CN115671256B

CN115671256B - 环孢素a与地夸磷索钠联合使用在制备治疗干眼症的药物中的用途

Info

Publication number: CN115671256B
Application number: CN202110875918.0A
Authority: CN
Inventors: 王力翔
Original assignee: West China Hospital of Sichuan University
Current assignee: West China Hospital of Sichuan University
Priority date: 2021-07-30
Filing date: 2021-07-30
Publication date: 2024-04-09
Anticipated expiration: 2041-07-30
Also published as: CN115671256A; KR20230018998A

Abstract

本发明提供了环孢素A与地夸磷索钠联合使用在制备治疗干眼症的药物中的用途，属于生物医药技术领域。本发明研究表明环孢素A和地夸磷索钠联合使用治疗干眼症，可以发挥协同增效作用，治疗干眼症的效果显著优于单独使用环孢素A或地夸磷索钠，具有良好的治疗效果。同时，本发明制备了一种含有环孢素A和地夸磷索钠的壳层纳米材料，该壳层纳米材料通过滴眼给药，可以有效治疗干眼症。本发明提供了治疗干眼症效果优良的药物，具有良好的应用前景。

Description

环孢素A与地夸磷索钠联合使用在制备治疗干眼症的药物中的用途

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及环孢素A与地夸磷索钠联合使用在制备治疗干眼症的药物中的用途。

背景技术

干眼症作为眼科门诊的最常见的疾病之一，近年来随着人口老龄化及电子终端产品的使用增加发生率显著提高。据一项美国国家健康调查显示，仅美国确诊干眼症的成年人比率达6.8％(超6800万人)。而每名干眼患者每年人均治疗费用高达783美元，对应全美卫生健康系统支出超过每年38亿美元。由于干眼症为眼表最常见的慢性疾病，对于患者的生活质量、心理健康及工作状态均产生长期的负面影响。据统计，干眼症患者相比于健康工作人群在工作地的工作效率下降了约30％，导致其更常出现超时工作及失业。因此，关注患者的干眼症治疗对于眼科医师及卫生健康系统尤其重要。

环孢素A是一种由11个氨基酸组成的环状多肽组成，属于强效免疫抑制剂。临床上主要用于肝、肾以及心脏移植的抗排异反应，也可与肾上腺皮质激素同用，治疗免疫性疾病。此外，环孢素A可以通过抑制泪腺中淋巴细胞的浸润，减少炎症反应及抑制泪腺组织的瘢痕化而使泪液分泌增加，从而有效治疗干眼症。地夸磷索钠，又称地夸磷索四钠，是一种P2Y2受体激动剂，其作用于结膜上皮及杯状细胞膜上的P2Y2受体，通过上调细胞内的钙离子浓度，促进水分及黏蛋白的分泌，进而改善干眼病症状。将环孢素A和地夸磷索钠制备成滴眼液，均可以治疗或改善干眼症。

但是，单独使用环孢素A或地夸磷索钠治疗干眼症效果不佳。此外，传统的水液剂型的滴眼液在眼表停留时间极短，排除率高，不仅极大降低了生物利用度，同时排除的药物被鼻泪管循环系统的吸收，还会产生不利的全身副作用。因此，提供一个长效的药物对于干眼患者的治疗更加有利。

发明内容

本发明提供了环孢素A与地夸磷索钠联合使用在制备治疗干眼症的药物中的用途。

进一步地，所述环孢素A和地夸磷索钠的质量比为(1～10)：(1～10)。

进一步地，所述环孢素A和地夸磷索钠的质量比为1:1。

本发明还提供了一种治疗干眼症的药物组合物，它是由环孢素A和地夸磷索钠为原料制备而成；

所述环孢素A和地夸磷索钠的质量比为(1～10)：(1～10)。

进一步地，所述环孢素A和地夸磷索钠的质量比为1:1。

进一步地，前述的药物组合物是由环孢素A和地夸磷索钠为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的眼用制剂。

进一步地，所述的眼用制剂是滴眼液、注射剂。

进一步地，所述的滴眼液含有壳层纳米材料，所述的壳层纳米材料由三层结构组成，里层为活性成分，中间层为聚乳酸-羟基乙酸共聚物作为外壳，最外层为壳聚糖包裹聚乳酸-羟基乙酸共聚物。

