤。
实验例2.稳定性试验
将在上述实施例中制备的组合物在加速条件(40±2℃，相对湿度(RH)为25％)下保管6个月，并试验pH及含量。在以下条件下，使用高效液相色谱(HPLC)对含量进行分析：
高效液相色谱分析条件：210nm的波长、C8柱
移动相：四氢呋喃0.03M的磷酸溶液(40：60)
流速：1ml/min。
其结果如下述表6：
表6
实验例3
如下述表7的组成，使用与上述实施例1类似的方法制备纳米乳液，以实验例2的加速条件进行稳定性试验：
表7
从上述结果可知，本发明的组合物在药事法规定的半渗透容器加速试验条件下，呈现优秀的稳定性。
另一方面，作为对照组，改变增溶剂、稳定化剂、表面活性剂等，由下述表8的组成，在纯水中，通过以3000～5000rpm的高速搅拌制备的眼药组合物(比较例8-B、比较例8-C及比较例8-D；分别总重量为100g)，在进行加速30天试验时，含量显著下降，有沉淀析出。
表8
实验例4.眼粘膜刺激试验
对于根据本发明得到的组合物4-C进行了利用兔子的眼粘膜刺激试验。分配洗眼组及未洗眼组雄性新西兰白色(New Zealand White)类兔子，根据德莱赛(Draize)方法，在每个适用部位适用了0.1mL的试验物质。根据下述表9的眼球病变等级进行评价，以判定日各只总分数(I.I>o.I.，The individual Indexof Ocular Irritation，0～110分)的和除以数量的平均值的眼刺激的平均指数(Mean Indexof Ocular Irritation，M.I.O.I.)、在观察期间作为眼刺激的平均指数的最大值的急性眼刺激指数(The Index of AcuteOcularirritation，I.A.O.A)及第七天各眼刺激指数(Individual Ocular irritation Index，I.O.I：第7七天的各个动物的得分)等的值来借助眼粘膜刺激表进行区分及评价眼粘膜刺激性的强度。
表9
如上所述，评价眼刺激性结果表明，在整个试验期间没有观察到与试验物质有关的死亡动物、一般症状及体重变化。在适用试验物质后，眼反应观察结果，洗眼组及未洗眼组所有急性眼刺激指数I.A.O.I均为0并被评价为无刺激性。因此，通过以上结果，本组成被评价为无刺激性物。
产业上的可利用性
在本发明中，可容易制备包含没有对人体有害的赋形剂的安全的环孢霉素的眼药组合物。尤其，本发明仅由安全性被认证的成分构成，并且是没有刺激感的安全的组合物，因此与现有的组合物相比优秀。并且，由于安全性优秀、容易制备，因此有利于节俭费用。

Claims (12)

1.一种眼药组合物，其中，在水性介质中包含：
环孢霉素，作为有效成分；以及
聚氧乙烯硬脂酸酯，作为增溶剂。
2.根据权利要求1所述的眼药组合物，其中，上述增溶剂为硬脂酸聚烃氧40酯。
3.根据权利要求2所述的眼药组合物，其中，还包含泊洛沙姆。
4.根据权利要求3所述的眼药组合物，其中，还包含聚乙烯吡咯烷酮及丙二醇。
5.根据权利要求4所述的眼药组合物，其中，上述泊洛沙姆使用泊洛沙姆407，聚乙烯吡咯烷酮使用聚维酮K90。
6.根据权利要求2至4中任一项所述的眼药组合物，其中，还包含缓冲剂。
7.根据权利要求6所述的眼药组合物，其中，上述缓冲剂为选自由柠檬酸、柠檬酸钠、依地酸钠及氨基己酸组成的组中的一种以上。
8.根据权利要求6所述的眼药组合物，其中，还包含等渗剂。
9.根据权利要求4所述的眼药组合物，其中，硬脂酸聚烃氧40酯的含量为3～7重量百分比，泊洛沙姆的含量为0.01～0.04重量百分比，聚乙烯吡咯烷酮的含量为0.01～1.8重量百分比，丙二醇的含量为0.5～1.5重量百分比。
10.根据权利要求9所述的眼药组合物，其中，环孢霉素的含量为0.05～0.1重量百分比。
11.一种眼药组合物的制备方法，其中，包括：
步骤(a)，通过在聚氧乙烯硬脂酸酯中溶解环孢霉素，来制备第一溶剂；
步骤(b)，通过将泊洛沙姆407、丙二醇、增稠剂、等渗剂及缓冲剂溶解于水中，来制备第二溶剂；以及
步骤(c)，在第一溶剂中加入第二溶剂并进行搅拌。
12.根据权利要求11所述的眼药组合物的制备方法，其中，在步骤(c)中，不使用均质器或高速剪切机。
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