进一步地，所述的壳层纳米材料是由如下重量配比的原料制备而成：聚乳酸-羟基乙酸共聚物1～10份、活性成分1～20份、壳聚糖1～10份。

优选地，所述的壳层纳米材料是由如下重量配比的原料制备而成：聚乳酸-羟基乙酸共聚物5份、活性成分10份、壳聚糖6份。

优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物分子量为8000Da，乳酸和羟基乙酸的质量比为75:25。

优选地，所述的壳层纳米材料的制备方法包括如下步骤：

(1)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于有机溶剂中，然后加入活性成分，作为水相；

(2)将水相超声振荡；

(3)加入壳聚糖溶液作为外部水相；

(4)超声振荡后纯化，即得。

优选地，

步骤(1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷；

和/或，步骤(2)中，所述超声振荡的功率为50W，时间为3～10min；

和/或，步骤(3)中，所述壳聚糖溶液为壳聚糖醋酸溶液；

和/或，步骤(4)中，所述超声振荡的功率为50W，时间为3～10min；

和/或，步骤(4)中，所述纯化为加入2％的异丙醇水溶液，室温下搅拌3直到有机溶剂完全挥发，然后用双蒸水清洗。

优选地，

步骤(2)中，所述超声振荡为间隔5s开，间隔5s关；

和/或，步骤(3)中，所述壳聚糖浓度为2％；和/或，所述醋酸为浓度为3％的醋酸；

和/或，步骤(4)中，超声振荡为间隔5s开，间隔5s关。

本发明还提供了一种制备前述的药物组合物的方法，它包括如下步骤：按质量比称取环孢素A和地夸磷索钠，混合，加入药学上可以接受的辅料或辅助性成分，即得。

本发明研究表明环孢素A和地夸磷索钠联合使用治疗干眼症，可以发挥协同增效作用，治疗干眼症的效果显著优于单独使用环孢素A或地夸磷索钠，具有良好的治疗效果。同时，本发明制备了一种含有环孢素A和地夸磷索钠的壳层纳米材料，该壳层纳米材料通过滴眼给药，可以有效治疗干眼症。本发明提供了治疗干眼症效果优良的药物，具有良好的应用前景。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1为CysA-Diqua@PLGA@CS的粒径分布图。

具体实施方式

本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。

本发明壳层纳米材料采用聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)材料构建纳米微颗粒外壳，包裹环孢素A(CysA)及地夸磷索钠(Diquafosol，简写为Diqua)两种小分子干眼治疗药物，并在PLGA外壳包被壳聚糖(CS)分子。

实施例1、本发明壳层纳米材料的制备

具体制备方法如下：

a)50mg PLGA(75:25,8000Da)充分溶解于2ml CH₂Cl₂中，得PLGA溶液；

b)在PLGA溶液中加入100μl含有50mg CsyA和50mg Diqua的水溶液，作为内部水相；

c)超声波振荡内部水相，功率为50W，时间为3min(间隔5s开，间隔5s关)；

d)在步骤c)超声后的体系中加入外部水相，外部水相为3ml浓度为4％(w/v)的聚乙烯醇水溶液(4g PVA溶解于100ml水溶液)和3ml浓度为2％(w/v)的壳聚糖醋酸溶液(浓度为3％的醋酸)；再次超声波振荡(功率为50W，时间为3min，间隔5s开，间隔5s关)，形成CysA-Diquafosol@PLGA@CS(CysA-Diqua@PLGA@CS)纳米粒；

e)最后在体系中加入10ml 2％的异丙醇水溶液，室温下搅拌3小时直到有机溶剂完全挥发；

f)用双蒸水清洗纳米粒3次，即得本发明壳层纳米材料CysA-Diqua@PLGA@CS。

所得CysA-Diqua@PLGA@CS的粒径分布如图1所示。经检测，CysA-Diqua@PLGA@CS的粒径为299.47±5.57nm，ζ电位为30.71±3.08mV。

对比例1、仅含环孢素A的壳层纳米材料的制备

具体制备方法如下：

a)50mg PLGA(75:25,8000Da)充分溶解于2ml CH₂Cl₂中，得PLGA溶液；

b)在PLGA溶液中加入100μl含有50mg CsyA的水溶液，作为内部水相；

d)在步骤c)超声后的体系中加入外部水相，外部水相为3ml浓度为4％(w/v)的聚乙烯醇水溶液(4g PVA溶解于100ml水溶液)和3ml浓度为2％(w/v)的壳聚糖醋酸溶液(浓度为3％的醋酸)；再次超声波振荡(功率为50W，时间为3min，间隔5s开，间隔5s关)，形成CysA@PLGA@CS纳米粒；

f)用双蒸水清洗纳米粒3次，即得仅含环孢素A的壳层纳米材料CysA@PLGA@CS。

对比例2、仅含地夸磷索钠的壳层纳米材料的制备

具体制备方法如下：

a)50mg PLGA(75:25,8000Da)充分溶解于2ml CH₂Cl₂中，得PLGA溶液；

b)在PLGA溶液中加入100μl含有50mg Diqua的水溶液，作为内部水相；

d)在步骤c)超声后的体系中加入外部水相，外部水相为3ml浓度为4％(w/v)的聚乙烯醇水溶液(4g PVA溶解于100ml水溶液)和3ml浓度为2％(w/v)的壳聚糖醋酸溶液(浓度为3％的醋酸)；再次超声波振荡(功率为50W，时间为3min，间隔5s开，间隔5s关)；形成Diqua@PLGA@CS纳米粒；

f)用双蒸水清洗纳米粒3次，即得仅含地夸磷索钠的壳层纳米材料Diqua@PLGA@CS。

以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。

试验例1、本发明壳层纳米材料治疗干眼的效果研究

1.研究方法

1.1研究动物

种属：C57BL/6小鼠；

等级：普通级；

预定购入动物数量和性别：雌性小鼠25只；

年龄：8周；

体重：购入时及造模时小鼠15-25g，体重个体值在均数±20％范围内；

采购商：斯贝福实验动物科技有限公司；

饲养地点：成都华西海圻医药科技有限公司普通动物房中小区(第1栋)(实验动物使用许可证号：SYXK(川)2013-123)；

饲养笼种类：普通小鼠饲养笼；

饲养密度：5只/笼；

饲养环境条件标准：中华人民共和国国标GB14925-2010；

饲养环境控制系统：Honeywell公司EBI400自动控制全新风中央空调系统；

温度：室温16～26℃(日温差≤4℃)；

湿度：相对湿度40～70％；

光照：人工照明，12/12小时昼夜明暗交替；

饲料种类：鼠生长繁殖饲料(北京科澳协力饲料有限公司。饲料生产许可证：京饲证(2014)06054)；

给料方法：自由摄取。

1.2动物分组

组别设计：对照组5只(1F001-1F005)，造模组5只(2F001-2F005)，CysA@PLGA@CS组5只(3F001-3F005)，Diqua@PLGA@CS组5只(4F001-4F005)，CysA-Diqua@PLGA@CS组5只(5F001-5F005)。

分组方法：随机分组。

1.3造模方法

1)0.3％BAC溶液滴眼

造模动物：造模组、CysA@PLGA@CS组、Diqua@PLGA@CS组及CysA-Diqua@PLGA@CS组的所有动物；

造模方式：将5μl 0.3％BAC溶液滴入小鼠的眼表；

造模频率：3次/天(早9:30，下午13:30，下午17:00)；

造模时间：D1-D7(以造模第一天记为D1，共造模7天)；

试剂：BAC(苯扎氯铵)购自Sigma-Aldrich，货号63449-41-2，利用PBS溶液稀释至0.3％终浓度。

2)东莨菪碱皮下注射

造模方式：将0.2ml含0.5mg的东莨菪碱溶液注射于小鼠后颈部皮下；

造模频率：3次/天(早9:30，下午13:30，下午17:00)，在按照1)使用0.3％BAC滴眼时同时给予东莨菪碱；

造模时间：D1-D7(以造模第一天记为D1，共造模7天)；

试剂：氢溴酸东莨菪碱购自成都仪睿生物科技有限公司，货号114-49-8，利用PBS稀释至0.25％终浓度。

3)吹风增加空气流动

造模方式：在笼内安装小型风扇，固定吹风角度为与水平面夹角0°，测得风速0.76-0.84m/s；

造模时间：D1-D7(以造模第一天记为D1，共造模7天)。

1)0.3％BAC溶液滴眼、2)东莨菪碱皮下注射和3)吹风增加空气流动同时进行。

1.4给药方法

给药方法：将5μl药物(实施例1和对比例1～2制备的CysA-Diqua@PLGA@CS、CysA@PLGA@CS以及Diqua@PLGA@CS)溶液滴入小鼠眼表，避免药物溢出，各组给药物见表1；

给药频率：3次/天(早9：30，下午13：30，下午17:00)；

给药时间：D8-D17(实验第8天-17天，D8即造模后的第一天)。

表1.各组给药表

1.5酚红棉泪液检查

检测时间：造模前、D7、D12、D17；

检测方法：利用0.6％戊巴比妥钠将小鼠麻醉后，使用酚红棉(天津晶明新技术开发有限公司)检测泪液，将酚红棉线插入小鼠外眼角，检测过程中避免触碰小鼠角膜，60秒后取出酚红棉线并测量润湿部分棉线的总长度。

1.6角膜光环不规则度(corneal irregularity test)

检测时间：造模前、D7、D12、D17；

检测方法：参照Kim等人描述的方法(Kim CE,Kim YJ,Hwang MW,etal.Cevimeline-induced anti-inflammatory effect through upregulations ofmucins in the ocular surface of a dry eye mouse model[J].Biomed Pharmacother,2021,139:111571.doi:10.1016/j.biopha.2021.111571)，小鼠麻醉后将白色圆环投射在小鼠角膜中央，观察圆环的变形程度。评分标准为：0-无变形；1-变形局限于1个象限；2-变形局限于2个象限；3-变形局限于3个象限；4-变形局限于4个象限；5-显著变形导致整个圆环形态无法辨识。

1.7角膜荧光素钠染色及评分

检测时间：造模前、D7、D12、D17；

检测方法：利用0.6％戊巴比妥钠将小鼠麻醉后，在眼表滴加1μl 0.2％荧光素钠溶液，用手轻眨眼睑3次，在蓝色钴光灯下观察角膜荧光染色的情况。评分参照中国干眼诊疗规范专家共识(2013年版)的12分法对角膜荧光染色进行评分(中华医学会眼科学分会角膜病学组.干眼临床诊疗专家共识(2013年)[J].中华眼科杂志,2013,49(01):73-75.doi:10.3760/cma.j.issn.0412-4081.2013.020)。评分标准为：将角膜按水平和竖直十字分成4个象限，对每个象限染色分别评分并加和，0-无染色；1-小点状染色，每象限<30个染色点；2-大点状染色或小点状染色≥每象限30个染色点；3-染色融合成片状或丝状。

1.8 TBUT

检测时间：造模前、D7、D12、D17；

检测方法：利用0.6％戊巴比妥钠将小鼠麻醉后，在眼表滴加1μl 0.2％荧光素钠溶液，用手轻眨眼睑3次，在蓝色钴光灯下观察小鼠泪膜。利用秒表计数末次人工眨眼到发现第一个泪膜破裂斑的时间为泪膜破裂时间。

1.9结膜组织TNF-α相对表达量检测

检测时间：D18；

检测方法：实验终点利用CO₂将小鼠安乐死后即可分离各组小鼠左眼球结膜，将球结膜装入冻存管内迅速放入液氮冻存，并转移至-80℃冰箱保存待测。qRT-PCR检测参数如下：

1、抽提mRNA

使用索莱宝生产的总RNA提取试剂盒，按使用说明书进行实验操作。

样品处理：

动物组织：取100mg组织加1ml裂解液，电动匀浆器匀浆。

将处理后的样品冰浴5min，加0.2ml氯仿，剧烈震荡15s，冰浴5min。

4℃/12000g离心10min，吸取上层水相到新管中。在吸附柱中加入500微升洗柱液，静置5min，4℃/12000g离心2min，备用。

将收集到的上清中加入200微升无水乙醇混匀，加入吸附柱静置2min，4℃/12000g离心2min，弃废液。

向吸附柱中加入600微升漂洗液，4℃/12000g离心2min，弃废液。重复一次。4℃/12000g离心2min，弃掉收集管，静置数分钟。

将吸附柱放入新管中，向膜中央滴加50微升RNase free ddH₂O，静置5min，4℃/12000g离心2min即得到RNA。

2、逆转录

使用TIANGEN生产的Fasting cDNA第一链合成试剂盒，根据试剂盒说明书操作如下：

DNA去除反应体系(表2)，混匀后，42℃孵育3min，然后置于冰上

表2.DNA去除反应体系

反转录体系(表3)，混匀后，42℃，孵育15min。95℃，孵育3min，之后置于冰上。

表3.反转录体系

3、RT-PCR反应体系

根据试剂盒说明书，操作如下：

qPCR反应体系(表4)：

表4.qPCR反应体系

引物序列(表5)：

表5.引物序列

反应条件：

第一步：95℃，15min；

第二步：95℃，10s；

第三步：55℃，20s；

第四步：72℃，30s；

第二、三、四步循环40次。

1.10统计

所有数据采用SPSS 23.0软件进行统计分析，对于符合正态分布的连续资料(酚红棉泪液、TBUT)采用平均数±标准差表示，多组间的比较采用单因素方差分析，并用LSD法进行两组间比较。等级资料(角膜光环不规则度、角膜荧光染色评分)及非正态分布的数据采用中位数(25％分位数，75％分位数)表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis 1-wayANOVA检验，并进行两两比较。检验水准α＝0.05。

2.结果

2.1酚红棉泪液检查

酚红棉泪液检查结果见表6。造模后(D7)各组泪液分泌较对照组显著下降。治疗第5天(D12)，Diqua@PLGA@CS组及CysA-Diqua@PLGA@CS组泪液分泌恢复到对照组水平(P＝0.763及0.498)。治疗第10天(D17)，CysA@PLGA@CS组泪液分泌恢复到对照组水平(P＝1.000)，高于造模组(P＝0.052)；Diqua@PLGA@CS组及CysA-Diqua@PLGA@CS组泪液分泌显著高于造模组(P<0.001及等于0.002)。

表6.酚红棉泪液检查结果(酚红棉线润湿部分棉线的总长度，mm)

注：表中F值、P值为多组间方差分析比较的统计量和P值；各组与对照组比较，^aP<0.05；各组与造模组比较，^bP<0.05。

酚红棉泪液检查结果说明：与Diqua@PLGA@CS效果相同，CysA-Diqua@PLGA@CS能够显著增加泪液分泌量，且相比于CysA@PLGA@CS增加泪液分泌量的效果效果显著更优。

2.2角膜光环不规则度

角膜光环不规则度检查结果见表7。造模第7天(D7)，各造模组角膜环不规则度显著增加。给药5天(D12)，Diqua@PLGA@CS组角膜不规则度显著低于造模组(P＝0.027)，其他两个给药组角膜不规则度与造模组无显著性差异。给药第17天，CysA-Diqua@PLGA@CS组角膜不规则度显著低于造模组(P＝0.044)，其余两个给药组角膜不规则度与造模组无显著性差异。

表7.角膜光环不规则度检查结果

注：表中χ2值、P值为多组间Kruskal-Wallis 1-way ANOVA检验的结果；表中M为中位数，P1为25分位数，P3为75分位数；各组与对照组比较，^aP<0.05；各组与造模组比较，^bP<0.05。

角膜光环不规则度结果说明：相比于CysA@PLGA@CS及Diqua@PLGA@CS，CysA-Diqua@PLGA@CS能更好地恢复由干眼造模所造成的角膜表面不规则度改变，具有更佳的治疗效果。

2.3角膜荧光素钠染色评分

角膜荧光素钠染色评分结果见表8。造模后第7天(D7)，各造模组角膜上皮破坏显著，角膜出现中央溃疡，并出现明显荧光染色。给药后各给药组角膜损伤逐渐修复，荧光染色逐渐减轻。给药第10天(D17)，CysA-Diqua@PLGA@CS组角膜荧光染色评分显著低于造模组(P＝0.020)，而其他给药组角膜荧光染色评分与造模组无显著性差异。

表8.角膜荧光素钠染色评分结果

角膜荧光素钠染色评分结果说明：相比于CysA@PLGA@CS及Diqua@PLGA@CS，CysA-Diqua@PLGA@CS治疗能更显著地改善由于干眼造模导致的眼表损害，促进角膜上皮损伤恢复。

2.4TBUT

TBUT(泪膜破裂时间)检查结果见表9所示。造模后第7天(D7)，各造模组泪膜破裂时间显著缩短。之后各给药组TBUT逐渐恢复。给药后第5天(D12)，CysA-Diqua@PLGA@CS组TBUT显著高于造模组及CysA@PLGA@CS(P＝0.012和0.027)。给药后第10天(D17)，CysA-Diqua@PLGA@CS组TBUT显著高于造模组及CysA@PLGA@CS组(P<0.001和0.005)，Diqua@PLGA@CS组TBUT显著高于造模组(P＝0.010)，但和CysA@PLGA@CS组间差异不显著(P＝0.288)。

表9.TBUT测量结果(泪膜破裂时间，秒)

注：表中F值、P值为多组间方差分析比较的统计量和P值；各组与对照组比较，^aP<0.05；各组与造模组比较，^bP<0.05；治疗组与CysA@PLGA@CS组组比较，^cP<0.05。

TBUT结果说明：CysA-Diqua@PLGA@CS治疗显著恢复造模导致的泪膜破裂时间缩短，改善了泪膜的稳定性，且效果优于Diqua@PLGA@CS，显著优于CysA@PLGA@CS。

2.5结膜组织TNF-α表达量

小鼠结膜组织TNF-α的qRT-PCR检测结果见表10。解剖时(D18)，造模组、CysA@PLGA@CS组及Diqua@PLGA@CS组结膜组织TNF-α表达水平较对照组显著升高(P<0.001,＝0.021及0.004)，但CysA-Diqua@PLGA@CS组结膜组织TNF-α表达水平与对照组相比差异不显著(P＝0.122)。

表10.结膜组织TNF-α相对表达量

结膜组织TNF-α表达量结果说明：CysA-Diqua@PLGA@CS治疗10天显著降低了由干眼造模导致的眼表炎症的激活，相比于CysA@PLGA@CS及Diqua@PLGA@CS抑制眼表炎症的效果更显著。

上述结果表明：本发明环孢素A和地夸磷索钠联合用药作为活性成分制备的壳层纳米材料，治疗干眼症的效果显著优于单独使用环孢素A或地夸磷索钠作为活性成分制备的壳层纳米材料。说明环孢素A和地夸磷索钠联合使用治疗干眼症发挥了协同增效作用。

综上，本发明研究表明环孢素A和地夸磷索钠联合使用治疗干眼症，可以发挥协同增效作用，治疗干眼症的效果显著优于单独使用环孢素A或地夸磷索钠，具有良好的治疗效果。同时，本发明制备了一种含有环孢素A和地夸磷索钠的壳层纳米材料，该壳层纳米材料通过滴眼给药，可以有效治疗干眼症。本发明提供了治疗干眼症效果优良的药物，具有良好的应用前景。

SEQUENCE LISTING

<110> 四川大学华西医院

<120> 环孢素A与地夸磷索钠联合使用在制备治疗干眼症的药物中的用途

<130> GYKH1303-2021P0113459CC

<160> 4

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<400> 1

ctgaacttcg gggtgatcgg 20

<210> 2

<211> 23

<212> DNA

<213> 人工序列

<400> 2

ggcttgtcac tcgaattttg aga 23

<210> 3

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<400> 3

gtccctcacc ctcccaaaag 20

<210> 4

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<400> 4

gctgcctcaa cacctcaacc c 21

Claims

1.一种治疗干眼症的滴眼液，其特征在于：所述的滴眼液含有壳层纳米材料，所述的壳层纳米材料由三层结构组成，里层为活性成分，中间层为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，最外层为壳聚糖；

所述活性成分由环孢素A和地夸磷索钠组成。

2.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于：所述环孢素A和地夸磷索钠的质量比为(1～10)：(1～10)。

3.根据权利要求2所述的滴眼液，其特征在于：所述环孢素A和地夸磷索钠的质量比为1:1。

4.根据权利要求1～3任一项所述的滴眼液，其特征在于：所述的壳层纳米材料是由如下重量配比的原料制备而成：聚乳酸-羟基乙酸共聚物1～10份、活性成分1～20份、壳聚糖1～10份。

5.根据权利要求4所述的滴眼液，其特征在于：所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物分子量为8000Da，乳酸和羟基乙酸的质量比为75:25。